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CA 03157656 2022-04-11
WO 2021/074284 PCT/EP2020/079014
Description
Titre de l'invention :
UTILISATION DE NICTOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDE (NMN)
POUR LA PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DE LA POLYARTHRITE
RHUMATOIDE ET COMPOSITIONS CORRESPONDANTES
DOMAINE DE L'INVENTION
[0001] La présente invention porte sur l'utilisation de nicotinamide
mononucléotide
(NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant, pour
le traitement et/ou la prévention de la polyarthrite rhumatoïde.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
[0002] Une articulation rassemble notamment deux extrémités osseuses
recouvertes
de cartilage ainsi qu'une membrane synoviale enveloppant l'ensemble. Le rôle
de
la membrane synoviale est de faciliter les mouvements articulaires, en
sécrétant
un lubrifiant : le liquide synovial. Un rhumatisme inflammatoire consiste
notamment
en l'inflammation de la membrane synoviale. Le liquide synovial est alors
secrété
en trop grande quantité et la membrane synoviale s'épaissit anormalement. Les
tissus mous et les surfaces osseuses de l'articulation sont alors endommagés.
L'articulation devient anormalement gonflée et douloureuse, empêchant les
mouvements.
[0003] La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique
qui
touche le plus souvent les mains, les poignets et les genoux mais peut
également
s'étendre à d'autres articulations. Les polyarthrites sont parfois associées à
la
présence du facteur rhumatoïde dans le sang du patient et peuvent entrainer
des
dommages irréversibles aux articulations.
[0004] Les traitements de la polyarthrite comprennent d'une part un traitement
symptomatique pour soulager les poussées inflammatoires et d'autre part un
traitement de fond.
[0005] Les traitements symptomatiques comprennent principalement
l'administration
d'antalgiques pour réduire la douleur, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS)
ainsi que de cortisone ou de ses dérivés pour réduire l'inflammation.
Cependant,
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l'administration chronique de ces médicaments endommagent, entre autres,
l'estomac, le foie et les reins. De plus, leur efficacité se réduit avec le
temps
nécessitant l'augmentation des doses ou le recours à des médicaments plus
agressifs et souvent, causant davantage d'effets secondaires. Par ailleurs,
l'utilisation chronique de dérivés de la cortisone induit notamment une
fragilité
osseuse, des effets neuropsychiatriques, une fonte musculaire et une réduction
de
l'immunité, laissant le patient vulnérable aux infections.
[0006] Les traitements de fond comprennent le plus souvent l'administration de
méthotrexate, un anticancéreux utilisé avec succès pour prévenir et réduire le
nombre de poussées inflammatoires. Cependant, ce médicament comprend de
nombreux effets secondaires tels que fièvre, anémie, troubles respiratoires,
risques tératogènes et toxicité médullaire entre autres risques. De ce fait,
il n'est
pas correctement toléré par tous les patients. D'autres médicaments, en
remplacement ou en conjonction avec le méthotrexate, sont utilisés tels que
certains antipaludiques et des inhibiteurs du TNF (pour Tumor Necrosis
Factor
en anglais), protéine impliquée dans les processus inflammatoires. Cependant,
aucun de ces médicaments n'est exempt d'effets secondaires. Il existe
notamment
un risque d'affaiblissement du système immunitaire, ainsi qu'une forte
toxicité sur
les organes vitaux du patient tels que le foie et le rein.
[0007] De plus, la polyarthrite rhumatoïde raidit et déforme les
articulations. Outre
l'aspect esthétique difficile à supporter, les gestes de la vie quotidienne
deviennent
de plus en plus difficiles à exécuter pour les patients. Les patients
finissent donc
par avoir besoin de modifier leur quotidien, quitter leur travail et dépendre
d'aide
extérieure, ce qui implique entre autres un coût considérable pour les
systèmes de
santé.
[0008] Il existe donc un besoin de développer de nouvelles compositions pour
le
traitement et/ou la prévention de la polyarthrite rhumatoïde qui réduisent les
inconvénients de l'art antérieur.
RESUME DE L'INVENTION
[0009] Ces objectifs sont atteints grâce à l'invention tel que décrite ci-
dessous.
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[0010] La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide
(NMN), un
de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou
le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
[0011] Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut
être le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-H), le composé de
formule (I) :
0
N,
r =
.H= R8
R- R2
(I)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates
ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en (Ci-Cs), thio-alkyle en
(Ci-Cs),
hétéroalkyle en (Ci-Cs) et OR; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
(Ci-C8);
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H,
halogène,
azido, cyano, hydroxyle, alkyle en (Ci-C12), thio-alkyle en (Ci-C12),
hétéroalkyle en
(Ci-C12), haloalkyle en (Ci-C12) et OR ; dans lequel R est choisi parmi H,
alkyle en
(Ci-C12), C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle,
C(0)aryle,
C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-C12)alkyle
aryle et
C(0)CHRAANH2; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide
aminé
protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, (Ci-Cs) alkyle, (Ci-Cs) thio-alkyle,
(Ci-Cs)
hétéroalkyle et OR; dans lequel R est choisi parmi H et (Ci-Cs) alkyle;
- R7 est choisi parmi P(0)RoRio et P(S)RoRio ; dans lequel
- Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORii,
NHR13,
NRi3R14, un alkyle en (Ci-Cs), un alcényle en (C2-C8), un alcynyl en (C2-C8),
un
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cycloalkyl en (C3-Cio), un aryle en (Cs-Cu), (Ci-Cs)alkyle aryle, (C1-C8)aryle
alkyle,
(Ci-Cs) heteroalkyle, (Ci-Cs) heterocycloalkyle, un
heteroaryle et
NHCHRARAC(0)R12 ; dans lequel :
- Ru i est choisi parmi un groupe (Ci-Cio) alkyle, (C3-Cio) cycloalkyle,
(Cs-Cia)
aryle, (Ci-Cio) alkylaryle, (Cs-Cu) aryle substitué, (Ci-Cio) heteroalkyle,
(C3_Cio)
heterocycloalkyle,
haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)riC(0)(Ci-Cis)alkyle, -
(CH2)n0C(0)(Ci-Cis)alkyle, 4CH2),-10C(0)0(Ci-Cis)alkyle, -
(CH2),-ISC(0)(Ci-
C15)alkyle, -(CH2),-,C(0)0(Ci-Cis)alkyle and -(CH2)riC(0)0(Ci-Cis)alkyle
aryle; dans
lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2; halogène, nitro,
cyano,
Ci-Ce alkoxy, Ci-Ce haloalkoxy, -N(Riia)2, Ci-Ce acylamino, -0
CORilb ;
NHS02(Ci-Ce alkyl), - SO2N(Riia)2 SO2 dans lequel chacun de Rua est
indépendamment choisi parmi H et un (Ci-Ce) alkyle et Rilb est indépendamment
choisi parmi OH, Ci-Ce alkoxy, NH2, NH(Ci-Ce alkyle) ou N(Ci-Ce alkyle)2 ;
- Ri2 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle,
CiCio
haloalkyle, C3_Cio cycloalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, Cs-Cis aryle, Ci-C4
alkylaryle
and Cs-Cu heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont
optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène,
trifluoromethyl, Ci-Ce alkyle, Ci-Ce alkoxy et cyano; et
- RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un (Ci_Cio) alkyle, (C2-
Cio)
alcényle, (C2-Cio) alcynyle, (C3_Cio) cycloalkyle, (Ci-Cio) thio-alkyle,
(Ci_Cio)
hydroxylalkyle, (Ci-Cio) alkylaryle and (Cs-Cu) aryle, (C3_Cio)
heterocycloalkyle, un
heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1 H-indo1-3-yl)methyl, (1 H-imidazol-4-
yl)methyl et
une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide
aminé non
protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement
substitué avec
un groupe choisi parmi un hydroxyle, (Ci_Cio) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, un
halogène, un
nitro et un cyano; ou
- Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Ro-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et
(Cs-Ce)
heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont
optionnellement
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substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un (Ci-C6)
alkoxy et
cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché
un cycle à 6 membres dans lequel -Ro-Rio- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans
lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-C6) aryle et (Cs-C6) heteroaryle,
dans lequel
lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un
halogène,
trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NRi3R14., NH-NHR13, SH, CN, N3 et
halogène ; dans lequel Ri3 et Ri4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre
parmi
H, (Ci-C8) alkyle, (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RB et
Rc sont
indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy,
benzyle,
indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6) alkoxy peuvent
être
éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs
des
groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et
le
groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes
halogène ou hydroxyle, ou RB et Rc forment ensemble avec l'atome de carbone
auquel
ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par
un ou
plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et
RD est
un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou
un (C3-
Ce) cycloalkyle ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- _____ - représente une simple ou une double liaison selon Y; et
représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux, et leurs combinaisons.
[0012] Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé
pharmaceutiquement
acceptable est le composé de formule (I).
[0013] Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un
oxygène.
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[0014] Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent
chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
[0015] Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5
représentent
chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
[0016] Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
[0017] Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
[0018] Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente
P(0)(OH)2.
[0019] Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4
et R5 représente indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2; et/ou
R7 représente P(0)R9R10, dans lequel Rg et Rio sont indépendamment choisis
parmi OH, ORii, NHR13, NR13R14, Ci-C8 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle,
C3
-
C10 cycloalkyle, C5-C12 aryle, Ci-C8 aryle alkyle, Ci-C8 alkyle aryle, Ci-C8
heteroalkyle, Ci_Cs heterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARAC(0)R12.
[0020] Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de
réalisation, le
composé de l'invention est choisi parmi les composés ci-dessous :
[0021] [Tableau 1]
Composé (anomère) Structure
o
Niec
I-A (Beta) HO- I
0
Ft,
6
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2 -.1
o
o
I-B (beta) HO, = -
\
OH
HO:
[0022] Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le NMN-H :
0
o
NH2
04) ) I
H \---41
flH OH
[0023] Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être
utilisé
dans une quantité comprise entre 0,01 mg/kg/jour et 1000 mg/kg/jour, de
préférence entre 1 mg/kg/jour et 100 mg/kg/jour, de manière davantage préférée
entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, de manière encore plus préférée entre 10
mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour.
[0024] Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être
administré par voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse,
intraartérielle,
intramusculaire, intra-articulaire, sous-cutanée, transcutanée, vaginale,
péridurale,
intravésicale, rectale ou inhalation.
[0025] Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, peut être administré par voie orale ou injectable.
[0026] Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, peut être administré par voie orale, de préférence sous forme
d'un
comprimé sublingual ou d'une gélule gastro-résistante.
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[0027] Dans un mode de réalisation alternatif préféré, le NMN, un de ses
dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, peut être administré par voie injectable, de préférence intra-
articulaire.
[0028] Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être
utilisé
dans le traitement et/ou la prévention de la polyarthrite rhumatoïde chez des
mammifères, de préférence des humains.
[0029] Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être
utilisé
en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
[0030] Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique peut être un
antalgique,
un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone,
un
immunosuppresseur, un immunomodulateur, un inhibiteur de lymphocytes T, un
inhibiteur de lymphocytes B, un antipaludique de synthèse, un anti-TNF, un
inhibiteur enzymatique des Janus kinases, un anti-interleukine et leurs
combinaisons.
[0031] Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol,
l'aspirine,
la codéine, la dihydrocodéine, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le
fentanyl, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, la péthidine et leurs
combinaisons.
[0032] Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi
parmi
l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, l'alminoprofène, l'acéclofénac,
l'acide
méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le
dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le
flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le
sulindac, le ténoxicam et leurs combinaisons.
[0033] Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la
bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la
fludrocortisone, le methylprednisolone, le prednisolone, la triamcinolone et
leurs
combinaisons.
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[0034] Avantageusement, l'immunosuppresseur peut être choisi parmi
l'azathioprine,
le cyclophosphamide, le chlorambucil, la ciclosporine, le méthotrexate et
leurs
combinaisons.
[0035] Dans un mode de réalisation préféré, l'immunosuppresseur peut être le
méthotrexate ou la ciclosporine, de manière davantage préférée le
methotrexate.
[0036] Avantageusement, l'immunomodulateur peut être choisi parmi le
léflunomide,
la sulfasalazine et leurs combinaisons.
[0037] Avantageusement, l'antipaludique de synthèse peut être choisi parmi la
chloroquine, l'hydroxychloroquine et leurs combinaisons.
[0038] Avantageusement, l'anti-TNF peut être choisi parmi l'infliximab,
l'etanercept,
l'adalimumab, le certolizumab, le golimumab et leurs combinaisons.
[0039] Avantageusement, l'inhibiteur enzymatique de Janus kinases peut être le
tofacitin ib.
[0040] Avantageusement, l'anti-interleukine peut être choisi parmi un anti-
interleukine
1, un anti-interleukine 6, un anti-interleukine 12, un anti-interleukine 17,
un anti-
interleukine 23 et leurs combinaisons.
[0041] Avantageusement, l'anti-interleukine 1 peut être l'anakinra.
[0042] Avantageusement, l'anti-interleukine 6 peut être le tocilizumab ou le
sarilumab
[0043] Avantageusement, l'inhibiteur de lymphocytes B peut être le rituximab.
[0044] Avantageusement, l'inhibiteur de lymphocytes T peut être l'abatacept.
[0045] Avantageusement, l'inhibiteur de l'interleukine 12 peut être
l'ustekinumab.
[0046] Avantageusement, l'inhibiteur de l'interleukine 17 peut être choisi
parmi
l'ixékizumab et le sécukinumab.
[0047] Avantageusement, l'inhibiteur de l'interleukine 23 peut être choisi
parmi
l'ustekinumab et le guselkumab.
[0048] De préférence, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables,
un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, n'est pas utilisé en
combinaison
avec au moins l'un des composés choisis parmi le folate, S-adenosyl-
Lmethionine
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(SAM), l'astaxanthine, la berberine, le pterostilbène, le resveratrol, la
metformine,
levofloxacine, et leurs combinaisons.
[0049] La présente invention porte également sur une composition comprenant du
nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un
excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la
prévention
et/ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
[0050] Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter
sous la
forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un sachet, d'un granulé, d'une capsule
molle,
d'une pastille, d'un lyophilisat, d'une suspension, d'un gel, d'un sirop,
d'une
solution, d'une émulsion eau/huile, d'une émulsion huile/eau, d'une huile,
d'une
crème, d'un lait, d'une pulvérisation, d'une pommade, d'une ampoule, d'un
suppositoire, d'un collyre, d'une ovule vaginale, d'une capsule vaginale, d'un
liquide pour inhalation, d'un inhalateur à poudre sèche, d'un inhalateur
pressurisé
à valve doseuse.
[0051] Avantageusement, la composition selon l'invention peut être une
composition
pharmaceutique.
[0052] Avantageusement, la composition selon l'invention peut être un
complément
alimentaire.
[0053] Avantageusement, la composition selon l'invention peut être administrée
par
peut être administré par voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse,
intraartérielle, intramusculaire, intra-articulaire, sous-cutanée,
transcutanée,
vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation.
[0054] Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter
sous une
forme unitaire à dose fixe.
[0055] Avantageusement, la composition selon l'invention peut être administrée
par
voie orale ou injectable.
[0056] Dans un mode de réalisation préféré, la composition comprenant le NMN,
un
de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, peut être administré par voie orale, de
préférence sous forme d'un comprimé sublingual ou d'une gélule
gastrorésistante.
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[0057] Dans un autre mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, peut être administré par voie injectable, de préférence intra-
articulaire.
[0058] Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention
peut en
outre comprendre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini
ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde tel qu'exposé ci-dessus.
[0059] De préférence, la composition selon l'invention ne comprend pas l'un
des
composés choisis parmi le folate, S-adenosyl-Lmethionine (SAM),
l'astaxanthine,
la berberine, le pterostilbène, le resveratrol, la metformine, levofloxacine,
et leurs
combinaisons.
DÉFINITIONS
[0060] Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification
suivante.
[0061] Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont
pas
explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la
partie
terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le
point
d'attache.
[0062] Alkyle par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant,
désigne
un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+1 dans laquelle n'est un nombre
supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention
comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de
carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus
préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être
linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la
présente
invention. Les alkyles convenant à la mise en oeuvre de l'invention peuvent
être
choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-butyle, s-
butyle and
t-butyle, pentyle et ses isomères tels que n-pentyle et iso-pentyle, et hexyl
eet ses
isomères tels que n-hexyle et iso-hexyle, heptyle et ses isomères (par exemple
n-
heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-
octyle),
nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses
isomères
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(par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses
isomères. De préférence, les groupes alkyles peuvent être choisis parmi
methyle,
ethyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-
pentyle, n-hexyle,
n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et n-decyle. Les groupes alkyles saturés et
ramifiés
peuvent être choisis, de manière non limitative, parmi isopropyle, sec-butyle,
isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-methylbutyle, 3-methylbutyle, 2-
methylpentyle,
3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-
methylhexyle, 5-methylhexyle, 2,3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-
dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle, 2,4-dimethylhexyle, 2,5-dimethylhexyle,
2,2-
dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle, 3,3-dimtheylpentyle, 3,3-dimethylhexyle,
4,4-
dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2-ethylhexyle, 3-ethylhexyle,
4-
ethylhexyle, 2-methy1-2-ethylpentyle, 2-methy1-3-ethylpentyle, 2-
methy1-4-
ethylpentyle, 2-methy1-2-ethylhexyle, 2-methy1-3-ethylhexyle, 2-methy1-4-
ethylhexyle, 2,2-diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle, 2,2-diethylhexyle, et 3,3-
diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle,
éthyle, n-
propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-
alkyles
désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
[0063] Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec
un groupe
alkyle, cela signifie que le groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons
simples
comme points d'attache à d'autres groupes. Le terme "alkylène" comprend le
méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le propylène, l'éthyléthylène et le
1,2-
diméthyléthylène.
[0064] Le terme "alcényle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe
hydrocarbyle
insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs
doubles
liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2
et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, et
encore
plus préférablement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes
alcényles sont l'éthényle, le 2-propényle, le 2-butényle, le 3-butényle, le 2-
pentényle et ses isomères, le 2-hexényle et ses isomères, le 2,4-pentadiényle
et
les groupes similaires.
[0065] 0067] Le terme "alcynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une
classe de groupes
hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels l'insaturation résulte de la
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présence d'une ou plusieurs triple(s) liaison(s) carbone-carbone. Les groupes
alcynyle ont généralement, et de préférence, le même nombre d'atomes de
carbone que celui décrit ci-dessus pour les groupes alcényle. Des exemples non
limitatifs de groupes alcynyle sont l'éthynyle, le 2-propynyle, le 2-butynyle,
le 3-
butynyle, le 2-pentynyle et ses isomères, le 2-hexynyle et ses isomères, etc.
[0066] Alcoxy désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est
attaché à
une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy
comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres.
Les
groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs
substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention
peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
[0067] Aryle , tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle
aromatique
polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles
aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence,
contenant généralement 5 à 18 atomes, de préférence 5 à 12, de manière
davantage préférée de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle
aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires
(cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est
également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes
carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le
biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-
yle, le
4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-
acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-
tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-
, 4-
ou 5-pyrényle.
[0068] Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé
par
un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici cycle hétéroaryle .
[0069] Alkylaryle désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
[0070] Acide aminé désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire
une
molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe
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fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple
un
acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène.
[0071] Acide aminé protéinogène désigne un acide aminé qui est incorporé
dans
les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans
les
organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine
(ASN),
Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine
(GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine
(LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine
(PYL),
Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP),
Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
[0072] Acide aminé non protéinogène tel qu'il est utilisé ici fait
référence à un acide
aminé qui n'est pas naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un
organisme vivant. Des exemples non limitatifs d'acide aminé non protéinogène
sont l'ornithine, la citrulline, l'argininosuccinate, l'homosérine,
l'homocystéine,
l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2-aminomuconique,
acid, [3-
alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophane, D-sérine,
acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-
alanine ou D-glutamate
[0073] Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle
cyclique, c'est-
à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2
structures cycliques. Le terme "cycloalkyle" inclut les groupes hydrocarbyle
monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle peuvent comprendre 3
atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente
invention, comprendre de 3 à 10, plus préférablement de 3 à 8 atomes de
carbone
et encore plus préférablement de 3 à 6 atomes de carbone. Les exemples de
groupes cycloalkyle comprennent, sans s'y limiter, le cyclopropyle, le
cyclobutyle,
le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement
préféré.
[0074] Par excipient pharmaceutiquement acceptable , il est fait référence
à un
véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans
lequel le
principe actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une
réaction
indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de
préférence
un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion,
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revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques,
retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour
l'administration
humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de
sécurité
générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels
que par
exemple la FDA ou l'EMA. Au sens de l'invention, excipient
pharmaceutiquement
acceptable inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi
que
tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
[0075] Halogène ou halo signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les
groupes
halo préférés sont le fluoro et le chloro.
[0076] Haloalkyle seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant
la
signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes
d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les
exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-
bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le
1,1,1-
trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle
désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les
groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le
trifluorométhyle.
[0077] Hétéroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus,
dans lequel
un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi
parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes
hétéroalkyle,
les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes
de
carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre
hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes
d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes
d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un
autre
groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-
dire
que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le
groupe hétéroalkyle.
[0078] Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que
partie d'un autre
groupe, désigne, sans s'y limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de
carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 ou 2 cycles qui sont fusionnés
ou
liés par covalence, contenant généralement 5 ou 6 atomes ; dont au moins un
est
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aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs
de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de
soufre,
les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et
les
hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. Ces cycles
peuvent être fusionnés à un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou
hétérocyclyle.
Parmi les exemples non limitatifs de tels hétéroaryles, on peut citer
furanyle,
thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle,
isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle,
oxatriazolyle,
thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle,
dioxinyle,
thiazinyle, triazinyle, imidazo [2, 1 -b] [1 ,3] thiazolyle, thiéno [3 ,2-b]
furanyle,
thiéno [3 ,2-b] thiophényle, thiéno [2,3-d] [1,3] thiazolyle, thiéno [2,3-d]
imidazolyle,
tétrazolo [1,5-a] pyridinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle,
benzofuranyle,
isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle,
indazolyle,
benzimidazolyle, 1,3-benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle,
1,3-benzothiazolyle, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,
1-benzoisothiazolyle,
benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 2,1,3- benzoxadiazolyle, 1,2,3-
benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle,
purinyle,
imidazo[1,2-a]pyridinyl, 6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl, 2- oxopyridin-1(2H)-yl, 6-
0x0-
pyridazin-1(6H)-yl, 2-oxopyridin-1(2H)-yl, 1,3- benzodioxolyl, quinolinyl,
isoquinolinyl,
cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
[0079] Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est
remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici
"hétérocycloalkyle"
ou "hétérocyclyle".
[0080] Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels
qu'ils sont
utilisés ici par eux-mêmes ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent
des
groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement
insaturés
(par exemple, monocyclique de 3 à 7 chaînons, bicyclique de 7 à 11 chaînons ou
contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle) qui ont au moins un hétéroatome
dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupe
hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes
choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, où les
hétéroatomes
d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes
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d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. N'importe lequel des atomes
de
carbone du groupe hétérocyclique peut être substitué par un oxo (par exemple
pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché à
n'importe
quel hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, lorsque
la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent
être
fusionnés, pontés et/ou reliés par un ou plusieurs atomes spiro. Les groupes
hétérocycliques exemplaires non limitatifs comprennent les groupes oxétanyle,
pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle,
pyrazolidinyle, imidazolidinyle,
isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle,
isothiazolidinyle,
pipéridinyle, 3H- indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle,
pipérazinyle,
homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle, 3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-
pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle,
2, 5-
dioxim idazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle,
indolinyle,
tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle,
tétrahydroquinolinyle,
tétrahydroisoquinolin-1-yle, tétrahydroisoquinolin-2-yle,
tétrahydroisoquinolin-3-
yle, tétrahydroisoquinoléine-4-yl, thiomorpholine-4-yl, oxyde de
thiomorpholine-4-
ylsulf, thiomorpholine-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, 1H-
pyrrolizinyl,
tétrahydro-1,1-dioxothiophényl, N- formylpipérazinyl et morpholine-4-yl.
[0081] Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les
dérivés
pharmacologiquement acceptables des composés de formule (1) tels que les
esters
dont le produit de biotransformation in vivo est le médicament actif. Les
précurseurs sont caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont
facilement
métabolisés en composés actifs in vivo. Les précurseurs appropriés aux fins de
l'invention comprennent notamment les esters carboxyliques, en particulier les
esters alkyliques, les esters aryliques, les esters acyloxyalkyliques et les
esters
carboxyliques de dioxolène ; les esters d'acide ascorbique.
[0082] Pharmaceutiquement acceptable signifie approuvé ou susceptible
d'être
approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée
reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez
l'homme.
Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan
biologique ou
autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans
provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec
l'un
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des composants de la composition dans laquelle elle est contenue. De
préférence,
un sel ou un excipient pharmaceutiquement acceptable désigne tout sel ou
tout
excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée Ph. Eur. ) et la
pharmacopée américaine (désignée par United States Pharmacopeia (USP)
en anglais).
[0083] Le terme "principe actif' désigne une molécule ou une substance dont
l'administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation
ou la
détérioration d'un ou de plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ;
soulage
les symptômes d'une maladie ou d'un état ; guérit une maladie ou un état.
Selon
l'un de ces modes de réalisation, l'ingrédient thérapeutique est une petite
molécule,
naturelle ou synthétique. Selon une autre, l'ingrédient thérapeutique est une
molécule biologique comme par exemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA,
un fragment d'ADN, un aptamère, un anticorps et autres. Les sels
pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acides et
de
bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir
d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de
l'acétate,
l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le
bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate,
l'édisylate,
l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le
glucuronate,
l'hexafluorophosphate, l' h ibenzate, le chlorhydrate/chlorure,
le
bromhydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate,
maléate,
malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate,
nitrate,
orotate, oxalate, palmitate,
pamoate,
phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate,
pyroglutamate,
saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate
et sels
de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui
forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels
d'aluminium,
d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de
diolamine,
de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de
sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de
morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides
et
de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des
sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés
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sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate,
le
nitrate, le citrate et l'acétate.
[0084] Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une
ou
plusieurs de ces méthodes :
i. en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
ii. en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ;
iii. en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique
d'un précurseur
approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique
approprié,
par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou
iv. en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un
acide
approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
[0085] Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel
peut
précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être
récupéré par
évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de
complètement
ionisé à presque non ionisé.
[0086] Solvate est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire
comprenant le
composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant
pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
[0087] Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène
sur un
composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est
substantiellement stable dans les conditions de la réaction sous une forme non
protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de
substituants préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chloro,
iodo,
bromo ou fluoro) ; un alkyle ; un alcényle ; un alcynyle, tel que décrit ci-
dessus ; un
hydroxy ; un alcoxy ; un nitro ; un thiol ; un thioéther ; une imine ; un
cyano ; un
amido ; un phosphonato ; une phosphine ; un carboxyle ; un thiocarbonyle ; un
sulfonyle ; un sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ; un ester ; un oxygène
(-O);
un haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ; un cycloalkyle, qui peut être
monocyclique
ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle,
cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un hétérocycloalkyle, qui peut
être
monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple,
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pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle),
monocyclique
ou polycyclique fusionné ou non fusionné, aryle ou hétéroaryle (par exemple,
aryle,
hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou
thiazinyle),
monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle,
hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou
thiazinyle),
phényle, naphtyle, pyrrolyle, indolyle, furanyle, thiophényle, imidazolyle,
oxazolyle,
isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, pyridyle,
quinolinyle,
isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle,
benzimidazolyle,
benzothiophényle ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire)
;
CO2CH3 ; CONH2 ; OCH2CONH2 ; NH2 ; SO2NH2 ; OCHF2 ; CF3 ; OCF3 ; et ces
groupements peuvent également être éventuellement substitués par une structure
ou un pont annulaire fusionné, par exemple -OCH20-. Ces substituants peuvent
éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces
groupes.
Dans certaines représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif
"substitué"
désigne un substituant choisi dans le groupe constitué par un alkyle, un
alcényle,
un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un hétérocycloalkyle, un aryle,
un
hétéroaryle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un haloalkyle, -C(0)NRi Ri2, -
NRi3C(0)R14, un halo, -0R13, cyano, nitro, un haloalcoxy, -C(0)R13, -NRi -
SR13, -C(0)0R13, -0C(0)R13, -NR13C(0)NR11R12, -0C(0)NR11R12, -
NR13C(0)0R14, -S(0)rR 1 3, -NR13S(0)rRi4, -0S(0)rRi4, S(0)rNRi Ri2, -0, -S, et
-
N-R13, où r est 1 ou 2; R11 et R12, pour chaque occurrence, sont,
indépendamment,
H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué,
un
alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un
cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement
substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement
substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle
éventuellement substitué ; ou R11 et R12 pris ensemble avec l'azote auquel ils
sont
attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un hétéroaryle
éventuellement substitué ; et R13 et Ru pour chaque occurrence sont,
indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle
éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle
éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un
hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué,
un
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hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué,
ou
un hétéroarylalkyle éventuellement substitué. Dans certaines variantes, le
terme
"substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un groupe solubilisant.
[0088] Le terme administration , ou une variante de ce terme (par exemple,
administrer ), signifie fournir le principe actif, seul ou dans le cadre
d'une
composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état,
le
symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
[0089] Traiter , soigner et traitement , tels qu'ils sont utilisés
dans la
présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou
l'ablation
d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
[0090] Prévenir , empêcher et prévention , tels qu'ils sont utilisés
dans la
présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou
d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes
connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de
réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
[0091] Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en
utilisant
un triangle plein ( ¨ * ), un triangle pointillé ( *-- ) ou une ligne en
zigzag (
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
[0092] La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide
(NMN), un
de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou
le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde ainsi que des compositions le
comprenant.
[0093] Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente
dans
toutes les cellules vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme
oxydée NAD+, soit sous sa forme réduite NADH. Le rôle de NAD est celui d'un
transporteur d'électrons intervenant dans les réactions d'oxydoréduction du
métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires
tels que la ribosylation de l'ADP dans le cadre de modifications post-
traductionnelles des protéines.
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[0094] Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides
aminés
comme le tryptophane ou l'aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale
car
la principale voie de synthèse de NAD est la voie de sauvetage par laquelle la
cellule, et principalement le noyau cellulaire, recycle des composés pour
reformer
le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD comprennent la niacine,
le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide.
[0095] Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de
sauvetage et a pour formule :
o *N H2
o
0 0
HO
''=1)'0/**.ç **4.N+
HO OH
[0096] Les inventeurs ont en effet démontré que l'utilisation du NMN, de ses
sels et/ou
dérivés pharmaceutiquement acceptables et de la composition selon l'invention
permettait d'obtenir un effet sur le gonflement des articulations provoqué par
la
polyarthrite rhumatoïde comparable aux médicaments couramment utilisés pour
traiter cette pathologie, sans pour autant présenter les mêmes effets
secondaires.
Plus exactement, les inventeurs ont constaté que le NMN permettait de traiter
les
poussées inflammatoires caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde en
réduisant le gonflement de l'articulation de manière significative et avec une
efficacité comparable aux traitements conventionnels. Par ailleurs,
l'administration
chronique de NMN permet de prévenir, ou à tout le moins d'espacer, la survenue
de ces poussées. En effet, administré de manière chronique entre chaque
poussée,
le NMN et les compositions le comprenant permettent de réduire l'inflammation
et
par conséquent d'éviter, ou à tout le moins d'espacer, les poussées de
polyarthrite
rhumatoïde.
[0097] De plus, l'utilisation de NMN, molécule naturellement présente dans le
corps,
présente de nombreux avantages. Notamment, le NMN ne pose aucun problème
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de tolérance chez les patients. L'utilisation de NMN et de la composition
selon
l'invention n'induit en effet aucune allergie. De plus, l'utilisation de NMN
et de la
composition selon l'invention ne provoque pas les effets secondaires
fréquemment
rencontrés avec les traitements conventionnels.
[0098] Le NMN n'induit notamment aucun phénomène de dépendance physique ou
psychologique, contrairement aux antalgiques comprenant de la morphine ou les
dérivés de l'opium. Le NMN n'induit en outre aucune fragilité osseuse ou
vulnérabilité aux infections comme cela est observé avec l'administration
chronique de cortisone ou de ses dérivés. L'utilisation de NMN et de la
composition
selon l'invention pour prévenir et/ou traiter la polyarthrite rhumatoïde est
donc sûre
pour les patients.
[0099] Le NMN et la composition selon l'invention peuvent également être
utilisés chez
l'enfant et l'adulte. Le NMN est en effet bien toléré par les enfants. Dans le
contexte
de l'invention, on considère qu'un patient est un enfant lorsque son âge est
inférieur à 18 ans et qu'il est un adulte à partir de 18 ans. Par conséquent,
l'invention trouve également son intérêt pour traiter la polyarthrite
rhumatoïde chez
les enfants.
[0100] Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN se trouve
sous
la forme d'un zwitterion. On entend par zwitterion une espèce chimique
moléculaire possédant des charges électriques de signe opposé et situées, en
général, sur des atomes non adjacents de la molécule.
[0101] L'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou
d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le
comprenant selon l'invention permet premièrement de traiter l'inflammation
lors de
poussées de polyarthrite rhumatoïde en réduisant l'inflammation et notamment
le
gonflement des articulations. Ainsi, cela permet d'éviter, à long terme, que
les
articulations ne se déforment, ou à tout le moins de réduire la déformation
des
articulations ou de retarder ladite déformation. Ainsi, les articulations du
patient
sont préservées.
[0102] La réduction de l'inflammation, et notamment du gonflement, des
articulations
ainsi que la prévention des poussées inflammatoires permettent également de
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réduire la douleur liée à l'inflammation et de réduire le raidissement des
articulations. Cela permet donc d'éviter l'administration, ou à tout le moins
de
réduire la fréquence d'administration et la dose, de médicaments utilisés pour
lutter
contre les symptômes de l'inflammation à savoir les antalgiques, les anti-
inflammatoires non stéroïdiens, la cortisone et/ou la cortisone et ses
dérivés. Cela
permet en outre d'éviter d'administrer des traitements de fond utilisés de
manière
conventionnelle pour traiter les rhumatismes inflammatoires chroniques tel que
le
méthotrexate, ou à tout le moins de réduire leur dose d'administration.
[0103] En réduisant le recours aux thérapies utilisées de manière
conventionnelles,
voire en les remplaçant, la présente invention permet donc d'éviter, ou à tout
le
moins de réduire, l'utilisation des traitements conventionnels de la
polyarthrite
rhumatoïde et donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'apparition
d'effets
secondaires liés à ces thérapies.
[0104] Outre l'aspect thérapeutique, l'invention permet donc de maintenir la
qualité de
vie du patient en lui permettant d'accomplir les gestes du quotidien avec
davantage
de facilité, et éventuellement d'éviter au patient de devoir arrêter toute
activité
professionnelle. L'invention participe donc à maintenir la qualité de vie du
patient,
ou à tout le moins éviter qu'elle ne se dégrade trop.
[0105] Utilisation
[0106] Selon la présente invention, le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les
compositions le comprenant sont utilisés pour prévenir et/ou traiter la
polyarthrite
rhumatoïde. Plus exactement, ils peuvent être utilisés de manière ponctuelle
pour
traiter une poussée de polyarthrite rhumatoïde ou de manière chronique pour
réduire l'inflammation et espacer l'apparition de poussées. En d'autres
termes, le
NMN, un de ses dérivés ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi
que des compositions les comprenant peuvent être utilisés à titre préventif ou
curatif, afin de réduire l'inflammation, et en particulier le gonflement, des
articulations.
[0107] Le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou ses sels
pharmaceutiquement acceptables, et les compositions selon l'invention peuvent
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être administrés à une quantité thérapeutiquement efficace. Dans le contexte
de
l'invention, une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition
signifie que
la composition est administrée à un patient en quantité suffisante pour
obtenir
l'effet thérapeutique désiré.
[0108] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses
dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, est utilisé dans une quantité comprise entre 0,01 mg/kg/jour et
1000
mg/kg/jour, de préférence entre1 mg/kg/jour et 100 mg/kg/jour, de manière
davantage préférée entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, de manière encore plus
préférée entre 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour. L'homme du métier peut adapter
la
dose de NMN à administrer en fonction de l'âge et du poids du patient.
[0109] Un niveau de dosage approprié peut être d'environ 0,01 à 250 mg/kg par
jour,
d'environ 0,05 à 100 mg/kg par jour, ou d'environ 0,1 à 50 mg/kg par jour.
Dans
cette fourchette, la dose peut être de 0,05 à 0,5, 0,5 à 5 ou 5 à 50 mg/kg par
jour.
Pour l'administration orale, les compositions sont de préférence fournies sous
forme de comprimés contenant de 1,0 à 1000 milligrammes du NMN, un de ses
précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, notamment 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75. 0, 100.0,
150.0,
200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 et 1000.0
milligrammes de l'ingrédient actif pour l'ajustement symptomatique de la dose
au
patient à traiter. Par exemple, la posologie peut être comprise entre
100mg/jour et
5000mg/jour, de préférence entre 500mg/jour et 1000mg/jour. Les composés
peuvent être administrés selon un schéma de 1 à 4 fois par jour, de préférence
une, deux ou trois fois par jour, de préférence trois fois par jour. La durée
du
traitement dépend et est déterminée par le médecin. Elle peut aller d'un jour
à un
an ou même plus, de préférence d'une semaine à trois mois, plus préférablement
de deux semaines à six semaines. Il sera toutefois entendu que le niveau de
dose
spécifique et la fréquence de dosage ainsi que la durée pour un patient donné
peuvent varier et dépendront de divers facteurs, notamment l'activité du
composé
spécifique employé, la stabilité métabolique et la durée d'action de ce
composé,
l'âge, le poids corporel, l'état de santé général, le sexe, le régime
alimentaire, le
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mode et le moment d'administration, le taux d'excrétion, la combinaison de
médicaments, et l'hôte soumis au traitement.
[0110] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses
dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, peut être administré à une dose quotidienne de 10 mg/kg, avec un
minimum de 50 mg/jour et un maximum de 1000 mg/jour.
[0111] Le NMN et la composition selon l'invention peuvent être administrés une
fois
par jour ou plusieurs fois par jour. Notamment, le NMN et la composition selon
l'invention peuvent être administrés entre 1 et 12 fois par jour, de
préférence entre
2 et 10 fois par jour, de manière davantage préférée entre 3 et 5 fois par
jour.
[0112] Mode d'administration et forme galénique
[0113] Le NMN, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un de ses
dérivés
pharmaceutiquement acceptables et les compositions le comprenant peuvent être
administrés par voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse,
intraartérielle,
intramusculaire, intra-articulaire, sous-cutanée, transcutanée, vaginale,
péridurale,
intravésicale, rectale ou inhalation.
[0114] Selon le mode d'administration envisagé, la composition selon
l'invention peut
se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un sachet, d'un
granulé,
d'une capsule molle, d'un lyophilisat, d'une pastille, d'une suspension, d'un
gel,
d'un sirop, d'une solution, d'une émulsion eau/huile, d'une émulsion
huile/eau,
d'une huile, d'une crème, d'un lait d'une pulvérisation, d'une pommade, une
ampoule, un suppositoire, un collyre, une ovule vaginale, d'une capsule
vaginale,
un liquide pour inhalation, d'un inhalateur à poudre sèche, d'un inhalateur
pressurisé à valve doseuse.
[0115] Dans un mode de réalisation préféré, le NMN et la composition selon
l'invention
sont administrés par voie injectable, et notamment par voie sous-cutanée,
intraveineuse ou intra-articulaire, de préférence intra-articulaire.
[0116] Dans un autre mode de réalisation également préféré, le NMN et la
composition
selon l'invention sont administrés par voie orale.
[0117] La forme orale selon l'invention peut également être à libération
immédiate :
une telle forme galénique permet une absorption rapide du NMN et ainsi un
délai
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d'action réduit. Les formes galéniques à libération immédiate sont notamment
les
comprimés dispersibles, orodispersibles, effervescents et les lyophilisats
oraux.
[0118] Les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou pelliculés
qui
peuvent être dispersés dans un liquide avant administration afin d'avoir une
dispersion homogène. Les comprimés dispersibles se désagrègent habituellement
en trois minutes une fois mis dans de l'eau ou dans une petite quantité de
lait
maternel.
[0119] Un comprimé effervescent est un comprimé conçu pour se fragmenter et se
dissoudre rapidement dans l'eau ou dans un autre liquide et ceci en libérant
du
dioxyde de carbone (CO2). Cette libération induit l'effervescence et la
fragmentation du comprimé.
[0120] Un comprimé orodispersible est un comprimé dispersible qu'on place sur
la
langue. Le principe actif est alors absorbé au niveau de la muqueuse gastro-
intestinale.
[0121] On entend par comprimé sublingual un lyophilisat oral se plaçant sous
la
langue afin que le principe actif soit absorbé par la muqueuse sublinguale, et
notamment par les veine et artère ranines.
[0122] La forme orale selon l'invention peut également être à libération
retardée. La
dissolution et l'absorption du NMN s'effectuent au niveau intestinal, ce qui
limite
l'irritation gastrique ou la dégradation des principes actifs fragiles à pH
acide. Il
s'agit majoritairement de formes gastro-résistantes, c'est-à-dire que les
comprimés
ou granulés sont recouverts d'un film polymérique, insoluble en milieu acide
mais
perméable à l'eau en milieu alcalin ou de type lipidique dégradé par les
lipases
intestinales.
[0123] On entend par gastro-résistante une forme galénique qui ne se
dissout pas
dans l'estomac. De telles formes galéniques sont à libération différée c'est-à-
dire
qu'elles présentent un enrobage ou une composition d'enrobage résistant au pH
acide de l'estomac (pH<2) pour se dissoudre dans l'intestin. Le caractère
gastro-
résistant est déterminé en suivant le test établi par la Pharmacopée
européenne.
Brièvement, le caractère gastro-résistant d'une gélule est mesuré dans de
l'acide
chlorhydrique 0,1 M à 37 C comme milieu de désagrégation dans un appareil à
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désagrégation. Ce milieu mime les conditions physicochimiques de l'estomac.
Les
gélules sont incubées dans ce milieu pendant 1h. La gélule ne doit présenter
ni
signe de désagrégation, ni fissure pouvant entraîner une perte de contenu. La
gélule est ensuite incubée pendant 1h dans une solution de tampon phosphate de
pH 6,8 à 37 C, cette solution mimant les conditions du milieu intestinal
conformément aux recommandations de la pharmacopée européenne. La gélule
doit être totalement désagrégée en moins d'une heure.
[0124] La forme orale selon l'invention peut également être à libération
prolongée et
séquentielle. Les formes à libération séquentielle (libération à intervalle de
temps
précis) et prolongée (libération continue du principe actif jusqu'à
épuisement)
favorisent l'étalement de la libération du principe actif dans le temps afin
de
maintenir une concentration plasmatique efficace plus longtemps dans
l'organisme
du patient. De telles formes galéniques permettent d'obtenir un soulagement du
patient pendant un laps de temps plus long, et d'espacer les prises de
médicament.
[0125] Dans un mode de réalisation davantage préféré, le NMN et la composition
selon l'invention sont administrés par voie orale, sous forme d'une gélule
gastrorésistante ou d'un comprimé sublingual.
[0126] Le mode d'administration et la forme galénique sont déterminés par
l'homme
du métier en fonction de la localisation anatomique à traiter et du patient.
Il est fait
référence à la dernière édition de Remington's Pharmaceutical Sciences.
[0127] Combinaisons thérapeutiques
[0128] Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses
sels
pharmaceutiquement acceptables et les compositions les comprenant peuvent
également être utilisés en combinaison avec au moins un autre agent
thérapeutique, en particulier les agents thérapeutiques utilisés soit
ponctuellement
pour traiter les poussées de polyarthrite rhumatoïde c'est-à-dire des
thérapies
symptomatiques, soit en traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.
[0129] Un traitement de fond est un traitement pris au quotidien, de manière
chronique,
afin de prévenir ou espacer les crises.
[0130] Parmi les agents thérapeutiques pouvant être combinés conformément à
l'invention, on peut citer un antalgique, un anti-inflammatoire non
stéroïdien, la
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cortisone, un dérivé de la cortisone, un immunosuppresseur, un
immunomodulateur, un inhibiteur de lymphocytes T, un inhibiteur de lymphocytes
B, un antipaludique de synthèse, un anti-TNF, un inhibiteur enzymatique des
Janus
kinases, un anti-interleukine et leurs combinaisons.
[0131] Plus précisément, les antalgiques, les anti-inflammatoires non
stéroïdiens, la
cortisone et ses dérivés peuvent être utilisés pour traiter et soulager les
poussées
de rhumatismes inflammatoires, en tant que traitement symptomatique de la
poussée inflammatoire.
[0132] L'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, l'aspirine, la
codéine, la
dihydrocodéine, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le fentanyl,
l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, la péthidine et leurs
combinaisons.
[0133] L'anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) peut être choisi parmi
l'ibuprofène,
le kétoprofène, le naproxène, l'alminoprofène l'acéclofénac, l'acide
méfénamique,
l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le dexkétoprofène, le
diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène,
l'indométacine,
le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam et leurs
combinaisons.
[0134] Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la
ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le
methylprednisolone, le prednisolone et la triamcinolone et leurs combinaisons.
[0135] Le NMN, ses dérivés ou ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi
que
les compositions les comprenant peuvent également être administrés en
combinaison avec un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde tels
qu'un
immunosuppresseur, un immunomodulateur, un inhibiteur de lymphocytes T, un
inhibiteur de lymphocytes B, un antipaludique de synthèse, un anti-TNF, un
inhibiteur enzymatique des Janus kinases, un anti-interleukine ou leurs
combinaisons. L'utilisation d'un traitement de fond en combinaison avec le
NMN,
un de ses dérivés ou un de ses sels ainsi que de compositions les comprenant
est
également compatible avec l'administration d'antalgiques, d'AINS, de cortisone
et/ou de dérivés de la cortisone pour traiter les poussées.
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[0136] L'immunosuppresseur peut être choisi parmi
l'azathioprine, le
cyclophosphamide, le chlorambucil, la ciclosporine, le méthotrexate et leurs
combinaisons. De préférence, l'immunosuppresseur peut être le méthotrexate ou
la ciclosporine, de manière davantage préférée le methotrexate.
[0137] L'immunomodulateur peut être choisi parmi le léflunomide, la
sulfasalazine et
leurs combinaisons.
[0138] Avantageusement, l'inhibiteur de lymphocytes B peut être le rituximab.
Le
rituximab se lien en particulier aux lymphocytes B CD20.
[0139] Avantageusement, l'inhibiteur de lymphocytes T peut être l'abatacept.
L'abatacept se lie en particulier aux lymphocytes T exprimant les CD80 et
CD86.
[0140] L'antipaludique de synthèse peut être choisi parmi la chloroquine,
l'hydroxychloroquine et leurs combinaisons.
[0141] L'anti-TNF peut être choisi parmi l'infliximab, l'etanercept,
l'adalimumab, le
certolizumab, le golimumab et leurs combinaisons.
[0142] L'inhibiteur enzymatique de Janus kinases peut être le tofacitinib.
[0143] L'anti-interleukine peut être choisi parmi un anti-interleukine 1, un
anti-
interleukine 6, un inhibiteur de l'interleukine 12, un inhibiteur de
l'interleukine 17,
un inhibiteur de l'interleukine 23 et leurs combinaisons. Notamment, l'anti-
interleukine 1 peut être l'anakinra. L'anti-interleukine 6 peut être le
tocilizumab.
[0144] L'inhibiteur de l'interleukine 12 peut être l'ustekinumab. L'inhibiteur
de
l'interleukine 17 peut être choisir parmi l'ixékizumab et le sécukinumab.
L'inhibiteur
de l'interleukine 23 peut être choisi parmi l'ustekinumab et le guselkumab.
[0145] De préférence, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables,
un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, n'est pas utilisé en
combinaison
avec au moins l'un des composés choisis parmi le folate, S-adenosyl-
Lmethionine
(SAM), l'astaxanthine, la berberine, le pterostilbène, le resveratrol, la
metformine,
levofloxacine, et leurs combinaisons.
[0146] Compositions
[0147] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre le nicotinamide
mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses
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sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient
pharmaceutiquement acceptable pour la prévention et/ou le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde.
[0148] Dans le contexte de la présente invention, un excipient désigne
toute
substance autre que le NMN dans la composition et n'ayant pas d'effet
thérapeutique. L'excipient n'interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou
tout
autre agent thérapeutique supplémentaire.
[0149] L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant,
un arôme,
un colorant, un émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un
conservateur,
un gélifiant, un plastifiant, un tensioactif ou leurs combinaisons.
[0150] Les compositions selon l'invention peuvent être formulées avec des
supports,
des excipients et des diluants qui conviennent en soi pour ces formulations,
tels
que le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, les
amidons, la
gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la
gélatine, le silicate de calcium, la cellulose microcristalline,
polyvinylpyrrolidone,
polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose,
hydroxybenzoates de
méthyle et de propyle, talc, stéarate de magnésium, huiles alimentaires,
huiles
végétales et minérales ou mélanges appropriés de celles-ci. Les formulations
peuvent éventuellement contenir d'autres substances qui sont couramment
utilisées dans les formulations pharmaceutiques, telles que des agents
lubrifiants,
des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents
dispersants, des désintégrants, des agents de charge, des charges, des agents
de
conservation, des édulcorants, des aromatisants, des régulateurs de débit, des
agents de démoulage, etc. Les compositions peuvent également être formulées
de manière à permettre une libération rapide, prolongée ou retardée du ou des
composés actifs qu'elles contiennent. L'homme de l'art sait quel excipient
choisir
en fonction de la forme galénique qu'il aura choisie.
[0151] Les compositions selon l'invention sont de préférence sous forme de
doses
unitaires et peuvent être conditionnées de manière appropriée, par exemple
dans
une boîte, un blister, un flacon, une bouteille, un sachet, une ampoule ou
dans tout
autre support ou récipient approprié à dose unique ou à doses multiples (qui
peut
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être correctement étiqueté) ; optionnellement avec une ou plusieurs notice(s)
contenant des informations sur le produit et/ou des instructions
d'utilisation.
[0152] La composition selon l'invention peut être une composition
pharmaceutique. En
ce cas, l'excipient est un excipient pharmaceutiquement acceptable tel que
défini
ci-dessus.
[0153] La composition selon l'invention peut également être un complément
alimentaire.
[0154] Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention
peut en
outre comprendre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini
ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde tel qu'exposé ci-dessus.
[0155] Lorsque la composition selon l'invention comprend au moins un agent
thérapeutique supplémentaire, la composition peut se présenter sous une forme
unitaire à dose fixe. On entend par forme unitaire à dose fixe une
composition
comprenant au moins deux principes actifs formulés dans une unique forme de
dosage.
[0156] De préférence, la composition selon l'invention ne comprend pas l'un
des
composés choisis parmi le folate, S-adenosyl-Lmethionine (SAM),
l'astaxanthine,
la berberine, le pterostilbène, le resveratrol, la metformine, levofloxacine,
et leurs
combinaisons.
Dérivés du NMN
[0157] Selon l'invention, le dérivé du NMN peut être choisi parmi le
dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-H), le composé de formule (I) :
x
/141
Feg
_ =
(I)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates
ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
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- X est choisi parmi 0, CH, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-
Ca,
hétéroalkyle en Ci-Cs et OR; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-
Ca ;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H,
halogène,
azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-C12, hétéroalkyle
en C1-
C12, haloalkyle en Ci-C12 et OR; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en
Ci-C12,
C(0)(Ci-C12)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle,
C(0)(Ci-
Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-C12)alkyle aryle et
C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide
aminé
protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-Cs alkyle, Ci-Cs thio-alkyle, Ci-
Ca
hétéroalkyle et OR; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-Cs alkyle;
- R7 est choisi parmi P(0)R9Rio et P(S)R9Rio ; dans lequel
- Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORii,
NHR13,
NRi3R14, un alkyle en Ci-Ca, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un
cycloalkyl
en C3-Cio, un aryle en C5-C12, (Ci-Cs)alkyle aryle, (Ci-Cs)aryle alkyle, (Ci-
Ca)
heteroalkyle, (Ci-Cs) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA,C(0)Ri2 ;
dans
lequel :
- Ru i est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Cio cycloalkyle, C5-Ci8
aryle,
Ci-Cio alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3_Cio
heterocycloalkyle,
Ci-Cio haloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)riC(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-
Ci5)alkyle, -(CH2),10C(0)0(Ci-C15)alkyle, -(CH2)nSC(0)(Ci-Ci5)alkyle,
(CH2),-,C(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-C15)alkyle aryle; dans
lesquels n est
un entier choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2, halogène, nitro, cyano, Ci-Cs
alkoxy,
Ci-Cs haloalkoxy, -N(Riia)2, Ci-Cs acylamino, -CORlib, -0 CORilb ; NHS02(Ci-Cs
alkyl), - 502N(Riia)2 SO2 dans lequel chacun de Rila est indépendamment choisi
parmi H et un Ci-Cs alkyle et Riib est indépendamment choisi parmi OH, Ci-Cs
alkoxy,
NH2, NH(Ci-C6 alkyle) ou N(Ci-C6 alkyle)2 ; ;
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- Ri2 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle,
CiCio
haloalkyle, C3_Cio cycloalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, Ci-C4
alkylaryle
and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle
sont
optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène,
trifluoromethyl, Ci-Ce alkyle, Ci-Ce alkoxy et cyano; et
- RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio
alcényle,
C2-Cio alcynyle, C3_Cio cycloalkyle, thio-alkyle, CiCio hydroxylalkyle,
alkylaryle and Cs-Cu aryle, C3_Cio heterocycloalkyle, un heteroaryle, -
(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1 H-indo1-3-yl)methyl, (1 H-imidazol-4-yl)methyl et une
chaine
latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non
protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement
substitué avec
un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cio alkyl, Ci-C6 alkoxy, un halogène,
un nitro
et un cyano; ou
- Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-Ce) aryle et
(C5-Ce)
heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont
optionnellement
substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-Ce alkyle, un Ci-Ce alkoxy
et cyano;
OU
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché
un cycle à 6 membres dans lequel -R9-Rio- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans
lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle,
dans lequel
lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un
halogène,
trifluoromethyl, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy et cyano;
- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NRi3R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et
halogène ; dans lequel Ri3 et Ri4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre
parmi
H, (Ci-C8) alkyle et (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RB
et Rc
sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce)
alkoxy,
benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-Ce) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy
peuvent être
éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs
des
groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et
le
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groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes
halogène ou hydroxyle, ou RB et Rc forment ensemble avec l'atome de carbone
auquel
ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par
un ou
plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et
RD est
un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou
un (C3-
Ce) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- _________________________________________________________ - représente une
simple ou une double liaison selon Y; et
- -^,-A-A-". représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux
et leurs combinaisons.
[0158] Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé
pharmaceutiquement
acceptable est le composé de formule (I).
[0159] Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un
oxygène.
[0160] Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et Re représentent
chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
[0161] Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5
représentent
chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
[0162] Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
[0163] Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
[0164] Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente
P(0)(OH)2.
[0165] Dans une variante du premier mode de réalisation, le composé de
l'invention
est choisi parmi les composés ci-dessous
[0166] [Tableau 1]
Composé (anomère) Structure
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/9
I es '-
,F)
(Beta) HO'
0
0
1t
I-B (beta) Hcc-Pi
OH
[0167] Le dérivé du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (noté
NMN-
H).
Procédé de préparation des composés de formule (I)
[0168] Les dérivés de formule (I) peuvent être préparés selon toute méthode
bien
connue de l'homme du métier.
[0169] Les dérivés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé
décrit dans
la demande internationale WO 2017/024255A1 ou US 10,611,790 B2.
[0170] Notamment, les dérivés de formule (I) peuvent être préparés selon la
méthode
décrite ci-dessous.
[0171] En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être
préparés
comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un
homme
du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et
que
des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée
de la
présente invention.
[0172] Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de
préparation
des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
[0173] La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation
d'un
composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d'un
phosphate de trialkyle, pour conduire au phosphorodichloridate de formule (B),
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`Y.
=. 0 0 0
= X
Ks C'
1,L 1, k =
3
dans lesquels X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, et sont tels que définis
ci-
dessus pour les composés de formule (I).
[0174] Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est
hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C),
Z
0 o
_
x - e
' îkg
= P. I
1- I õ
P I -
A
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, __ et sont tels que
définis ci-
dessus pour les composés de formule (I).
[0175] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé
à l'aide
de diverses méthodes connues de l'homme du métier.
[0176] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé
par
réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans
lequel R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les
composés
de formule I, conduisant au composé de formule (A-1) qui est ensuite déprotégé
sélectivement pour donner le composé de formule (A),
R_ I! a
1 L I
D I
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, er".. et sont tels que
définis ci-
dessus pour les composés de formule (I).
[0177] Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié
connu de
l'homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est
choisi
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parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de
triarylméthyle
comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et
4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle
comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle,
triisopropylsilyle,
tert-butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2-
(triméthylsily1)éthoxy]méthyle.
[0178] Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose
est
protégé par un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
[0179] Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence
de
l'homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par
des méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple, avec un acide
(par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de
fluorure.
[0180] Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est
couplé
au pentose de formule (D) par une réaction en présence d'un acide de Lewis
conduisant au composé de formule (A-1). Des exemples non limitatifs d'acides
de
Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0Et2, TiCI4 et FeCl3.
[0181] Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention
comprend
en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses
méthodes
bien connues de l'homme du métier conduisant au composé de formule (A') dans
lequel est CH2 et Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, et
sont tels que définis ci-
dessus pour les composés de formule (I).
[0182] Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au
ribose
tétraacétate de formule D par une réaction de couplage en présence d'un acide
de
Lewis, conduisant au composé de formule A-10
:
a
ri
..H
Ace õkc =
Acè
D A 1
[0183] Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule
A-1 est réalisé, conduisant au composé de formule I-A :
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o
0
0
HO i
rqH2
A. 'OAct
HO OH
A-1 1-A
[0184] Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule
I-
A, en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle,
conduit
au phosphorodichloridate de formule I-A'o :
0 o
-0 /
"se(--,irt I _
C fez
HO ')11
[0185] Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est
hydrolysé pour conduire au composé de formule I-C :
w Hc: F41-12
H d-
[0186] Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de
formule
I-A est réalisée, conduisant au composé de formule I-E de formule ci-dessous :
rà
(I-E)
[0187] Le composé de formule I-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à
la
quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule I-G.
[0188] Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont
sélectionnés
parmi les composés du tableau ci-dessous :
[0189] [Tableau 1]
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Composé (anomère) Structure
-
o .o
14%e"
I-A (Beta) HO- I
0
I-B (beta) P-
OH
[0190] Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l'invention sont
les
composés du tableau ci-dessus ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement
acceptable de ceux-ci.
FIGURES
[0191] [Fig. 1] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne du poids
des souris
en fonction des traitements.
[0192] [Fig. 2] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne du score
clinique
en fonction des traitements.
[0193] [Fig. 3] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne de
l'épaisseur de
la patte des souris en fonction des traitements.
[0194] [Fig. 4] montre des photographies des pattes de souris traitées de
chaque
groupe de traitement.
EXEMPLE
[0195] Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à
titre
illustratif de la présente invention et ne visent en aucun cas à en limiter la
portée.
[0196] L'efficacité de l'utilisation de NMN selon l'invention a été évaluée
chez des
souris dans un modèle de polyarthrite rhumatoïde. Brièvement, des souris
femelles
C57BL6/J âgées de huit semaines, pesant entre 18-20g au jour 0 des
expériences,
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ont été réparties en quatre groupes comprenant chacun dix souris : (i) un
groupe
contrôle dans lequel les souris sont traitées avec le véhicule c'est-à-dire
une
solution de NaCI à 0,9% (10 mL/kg) noté Véhicule ; (ii) un groupe de souris
traitées au sérum K/BxN (10 mL/kg) noté KBxN ; (iii) un groupe de souris
traitées au sérum K/BxN + dexaméthasone (1 mg/kg) noté KBxN +
dexaméthasone ; et (iv) un groupe de souris traitées au sérum K/BxN + NMN
(185 mg/kg) noté KBxN + NMN .
[0197] Le sérum K/BxN est un sérum obtenu à partir de souris génétiquement
modifiées utilisées comme modèle de polyarthrite rhumatoïde. L'administration
de
ce sérum permet d'induire une inflammation chronique des articulations chez
les
souris afin de mimer une polyarthrite rhumatoïde. La dexaméthasone est un
dérivé
de la cortisone, un traitement classiquement utilisé pour lutter contre les
poussées
de polyarthrite rhumatoïde. Le NMN est utilisé ici sous forme de zwitterion.
Le
sérum KBxN et le NMN sont administrés aux souris par voie intrapéritonéale. La
dexaméthasone est administrée par voie sous-cutanée.
[0198] Les souris sont traitées pendant 9 jours selon les conditions
mentionnées ci-
dessus. Des photos des pattes des souris sont prises au 6ème jour de
traitement.
Le sang des souris est prélevé aux 6ème et 1 Oème jours de traitement. Les
tissus
sont prélevés au 1 Oème jour de traitement pour analyse histologique, soit le
lendemain de l'arrêt des traitements. Le score clinique et le poids des souris
sont
mesurés quotidiennement. Le score clinique est établi en mesurant l'épaisseur
de
chacune des pattes avant et arrière de l'animal, et en additionnant le score
associé
selon le tableau 1 suivant :
[0199] [Tableau 1]
Epaisseur X patte arrière Epaisseur X patte avant Score
X<2.5 X < 1.8 0
2.51<X<2.8 1.81<X<2.1 1
2.81<X<3.1 2.11<X<2.4 2
3.1<X 2.41<X 3
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[0200] L'analyse statistique des résultats a été faite avec la méthode ANOVA à
deux
facteurs combinée au test de comparaisons multiples de Dunnett. La
significativité
des valeurs sont indiquées comme indiqué dans le tableau 2 :
[0201] [Tableau 2]
Groupe KBxN +
Groupe Véhicule comparé au véhicule comparé aux groupes
groupe KBxN + véhicule KBxN + Dexaméthasone ou
KBxN + NMN
p<0.05
p<0.01 ++ **
p<0.001 +++ ***
p<0.0001 ++++ ****
[0202] Comme on peut le voir sur la figure 1, les souris du groupe contrôle
n'ont pas
perdu de poids lors de la durée de l'expérience. En revanche, l'administration
du
sérum K/BxN induit une perte de poids significative dans les trois groupes
traités,
indiquant une souffrance de l'animal liée au traitement. L'administration de
dexaméthasone induit une perte de poids supplémentaire et significative par
rapport au groupe traité par le KBxN seul ainsi qu'au groupe KBxN + NMN .
Ces observations sont attendues et valident le modèle expérimental. En
revanche,
le NMN n'induit pas de perte de poids significative par rapport au groupe
traité
KBxN . Par conséquent, le NMN est bien toléré et plus précisément, le NMN
est mieux toléré que la dexaméthasone.
[0203] La figure 2 montre l'évolution du score clinique parmi les différents
groupes de
souris. Comme on peut l'observer sur cette figure, la moyenne du score
clinique
des souris du groupe contrôle est à zéro : le véhicule n'induit donc aucune
inflammation de l'articulation. Le traitement des souris à la dexaméthasone
ramène
le score clinique à des valeurs proches de celles du groupe contrôle. En
revanche,
le score clinique des souris traitées par le KBxN augmente jusqu'au 6ème jour
à
partir duquel il atteint un plateau, ce qui indique une souffrance et une
forte
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inflammation chez la souris. Le traitement par le NMN permet de réduire le
score
clinique de manière significative dès le 5ème jour. La réduction du score
clinique
s'accentue à compter du 8ème jour de traitement. Par conséquent,
l'administration
de NMN permet de réduire de manière significative l'inflammation des
articulations
dans ce modèle de polyarthrite rhumatoïde.
[0204] Comme le montre la figure 3, l'administration de KBxN induit le
gonflement des
pattes des souris, conformément au modèle d'arthrite. Le traitement à la
dexaméthasone permet de réduire significativement le gonflement de
l'articulation
de la cheville des souris. De même, le traitement au NMN permet de réduire le
gonflement de la cheville de manière significative dès le 5ème jour, indiquant
ainsi
que le NMN permet de réduire l'inflammation de l'articulation induite par le
sérum
K/BxN.
[0205] Ces observations sont validées par les photographies des pattes des
souris
montrées à la figure 4 et prises à jour 6 sur lesquelles on peut voir que la
patte de
la souris traitée au K/BxN est très gonflée par rapport à la souris du groupe
contrôle,
signe d'une forte inflammation des articulations. En revanche, le traitement à
la
dexaméthasone et au NMN permet de réduire de manière importante le
gonflement de la patte, et par conséquent l'inflammation de l'articulation.
Plus
précisément, comme le montre les photographies de la figure 4, la patte de la
souris traitée par la dexaméthasone est beaucoup plus fine que celle de la
souris
traitée par le véhicule, ce qui est signe d'un amaigrissement important de la
souris.
Bien qu'efficace, la dexaméthasone induit une souffrance chez la souris par
ses
effets secondaires. A l'inverse, la patte de la souris traitée par le NMN a un
volume
similaire à celui de la souris traitée par le véhicule : le NMN est donc
efficace pour
traiter l'inflammation induite par l'injection de sérum K/BxN et beaucoup
mieux
toléré par les souris que le traitement conventionnel à la dexaméthasone.
[0206] L'administration de NMN permet donc de réduire l'inflammation observée
dans
un modèle de polyarthrite rhumatoïde de manière significative, sans pour
autant
induire les effets secondaires de la dexaméthasone, dérivé de la cortisone
classiquement administré dans le cadre du traitement de la polyarthrite
rhumatoïde.
[0207] Le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou ses sels
pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant
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peuvent donc être utilisés avec succès et sécurité pour traiter et prévenir la
polyarthrite rhumatoïde. La présente invention permet donc de trouver une
alternative thérapeutique aux traitements conventionnels de la polyarthrite
rhumatoïde, ou à tout le moins de proposer un complément thérapeutique aux
traitements conventionnels afin de réduire leur fréquence d'utilisation et
leur
dosage. Du fait de l'innocuité du NMN, de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptable ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que des
compositions le comprenant, la présente invention permet de traiter et/ou
prévenir
la polyarhtrite rhumatoïde sans induire les effets secondaires provoqués par
les
traitements conventionnels.
44
