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WO 2016/055429
PCT/EP2015/072971
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GENERATEUR DE RADIO-ISOTOPES
La présente invention concerne un générateur de radio-
isotopes pour application médicale, de préférence disposé dans un
coffrage blindé, ledit coffrage étant de préférence réalisé au moins en
partie en un matériau dense, comme par exemple en tungstène ou en
plomb, comprenant un réservoir d'éluant et une colonne
chromatographique reliés entre eux par un premier conduit de
transmission d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une
phase stationnaire chargée en un radio-isotope mère se désintégrant
spontanément en un radio-isotope fille.
Ce générateur de radio-isotopes est utilisé entre autre dans
le domaine de la médecine nucléaire pour produire un éluat de radio-
isotopes (radio-isotopes filles) à partir d'une source (c'est-à-dire une
colonne chromatographique présentant une phase stationnaire chargée en
radio-isotopes mères qui se désintègrent spontanément en radio-isotopes
filles qui sont destinés à être élués par un éluant). Ces radio-isotopes
filles
dans l'éluat sont destinés à être utilisés tels quels ou à se lier à une
molécule, comme par exemple une molécule biocompatible (protéine,
anticorps, etc.), de façon à former une molécule radio-marquée, résultant
de la combinaison du radio-isotope fille avec la molécule, qui est
généralement ensuite administrée à un patient par voie injectable,
typiquement sous forme d'une solution ou d'une suspension liquide,
lorsque la molécule est biocompatible. L'administration du radio-isotope ou
de la molécule radio-marquée permet dans ce cas le diagnostic ou le
traitement de certains cancers, en fonction du choix du radio-isotope et/ou
de la molécule biocompatible.
Dans le cadre particulier de la préparation d'une solution ou
d'une suspension comprenant un radio-isotope ou une molécule
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biocompatible radio-marquée destinée à être administrée à un patient, de
nombreuses contraintes surviennent.
En effet, il y a tout d'abord lieu de s'assurer que la production
et le prélèvement de l'éluat comprenant les radio-isotopes filles, ainsi que
la réaction de marquage de la molécule biocompatible par le radio-istope
fille pour former la molécule radio-marquée, soient réalisées dans des
conditions stériles.
Ensuite, pour que la réaction de marquage soit la plus
efficace possible, il est important de disposer d'un éluat qui présente un
degré de pureté élevé en radio-isotopes filles, c'est-à-dire un éluat
hautement concentré en radio-isotopes filles et dans lequel la présence de
contaminants qui peuvent parasiter ou inhiber la réaction de marquage est
suffisamment faible que pour ne pas compromettre cette réaction de
marquage.
Malheureusement, le phénomène de passage du radio-
isotope mère au travers de la phase stationnaire de la colonne ou
breakthrough (sous sa dénomination anglaise) est souvent inhérent au
fonctionnement du générateur décrit ci-dessous et est problématique.
En effet, ce phénomène correspond à un entrainement
indésirable par l'éluant de radio-isotopes mères qui se décrochent de (ou
ne s'accrochent pas à) la phase stationnaire et se retrouvent dans l'éluat
en sortie de colonne chromatographique.
Il en résulte un éluat qui comprend un mélange de radio-
isotopes mères et filles, et qui après la réaction de marquage, est
administré au patient et peut être toxique si l'activité en radio-isotope mère
dans la solution ou la suspension comprenant la molécule biocompatible
radio-marquée est trop élevée.
Par les termes radio-isotope mère et radio-isotopes
mères , on entend au sens de la présente invention, le radio-isotope
initialement chargé sur la phase stationnaire ainsi que les radio-isotopes
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de génération intermédiaire qui fourniront le radio-isotope fille. En effet,
dans certains cas, la décomposition du radio-isotope mère produit un
composé de temps de demi-vie très court qui se décompose à son tour en
radio-isotope fille d'intérêt. Ces radio-isotopes de génération supérieure à
ceux des radio-isotopes fille d'intérêt sont appelés radio-isotope(s)
mère(s).
Par les termes radio-isotope(s) fille(s) , on entend au sens
de la présente invention, le(s) radio-isotope(s) issu de la décomposition qui
sera la molécule radioactive éluée d'intérêt pour les utilisations dans la
médecine nucléaire, les recherches biomédicales et le diagnostic.
Une solution pour réduire ce breakthrough est de réaliser
une élution de la phase stationnaire de la colonne avec un volume
important d'éluant pour ensuite reconcentrer l'ébat résultant d'une telle
élution à l'aide d'un reconcentrateur afin d'en augmenter la concentration
en radio-isotopes filles et d'en diminuer l'activité en radio-isotopes mères
à une valeur seuil qui ne peut être dépassée et pour laquelle les effets
toxiques de ce radio-istope ne peuvent pas se déclarer chez l'individu qui
reçoit la solution ou la suspension comprenant la molécule biocompatible
radio-marquée à partir de l'éluat reconcentré.
Dans ce procédé, qui a lieu avant la réaction de marquage
avec une molécule biocompatible, le reconcentrateur est placé en aval du
générateur et relié au générateur en sortie de colonne chromatographique.
Durant la reconcentration, les radio-isotopes filles, mis en circulation par
une solution vectrice (typiquement une solution saline physiologique), sont
retenus par une phase stationnaire qui présente une affinité spécifique
avec ces radio-isotopes, de sorte que seuls ces derniers soient retenus par
cette phase stationnaire, Cette phase stationnaire est en outre
volontairement choisie pour qu'un petit volume d'élution suffise, par
exemple à l'aide de sérum physiologique (de l'ordre de 1,5ml à 5,0m1) et
permette ainsi de disposer d'un éluat reconcentré de volume restreint mais
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dans lequel l'activité en radio-isotopes filles est suffisamment élevée et
l'activité en radio-isotopes mères est suffisamment faible pour être
compatible avec les applications médicales susmentionnées.
Toutefois, cette étape de reconcentration est coûteuse,
puisqu'elle nécessite la mise en place d'un système additionnel de
reconcentration, et suffisamment longue que pour observer une perte
significative du rendement de l'activité en radio-isotopes filles dans l'éluat
reconcentré ainsi obtenu, ce qui constitue une perte de rentabilité du
générateur, et un risque additionnel de contamination.
Une autre solution réside dans le fait de réaliser à partir du
générateur une élution fractionnée bien connue de l'homme de l'art qui
consiste à recueillir l'éluat par fractions volumiques prédéterminées et de
retenir et rejoindre les fractions dans lesquelles, d'une part, l'activité en
radio-isotope mère est jugée suffisamment faible et, d'autre part, l'activité
en radio-isotope filles est suffisamment importante pour les applications
médicales.
Malheureusement, à l'instar de l'étape de reconcentration,
l'élution fractionnée présente le désavantage d'être un procédé
suffisamment long, puisqu'il faut, entre chaque fraction, interrompre le flux
d'éluat pour identifier l'activité en radio-isotope mère. Ce qui se traduit
par
une perte significative du rendement de l'activité en radio-isotopes filles
dans l'éluat ainsi obtenu, ce qui constitue une perte de rentabilité du
générateur et à nouveau un risque de contamination. Dès lors, l'élution
fractionnée, pour être efficace, nécessite l'emploi d'un système de
maintenance qui permet de déterminer le bon fractionnement et de
mesurer en temps réel les activités en radio-isotopes mères et filles dans
chaque fraction, ce qui constitue une alternative au moins aussi complexe
que l'étape de reconcentration.
Ensuite, la mise en place d'une élution fractionnée de la
phase stationnaire pose aussi problème lorsqu'il s'agit de produire un éluat
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chargé en radio-isotopes filles sous conditions stériles. Dans ce cas, il faut
en effet s'assurer que chaque récipient, destiné à recevoir chacun une
fraction d'éluat, soit stérile, et que l'étape de mise en commun des
fractions comprenant les radio-isotopes filles soit réalisée dans des
5 conditions stériles, ce qui constitue une contrainte logistique non-
négligeable et de facto coûteuse.
Il existe donc un besoin de disposer d'un générateur qui
permette de réduire ce phénomène de breaktrough et d'obtenir
directement après élution, un éluat stérile dans lequel l'activité en radio-
isotope mère est suffisamment faible et l'activité en radio-isotope fille est
suffisamment élevée, de sorte que cet éluat soit directement exploitable et
mis en oeuvre sous forme d'une solution de molécules radio-marquées.
Le document US 2011/0280770 propose de répondre à ce
besoin en disposant d'un générateur comprenant une ligne d'élution reliant
la colonne chromatographique au premier réservoir d'éluant (en amont) et
à la sortie d'éluat (en aval). Cette ligne d'élution comprend une première
vanne à manchon agencée pour réguler le flux d'éluant du réservoir vers la
colonne, et une deuxième vanne à manchon placée sur une dérivation de
la ligne d'élution. Cette dérivation procure une ligne de chargement en
radio-isotope mère (62Zn) concentré dans une phase liquide. Dans ce
contexte, la deuxième vanne à manchon permet donc de réguler
sélectivement l'arrivée en radio-isotope 62Zn dans la colonne. Une
troisième vanne à manchon est présente sur la ligne d'élution, à la sortie
d'éluat, en aval de la colonne chromatographique. Cette troisième ligne a
pour vocation de permettre la régulation le flux en sortie de colonne vers
un deuxième réservoir d'éluat.
Toutefois, le générateur selon le document US
2011/0280770 reste de conception complexe puisque son fonctionnement
requiert le contrôle en continu, pendant l'élution de la phase stationnaire
de la colonne, à l'aide de vannes à manchon, d'une part, d'au moins deux
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débits : le débit de chargement en 62Zn depuis la ligne de dérivation vers la
colonne et le débit de sortie d'éluant depuis le réservoir d'éluant vers la
colonne, et, d'autre part, des volumes en solution chargée en radio-
isotopes mères et en éluant.
D'autres dispositifs sont également connus des documents
US 2003/0127395 et US 4585941 et décrivent des systèmes dépendant
d'un système de pompage pour réaliser le processus d'élution.
L'objet de la présente invention est de fournir un générateur
de radio-isotopes dont la conception est simplifiée et qui permet donc une
utilisation plus aisée, en conditions stériles, que celle du générateur décrit
dans le document US 2011/0280770 tout en s'affranchissant du problème
de breakthrough .
Selon la présente invention, cet objectif est atteint en
disposant d'un générateur tel que décrit au début, caractérisé en ce qu'il
comprend un deuxième conduit et une vanne logée entre une partie amont
du premier conduit d'éluant et une partie aval du premier conduit d'éluant,
et reliant ledit deuxième conduit à ladite partie amont du premier conduit
d'éluant et à la partie aval du premier conduit d'éluant, ladite vanne
présentant une première position dans laquelle le deuxième conduit est en
communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit
d'éluant et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est
en communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit
d'éluant, ledit deuxième conduit présentant un tronçon de dérivation d'un
volume prédéterminé d'éluant, ledit tronçon étant défini directement entre
ladite vanne et une extrémité de fin de tronçon, ledit volume prédéterminé
d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume
suffisant traverse la colonne chromatographique, sous l'action d'une force
d'entrainement de l'éluant, un éluat comprenant une activité en radio-
isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0%
par rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
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La présence du deuxième conduit en communication
fluidique, par l'intermédiaire de la vanne, avec le premier conduit reliant le
réservoir d'éluant à la colonne chromatographique, permet de disposer
d'un générateur qui est entièrement stérile dès lors que le réservoir, les
premier et deuxième conduits ainsi que la vanne sont préalablement
stérilisés avant d'être interconnectés entre eux pour former une ligne
d'élution fermée et reliée à la colonne chromatographique du générateur.
De manière alternative, les différents éléments susmentionnés sont
interconnectés et la ligne d'élution résultante est ensuite stérilisée dans
son ensemble.
En outre, le générateur selon l'invention ne requiert que le
contrôle d'une vanne pour générer un éluat qui soit directement exploitable
pour les applications médicales, le volume prélevé étant prédéterminé par
la longueur et le diamètre prédéterminés du tronçon de dérivation.
En effet, lorsque l'utilisateur souhaite réaliser une élution, il
positionne d'abord la vanne dans sa première position qui est une position
selon laquelle le deuxième conduit est en communication fluidique avec
ladite partie amont du premier conduit d'éluant de sorte à charger le
tronçon de dérivation en éluant par un volume d'éluant prédéterminé et
suffisant.
Ensuite, lorsque le tronçon de dérivation est rempli d'éluant,
l'utilisateur positionne la vanne dans sa deuxième position selon laquelle le
deuxième conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du
premier conduit d'éluant, et l'éluant est déchargé depuis le tronçon de
dérivation vers la colonne chromatographique.
Une fois l'élution terminée, le radio-isotope fille, qui ne cesse
d'être généré dans la colonne à partir du radio-isotope mère chargé sur la
colonne, voit son activité augmenter pour atteindre une valeur seuil
d'activité qui ne peut être dépassée et qui est régie par un équilibre entre
le radio-isotope mère et le radio-isotope fille. Un cycle est ainsi formé et
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c'est la fréquence entre les élutions successives qui détermine les activités
respectives en radio-isotopes mères et filles dans l'éluat obtenu pour
chacune de ces élutions successives.
Le volume prédéterminé correspond ici au volume suffisant
et optimal pour éluer en très grande majorité le radio-isotope fille issu de
la
désintégration et une fraction minime de radio-isotope mère réduisant ainsi
le phénomène de breakthrough .
En effet, le volume prédéterminé permet d'obtenir, après
élution de la colonne, un éluat dans lequel on mesure une activité en
radio-isotopes filles comprise dans une plage de valeurs allant de 60,0% à
100,0%, de préférence de 70,0% à 100,0%, plus particulièrement
supérieure à 80,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles présente
sur la colonne au moment de l'élution , tandis que l'activité en radio-
isotope mère dans l'éluat est quant à elle comprise dans une plage de
valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes
filles dudit éluat.
Le générateur selon la présente invention permet donc, pour
chaque élution avec un volume d'éluant prédéterminé suffisant, d'obtenir
un profil d'élution du radio-isotope fille tout à fait surprenant. En effet,
comme expliqué plus haut, dans les systèmes existants de générateur
humides, c'est-à-dire dont l'élution est réalisée en continu, le profil
d'élution
du radio-isotope fille présente traditionnellement une première fraction
comprenant majoritairement le radio-isotope mère précédant une
deuxième fraction comprenant le radio-isotope fille en majorité.
A contrario, dans le cadre de la présente invention, il a été
observé de manière surprenante que l'activité du radio-isotope mère
l'éluat est suffisamment réduite pour que de cet éluat soit directement
exploitable dans les applications médicales susmentionnées.
Ainsi, avec le générateur selon la présente invention, pour
une élution avec le volume prédéterminé suffisant d'éluant, on assure
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aisément, qui plus est, sous conditions stériles, non seulement le contrôle
de l'activité en radio-isotopes mères dans l'éluat, mais aussi une activité
en radio-isotopes filles suffisante, de sorte à obtenir un éluat qui soit
directement exploitable dans le cadre d'applications médicales.
En effet, l'éluat obtenu par le passage du volume
prédéterminé d'éluant dans la colonne chromatographique du générateur
selon l'invention, présente un pic d'élution du radio-isotope filles étroit et
sensiblement dépourvu de radio-isotopes mères par optimisation de la
synchronisation entre l'élution et la génération complète de radio-isotopes
filles sur la phase stationnaire selon le cycle séculaire de désintégration
des radio-isotopes mères.
Au cours de la vie du générateur, les solutions d'isotope fille
d'intérêt sont récupérées par une succession de chargement et de
déchargement du tronçon en alternance, jusqu'à épuisement de l'éluant
contenu dans le réservoir : il s'agit donc d'une élution discontinue qui
consiste en une succession d'élutions avec le volume suffisant d'éluant.
Dans ce contexte, chaque élution est associée au
prélèvement d'un volume d'éluat destiné à un usage médical approprié.
Entre chaque élution, l'utilisateur veillera à sécher la colonne,
par exemple par pompage d'air ambiant stérilisé depuis l'extrémité de fin
de tronçon ou depuis une extrémité libre du deuxième conduit vers la
sortie d'éluat.
Le séchage permet d'évacuer un volume résiduel d'éluant en
excès présent dans la colonne, et de minimiser ainsi le risque de voir
migrer le radio-isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne
entre deux élutions successives.
Le choix du volume prédéterminé suffisant est déterminé par
le profil d'élution des radio-isotopes et donc : (i) par les propriétés
physico-
chimiques de la colonne chromatographique et de l'éluant ; (ii) ainsi que
par le couple de radio-isotopes mères et filles employé.
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Le générateur selon l'invention constitue donc une alternative
de conception et d'utilisation plus simple aux solutions proposées dans
l'état de l'art, et en particulier à la solution apportée par les générateurs
secs conventionnels pour lesquels il faut systématiquement charger
5 manuellement la
colonne par injection d'un volume prédéterminé d'éluant,
ce type de générateur ne comprenant par définition pas de réservoir
d'éluant.
En effet, la difficulté inhérente à l'utilisation de ce type de
générateur résidant dans le fait qu'il faut assurer une connexion stérile
10 pour chaque
injection d'éluant dans la colonne afin de prévenir le risque de
contamination.
De préférence, ledit réservoir se situe au-dessus de ladite
colonne chromatographique, ladite extrémité de fin de tronçon, qui peut
être une extrémité libre du deuxième conduit, étant disposée à une
hauteur suffisante, mesurée à partir d'une extrémité apicale de la colonne
chromatographique, de sorte que la force gravitationnelle présente une
intensité suffisante pour permettre un écoulement de l'éluant au travers du
tronçon de prélèvement.
De manière avantageuse, au moins une partie de tronçon de
dérivation connectée à ladite vanne est inclinée par rapport à un plan
horizontal d'un angle a définit entre ledit plan horizontal et une droite
sécante audit plan horizontal, ledit angle a présentant une valeur
prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et
inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
De cette façon, l'intensité de la force gravitationnelle qui agit
sur l'éluant prélevé vers le tronçon de prélèvement est d'abord déterminée
par la hauteur de chute, mesurée à partir de l'extrémité apicale de la
colonne chromatographique, depuis le tronçon de dérivation vers la
colonne chromatographique, et de manière additionnelle, par l'angle a
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dont la valeur détermine l'inclinaison de la partie de tronçon connectée à la
dite vanne.
L'inclinaison permet ainsi un écoulement gravitationnel du
volume prédéterminé suffisant d'éluant.
Optionnellement, le générateur selon l'invention comprend
un moyen de blocage de l'éluant en communication fluidique avec ledit
tronçon de dérivation, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant
au-delà de ladite extrémité de fin de tronçon.
La présence du moyen de blocage permet, d'une part, de
déterminer avec précision le volume prélevé et, d'autre part,
éventuellement éviter le débordement dudit volume d'éluant par ladite
extrémité libre du deuxième conduit.
De manière avantageuse, ladite extrémité libre est reliée à
un deuxième filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant.
Ladite extrémité de fin de tronçon peut aussi être
directement connectée à un premier filtre stérile de polarité inverse à celle
dudit éluant, ledit premier filtre stérile étant ledit moyen de blocage de
l'éluant.
De cette façon, l'air qui pénètre à l'intérieur du deuxième
conduit et du tronçon de dérivation est stérilisé, ce qui présente l'avantage
de disposer d'un générateur stérile et dont l'éluat directement obtenu est
approprié à l'usage médical.
De préférence, le générateur selon l'invention comprend un
moyen de pompage agencé pour être connecté de manière hermétique à
une sortie d'éluat et destiné à pomper, lorsque ladite vanne est dans sa
deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne
chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, un fluide depuis
l'extrémité de fin de tronçon ou depuis l'extrémité libre du deuxième
conduit vers la sortie d'éluat, ledit fluide étant une fraction restante dudit
volume suffisant d'éluant présente dans la colonne ou de l'air ambiant
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pompé depuis ladite extrémité libre ou ladite extrémité de tronçon dudit
deuxième conduit.
A titre d'exemple, le moyen de pompage peut être un
récipient sous vide ou un actionneur comprenant un piston monté dans un
cylindre, lequel cylindre présente une première extrémité communiquant
avec ladite sortie d'éluat de la colonne chromatographique, ledit piston
étant prolongé par un bras qui s'étend hors dudit cylindre à travers un
orifice présent sur une deuxième extrémité de cylindre, opposée à la
première extrémité de cylindre, lequel piston présente une première
position de repos et une position de pompage du fluide, lequel piston,
lorsqu'il est mis en mouvement entre ladite première position de repos et
ladite position de pompage, génère une force de pompage du fluide.
Le moyen de pompage permet, après chaque élution,
d'évacuer l'éluant en excès présent dans la colonne et d'éventuellement
sécher cette dernière de façon à obtenir une colonne qui soit séchée ou
faiblement imprégnée en éluant.
En permettant d'évacuer cette fraction d'éluant en excès
présent dans la colonne, on minimise ainsi le risque de voir migrer le radio-
isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne entre deux
élutions successives.
D'autres formes de réalisation du générateur selon l'invention
sont données dans les revendications annexées.
La présente invention porte en outre sur un procédé d'élution
d'une colonne chromatographique d'un générateur de radio-isotopes
comprenant un réservoir d'éluant et relié à une
colonne
chromatographique par un premier conduit d'éluant, laquelle colonne
chromatographique présente une phase stationnaire imprégnée en éluant
et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un
radio-isotope fille, lequel procédé comprend les étapes suivantes
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- un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon de
prélèvement d'un deuxième conduit d'éluant relié à une partie amont
du premier conduit d'éluant et à une partie aval du premier conduit
d'éluant par une vanne, lequel tronçon de prélèvement est défini
directement entre la vanne et une extrémité de fin de tronçon, le
prélèvement étant réalisé lorsque la vanne est dans une première
position dans laquelle le deuxième conduit est en communication
fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant ; et
- une élution, sous l'action d'une force d'entrainement de l'éluant,
dudit volume prédéterminé d'éluant depuis ledit tronçon de
prélèvement vers ladite colonne chromatographique lorsque la
vanne est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième
conduit est en communication fluidique avec ladite partie aval du
premier conduit d'éluant, une étape de séchage de la colonne par
pompage d'air ambiant stérilisé depuis l'extrémité de fin de tronçon
ou depuis une extrémité libre du deuxième conduit vers la sortie
d'éluat,
ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant pour obtenir,
lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne chromatographique, un
éluat comprenant une activité en radio-isotopes mère comprise dans une
plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité en
radio-isotopes fille dudit éluat.
De préférence, le procédé comprend une étape de blocage
de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à bloquer le
passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de
tronçon.
Le procédé peut comprendre en outre une étape de purge,
réalisée avant l'étape de séchage, lorsque la vanne est dans sa deuxième
position et après élution de la phase stationnaire de la colonne
chromatographique par le volume suffisant d'éluant, qui consiste en un
14
pompage d'une fraction restante du volume suffisant d'éluant présente dans
la colonne.
Alternativement, l'activité en radio-isotope mère est comprise
dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20%, avantageusement de 0,0%
à 10%, de manière plus préférentielle, de 0,0% à 5,0%, de manière encore
plus préférentielle, de 0,0% à 2,0%, de manière plus avantageuse, de 0,0%
à 1,0%, par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat. De
manière
avantageuse, l'activité en radio-isotope mères est égale à 0,0 mCi.
Les aspects ci-dessous sont également décrits.
1. Un générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir
d'éluant et une colonne chromatographique reliés entre eux par un premier
conduit d'éluant, laquelle colonne chromatographique présente une phase
stationnaire chargée en un radio-isotope mère se désintégrant
spontanément en un radio-isotope fille, ledit générateur étant caractérisé en
ce qu'il comprend un deuxième conduit et une vanne logée entre une partie
amont du premier conduit d'éluant et une partie aval du premier conduit
d'éluant, et reliant ledit deuxième conduit à ladite partie amont du premier
conduit d'éluant et à la partie aval du premier conduit d'éluant, ladite vanne
présentant une première position dans laquelle le deuxième conduit est en
communication fluidique avec ladite partie amont du premier conduit d'éluant
et une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en
communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant,
ledit deuxième conduit présentant un tronçon de dérivation d'un volume
prédéterminé d'éluant, ledit tronçon étant défini directement entre ladite
vanne et une extrémité de fin de tronçon, ledit volume prédéterminé d'éluant
étant un volume suffisant pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant
traverse
la colonne chromatographique sous l'action d'une force d'entrainement de
l'éluant, un éluat comprenant une activité en radio-isotopes mère comprise
dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à une activité
Date reçue! Date received 2021-12-09
14a
en radio-isotopes filles dudit éluat, ledit générateur comprenant en outre un
moyen de blocage de l'éluant en communication fluidique avec ledit tronçon
de dérivation, de façon à bloquer le passage dudit volume d'éluant au-delà
de ladite extrémité de fin de tronçon.
2. Le générateur selon l'aspect 1, dans lequel ledit réservoir se
situe au-dessus de ladite colonne chromatographique, ladite extrémité de fin
de tronçon étant disposée à une hauteur suffisante, mesurée à partir d'une
extrémité apicale de la colonne chromatographique, de sorte que la force
gravitationnelle présente une intensité suffisante pour permettre un
écoulement dudit volume d'éluant au travers du tronçon.
3. Le générateur selon l'aspect 2, dans lequel au moins une partie
de tronçon de dérivation connectée à ladite vanne est inclinée par rapport à
un plan horizontal d'un angle a définit entre ledit plan horizontal et une
droite
sécante audit plan horizontal, ledit angle a présentant une valeur
prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et
inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
4. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à 3, dans
lequel ladite extrémité de fin de tronçon correspond à une extrémité libre du
deuxième conduit.
5. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à 4, dans
lequel ladite extrémité de fin de tronçon est directement connectée à un
premier filtre stérile de polarité inverse à celle dudit éluant, ledit premier
filtre
stérile étant ledit moyen de blocage de l'éluant.
6. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à 5, dans
lequel ladite extrémité libre est reliée à un deuxième filtre stérile de
polarité
inverse à celle dudit éluant.
7. Le générateur selon l'aspect 5 ou 6, comprenant un moyen de
pompage agencé pour être connecté de manière hermétique à une sortie
d'éluat et destiné à pomper, lorsque ladite vanne est dans sa deuxième
position et après élution de la phase stationnaire de la colonne
chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, un fluide depuis
Date reçue! Date received 2021-12-09
14b
l'extrémité de fin de tronçon ou depuis l'extrémité libre du deuxième conduit
vers la sortie d'éluat, ledit fluide étant une fraction restante d'éluant
présente
dans la colonne ou de l'air ambiant pompé depuis ladite extrémité libre ou
ladite extrémité de tronçon dudit deuxième conduit.
8. Le générateur selon l'aspect 7, dans lequel ledit moyen
de pompage est un récipient sous vide.
9. Le générateur selon l'aspect 7, dans lequel le moyen
de pompage est un actionneur comprenant un piston monté dans un
cylindre, lequel cylindre présente une première extrémité communiquant
avec ladite sortie d'éluat de la colonne chromatographique, ledit piston étant
prolongé par un bras qui s'étend hors dudit cylindre à travers un orifice
présent sur une deuxième extrémité de cylindre, opposée à la première
extrémité de cylindre, lequel piston présente une première position de repos
et une position de pompage du fluide, lequel piston, lorsqu'il est mis en
mouvement entre ladite première position de repos et ladite position de
pompage, génère une force de pompage du fluide.
10. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à 9,
disposé dans un coffrage blindé.
11. Le générateur selon l'aspect 10, dans lequel ledit
coffrage est réalisé au moins en partie en un matériau dense.
12. Le générateur selon l'aspect 11, dans lequel ledit
matériau dense est en tungstène ou en plomb.
13. Le générateur selon l'un quelconque des aspects 1 à
12, dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage
de valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio-isotopes
filles dudit éluat.
14. Le générateur selon l'aspect 13, dans lequel l'activité
en radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0%
à 10% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
Date Reçue/Date Received 2022-01-13
14c
15. Le générateur selon l'aspect 14, dans lequel l'activité en
radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
16. Le générateur selon l'aspect 15, dans lequel l'activité en
radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
17. Le générateur selon l'aspect 16, dans lequel l'activité en
radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
18. Le générateur selon l'une quelqconque des revendications
13 à 17, dans lequel l'activité en radio-isotope mères est égale à 0,0 mCi.
19. Un procédé d'élution d'une colonne chromatographique
d'un générateur de radio-isotopes comprenant un réservoir d'éluant et relié
à une colonne chromatographique par un premier conduit d'éluant, laquelle
colonne chromatographique présente une phase stationnaire et chargée en
un radio-isotope mère se désintégrant spontanément en un radio-isotope
fille, lequel procédé comprend les étapes suivantes :
- un
prélèvement d'un volume prédéterminé dans un
tronçon de prélèvement d'un deuxième conduit d'éluant relié à une partie
amont du premier conduit d'éluant et à une partie aval du premier conduit
d'éluant par une vanne, lequel tronçon de prélèvement est défini directement
entre la vanne et une extrémité de fin de tronçon, le prélèvement étant
réalisé
lorsque la vanne est dans une première position dans laquelle le deuxième
conduit est en communication fluidique avec ladite partie amont du premier
conduit d'éluant; et
- une
élution, sous l'action d'une force d'entrainement de
l'éluant, dudit volume prédéterminé d'éluant depuis ledit tronçon de
prélèvement vers ladite colonne chromatographique lorsque la vanne est
dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit est en
communication fluidique avec ladite partie aval du premier conduit d'éluant,
et un séchage de la colonne par pompage d'air ambiant stérilisé depuis
Date reçue! Date received 2021-12-09
14d
l'extrémité de fin de tronçon ou depuis une extrémité libre du deuxième
conduit vers la sortie d'éluat,
ledit volume prédéterminé d'éluant étant un volume suffisant
pour obtenir, lorsque ledit volume suffisant traverse la colonne
chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio-isotope mère
comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par rapport à
une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
20. Le procédé selon l'aspect 19, comprenant une étape de
blocage de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à
bloquer
le passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de
tronçon.
21. Le procédé selon l'aspect 19 ou 20, comprenant une étape
de purge, antérieure à l'étape de séchage, lorsque ladite vanne est dans sa
deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la colonne
chromatographique par ledit volume suffisant d'éluant, consistant en un
pompage d'une fraction restante dudit volume suffisant d'éluant présente
dans la colonne vers un récipient de purge préalablement connecté à une
sortie de colonne.
22. Le procédé selon l'un quelconque des aspects 19 à 21,
dans lequel l'activité en radio-isotope mère est comprise dans une plage de
valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles
dudit éluat.
23. Le procédé selon l'aspect 22, dans lequel l'activité en
radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
10% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
24. Le procédé selon l'aspect 23, dans lequel l'activité en
radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
5,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
25. Le procédé selon l'aspect 24, dans lequel l'activité en
radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
Date reçue! Date received 2021-12-09
14e
26. Le Procédé selon l'aspect 25, dans lequel l'activité en
radio-isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
27. Le procédé selon l'un quelconque des aspects 22 à 26,
dans lequel l'activité en radio-isotope mère est égale à 0,0 mCi.
D'autres formes de réalisation du procédé selon l'invention
sont données dans les revendications annexées.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention
ressortiront de la description donnée ci-après, à titre non-limitatif et en
faisant
référence aux exemples décrits ci-dessous.
La figure 1 illustre de manière schématisée un premier mode
de réalisation du générateur selon l'invention.
Les figures 2a et 2b illustrent de manière schématique deux
variantes possibles d'un deuxième mode de réalisation du générateur selon
l'invention.
La figure 3 illustre de façon schématique un troisième mode de
réalisation du générateur selon l'invention.
Sur ces figures, les éléments analogues portent la même
référence.
Le générateur de radio-isotopes 1 selon l'invention représenté
à la figure 1 comprend un réservoir 2 d'éluant et une colonne 3
chromatographique reliés entre eux par un premier conduit 4 de transmission
d'éluant, de sorte que l'éluant contenu dans le réservoir 2 soit en
communication fluidique avec la colonne 3 chromatographique.
Date reçue! Date received 2021-12-09
CA 02963311 2017-03-31
WO 2016/055429
PCT/EP2015/072971
La colonne 3 chromatographique comprend une phase
stationnaire imprégnée en éluant et chargée en un radio-isotope mère se
désintégrant spontanément en un radio-isotope fille.
Le premier conduit 4 de transmission d'éluant relie une
5 entrée 5 d'éluant disposée en amont de la phase stationnaire à une sortie
6 d'éluant du réservoir 2.
Le générateur 1 de radio-isotopes comprend en outre un
deuxième conduit 7 et une vanne 8 reliant une partie amont 4' du premier
conduit d'éluant et une partie aval 4" du premier conduit d'éluant. La partie
10 amont 4' relie la sortie d'éluant 6 du réservoir 2 à une première entrée
8'
de la vanne 8 tandis que la partie aval 4" relie une deuxième entrée 8" de
la vanne 8 à l'entrée d'éluant 5 de la colonne 3 chromatographique.
La vanne 8 relie en outre une extrémité 7' de partie liée du
deuxième conduit 7 à la partie amont 4' et aval 4" du premier conduit 4
15 d'éluant.
Le deuxième conduit 7 est mis en connexion fluidique avec
la vanne 8 par le biais d'une connexion entre l'extrémité 7' de partie liée du
deuxième conduit 7 et une troisième entrée 8" de la vanne 8.
Dans ce contexte, la vanne 8 présente une première position
dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec
la partie amont 4' du premier conduit 4 d'éluant et une deuxième position
dans laquelle le deuxième conduit 7 est en communication fluidique avec
la partie aval 4" du premier conduit d'éluant 4.
Le deuxième conduit 7 présente en outre un tronçon de
dérivation 9 d'un volume prédéterminé y d'éluant. Ce tronçon 9 est défini
directement entre la vanne 8 et une extrémité 9' de fin de tronçon.
Typiquement, le volume prédéterminé y d'éluant est défini
par une longueur de tronçon de dérivation et un diamètre de tronçon de
dérivation.
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WO 2016/055429
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16
Dans le premier mode de réalisation tel que décrit à la figure
1, le tronçon 9 est défini entre l'extrémité 7' de partie liée du deuxième
conduit 7 et l'extrémité 9' de fin de tronçon.
En particulier, l'extrémité de fin de tronçon est connectée à
un moyen de blocage 17 de l'éluant en communication fluidique avec le
tronçon 9 de dérivation, de façon à bloquer le passage du volume d'éluant
au-delà de l'extrémité 9' de fin de tronçon.
Le moyen de blocage 17 peut être par exemple un filtre
stérile de polarité inverse à celle de l'éluant dont la fonction est de
laisser
passer l'air ambiant dans le tronçon 9 de dérivation et de bloquer le
passage de l'éluant dans un sens défini depuis l'extrémité 7' de partie liée
du deuxième conduit 7 vers l'extrémité 9' de fin de tronçon.
De préférence, le générateur 1 est disposé dans un coffrage
blindé C par exemple réalisé au moins en partie en un matériau dense,
comme par exemple en tungstène ou en plomb. Le coffrage C comprend
une première ouverture d'accès 10 au réservoir 2 et une ouverture de
sortie 11 disposée en aval d'une sortie d'éluat 12 de la colonne 3
chromatographique et agencée pour être traversée par un troisième
conduit 12' de sortie d'éluat agencé pour relier la sortie d'éluat 12 de la
colonne 3 à un récipient 13 d'éluat agencé pour être disposé dans une
chambre 14 ménagée dans le coffrage et disposée en aval de l'ouverture
de sortie 11. De préférence, le récipient 13 d'éluat et/ou la chambre 14
comprend un blindage en un matériau dense, comme par exemple en
tungstène ou en plomb.
Dans le premier mode de réalisation tel qu'illustré à la figure
1, le réservoir 1 est disposé au-dessus de la colonne 3
chromatographique.
L'extrémité de fin 9' du tronçon 9 de dérivation, qui peut par
exemple être une extrémité libre 15 du deuxième conduit 7 est disposée à
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17
une hauteur H prédéterminée, mesurée à partir d'une extrémité apicale 16
de la colonne 3 chromatographique.
Optionnellement, au moins une partie de tronçon 9 de
dérivation connectée à la vanne 8 est inclinée par rapport à un plan
horizontal h d'un angle a définit entre le plan horizontal h et une droite d
sécante au plan horizontal h.
De manière avantageuse, l'angle a présente une valeur
prédéterminée de sorte que sa valeur de sinus soit supérieure à 0 et
inférieure ou égale à 1 et sa valeur de cosinus soit comprise entre -1 et 1.
Lors du fonctionnement du premier mode de réalisation du
générateur (figure 1), la vanne 8 est d'abord disposée dans sa première
position. L'éluant s'écoule depuis le réservoir 2 à travers la partie amont 4'
du premier conduit 4 vers le deuxième conduit 7.
Le tronçon 9 de dérivation se rempli, sous l'effet de la force
gravitationnelle qui agit sur un volume V d'éluant contenu dans le réservoir
2, du volume prédéterminé y d'éluant selon un débit de dérivation à une
valeur prédéterminée par la longueur et le diamètre de tronçon 9 de
dérivation.
L'air contenu dans le tronçon est chassé vers le filtre stérile
17 par l'éluant. La course de l'éluant depuis le réservoir vers l'extrémité
libre 15 est stoppée par la présence du filtre stérile 17.
La hauteur H et la valeur de l'angle a permettent de
déterminer une valeur d'intensité suffisante de la force gravitationnelle qui
agit sur le volume suffisant y, d'éluant prélevé afin de permettre
l'écoulement du volume suffisant d'éluant au travers du tronçon 9.
Une fois le volume prédéterminé y d'éluant prélevé depuis le
réservoir, la vanne est ensuite disposée dans sa deuxième position.
L'éluant s'écoule depuis le tronçon 9 de prélèvement à
travers la colonne 3 chromatographique selon un débit d'élution déterminé
par la perte de charge de la colonne 3 chromatographique.
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18
Le volume y prédéterminé d'éluant est un volume suffisant
V. pour obtenir, lorsque le volume suffisant traverse sous l'action d'une
force d'entrainement de l'éluant, qui peut être par exemple une force de
soutirage de l'éluant générée par un système de pompe connectée à la
sortie de la colonne chromatographique 3 chromatographique au débit
d'élution déterminé, un éluat comprenant une activité en radio-isotope
mères comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0% par
rapport à une activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
L'activité en radio-isotope mère dans l'éluat est de
préférence comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 20,0%,
de manière plus préférentielle de 0,0% à 10,0% par rapport à l'activité en
radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus préférentielle, l'activité en radio-isotope
mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 5,0% par
rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière encore plus préférentielle, l'activité en radio-
isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus avantageuse, l'activité en radio-isotope
mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% 1,0% par
rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière tout à fait avantageuse, l'activité en radio-isotope
mères est de préférence égale à 0,0 mCi.
Les figures 2a et 2b illustrent une partie de deux variantes
distinctes d'un deuxième mode de réalisation du générateur 1 selon
l'invention.
Le deuxième mode de réalisation reprend les
caractéristiques du premier mode de réalisation et, de manière
additionnelle, un moyen de pompage Mp agencé pour être connecté de
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manière hermétique à la sortie d'éluat 12. Le moyen de pompage Mp peut
être par exemple un récipient sous vide.
Alternativement, le moyen de pompage Mp peut être un
actionneur 18 comprenant un piston 19 monté dans un cylindre 20 (figure
2a).
Le cylindre 20 présente une première extrémité 21
communiquant avec la sortie 12 d'éluat de la colonne 3
chromatographique.
Le piston 19 est prolongé par un bras 22 qui s'étend hors du
cylindre 20 à travers un orifice 23 présent sur une deuxième extrémité 24
de cylindre, opposée à la première extrémité de cylindre 21.
Le piston présente une première position de repos R et une
position de pompage P (voir la figure 2b par équivalence).
En fonctionnement, après une première élution et avant une
deuxième élution suivante, la première vanne 8 est maintenue dans sa
deuxième position d'élution et le moyen de pompage Mp est connecté de
manière hermétique à la sortie d'éluat 12 tout en s'assurant que la vanne 8
est positionnée dans sa deuxième position.
De préférence, la sortie d'éluat est prolongée par une aiguille
qui est connectée à une capsule sous vide par perçage d'une paroi
étanche recouvrant un orifice d'entrée de fluide présent sur la capsule.
Dès lors que l'aiguille pénètre dans la capsule, un volume
résiduel dudit volume suffisant d'éluant qui est libre, c'est-à-dire qui n'est
pas retenu par la phase stationnaire de la colonne, et qui stagne dans la
colonne, est aspiré automatiquement dans la capsule.
En permettant d'évacuer ce volume résiduel d'éluant en
excès présent dans la colonne, on minimise ainsi le risque de voir migrer le
radio-isotope mère en direction de la sortie d'éluat de la colonne entre
deux élutions successives.
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WO 2016/055429
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Une fois cet éluant libre aspiré, de l'air ambiant est ensuite
pompé depuis l'extrémité libre 15 ou l'extrémité 9' de tronçon 9 du
deuxième conduit 7 de manière à sécher la fraction d'éluant excédentaire.
L'aspiration de l'éluant libre et le passage d'air dans la
5 colonne permet donc de purger et sécher cette dernière de façon à
obtenir, entre deux élution, une colonne qui soit séchée ou faiblement
imprégnée en éluant.
Une fois la purge et le séchage de la colonne effectués, la
capsule est déconnectée de la sortie d'éluat 12 et le récipient 13 d'éluat
10 est connecté à nouveau à la colonne. Similairement à la capsule sous
vide, le récipient comprend une paroi étanche destinée à être traversée
par l'aiguille disposée dans le prolongement de la sortie d'éluat 12 de la
colonne 3.
Une nouvelle élution est ensuite réalisée par d'abord un
15 positionnement de la première vanne 8 dans sa première position pour
charger le tronçon 9 de dérivation en éluant et par ensuite un
positionnement de la première vanne 8 dans sa deuxième position
d'élution. Cette nouvelle élution est ensuite suivie d'une nouvelle étape de
purge et de séchage.
20 Ainsi, dès lors qu'une première élution est terminée, le radio-
isotope fille, qui ne cesse d'être généré dans la colonne à partir du radio-
isotope mère chargé sur la colonne, voit son activité augmenter pour
atteindre une valeur seuil d'activité qui ne peut être dépassée et qui est
régie par un équilibre séculaire entre le radio-isotope mère et le radio-
isotope fille. Un cycle est ainsi formé et c'est la fréquence entre chaque
élution successive (deuxième, troisième, etc. élution) à la première élution
qui détermine les activités respectives en radio-isotopes mères et filles
dans l'éluat obtenu pour chacune de ces élutions successives.
En outre, l'actionneur 18 peut être relié hermétiquement par
une deuxième vanne 25, à la sortie d'éluat 12 (figure 2b).
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La deuxième vanne 25 présente une position d'élution dans
laquelle le troisième conduit 12' est en communication fluidique avec le
récipient 13 d'éluat par l'intermédiaire d'un quatrième conduit 12" reliant le
récipient 13 d'éluat à la vanne, et une position de purge dans laquelle le
troisième conduit 12' est en communication fluidique le moyen de
pompage.
En fonctionnement, après une première élution et avant une
deuxième élution suivante, la deuxième vanne 25, initialement dans sa
position d'élution est disposée dans sa position de purge, tandis que la
première vanne 8 est maintenue dans sa deuxième position d'élution. Le
piston est ensuite mis en mouvement entre sa première position de repos
R et sa deuxième position de pompage P, ce qui génère une force de
pompage de la fraction restante du volume suffisant d'éluant.
La fraction restante du volume suffisant d'éluant est donc
acheminée depuis la colonne 3 chromatographique vers le cylindre 20 de
l'actuateur 18 qui se remplit d'éluant.
Si le piston est maintenu en mouvement et lorsque l'éluant
libre est aspiré de la colonne, de l'air ambiant est ensuite pompé depuis
l'extrémité libre 15 ou l'extrémité 9' de tronçon 9 du deuxième conduit 7 de
manière à sécher la fraction d'éluant excédentaire de façon à obtenir une
colonne qui soit au maximum imprégnée en éluant.
Une fois la purge et le séchage de la colonne effectuée, la
deuxième vanne 25 est disposée dans sa première position et une
nouvelle élution est réalisée par d'abord un positionnement de la première
vanne 8 dans sa première position pour charger le tronçon 9 de dérivation
en éluant et par ensuite un positionnement de la première vanne 8 dans
sa deuxième position d'élution.
Cette nouvelle élution sera ensuite suivie d'une nouvelle
étape de purge et de séchage.
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Le générateur selon un troisième mode de réalisation (figure
3) comprend en outre un pressostat 15' relié à l'extrémité libre 15 du
deuxième conduit ou bien à l'extrémité de fin 9' de tronçon 9.
Dans ce troisième mode de réalisation du générateur selon
l'invention, le pressostat 15' permet de surveiller le débit d'élution du
volume suffisant d'éluant tout comme un débit de purge, c'est-à-dire un
débit de pompage de l'éluant, et un débit de séchage, c'est-à-dire un débit
de pompage de l'air à travers la colonne, et de déterminer d'éventuelles
anomalies de fonctionnement du générateur.
Pour chacun des modes de réalisation du générateur décrit
ci-dessus, le choix du volume prédéterminé suffisant est déterminé par le
profil d'élution des radio-isotopes et donc : (i) par les propriétés physico-
chimiques de la colonne chromatographique et de l'éluant ; (ii) ainsi que
par le couple de radio-isotopes mères et filles employé.
Faisant référence aux figures 1 et 2, la présente invention
porte aussi sur un procédé d'élution d'une colonne 3 chromatographique
d'un générateur 1 de radio-isotopes comprenant un réservoir 2 d'éluant et
relié à une colonne 3 chromatographique par un premier conduit d'éluant
4, laquelle colonne 3 chromatographique présente une phase stationnaire
imprégnée en éluant et chargée en un radio-isotope mère se désintégrant
spontanément en un radio-isotope fille.
Le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes :
- un prélèvement d'un volume prédéterminé dans un tronçon 9 de
prélèvement d'un deuxième conduit 7 d'éluant relié à une partie
amont 4' du premier conduit d'éluant 4 et à une partie aval 4" du
premier conduit d'éluant 4 par une vanne 8, lequel tronçon de
prélèvement 9 est défini directement entre la vanne 8 et une
extrémité de fin de tronçon 9'. Le prélèvement est réalisé lorsque la
vanne 8 est dans une première position dans laquelle le deuxième
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conduit 7 est en communication fluidique avec la partie amont 4' du
premier conduit d'éluant; et
- une étape d'élution, sous l'action d'une force d'entrainement de
l'éluant, du volume prédéterminé d'éluant depuis le tronçon 9 de
prélèvement vers la colonne 3 chromatographique lorsque la vanne
8 est dans une deuxième position dans laquelle le deuxième conduit
7 est en communication fluidique avec ladite partie aval 4" du
premier conduit d'éluant 4.
Le procédé comprend en outre une étape de séchage de la
colonne par pompage d'air ambiant depuis l'extrémité de fin 9' de tronçon
9 ou depuis une extrémité libre 15 du deuxième conduit 17 vers la sortie
d'éluat 12.
L'air ambiant est stérilisé en passant à travers le filtre stérile
17 présent sur le deuxième conduit 7.
Une étape de purge peut être réalisée avant l'étape de
séchage. Cette étape de purge est effectuée lorsque la vanne 8 est dans
sa deuxième position et après élution de la phase stationnaire de la
colonne 3 chromatographique par le volume suffisant d'éluant, qui consiste
en un pompage d'une fraction restante du volume suffisant d'éluant
présente dans la colonne 3.
Dans ce procédé, le volume prédéterminé d'éluant est un
volume suffisant pour obtenir, lorsque le volume suffisant traverse la
colonne 3 chromatographique, un éluat comprenant une activité en radio-
isotope mère comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 30,0%
par rapport à une activité en radio-isotopes filles de l'éluat.
De préférence, le procédé comprend une étape de blocage
de l'éluant, postérieure à ladite étape d'injection, de façon à bloquer le
passage dudit volume d'éluant au-delà de ladite extrémité de fin de
tronçon 9'.
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L'étape de blocage est assurée par la présence d'un filtre
stérile 17 de polarité inverse à celle de l'éluant dont la fonction est de
laisser passer l'air dans le tronçon 9 de dérivation et de bloquer le passage
de l'éluant dans un sen défini depuis l'extrémité 7' de partie liée du
deuxième conduit 7 vers l'extrémité 9' de fin de tronçon.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir de manière
préférentielle une activité en radio-isotope mère est comprise dans une
plage de valeurs allant de 0,0% à 20% par rapport à l'activité en radio-
isotopes filles dudit éluat.
Avantageusement, l'activité en radio-isotope mère est
comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 10% par rapport à
l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus préférentielle, l'activité en radio-isotope
mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à 5,0% par
.. rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière encore plus préférentielle, l'activité en radio-
isotope mère est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% à
2,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière plus avantageuse, l'activité en radio-isotope
mères est comprise dans une plage de valeurs allant de 0,0% 1,0% par
rapport à l'activité en radio-isotopes filles dudit éluat.
De manière avantageuse, l'activité en radio-isotopes mère
est égale à 0,0 mCi.
Les résultats relatifs au fonctionnement du générateur selon
la présente invention sont décrits ci-dessous à des fins d'illustration et ne
sont en aucun cas à considérer comme limitatives..
Ces résultats sont relatifs à des essais de chargements et
délutions du générateur selon l'invention pour différents couples de radio-
isotopes mère/fille et différentes phases stationnaires.
Mode opératoire
CA 02963311 2017-03-31
WO 2016/055429
PCT/EP2015/072971
Chargement du 9énérateur
L'essai 1 porte sur le couple 99M0/99mTc (mère/fille) sur une
première phase stationnaire à base de titane d'un premier générateur
selon l'invention réalisée en phase aqueuse à pH acide. L'activité chargée
5 sur la phase stationnaire était de 27,9 mCi au temps de chargement To.
L'essai 2 porte sur le couple 99M0/99mTc sur une deuxième
phase stationnaire à base d'aluminium d'un deuxième générateur selon
l'invention réalisée en phase aqueuse à pH acide. L'activité chargée sur la
phase stationnaire était de 57,8 mCi au temps de chargement To.
10 Test d'élution
Pour les essais 1 et 2, le réservoir consiste à une poche de
solution saline de NaCl concentrée à 0,9% en volume.
Les deux générateurs ont été élués quotidiennement
pendant une période déterminée afin de suivre les rendements d'élution et
15 les taux de relargage en 99Mo dans chacun des éluats prélevés
quotidiennement ( breakthrough ).
Résultats
Le rendement Y (en %) d'élution s'entend dans le cadre de la
présente invention comme le rapport de l'activité du 99mTc [A(99mTc)el en
20 mCi] dans l'éluat et de l'activité du 99mTc [A(99mTc)cd en mCi] qui est
présent sur la colonne au moment de l'élution et est calculé selon la
formule suivante :
Y(en %) = 100 X [A(99mTc)e' / A(99mTc)c]
25 Les taux de relargage en 99Mo sont donnés en % et
correspondent au rapport suivant :
R = 100 X [A(99Mo)el / A(99mTc)ei1, où A(99M0)ei représente
l'activité en 99Mo dans l'éluat.
Les résultats relatifs aux essais 1 et 2 sont reportés aux
tableaux 1 et 2 ci-dessous :
CA 02963311 2017-03-31
WO 2016/055429
PCT/EP2015/072971
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Tableau 1.- Couple 99Mo/Tc sur T102¨ essai 1
Temps T Y (en %) R eyor
To 99 < 1,4 104)
To + 1 jour 91 <1,6 le
To+ 2 jours 93 <2,0 10
To + 8 jours 95 <1,9 le
To+ 9 jours 95 < 3,2 10-'
To + 10 jours 95 <1,4 1e
To + 11 jours 97 <1,6 1 e
= + 13 jours 94 <6,4 le
To+ 14 jours 96 < 6,9 1e
To + 15 jours 98 < 6,8 10-b
T0+ 16 jours 98 <7,1 10-b
To+ 17 jours 95 '<9,0 10
To + 21 jours 94 < 3,0 1e
T0+ 22 jours 94 <2,1 10-b
* Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du
pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission
Eur.Phar. 0124 et Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc)
pour injection non produit par fission Eur. Phar. 0283 ) prévoient une
valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de 0,1 %.
Tableau 2.- Couple 99Mo/99mTc sur A1203¨ essai 2
Temps T Y (en /0) R (en %)*
To 92 < 4,4 le
To+ jour 100 <3,1 10-4
To + 2 jours 100 < 2,3 10-4
To +3 jours 100 <1,2 10'4
To + 6 jours 100 < 3,3 10-4
il 101 To + 7 jours <4,5 1e
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WO 2016/055429
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To + 9 jours 99
To + 10 jours 101 < 6,3 10-5
To + 13 jours 99 < 5,0 10-5
T0+ 14 jours 99 <2,7 10:6
* Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du
pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission
Eur.Phar. 0124 et Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc)
pour injection non produit par fission Eur. Phar. 0283 ) prévoient une
valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de 0,1 /0.
Sur bases des essais 1 et 2 et d'un essai de référence, les
valeurs illustrées au Tableau 3 sont retenues :
Tableau 3.-
Couple // phase Y (en /0) R (en %)*
stationnaire
e' Ge/ Ga// TiO2 >70%s" 10-4 - 1 0"n
9'4Morn'To // TiO2n- ¨95%
Mo/"Tc // A1203 ¨100% 10-4 - 10-b
: Valeurs mesurées au temps T = To
Valeurs moyennes
: Y (en `)/0) = 100 X [A(68Ga)el / A(68Ge)i]
: R = 100 X [A(68Ge)& / A(Ga)l, où A(Ge) el représente l'activité en
66Ge dans l'éluat.
* Les spécifications de pharmacopée européenne (Monographies du
pertechnetate de sodium (99mTc) pour injection produit par fission
Eur.Phar. 0124 ; Monographies du pertechnetate de sodium (99mTc)
pour injection non produit par fission Eur. Phar. 0283 et Monographies
de solution de Gallium (68Ga) (Chlorure de) pour radiomarquage Eur
Phar 2464 ) prévoient une valeur seuil à ne pas dépasser de l'ordre de
0,1 %.
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Comme le montrent les résultats présentés ci-dessus,
l'activité en radio-istopes mère détectée dans l'éluat est en moyenne
inférieure d'un facteur 10-6 - 10-8 par rapport à l'activité en radio-isotopes
fille dans le même éluat, ce qui signifie une activité en radio-isotopes mère
inférieure à 1,0% par rapport à l'activité en radio-isotopes filles de
l'éluat,
ce qui est tout à fait remarquable.
Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune
façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des
modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des
revendications annexées.
Par exemple, le générateur selon la présente invention peut
être utilisé dans d'autres applications que celles qui entrent dans le cadre
d'une utilisation à des fins pharmaceutiques ou médicales.
En outre, si la description divulgue un générateur
comprenant une vanne, il est entendu que la présente invention n'est pas
limitée à un générateur ne comprenant qu'une seule vanne mais couvre
aussi d'autres mode de réalisation dans lesquels plusieurs vannes
connectent de manière fluidique le tronçon de prélèvement au réservoir et
à la colonne.
A titre illustratif, un quatrième mode de réalisation dans
lequel le générateur comprend une première vanne reliant le tronçon de
prélèvement au réservoir et une deuxième vanne reliant le même tronçon
à la colonne chromatographique peut tout à fait être envisagé comme une
mise en oeuvre équivalente du générateur selon l'invention.
