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WO 2013/190111 PCT/EP2013/063043
Composition pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine et procédé de
préparation
Domaine de l'invention
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique de chlorhydrate de
moxifloxacine et un procédé pour sa préparation.
Arrière-plan technologique de l'invention
La moxifloxacine (Dénomination Commune Internationale - DCI) ainsi que son
procédé de
synthèse ont été décrits dans le brevet EP 550 903. La moxifloxacine
correspond au 1-
cyclopropy1-6-fluoro- 1,4-dihydro -8-méthoxy-7 - [(4aS ,7aS)-octahydro-6H-
pyrrolo- [3,4-
b] pyridin-6-y1]-4-oxo-3-quinolinecarbolique et possède la formule chimique
suivante :
1-1
,
Y
0
HN ,
eZ N N
H-
0 1
OH
F
0 o
La moxifloxacine est un agent antibactérien à large spectre de la classe des
fluoroquinolones. Sa forme chlorhydrate est le principe actif de la spécialité
pharmaceutique Avelox (dénommée à Izilox en France). Avelox est
commercialisé,
entre autres, sous forme de comprimés pelliculés et est indiqué pour le
traitement de
certaines infections gynécologiques et d'infections respiratoires telles que
les sinusites
aïgues bactériennes, les bronchites aigües et les pneumonies.
Le chlorhydrate de moxifloxacine existe sous différentes formes polymorphes
cristallines
correspondant soit à des formes anhydres, soit à des formes hydrates. A titre
d'exemple, le
brevet US 5,849,752 décrit deux formes cristallines : une première forme
cristalline
appelée forme I correspondant à un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre
(moxifloxacine.HC1) et une seconde forme cristalline appelée forme II
correspondant à un
chlorhydrate de moxifloxacine monohydrate (moxifloxacine.HC1.H20).
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D'autres polymorphes anhydres du chlorhydrate de moxifloxacine sont décrits
dans EP
2 089 388, EP 1 685 130, EP 1 615 645. Les demandes de brevet EP 2 342 204 et
EP 2
342 204 décrivent, quant à elles, des formes polymorphes monohydrates.
Les formes polymorphes du chlorhydrate de moxifloxacine peuvent présenter une
stabilité
et des propriétés pharmacologiques distinctes, en particulier en matière de
biodisponibilité.
A cet égard, on rappellera que les formes hydrates sont généralement décrites
comme
présentant une vitesse de dissolution plus faible que les formes anhydres.
Le chlorhydrate de moxifloxacine existant sous différentes formes polymorphes,
il est donc
essentiel d'utiliser des procédés de formulation permettant de contrôler son
polymorphisme
dans la composition pharmaceutique finale.
Le brevet US 6,610,327 décrit un procédé de préparation d'une composition
pharmaceutique de moxifloxacine par granulation par voie humide. Néanmoins, US
6,610,327 ne s'intéresse pas au problème relatif au polymorphisme de la
moxifloxacine.
La demande internationale WO 2010/041100 propose une méthode permettant
d'obtenir
une composition pharmaceutique stable de chlorhydrate de moxifloxacine
anhydre. Cette
méthode comprend une étape de granulation en voie humide en utilisant, en tant
qu'agent
mouillant, un solvant organique tel que le dichlorométhane ou l'éthanol.
Enfin, la demande internationale WO 2009/135646 propose un procédé de
formulation
comprenant le mélange d'un chlorhydrate de moxifloxacine avec au moins un
diluent
présentant une teneur faible teneur en eau puis la compaction directe ou la
granulation en
voie sèche du mélange obtenu.
Il existe toujours à l'heure actuelle, un besoin en procédés de formulation du
chlorhydrate
de moxifloxacine permettant de maintenir sa forme polymorphe de départ.
Résumé de l'invention
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition
pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine sous forme solide comprenant
les
étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure
à 2%
en poids,
b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine avec un ou plusieurs excipients
acceptables sur le plan pharmaceutique,
c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme
solide, de
préférence un comprimé,
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d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant de
35 C à
100 C, et
e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
De préférence, le chlorhydrate de moxifloxacine de l'étape a) est sous forme
anhydre.
Dans certains modes de réalisation, l'étape d) est réalisée de manière à ce
que la teneur en
eau de la forme solide soit inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure
à 1,5%, voire
inférieure à 1,0%.
Dans certains modes de réalisation, le procédé est caractérisé par une ou
plusieurs (1, 2, 3,
4, 5, 6, ou 7) des caractéristiques suivantes :
- la forme solide finale obtenue a une teneur en eau inférieure à 2% en
poids.
- L'étape e) est réalisée directement à l'issue de l'étape d).
- L'étape d) est réalisée à une température de 45 C à 85 C pendant une durée
allant
de 10 min à 24h.
- A l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins
un
diluant et un liant.
- A l'étape b), le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins
un
diluant et un liant et avec au moins un excipient choisi parmi le groupe
constitué
par un désintégrant, un lubrifiant, un agent d'écoulement et leurs mélanges.
- L'étape c) comprend les sous-étapes consistant à:
- cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape b) en voie sèche
de
manière à obtenir des granulés et, en option, tamiser les granulés obtenus,
- c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs
excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un
désintégrant,
un lubrifiant et un agent d'écoulement, et
- c3) façonner les granulés obtenus à l'issue de la sous-étape c2) sous la
forme de
comprimé(s).
- A l'étape c), les formes solides sont obtenues par compression directe ou
par
granulation en voie sèche.
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Un objet supplémentaire selon l'invention est une composition pharmaceutique
susceptible
d'être obtenue, ou obtenue, par le procédé ci-avant ainsi que l'utilisation de
ladite
composition pour le traitement d'une maladie infectieuse chez un patient.
Figures
La figure 1 fournit un exemple de mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
La figure 2 montre les spectres de diffraction de rayons X sur poudre (XRPD)
d'un
chlorhydrate de moxifloxacine sous forme anhydre (courbe 1), après traitement
pendant
plusieurs heures à une humidité relative d'environ 40% (courbe 3) et après
séchage (courbe
2). Axe des abscisses : Angle 2 Theta (20 ) et Axe des ordonnées : intensité.
Ces spectres
montrent que le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est hygroscopique et a
tendance à
se convertir en hydrate en présence d'une humidité relative d'environ 40%. Il
est possible
de re-convertir l'hydrate formé en une forme polymorphe anhydre par séchage.
La figure 3 montre les spectres de diffraction de rayons X des comprimés selon
la présente
invention après exposition à une température de 25 C et à une humidité
relative de 60%
(courbe 1) et après exposition à une température de 40 C et à une humidité
relative de 75%
(courbe 2) pendant 1 mois. La courbe 3 correspond au spectre du chlorhydrate
de
moxifloxacine anhydre et la courbe 4 correspond au spectre d'un comprimé
placebo (sans
moxifloxacine). Axe des abscisses : Angle 2 Theta (20 ) et Axe des ordonnées :
Intensité.
Ces spectres montrent qu'après stockage des comprimés en présence d'une
température et
d'une humidité relative élevées, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre ne
s'est pas
converti en une forme hydrate, ce qui atteste de la stabilité de la
composition selon
l'invention.
Description détaillée de l'invention
- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de
moxifloxacine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition
pharmaceutique de chlorhydrate de moxifloxacine. Le procédé selon l'invention
concerne
plus précisément l'obtention de formes pharmaceutiques solides pelliculées
telles que des
comprimés pelliculés, de préférence destinés à une administration orale. Comme
cela est
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montré dans l'exemple 1 de la présente demande, les formes chlorhydrates de
moxifloxacine peuvent présenter une faible stabilité même en présence d'une
humidité
relative de 40 %. Une variation de leur teneur en eau peut conduire à leur
conversion en
d'autres formes polymorphes. Afin d'éviter la conversion de la forme de départ
de
chlorhydrate de moxifloxacine en une autre forme polymorphe pendant le procédé
de
formulation, il est préférable que le chlorhydrate de départ ait une teneur en
eau inférieure
à 2% en poids.
Le Demandeur a également montré qu'il est possible d'améliorer la stabilité
des formes
pharmaceutiques pelliculées finales et de s'assurer que lesdites formes
pharmaceutiques
contiennent essentiellement un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en
soumettant les
formes solides obtenues après façonnage à une étape de chauffage avant leur
pelliculage.
Cette étape de chauffage est généralement réalisée à une température allant de
35 C à
100 C, et permet de contrôler la teneur en eau des comprimés.
Ainsi, le procédé de préparation d'une composition pharmaceutique de
chlorhydrate de
moxifloxacine sous forme solide selon l'invention est caractérisé en ce qu'il
comprend les
étapes consistant à:
a) fournir un chlorhydrate de moxifloxacine ayant une teneur en eau inférieure
à 2%
en poids,
b) mélanger le chlorhydrate de moxifloxacine avec un ou plusieurs excipients
acceptables sur le plan pharmaceutique,
c) façonner le mélange obtenu à l'étape b) de manière à obtenir une forme
solide, de
préférence un comprimé, et
d) soumettre la forme solide obtenue à l'étape c) à une température allant
de 35 C à
100 C, et
e) enrober la forme solide avec un agent d'enrobage.
Ce procédé permet d'obtenir une composition pharmaceutique de chlorhydrate de
moxifloxacine stable du fait de sa faible teneur en eau. De manière préférée,
la teneur en
eau de la composition pharmaceutique finale est inférieure à 2% en poids.
Comme ceci est
illustré par l'exemple 3, une telle composition est particulièrement stable à
l'humidité
puisque la conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre vers d'autres
formes
polymorphes n'est pas observée pendant le stockage. Sans vouloir être lié par
une
quelconque théorie, le Demandeur pense qu'une faible différence entre la
teneur en eau
initiale du chlorhydrate de moxifloxacine et la teneur globale en eau du
comprimé permet
de limiter les migrations de molécules d'eau au sein de la matrice de
formulation et donc la
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conversion du chlorhydrate de moxifloxacine de départ vers d'autres formes
polymorphes
durant le stockage des formes pharmaceutiques finales.
une forme solide doit être interprétée de manière générique comme signifiant
que le
procédé selon l'invention permet d'obtenir une ou plusieurs formes solides
identiques.
Au sens de l'invention, la teneur en eau d'un composé est obtenue en divisant
la quantité
en poids d'eau associée audit composé (par exemple par hygroscopie) par le
poids total
dudit composé et en multipliant le quotient obtenu par 100 de manière à
obtenir un
pourcentage.
Le chlorhydrate de moxifloxacine utilisé pour la mise en oeuvre du procédé
selon
l'invention correspond soit à une forme polymorphe spécifique, soit à un
mélange de
formes polymorphes. De préférence, le mélange est enrichi en une forme
polymorphe de
chlorhydrate de moxifloxacine: il comprend ainsi au moins 90% en poids, de
préférence
au moins 95% en poids, de manière encore plus préférée au moins 97% en poids
d'une
forme polymorphe spécifique de chlorhydrate de moxifloxacine.
Dans un mode de réalisation préféré, le chlorhydrate de moxifloxacine est
anhydre. Au
sens de l'invention un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre désigne une
substance
de chlorhydrate de moxifloxacine dont la forme cristalline majoritaire qui le
compose ne
comprend pas de molécules d'eau insérées dans son réseau cristallin.
Néanmoins, le
chlorhydrate de moxifloxacine anhydre peut contenir une faible quantité d'eau
résiduelle.
Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le Demandeur pense que ces
molécules
d'eau peuvent s'absorber à la surface du cristal ou se loger dans les canaux
formés par les
cristaux. Ainsi, le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre selon l'invention
peut
comprendre une teneur en eau inférieure à 2% en poids, de préférence
inférieure à 1,5% en
poids. Une teneur en eau inférieure à 1,5% en poids englobe une teneur en eau
inférieure à
1,2%, une teneur inférieure à 1,0%, une teneur inférieure à 0,8%, une teneur
en eau
inférieure à 0,6%, une teneur en eau inférieure à 0,4%, une teneur en eau
inférieure à 0,3%
en poids.
Le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre selon l'invention peut correspondre à
l'une
quelconque des formes polymorphes anhydres décrites dans l'état de la
technique. En
particulier, il peut s'agir d'une des formes cristallines anhydres décrites
dans EP 2 089 388,
EP 1 685 130, US 2010/0152229 et EP 1 615 645 ainsi que leurs mélanges.
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Par exemple, la forme polymorphe majoritaire composant le chlorhydrate de
moxifloxacine est une forme cristalline monochlorhydrate de moxifloxacine
anhydre. Ce
monochlorhydrate de moxifloxacine anhydre peut avoir un spectre de diffraction
des
rayons X exprimé en termes d'angles 20 comprenant les pics de diffraction
d'angle 20
suivants : 7,1 0,2, 8,8 0,2, 13,1 0,2, 13,9 0,2, 16,6 0,2, 17,7 0,2 et 22,1
0,02.
Les excipients pharmaceutiques utiles pour la mise en oeuvre de l'étape b)
comprennent
notamment les diluants, les liants, les agents désintégrants, les agents
lubrifiants et les
agents d'écoulement. D'autres excipients peuvent être également rajoutés tels
que les
colorants et les aromatisants. Dans un mode de réalisation préféré, à l'étape
b) du procédé,
le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec au moins un diluant et un
liant, et
facultativement avec au moins un excipient choisi parmi un agent d'écoulement,
un
lubrifiant et un agent désintégrant.
Les excipients à utiliser pour la mise en oeuvre de l'étape b) ainsi
qu'éventuellement pour
une autre étape du procédé, varient en fonction de la méthode de façonnage
utilisée (étape
c) du procédé) et du profil de libération du principe actif souhaité.
On pourra se référer à l'ouvrage de référence Handbook of Pharmaceuticals
Excipients,
American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised
edition, 2009)
qui décrit un grand nombre d'excipients en relation avec la méthode de
façonnage et le
profil de libération recherchée pour le principe actif. Les excipients
préférés au sens de
l'invention sont décrits plus avant dans la présente description.
Durant l'étape d), les formes de dosage sont généralement chauffées à une
température
allant de 35 C à 100 C, de préférence de 50 C à 100 C. De préférence, les
formes solides
obtenues à l'issue de l'étape d) présentent une teneur en eau inférieure à 2%
en poids.
Une température de chauffage comprise dans une gamme allant de 35 C à 100 C,
englobe
une température de chauffage allant de 40 C à 90 C, de 40 C à 85 C, de 45 C à
80 C, de
45 C à 85 C,de 50 C à 90 C ou encore de 60 C à 85 C.Dans certains modes de
réalisations, durant l'étape d), les formes de dosage peuvent être chauffées à
une
température allant de 35 C à 80 C, ce qui englobe un chauffage de 35 C à 40 C,
de 40 C à
45 C, de 45 C à 50 C,de 50 C à 55 C, de 55 C à 60 C, de 60 C à 65 C, de 65 C
70 C,
de 70 C à 75 C et de 80 C . Les formes solides peuvent être soumises, à une
température
allant de 35 C à 65 C voire à une température allant de 40 C à 60 C.
La durée de l'étape d) est variable et dépend des moyens utilisés pour sa mise
en oeuvre.
En général, la durée de l'étape d) varie de quelques minutes à quelques heures
voire
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quelques jours. L'étape d) peut durer de quelques minutes, par exemple 10 min,
à quelques
heures, par exemple 24h.
Dans certains modes de réalisation, l'étape d) peut durer de 1 min à 8h,
typiquement de 5
min à 2h. Dans certains modes de réalisation, l'étape d) dure de 5 min à lh,
ce qui englobe
une durée de 5 min à 10 min, de 10 min à 15 min, de 15 min à 20 min, de 20 min
à 30
min, de 30 min à 40 min, de 40 min à 50 min, de 50 min à 60 min, et de 10 min
à 45 min.
Par exemple l'étape d) peut avoir une durée allant de 15 min à 30 min.
Dans d'autres modes de réalisation, l'étape d) peut durer quelques heures, par
exemple de
2h à 24h, ce qui englobe une durée de 2h à 5h, 5h à 10h, de 10h à 18h et de
18h à 24h.
Par exemple, l'étape d) est réalisée à une température de 45 C à 100 C, de
préférence 45 C
à 85 C, pendant une durée allant de 10 min à 24h.
L'étape d) permet d'ajuster la teneur en eau des formes solides. Par exemple,
elle peut
permettre d'abaisser la teneur en eau à une valeur inférieure à 2% en poids,
de préférence
inférieure à 1,5% en poids voire inférieure à 1% et même inférieure à 0,5%.
L'étape d) peut permettre, en outre, d'éliminer les molécules d'eau de
cristallisation,
permettant ainsi de convertir les hydrates de moxifloxacine.HC1 éventuellement
présents
en chlorhydrate de moxifloxacine anhydre.
Les conditions de mise en oeuvre de l'étape d) peuvent donc être adaptées de
manière à
obtenir un tel résultat.
II va de soi que la durée et la température de chauffage de l'étape d) est
fonction de la
teneur en eau des formes solides. A titre d'exemple, si les formes solides
comprennent un
pourcentage en eau d'au moins de 4%, la forme solide peut être soumise à une
température
comprise entre 70 C-100 C, typiquement 80 C, pendant une durée d'environ 2h-
24h, afin
d'obtenir une forme solide finale stable comprenant essentiellement du
moxifloxacine.HC1
anhydre. Si la forme solide comprend une teneur en eau proche de 2% un
chauffage de la
forme solide à environ 50 C-70 C, par exemple à environ 65 C, pendant 5-30 min
peut
être suffisant.
L'étape d) peut être réalisée par tout moyen connu de l'homme du métier.
L'étape d) peut
être, par exemple, mise en oeuvre à l'aide d'une étuve, sur lit fluidisé ou
directement dans
la turbine d'enrobage. Lorsque l'étape d) est mise en oeuvre dans une étuve,
la température
de chauffage correspond à la température de l'atmosphère de l'étuve. Lorsque
l'étape d) est
mise en oeuvre sur lit fluidisé ou dans une turbine d'enrobage, la température
de chauffage
correspond à la température de l'air d'admission.
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L'étape e) de pelliculage est réalisée à l'issue de l'étape d). Les étapes d)
et e) sont donc
consécutives. De préférence, l'étape e) est réalisée directement à l'issue de
l'étape d).
L'étape e) peut être réalisée selon les procédés classiques de pelliculage
décrits dans l'état
de la technique. A titre d'exemple, cette étape peut être réalisée par
pulvérisation de l'agent
d'enrobage en solution ou en suspension dans un solvant (par exemple un alcool
en C1-05
tel que l'éthanol) ou dans une solution aqueuse ou hydroalcoolique à la
surface des formes
solides. Cette pulvérisation pouvant être suivie d'une étape de séchage afin
d'éliminer les
traces éventuelles de solvant. Typiquement, l'étape d'enrobage peut être
réalisée dans une
turbine d'enrobage. De manière remarquable, l'étape e) de pelliculage ne
modifie pas de
manière significative la teneur en eau de la forme solide.
Par ailleurs, les étapes b) et c) du procédé sont réalisées, de préférence,
dans des conditions
sèches c'est-à-dire en l'absence de solvant ou d'agent de mouillage, en
particulier en
l'absence d'eau. Dans ces conditions, l'étape b) conduit à l'obtention d'un
mélange de
chlorhydrate de moxifloxacine et d'excipients se présentant sous la forme
d'une poudre
sèche. Cette poudre sèche peut être façonnée, par exemple, par compression
directe ou par
granulation en voie sèche.
Il n'est pas nécessaire, pour obtenir une composition finale stable comprenant
du
moxifloxacine chlorhydrate sous forme essentiellement anhydre, d'utiliser au
cours du
procédé des excipients présentant une faible teneur en eau ou de contrôler le
taux
d'hygrométrie ambiant, puisque l'étape d) de chauffage peut permettre à la
fois d'éliminer
l'eau présente dans les excipients par hygroscopie et/ou les molécules d'eau
de
cristallisation éventuellement associées aux molécules de moxifloxacine.
Néanmoins, dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention,
l'étape b)
et/ou c) est/sont réalisées en présence d'un degré d'hygrométrie inférieur à
45%, de
préférence de 20% à 40%. Dans des modes de réalisation spécifiques, les étapes
b) et c)
sont réalisées en présence d'une humidité relative (RH) inférieure à 40%.
Dans d'autres modes de réalisation, on peut mettre en oeuvre, dans les étapes
précédant
l'étape e) d'enrobage, des excipients présentant une faible teneur globale en
eau,
généralement inférieure à 6% en poids, voire inférieure à 4% en poids et même
inférieure à
2% en poids. La teneur globale en eau des excipients peut être calculée en
additionnant les
teneurs en eau des excipients mis en oeuvre dans les étapes précédant l'étape
e) d'enrobage,
chaque teneur en eau étant pondérée par la quantité en poids de l'excipient
correspondant
et en divisant la somme obtenue par le poids total des excipients.
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Les teneurs en eau du chlorhydrate de moxifloxacine et des excipients peuvent
être
déterminées à l'aide de l'une quelconque des méthodes analytiques décrites
dans l'état de
la technique. On peut, par exemple, mettre en oeuvre la méthode de titration
de Karl Fisher
telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne Chapitre 2.5.12 (Ph.Eur.
2.5.12) à l'aide
du titrateur Metrohm 7012 KF Titrino@.
Dans certains cas, il peut être avantageux de ne pas intégrer l'ensemble des
excipients dans
le mélange formé à l'étape b). Une fraction des excipients peut être conservée
de manière à
être intégrée ultérieurement dans le procédé, de préférence pendant l'étape c)
de
façonnage. Au cours l'étape c) de façonnage, on peut ajouter un ou plusieurs
excipients
choisis parmi un désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
L'ajout d'un lubrifiant et/ou d'un agent d'écoulement pendant l'étape c)
permet de faciliter
le façonnage en comprimés et d'en améliorer les propriétés pharmaco-
techniques. L'ajout
du désintégrant à la fois dans l'étape b) et dans l'étape c) du procédé peut
permettre
d'améliorer les propriétés de libération du principe actif dans la forme
pharmaceutique
finale.
Ainsi, dans certains modes de réalisation du procédé selon l'invention,
l'étape c) de
façonnage comprend les sous étapes consistant à:
cl) réaliser une granulation du mélange obtenu à l'étape c) en voie sèche de
manière à obtenir des granulés,
c2) mélanger les granulés obtenus à la sous-étape cl) avec un ou plusieurs
excipients, de préférence choisi parmi le groupe constitué par un
désintégrant, un
lubrifiant et un agent d'écoulement, et
c3) préparer des comprimés à partir des granulés obtenus à la sous-étape c2),
de
préférence par compression.
L'étape de granulation cl) comprend généralement le compactage du mélange
obtenu à
l'étape b) de manière à obtenir des briquettes (slug en anglais) qui sont
ensuite concassés
et tamisés afin d'obtenir des granulés. Le compactage peut être réalisé à
l'aide d'un
compacteur à rouleaux.
Avantageusement, à l'étape c2), on peut mélanger les granulés avec au moins un
désintégrant, un lubrifiant et un agent d'écoulement.
L'étape c3) peut être réalisée à l'aide d'une presse à comprimés.
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Dans un mode particulier de réalisation, le procédé selon l'invention est
caractérisé en ce
que:
- à l'étape b) le chlorhydrate de moxifloxacine est mélangé avec, au moins,
un
diluant, un désintégrant, un liant, un agent d'écoulement et un lubrifiant, et
- à la sous-étape c2), les granulés sont mélangés avec, au moins, un
désintégrant, un
lubrifiant et un agent d'écoulement.
Dans un mode de réalisation préféré, les quantités d'excipients et de
chlorhydrate de
moxifloxacine mises en oeuvre au cours du procédé permettent d'obtenir une
composition
pharmaceutique finale comprenant de:
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de
chlorhydrate de
moxifloxacine anhydre,
- de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids de désintégrant,
- de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids de liant,
- de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids de diluant,
- de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids de lubrifiant,
- de 0,1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'agent d'écoulement et,
- de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage.
Les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de la
composition.
Avantageusement, la teneur en eau de la composition pharmaceutique finale est
inférieure
à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids.
Il va de soi que la composition pharmaceutique peut comprendre des excipients
supplémentaires tels que des colorants ou des arômes.
Le désintégrant, l'agent d'écoulement et le lubrifiant de l'étape b) peuvent
être identiques
ou différents de ceux de l'étape c2).
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'homme du métier pourra
se référer à
des ouvrages de référence tels que Remington: The Science and Practice of
Pharmacy
(Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005) et utiliser les
dispositifs et les
matières premières disponibles dans le commerce. Il va de soi que le procédé
selon
l'invention peut comprendre des étapes supplémentaires à celles précédemment
décrites
telles que des étapes de séchage d'un ou de plusieurs des excipients
introduits aux étapes
b) et/ou c) de manière à abaisser leur teneur en eau ou des étapes de
détermination de la
teneur en eau des excipients et du chlorhydrate de moxifloxacine avant son
utilisation. Par
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ailleurs, le procédé selon l'invention peut comprendre une étape de
détermination de la
teneur en eau dans la forme solide avant la mise en oeuvre de l'étape d) afin
d'ajuster la
durée et la température de chauffage de cette étape.
- Excipients adaptés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention
Dans les différents modes de réalisation du procédé selon l'invention,
différents types
d'excipients peuvent être employés. Les excipients préférés sont choisis parmi
les diluants,
les liants, les lubrifiants, les agents d'écoulement et les désintégrants.
Un diluant au sens de la présente invention peut être un ou plusieurs composés
capables de
densifier le principe actif pour obtenir la masse désirée. Les diluants
englobent les
phosphates minéraux, par exemple le phosphate de calcium dibasique, les sucres
tels que le
lactose hydraté ou anhydre, le mannitol, la cellulose et ses dérivés ainsi que
les amidons. A
titre d'exemple, un diluant adapté pour la mise en oeuvre du procédé selon
l'invention peut
être choisi parmi la cellulose microcristalline, l'amidon pré-gélatinisé, le
phosphate de
calcium dibasique et leurs mélanges.
Le liant peut être un ou plusieurs composés capables d'améliorer l'agrégation
du principe
actif avec le diluant. On peut citer, à titre d'exemple, l'hydroxypropyl
cellulose,
l'hydroxypropylméthyl cellulose, la povidone (polyvinylpyrrolidone) et les
copolymères
de N-viny1-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (copovidone)
Le lubrifiant peut être un ou plusieurs composés capables d'empêcher les
problèmes liés à
la préparation de formes sèches, comme les problèmes de collage et/ou de
grippage qui
surviennent au niveau des machines lors de la compression ou du remplissage.
Les
lubrifiants préférés sont des acides gras ou des dérivés d'acides gras comme
le stéarate de
calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, le
stéarate de
magnésium, le laurylsulfate de sodium, le stéarate de zinc, ou l'acide
stéarique, les
polyalkylèneglycols, notamment le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium ou
le talc.
Les lubrifiants préférés selon l'invention sont le talc, les sels de stéarates
et leurs mélanges.
L'agent d'écoulement éventuellement employé dans le procédé selon invention
peut être
choisi parmi les composés qui contiennent du silicium, par exemple de la
silice colloïdale
anhydre ou de la silice précipitée.
Le désintégrant peut être un ou plusieurs composés choisis parmi la polyvinyl
pyrrolidone
réticulée (crospovidone), la carboxyméthyl cellulose réticulée (telle que la
croscarmellose
de sodium) ou non-réticulée et le glycolate d'amidon sodique.
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Enfin l'agent d'enrobage peut comprendre un dérivé de la cellulose tel qu'une
méthylcellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC) et une
hydroxyméthylcellulose, une povidone, un polyéthylène glycol, une cire ou
encore un
alcool polyvinylique. Il peut contenir en outre un colorant tel qu'un oxyde de
fer ou un
oxyde d'aluminium, un opacifiant et/ou un plastifiant. L'agent d'enrobage peut
correspondre à une composition commerciale telle que la composition Opadry II
commercialisée par Colorcon.
Dans un mode de réalisation particulier, les excipients sont choisis de
manière à ce que la
composition pharmaceutique finale comprenne:
- un désintégrant est choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose
de
sodium, une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement
réticulée, un glycolate d'amidon sodique et leurs mélanges,
- un liant est choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une
povidone, une
hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose et leurs mélanges,
- un diluant est choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré-
gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate, un
phosphate de
sodium de préférence dibasique et leurs mélanges,
- un lubrifiant est choisi parmi le groupe constitué par les sels de
stéarate, en
particulier le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges
- un agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence une
silice colloïdale, et
- un agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool
polyvynilique, d'HPMC ou de povidone
Dans un autre mode de réalisation particulier, les excipients sont choisis de
manière à ce
que la composition pharmaceutique finale comprenne:
- un désintégrant choisi parmi le groupe constitué par une croscarmellose
de sodium,
une crospovidone, une hydroxypropylcellulose, de préférence faiblement
réticulée
et leurs mélanges,
- un liant choisi parmi le groupe constitué par une copovidone, une povidone,
une
hydroxypropyl cellulose, une hydroxypropylméthyl cellulose (HPMC) et leurs
mélanges,
- un diluant choisi parmi le groupe constitué par un amidon, un amidon pré-
gélatinisé, une cellulose microcristalline, du lactose monohydrate et leurs
mélanges,
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- un lubrifiant choisi parmi le groupe constitué par les sels de stéarate,
en particulier
le stéarate de magnésium, le talc et leurs mélanges
- un agent d'écoulement choisi parmi un composé du silicium, de préférence
une
silice colloïdale, et
- un agent d'enrobage choisi parmi les agents d'enrobage à base d'alcool
polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique obtenue
à l'issue
du procédé comprend une copovidone, une croscarmellose de sodium, un amidon
pré-
gélatinisé, une cellulose microcristalline, de la silice colloïdale, du
stéarate de magnésium
et un agent d'enrobage à base d'alcool polyvinylique.
Comme cela a été précisé ci-avant, le chlorhydrate de moxifloxacine est de
préférence une
forme polymorphe anhydre ou un mélange de formes polymorphes enrichi en une
forme
polymorphe anhydre.
La quantité de moxifloxacine présente dans la forme de dosage finale
correspond à une
quantité efficace d'un point de vue pharmaceutique. Cette quantité peut être
comprise entre
50 mg et 1 g. De préférence, la quantité de moxifloxacine par unité de dosage
est comprise
entre 300 mg et 600 mg. Elle est typiquement d'environ 400 mg.
- Compositions pharmaceutiques et leurs utilisations
Un objet supplémentaire de la présente invention est une composition
pharmaceutique
susceptible d'être obtenue ou obtenue par le procédé selon l'invention.
Cette composition pharmaceutique peut être caractérisée en ce qu'elle comprend
:
- de 50% à 70% en poids, de préférence de 55% à 65% en poids de
chlorhydrate de
moxifloxacine,
- de 1% à 10%, de préférence de 4% à 8% en poids d'un désintégrant,
- de 1% à 6%, de préférence de 2% à 4% en poids d'un liant,
- de 10% à 30%, de préférence de 18% à 25% en poids d'un diluant,
- de 0,5% à 4%, de préférence de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant,
- de 0.1% à 3%, de préférence de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement
et,
- de 1% à 5%, de préférence de 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage.
Les excipients et le chlorhydrate de moxifloxacine préférés correspondent à
ceux
précédemment cités dans la description du procédé selon l'invention (voir en
particulier le
paragraphe intitulé Excipients adaptés pour la mise en oeuvre du procédé
selon
l'invention ..
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Un exemple de composition selon l'invention comprend :
- de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine,
- de 1% à 8% en poids d'un désintégrant de préférence le glycolate de
sodium
disodique et/ou la croscarmellose de sodium,
- de 2% à 6% d'un liant, de préférence la copovidone
- de 18% à 30% en poids d'un diluant, de préférence choisi parmi la
cellulose
microcristalline, le phosphate de calcium dibasique, l'amidon prégélatinisé
- de 2,5% à 3,5% en poids d'un lubrifiant, de préférence le stéarate de
magnésium
et/ou le talc,
- de 1% à 2% en poids d'un agent d'écoulement de préférence la silice
colloïdale, et
- de 1% à 5% d'un agent d'enrobage, de préférence à base d'alcool
polyvynilique,
d'HPMC ou de povidone.
Un autre exemple de composition selon l'invention comprend :
- de 55% à 65% en poids de chlorhydrate de moxifloxacine,
- de 4% à 8% en poids de croscarmellose de sodium en tant qu'agent
désintégrant,
- de 2% à 4% en poids de copovidone en tant que liant,
- de 18% à 25% en poids d'un mélange de cellulose microcristalline et
d'amidon
pré-gélatinisé en tant que diluant,
- de 2,5% à 3,5% d'un mélange de magnésium de stéarate et de talc en tant
que
lubrifiant, et
- de 1% à 2% de silice colloïdale en tant qu'agent d'écoulement.
Ladite composition peut comprendre 2,5% à 3,5% d'un agent d'enrobage à base
d'alcool
polyvynilique, d'HPMC ou de povidone.
II va de soi que la composition pharmaceutique selon l'invention comprend une
teneur en
eau inférieure à 2% en poids, de préférence inférieure à 1,5% en poids, de
manière encore
plus préférée inférieure à 1% voire inférieure à 0,5%. Il va également de soi
que le
chlorhydrate de moxifloxacine est essentiellement sous forme anhydre.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être conditionnée dans
tout type
d'emballage. Par exemple, lorsque que la composition pharmaceutique selon
l'invention se
présente sous la forme de comprimés, ces comprimés peuvent être conditionnés
dans des
flacons, ou dans des plaquettes, par exemple de type blister Alu-Alu.
L'invention a
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également comme objet un flacon ou une plaquette contenant des comprimés selon
l'invention.
La composition pharmaceutique selon l'invention est destinée à une
administration par
voie orale. Elle peut être utilisée dans le traitement de maladies
infectieuses chez un sujet.
Les maladies infectieuses d'intérêt englobent certaines infections
respiratoires (bronchites,
sinusites, pneumonies) ou gynécologiques.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement d'une maladie
infectieuse
chez un sujet comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement
efficace de la
composition selon l'invention, en particulier d'une composition pharmaceutique
obtenue
par le procédé selon l'invention.
Les exemples ci-après ont pour but d'illustrer l'invention sans pour autant en
limiter la
portée.
Exemple 1 : Etude de la stabilité du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre
Le spectre de diffraction des rayons X sur poudre du chlorhydrate de
moxifloxacine
anhydre est illustré dans la figure 2 (voir courbe 1).
Le chlorhydrate de moxifloxacine anhydre est exposé pendant plusieurs heures à
une
humidité relative d'environ 40%, ce qui entraîne une augmentation de sa teneur
en eau. A
la fin de l'exposition, la teneur en eau du principe actif est d'environ 4% en
poids. Comme
l'atteste le spectre XRPD (voir courbe 3, Figure 2), le chlorhydrate de
moxifloxacine
anhydre a été converti en une forme polymorphe hydrate. De tels résultats
illustrent la
faible stabilité du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en présence d'un
taux d'humidité
de 40%. La conversion du chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme
hydrate
devient significative pour une teneur en eau supérieure à 2%.
Le séchage de la forme hydrate obtenue pendant plusieurs heures permet de
diminuer sa
teneur en eau à une valeur inférieure à 1% en poids, ce qui conduit à sa
conversion en
forme anhydre de départ (voir courbe 2, Figure 2). Cette expérience démontre
la possibilité
d'éliminer les molécules d'eau de cristallisation et de revenir à la forme
polymorphe
anhydre de départ par une simple étape de chauffage, et ceci en dépit des
fortes interactions
existant entre les molécules de moxifloxacine et les molécules d'eau de
cristallisation.
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Exemple 2: Comprimés selon l'invention et procédé d'obtention
Un comprimé pelliculé selon l'invention peut avoir la composition suivante :
% (en poids
Teneur en
par rapport
Ingredient Fonction mg/cpr eau (% en
au poids total
poids)*
du comprimé)
Moxifloxacine HC1*
(forme anhydre) Principe actif 436,40 <1% 62,34
Croscarmellose de
sodium désintegrant 40,80 <6% 5,82
Copovidone
Liant 20,40 <5% 2,91
Cellulose
microcristalline diluant 116,80 <5% 16,69
Amidon pré-gélatinisé
de maïs diluant 35,00 <7% 5,00
Talc lubrifiant 10,20 1,46
Silice colloïdale Agent
10,20 1,46
d'écoulement
Stéarate de magnésium lubrifiant 10,20 1,46
Enrobage
Opadry II white
Agent d'enrobage 19,72 2,82
Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04
TOTAL 700,00 100,000
* la quantité de chlorhydrate de moxifloxacine contenue dans un comprimé
correspond à
une dose de 400 mg de moxifloxacine.
* la teneur en eau peut être déterminée par la méthode de titration de Karl-
Fisher.
Des tels comprimés pelliculés peuvent être préparés selon le procédé illustré
dans la Figure
1. Brièvement :
- on fournit un chlorhydrate de moxifloxacine anhydre présentant une teneur
en eau
inférieure à 1%. On peut, par exemple, utiliser un un chlorhydrate de
moxifloxacine anhydre qui présente une teneur en eau de 0,3% en poids,
- On fournit les excipients suivants : la copovidone, la croscarmellose de
sodium, la
cellulose microcristalline, la silice colloïdale et le stéarate de magnésium.
Si
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nécessaire, un ou plusieurs des excipients est soumis à une étape de séchage
pour
abaisser sa teneur en eau,
- On tamise le chlorhydrate de moxifloxacine et les excipients. On mélange
le
chlorhydrate de moxifloxacine avec la cellulose microcristalline, la
copovidone,
l'amidon pré-gélatinisé et avec une partie de la croscarmellose de sodium, de
la
silice colloïdale, du talc et du stéarate de magnésium,
- On effectue une granulation en voie sèche du mélange ci-avant obtenu (pré-
compactage) de manière à obtenir des briquettes. A cette fin, on peut utiliser
un
compacteur à rouleaux.
- On concasse les briquettes à travers un tamis de manière à obtenir des
granulés
secs,
- On mélange les granulés secs avec les excipients restants (croscarmellose
de
sodium, silice colloïdale, talc et stéarate de magnésium).
- On compresse le mélange de granulés et d'excipients de manière à obtenir
des
comprimés.
- On expose les comprimés formés à une température de 45 C pendant 15-30
min, et
- On enrobe les comprimés avec un agent d'enrobage de type Opadry II
associé à un
colorant (Oxyde de fer rouge)
La teneur en eau des comprimés est d'environ 1,5% en poids.
L'analyse par diffraction aux rayons X de la substance de chlorhydrate de
moxifloxacine
de départ et du comprimé final montre l'absence de conversion de la
moxifloxacine.HC1
anhydre vers d'autres formes polymorphes au cours du procédé de formulation.
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D'autres exemples de comprimés selon l'invention sont :
Exemple de comprimés selon l'invention
Ingrédient Fonction mg/cpr %
Moxifloxacine HC1 Principe actif 436,40 62.34
(forme anhydre)
Croscarmellose de sodium désintegrant 20,40 2.91
Copovidone liant 20,40 2.91
Cellulose microcristalline diluant 172,2 24.6
Talc lubrifiant 10,20 1.46
Silice colloïdale Agent d'écoulement 10,20 1.46
Stearate de magnésium lubrifiant 10,20 1.46
TOT 680.00 97,14
Enrobage
Opadry II white (à base Coating agent 19,72 2.82
de PVA)
Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04
TOT 700,00 100,00
Exemple de comprimés selon l'invention
Ingrédient Fonction mg/cpr %
Moxifloxacine HC1 principe actif
436,40 62.34
(forme anhydre)
Glycolate d'amidon désintegrant
20,40 2.91
sodique
Copovidone liant 32,60 4.66
Phosphate de calcium
diluant 135,00 19.28
dibasique
Amidon pré-gélatinisé diluant 25,00 3.57
Talc lubrifiant 10,20 1.46
Silicice colloïdale agent d'écoulement 10,20 1.46
Stéarate de magnésium lubrifiant 10,20 1.46
TOT 680.00 97,14
Enrobage
Opadry white (à base d'HPMC) Agent d'enrobage 19,72 2,82
Oxyde de fer rouge Colorant 0,28 0,04
TOT 700,00
100,000
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WO 2013/190111 20 PCT/EP2013/063043
Ces comprimés peuvent être préparés selon le procédé illustré à la Figure 1 et
présentent au
final une teneur en eau inférieure à 2%.
Exemple 3 : Etude de stabilité
Les comprimés pelliculés obtenus selon l'exemple 2 ont été conditionnés dans
des
plaquettes Alu-Alu (blisters Alu-Alu) et stockés pendant 1 mois soit à une
température de
25 C en présence d'une humidité relative (RH) d'environ 60%, soit à une
température de
40 C et à une RH d'environ 75 C.
A l'issue de ce traitement, les comprimés ont été analysés par diffractométrie
de rayons X.
Leur teneur en eau est également déterminée.
Résultats .=
Les spectres de diffraction aux rayons X des comprimés après stockage (voir
Figure 3,
courbes 1 et 2) présentent des pics de diffraction similaires à ceux du
spectre de la poudre
de chlorhydrate de moxifloxacine anhydre (voir Figure 3, courbe 3) ainsi que
quelques pics
supplémentaires que l'on peut observer sur le spectre du comprimé placebo
(Figure 3,
courbe 4). Il n'y a donc pas eu de conversion significative du chlorhydrate
anhydre de
moxifloxacine de départ en une forme hydrate pendant le stockage des
comprimés. Par
ailleurs, la teneur en eau des comprimés après stockage est d'environ 1,5% en
poids. Ceci
témoigne de la stabilité des comprimés obtenus selon l'invention.
En conclusion, la teneur en eau des comprimés à l'issue du procédé de
fabrication doit être
inférieure à 2%, de préférence inférieure ou égale à 1,5% pour éviter la
conversion du
chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate.
Des expériences supplémentaires de stabilité ont été effectuées afin de
confirmer ces
résultats: Des comprimés selon l'exemple 2 ont été conditionnés soit dans des
plaquettes
Alu-Alu, soit dans des flacons. Les flacons et les plaquettes ont été stockés
pendant 6 mois
à une température de 40 C en présence d'une humidité relative d'environ 75%. A
l'issue
du stockage, les comprimés ont été analysés par diffractométrie de rayons X.
Leur teneur
en eau a été également déterminée.
Après stockage, les comprimés présentent une teneur en eau inférieure à 2%.
Les analyses
par diffractométrie par rayons X montrent qu'il n'y a pas eu de conversion
quantifiable du
chlorhydrate de moxifloxacine anhydre en une forme hydrate pendant le
stockage.
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Exemple 4: test supplémentaire concernant l'effet de l'étape d) de chauffage
On a préparé des comprimés par le procédé décrit dans l'exemple 2, mais sans
effectuer
l'étage de chauffage et l'étape de pelliculage. Les comprimés non-pelliculés
ainsi obtenus
ont été exposés pendant plusieurs heures à un taux d'humidité élevée. A la fin
de
l'exposition, la teneur en eau des comprimés est d'environ 4% en poids et le
chlorhydrate
de moxifloxacine anhydre a été converti partiellement en forme hydrate. Une
partie des
comprimés a été placée à 100 C, pendant lh et une autre partie à 80 C, pendant
2h, dans
une étuve.
Dans les deux cas, l'étape de chauffage a permis de ramener la teneur en eau
des
comprimés à une valeur inférieure à 2% en poids. L'analyse par diffraction par
rayons X
sur poudre a montré que l'étape de chauffage a permis de reconvertir les
hydrates formés
en forme anhydre de départ.
