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TITRE : COMPOSITION POUR LE TRAITEMENT DE LESIONS DU
SYSTEME RESPIRATOIRE
Domaine technique
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique
pour son utilisation dans la prophylaxie et/ou le traitement de lésions du
système respiratoire, en particulier de lésions pulmonaires, provoquées par un
microorganisme.
La présente invention se rapporte également à une composition
pharmaceutique son utilisation dans le traitement de lésions du système
respiratoire, en particulier de lésions pulmonaires, provoquées par un
microorganisme.
La présente invention trouve une application notamment dans les
domaines thérapeutiques, pharmaceutiques et vétérinaires.
Dans la description ci-dessous, les références entre parenthèses ( )
renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte.
Etat de la technique
Des lésions tissulaires, notamment du système respiratoire peuvent
survenir et/ou être provoquées par de nombreux facteurs, par exemple la
pollution atmosphérique, des microorganismes, par exemple des virus, des
bactéries, des champignons. Des pathologies peuvent être également à
l'origine de lésions du système respiratoire, par exemple la bronchite, la
pneumonie, la tuberculose, les bronchopneunnopathies chroniques
obstructives (BPCO), la fibrose pulmonaire, le cancer broncho-pulmonaire.
Différents traitements sont connus en fonction des pathologies du
système respiratoire. Par exemple, l'administration de corticoïdes inhalés
peut
être utilisée pour diminuer, par exemple l'inflammation des bronches,
l'administration d'antibiotiques est également utilisée pour les pathologies
liées à des bactéries, par exemple dans le cas d'une pneumonie.
Toutefois, ces traitements peuvent présenter des efficacités relatives. En
outre, dans le cas de pathologies impliquant des lésions du système
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pulmonaire, il n'y a pas de traitement et/ou de moyen permettant de traiter
ces
lésions.
Les infections pulmonaires également désignées pneumopathies
peuvent être provoquées par un microorganisme, en particulier un virus. Les
symptômes d'une pneumopathie sont variables en fonction du
microorganisme. Par exemple, elles peuvent provoquer une forte fièvre, par
exemple proche de 40 degrés, des douleurs thoraciques, de la toux, de la
fatigue, essoufflement etc. Les infections pulmonaires et/ou du système
respiratoire sont connus pour être contagieuse, en particulier si elles sont
dues à un microorganisme, par exemple une bactérie ou un virus.
Le traitement des infections pulmonaires dépend du microorganisme
infectieux. Dans le cas d'infections pulmonaires bactériennes, les traitements
connus impliquent l'utilisation d'antibiotiques. Dans le cas d'infections
pulmonaires virales, par exemple la grippe, il n'existe pas de traitements
spécifiques de ces infections, à l'exception de traitement antiviraux, qui
présentent des efficacités relatives voir sont inefficaces.
Il existe dans l'état de la technique des composés utilisés dans le
domaine thérapeutique susceptibles d'améliorer l'environnement tissulaire, par
exemple des polymères biocompatibles également connus pour des
propriétés également apaisantes et anti-douleurs, éventuellement des activités
anti-fibrose. Des composés, notamment des polyanions sulfatés comme des
oligosaccharides, les carrageenan, la cellulose sulfate, le naphtalène
sulfonâtes. Toutefois, ces composés ont échoué à montrer une efficacité,
notamment dans le traitement des infections du système respiratoire.
Il existe donc un réel besoin dans l'état de la technique de trouver un
composé et/ou une composition permettant d'améliorer le traitement
d'infections du système respiratoire provoquées par un microorganisme, en
particulier d'infections pulmonaires provoquées par un microorganisme.
Il existe donc un réel besoin dans l'état de la technique de trouver un
composé et/ou une composition permettant d'améliorer le traitement
d'infections du système respiratoire provoquées par un virus, en particulier
d'infections pulmonaires provoquées par un virus.
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Il existe en outre un réel besoin dans l'état de la technique de trouver un
composé et/ou une composition permettant d'améliorer le traitement de
lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, en
particulier d'infections pulmonaires provoquées par un microorganisme.
Il existe également un réel besoin dans l'état de la technique de trouver
un composé et/ou une composition permettant d'améliorer le traitement de
lésions du système respiratoire provoquées par un virus, en particulier
d'infections pulmonaires provoquées par un virus.
Description de l'invention
La présente invention a précisément pour but de répondre à ces
besoins en fournissant une composition pharmaceutique pour son utilisation
dans le traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un
microorganisme, de préférence de lésions pulmonaires provoquées par un
microorganisme, ladite composition comprenant
- un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante
AaXxYy (I)
dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement RiCOOR2 ou ¨R9(CO)Rio,
Y représente un groupement 0 ou N-sulfonate et répondant à l'une des
formules suivante ¨R30S03R4, -R5NS03R6, R7S03R8 dans lesquelles :
R1, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne
hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et
qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques à
l'exception de la benzylamine et de la benzylamine sulfonate, R2, R4, Re
et Re représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation
M+,
R7 et Rio représente indépendamment une liaison, une chaîne
hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée,
a représente le nombre de monomères,
x représente le taux de substitution des monomères A par des
groupements X,
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y représente le taux de substitution des monomères A par des
groupements Y.
La présente invention a également pour but de répondre à ces besoins
en fournissant une composition pharmaceutique pour son utilisation dans la
prophylaxie de lésions du système respiratoire provoquées par un
microorganisme, de préférence de lésions pulmonaires provoquées par un
microorganisme, ladite composition comprenant
- un polymère bioconnpatible de formule générale (I) suivante
AaXxYy (I)
dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement RiCOOR2 ou ¨R9(C=0)Rio,
Y représente un groupement 0 ou N-sulfonate et répondant à l'une des
formules suivante ¨R30S03R4, -R5NSO3R6, R7S03R8 dans lesquelles :
Ri, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne
hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et
qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques à
l'exception de la benzylamine et de la benzylamine sulfonate, R2, R4, R6
et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation
M+,
R7 et Rio représente indépendamment une liaison, une chaîne
hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée,
a représente le nombre de monomères,
x représente le taux de substitution des monomères A par des
groupements X,
y représente le taux de substitution des monomères A par des
groupements Y.
Avantageusement, l'inventeur a démontré de manière surprenante que
l'utilisation de polymère biocompatible selon l'invention, en particulier la
composition comprenant un polymère biocompatible selon l'invention permet
avantageusement de traiter des lésions du système respiratoire provoquées
par un microorganisme. En particulier, l'inventeur a démontré de manière
surprenante et inattendue que la composition selon l'invention permet
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avantageusement de manière synergique de réparer les lésions des tissus
pulmonaires causés par des microorganismes, en particulier et
avantageusement par des infections virales.
En outre, l'inventeur a démontré de manière surprenante et inattendue
5 que
la composition selon l'invention permet avantageusement une réparation
des lésions des tissus pulmonaires dans un temps très court et permet
également avantageusement et de manière inattendue, une récupération
fonctionnelle des tissus et/ou organes du système respiratoire lésé.
L'inventeur a également démontré que la composition selon l'invention permet
avantageusement une récupération de la fonction de la barrière alvéolo
capillaire ou barrière air sang. En particulier, les inventeurs ont démontré
que
la composition selon l'invention permet avantageusement de neutraliser les
effets d'infections du système respiratoire, en particulier d'infections du
système pulmonaire, en particulier d'infections virales, de par une
récupération fonctionnelle respiratoire, à savoir un retour à un
fonctionnement
du système pulmonaire normal, notamment obtenue dans un temps court, par
exemple quelques jours suivant le traitement. En outre, l'inventeur a démontré
que la composition selon l'invention permet avantageusement une réparation
des lésions tissulaires pulmonaires sans rechute.
L'inventeur a également démontré de manière surprenante et inattendue
que la composition selon l'invention permet avantageusement et de manière
inattendue une protection de la barrière alvéolo capillaire ou barrière air
sang.
En particulier, les inventeurs ont démontré que la composition selon
l'invention
peut être avantageusement utilisée de manière prophylactique chez des sujets
exposés à au moins un microorganisme provoquant des lésions du système
respiratoire et/ou à des sujets présentant des lésions du système respiratoire
provoquées par un microorganisme. En particulier, l'inventeur a démontré que
la composition selon l'invention permet avantageusement de neutraliser les
effets d'infections du système respiratoire provoquées par un microorganisme,
en particulier d'infections du système pulmonaire, en particulier d'infections
virales, et permet ainsi d'utiliser la composition selon l'invention de
manière
prophylactique, par exemple avant tout symptôme, par exemple respiratoire.
Cet effet pu être observé dans un environnement
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L'inventeur a également démontré que la composition permet une
récupération rapide des fonctions respiratoires altérées par des lésions
pulmonaires provoquées par un microorganisme et avantageusement une
récupération de la fonction pulmonaire, en particulier une restauration de la
fonction de la barrière alvéolo capillaire ou barrière air sang.
La présente invention a donc également pour objet une composition
pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de déficiences de
fonctions respiratoires dues à des lésions du système respiratoire provoquées
par un microorganisme, de préférence de lésions pulmonaires provoquées par
un microorganisme, ladite composition comprenant
- un polymère biocompatible de formule générale (I) suivante
AaXxYy (I)
dans laquelle :
A représente un monomère,
X représente un groupement R1COOR2 ou ¨R9(C=0)Rio,
Y représente un groupement 0 ou N-sulfonate et répondant à l'une des
formules suivante ¨R30S03R4, -R5NSO3R6, R7S03R8 dans lesquelles :
Ri, R3, R5 et R9 représentent indépendamment une chaîne
hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée et
qui contient éventuellement un ou plusieurs cycles aromatiques à
l'exception de la benzylamine et de la benzylamine sulfonate, R2, R4, R6
et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation
M ,
R7 et Rio représente indépendamment une liaison, une chaîne
hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée et/ou insaturée,
a représente le nombre de monomères,
x représente le taux de substitution des monomères A par des
groupements X,
y représente le taux de substitution des monomères A par des
groupements Y.
Dans la présente par lésions du système respiratoire provoquées par un
microorganisme on entend toute lésion du système respiratoire provoquée par
un microorganisme connue de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple
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de lésions du pharynx, de lésions du larynx, de lésion de la trachée, de
lésions
des poumons, de lésions des bronches et/ou de lésions de bronchioles
provoquées par un microorganisme.
Dans la présente par lésions pulmonaires provoquées par un
microorganisme on entend toute lésion pulmonaire provoquée par un
microorganisme connue de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple de
lésions de lésions des poumons, de lésions des bronches et/ou de lésions de
bronchioles provoquées par un microorganisme. Il peut s'agir par exemple de
complications respiratoires suite à une infection par un microorganisme, par
exemple un virus, une bactérie, un champignon, un parasite. Il peut s'agir par
exemple de complications respiratoires et/ou effets respiratoires provoqués
par un microorganismes, par exemple tel que décrit dans Aleksandra
Milewska et al , Human Coronavirus NL63 Utilizes Heparan Sulfate
Proteoglycans for Attachment to Target Cells November 2014 Volume 88
Number 22 Journal of Virology p. 13221-13230, De Haan et al, Cleavage of
Group 1 Coronavirus Spike Proteins: How Furin Cleavage Is Traded Off
against Heparan Sulfate Binding upon Oeil Culture Adaptation , JOURNAL
OF VIROLOGY, p. 6078-6083 Vol. 82, June 2008.
Dans la présente, les termes "traitement", "soigner", "traité" ou "traiter"
font référence à la prophylaxie et/ou à la thérapie, en particulier lorsque
l'objectif est de prévenir et/ou de ralentir (diminuer) une lésion du système
respiratoire provoquée par un microorganisme, de préférence un virus, et/ou
une lésion pulmonaires provoquée par un microorganisme, par exemple un
microorganisme choisi dans le groupe comprenant un virus, une bactérie, un
parasite et un champignon, de préférence un virus. Les résultats cliniques
bénéfiques ou souhaités comprennent, sans s'y limiter, l'atténuation des
symptômes, la diminution de l'étendue de la maladie, la stabilisation (c'est-à-
dire la non-aggravation) de l'état de la maladie, le retard ou le
ralentissement
de la progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état de
la
maladie et la rémission (partielle ou totale), qu'elle soit détectable ou non.
Le
"traitement" peut également signifier la prolongation de la survie et/ou
l'amélioration de la qualité de vie par rapport à la survie et/ou à la qualité
de
vie escomptée si le patient ne reçoit pas de traitement. De manière
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avantageuse, le traitement peut comprendre l'un des éléments suivants : une
diminution du syndrome respiratoire, une diminution de la détresse
respiratoire, une diminution de la douleur pulmonaire, une diminution des
difficultés et/ou des douleurs respiratoires, une diminution de la fréquence
de
la toux.
Dans la présente par prophylaxie on entend notamment la prévention
d'altérations et/ou de lésions du système respiratoire provoquée par un
microorganisme, par exemple un microorganisme choisi dans le groupe
comprenant un virus, une bactérie, un parasite et un champignon, de
préférence un virus.
Dans la présente, par prophylaxie on entend également tout degré de
retardement dans le moment d'apparition de signes cliniques ou de
symptômes de lésions du système respiratoire ainsi que tout degré d'inhibition
de la sévérité des signes cliniques ou symptômes de lésions du système
respiratoire, y compris, mais sans limitation à, la prévention totale de
lésions
du système respiratoire. Par exemple, une prophylaxie peut comprendre une
administration d'une composition selon l'invention à un mammifère, de
préférence un être humain susceptible d'être colonisé et/ou infecté par un
microorganisme susceptible de provoquer des lésions pulmonaires, par
exemple un à titre préventif, c'est à dire dans le but de prévenir la
colonisation
par ledit microorganisme ou d'éviter l'apparition de tout signe clinique ou
symptôme de lésions pulmonaires. L'administration prophylactique peut être
réalisé avant que ledit mammifère, de préférence être humain, ne soit exposé
à un organisme susceptible de provoquer des lésions pulmonaires chez ledit
mammifère (en particulier chez ledit humain) ou au moment de l'exposition.
Une telle administration prophylactique peut permettre avantageusement
d'empêcher, améliorer, et/ou réduire la sévérité de n'importe quelle lésion
pulmonaire subséquente. Ainsi avantageusement dès les premiers signes
comme une irritation de la gorge, une toux, des éternuements répétés sont
avantageusement contrôlés par une administration, par exemple par
inhalation, de la composition.
Dans la présente par fonctions respiratoires on entend la ventilation et
l'échange de l'oxygène (02) et du dioxyde de carbone (CO2) entre l'air et le
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sang, au niveau des alvéoles pulmonaires. Il peut s'agir par exemple de la
fonction pulmonaire associée à la fonction de la barrière alvéolo capillaire
ou
barrière air sang impliqué dans l'échange de gaz, en particulier d'oxygène
(02)
et du dioxyde de carbone (CO2) entre l'air et le sang.
Dans la présente par déficience des fonctions respiratoires on entend
une diminution et/ou altération de l'échange de l'oxygène (02) et du dioxyde
de carbone (CO2) entre l'air et le sang, au niveau des alvéoles pulmonaires.
Il
peut s'agir par exemple d'une déficience de fonctions respiratoires
susceptibles d'induire une acidose respiratoire. Ceci peut se manifester
cliniquement par une respiration difficile, haletante, un essoufflement et un
sentiment d'étouffement parfois douloureux au niveau de la poitrine, une
grande fatigue. La peau au niveau des doigts et des lèvres peut devenir bleue.
Dans la présente par microorganisme, on entend tout microorganisme
connu de l'homme du métier susceptible de provoquer des lésions du système
respiratoire et/ou des lésions pulmonaires. Il peut s'agir par exemple d'un
microorganisme choisi dans le groupe comprenant les virus, les bactéries, les
champignons et les parasites
Dans la présente, par virus on entend tout virus connu de l'homme du
métier susceptible de provoquer des lésions du système respiratoire et/ou des
lésions pulmonaires. Il peut s'agir par exemple d'un virus choisi dans le
groupe comprenant la famille des Picornavirus, par exemple les rhinovirus, la
famille des Coronaviridae, par exemple les coronavirus, la famille des
Orthomyxoviridae, par exemple les influenzavirus. Il peut s'agir par exemple
d'un virus choisi dans le groupe comprenant les coronavirus, les rhinovirus,
les influenzavirus. Il peut s'agir par exemple de virus, en particulier de
virus de
la famille des Coronaviridae, choisis dans le groupe comprenant les
coronavirus 229E, le coronavirus NL63 (HCoV-NL63) (coronavirus humain
NL63 ou en anglais Human coronavirus NL63), les coronavirus humain
0C43 (HCoV-0C43), le coronavirus humain HKU1 ((HCoV-HKU1) en anglais
human coronavirus HKU1 ), acronyme, les coronavirus SRAS (syndrome
respiratoire aigu sévère), le coronavirus MERS-CoV (Coronavirus du
Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient), les coronavirus SARS-CoV-1
(coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère ou en anglais severe
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acute respiratory syndrome coronavirus ), les coronavirus SARS-CoV-2
(coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère ou en anglais severe
acute respiratory syndrome coronavirus 2 ). Il peut s'agir par exemple de
virus, en particulier de virus de la famille des Picornavirus, choisis dans le
5
groupe comprenant les rhinovirus C humain, les rhinovirus B humain, les
rhinovirus A humain. Il peut s'agir par exemple de virus, en particulier de
virus
de la famille des Orthomyxoviridae, choisis dans le groupe comprenant les
virus de la grippe A ( Influenza A virus ), les virus de la grippe B (
Influenza
B virus ), les virus de la grippe C ( Influenza C virus ).
10 Dans
la présente, les inventeurs ont démonté que la composition selon
l'invention peut permettre avantageusement de traiter des lésions du système
respiratoire et/ou des lésions pulmonaires de virus utilisant les héparanes
sulfates comme porte d'entrée pour infester la cellule cible, par exemple tel
que décrit dans le document Cagno et al. Heparan Sulfate Proteoglycans
and Viral Attachment: True Receptors or Adaptation Bias?" Viruses. 2019 Jul;
11(7): 596.
Dans la présente, Il peut s'agir par exemple d'un virus choisi dans le
groupe comprenant les virus de la Dengue (DENV), les Echovirus 5, par
exemple le meta-pneumovirus, les rhinovirus, les enterovirus, le virus de
l'immunodéficience humaine (HIV), les virus Zika, Chykungunya. Il peut s'agir
de tout virus connu de l'homme du métier susceptible d'utiliser les héparanes
sulfates comme co-récepteurs d'entrée dans les cellules
Dans la présente, par bactérie on entend toute bactérie connue de
l'homme du métier susceptible de provoquer des lésions du système
respiratoire et/ou des lésions pulmonaires. Il peut s'agir par exemple d'une
bactérie choisie dans le groupe comprenant Streptococcus pneumoniae,
Hemophilus influenza type B ou d'un mycoplasme par exemple Mycoplasma
pneumon iae
Dans la présente, par champignon on entend tout champignon connu de
l'homme du métier susceptible de provoquer des lésions du système
respiratoire et/ou des lésions pulmonaires. Il peut s'agir par exemple d'un
champignon choisi dans le groupe comprenant Pneumocystis jirovici,
Cryptococcus neoformens, Aspergillus sp et des némathelminthes.
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Dans la présente, par parasite on entend tout parasite connu de l'homme
du métier susceptible de provoquer des lésions du système respiratoire et/ou
des lésions pulmonaires. Il peut s'agir par exemple de parasite impliqué dans
des pathologies respiratoires, par exemple la maladie de Chargass,
l'amoebiose pulmonaire. Il peut s'agir par exemple d'un parasite choisi dans
le
groupe comprenant trypanosoma cruzi ou des amibes, par exemple
Entamoeba histolytica.
Dans la présente par monomère on entend par exemple un monomère
choisi dans le groupe comprenant les sucres, les esters, les alcools, les
acides aminés ou les nucléotides ou des dérivés de ceux-ci.
Dans la présente invention, les monomères A constituent les éléments
de base des polymères de formule I peuvent être identiques ou différents.
Dans la présente invention, les monomères A identiques ou différents
peuvent être indépendamment choisis parmi les sucres ou dérivés de ceux-ci.
Dans la présente invention, les monomères A peuvent être
indépendamment des monomères de formule suivante :
\Pet)"
_____________________________________________________ O 1
eVW
R 2
dans laquelle Rn et R12 représente indépendamment un atome
d'oxygène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement ramifiée
et/ou insaturée, un groupe hétéroaryle comprenant indépendamment un ou
plusieurs atomes d'oxygène et/ou d'azote, une fonction aldéhyde, un groupe
acide carboxylique, un diol, un diol substitué, un groupement de formule -R13-
(X)n-R14 dans laquelle R13 représente une chaine carbonée aliphatique en Ci
à C4, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, X représente un hétéroatome
choisi parmi l'oxygène et l'azote, est un entier compris de 1 à 4 et R14 est
un
atome d'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée aliphatique, éventuellement
ramifiée et/ou insaturée, un groupe hétéroaryle comprenant indépendamment
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un ou plusieurs atonies d'oxygène et/ou d'azote, une fonction aldéhyde, un
groupe acide carboxylique, un diol, un diol substitué.
Dans la présente invention, l'association de monomères peut permettre
de former un squelette polymérique, par exemple un squelette polymérique de
nature polyester, polyalcool, polysaccharidique, du type des acides nucléiques
ou des protéines.
Dans la présente invention, parmi les polyesters, il peut s'agir par
exemple de copolymères de biosynthèse ou synthèse chimique, par exemple
des polyesters aliphatiques ou d'origine naturelle par exemple les
polyhydroxyalconaotes.
Dans la présente invention, les polysaccharides et leurs dérivés
peuvent être d'origine bactérienne, animale, fongique et/ou d'origine
végétale.
Il peut s'agir par exemple de polysaccharides à chaîne simple, par exemple
les polyglucoses, par exemple le dextran, la cellulose, le bêta glucan, ou
d'autres monomères comprenant des unités plus complexes, par exemple les
xanthanes, par exemple le glucose, mannose et acide glucuronique ou encore
des glucuronanes et glucoglucuronane.
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine végétale
peuvent être à simple chaîne, par exemple la cellulose (glucose), les pectines
(acide galacturonique), les fucanes, l'amidon ou plus complexe comme les
alginates (acide galuronique et mannuronique).
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine fungique
peuvent être par exemple le stéroglucane.
Dans la présente invention, les polysaccharides d'origine animale
peuvent être par exemple les chitines ou le ch itosan (glucosamine).
Dans la présente invention, les monomères A constituant les éléments
de base des polymères de formule I peuvent être avantageusement
identiques.
Dans la présente invention, les monomères A constituant les éléments
de base des polymères de formule I peuvent être avantageusement le
glucose.
Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par a peut
être tel que la masse desdits polymères de formule (I) est supérieure ou égale
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à 2000 Daltons. Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par
a peut être tel que la masse desdits polymères de formule (I) est environ
entre 2 000 et 6 000 Daltons, par exemple ce qui correspond à au moins 10
monomères de glucose. Par exemple, la masse desdits polymères de formule
(I) peut être environ entre 3000 Daltons et 6000 Daltons, par exemple ce qui
correspond à 12 à 20 monomères de glucose.
Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par a peut
être également tel que la masse desdits polymères de formule (I) est
inférieure à environ 2 500 000 Daltons (ce qui correspond à 7000 monomères
de glucose).
Le nombre de monomères A défini dans la formule (I) par a peut
être également tel que la masse desdits polymères de formule (II) peut être
environ entre 2 000 et 500 000 Daltons, par exemple entre 3 000 et 500 000
Daltons, par exemple égale à 3 000 Daltons, 5000 Daltons, 6 000 Daltons,
10 000 Daltons, 20 000 Daltons, 40 000 Daltons, 80 000 Daltons, 220 000
Daltons, 500 000 Daltons.
De façon avantageuse, la masse desdits polymères de formule (I) peut
être comprise de 3000 à 250 000 Daltons, par exemple de 3000 à 6000
Daltons, ou par exemple de 20 000 à 250 000 Daltons, ou par exemple de
75 000 à 150 000 Daltons.
De façon avantageuse, la masse desdits polymères de formule (I) peut
être comprise de 3000 à 500 000 Daltons, par exemple de 3000 à 250 000
Daltons, par exemple de 3000 à 6000 Daltons, ou par exemple de 20 000 à
250 000 Daltons, ou par exemple de 75 000 à 150 000 Daltons.
Dans la présente invention, dans le groupement -RiCOOR2
représentant X, Ri peut être un alkyle en Ci à C6, par exemple un méthyl, un
éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, et
R2 peut être une liaison, un alkyle en Ci à C6, par exemple un méthyl, un
éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, un groupement R21 R22 dans lequel R21
est
un anion et R22 un cation choisi dans le groupe des métaux alcalins.
De préférence, le groupement X est le groupement de formule -
RiCOOR2 dans laquelle Ri est un groupement méthyle ¨CH2- et R2 un
groupement R21 R22 dans lequel R21 est un anion et R22 un cation choisi dans
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le groupe des métaux alcalins, de préférence le groupement X est un
groupement de formule ¨CH2-000- ou carboxyméthyl.
Dans la présente invention, dans le groupement ¨R9(C=0)Rio
représentant X, R9 peut être un alkyle en Ci à 06, par exemple un méthyl, un
éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, et
Rio peut être une liaison, un alkyle en Ci à Ce, par exemple un méthyl, un
éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, un hexyl.
Le taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les
groupements X défini dans la formule générale (I) par x peut être compris
de 10 à 150%, de 40 à 80%, et de préférence de l'ordre de 50% ou 60%.
Dans la présente invention, dans le groupement répondant à l'une des
formules suivantes ¨R30S03R4, -R5NSO3R6, ¨R7S03Re et représentant le
groupement Y, R3 peut être une liaison, un alkyle en Ci à 06, par exemple un
méthyl, un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement
méthyl, R5 peut être une liaison, un alkyle en Ci à 06, par exemple un méthyl,
un éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl,
R7 peut être une liaison, un alkyle en Ci à C6, par exemple un méthyl, un
éthyl, un butyl, un propyl, un pentyl, de préférence un groupement méthyl, R4,
R6 et R8 peuvent être indépendamment un atome d'hydrogène ou un cation
M+, par exemple M+ peut être un métal alcalin.
De préférence, le groupement Y est le groupement de formule ¨
R7S03Re dans lequel R7 est une liaison et Re est un métal alcalin choisi dans
le groupe comprenant le lithium, le sodium, le potassium, le rubidium et le
césium. De préférence, le groupement Y est un groupement ¨S03-, ¨S03- Na+
Le taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les
groupements Y défini dans la formule générale (I) par y peut être compris
de 10 à 170%, de 30 à 150%, de 55 à 160%, de 55 à 85%, de 120 à 160%, et
de préférence de l'ordre de 70, 140 ou 150%.
Dans la présente invention, la définition des taux de substitutions ci-
dessus, on entend par un taux de substitution x de 100%, le fait que
chaque monomère A du polymère de l'invention contient statistiquement un
groupement X. De même, on entend par un taux de substitution y de
100%, le fait que chaque monomère du polymère de l'invention contient
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statistiquement un groupement Y. Les taux de substitution supérieurs à 100%
traduisent le fait que chaque monomère porte statistiquement plus d'un
groupement du type considéré ; à l'inverse, les taux de substitution
inférieurs à
100% traduisent le fait que chaque monomère porte statistiquement moins
5 d'un groupement du type considéré.
Les polymères peuvent également comprendre des groupements
chimiques fonctionnels, désignés Z, différents de X et Y.
Dans la présente invention, les groupements Z peuvent être identiques
ou différent, et peuvent indépendamment être choisis dans le groupe
10 comprenant des acides aminés, des acides gras des alcools gras, des
céramides, ou des dérivés de ceux-ci, ou des séquences nucléotidiques
d'adressages, des anticorps, des fragments d'anticorps.
Les groupements Z peuvent également représenter des agents actifs
identiques ou différents. Il peut s'agir par exemple d'agents thérapeutiques,
15
d'agents de diagnostic, d'un anti-inflammatoire, d'un antimicrobien, d'un
antibiotique, d'un agent antiviral, d'un facteur de croissance, d'une cytokine
de
communication cellulaire, par exemple un interféron, d'une enzyme, d'un
composé antioxydant, polyphénols, des tanins, des anthocyanes, des
lycopènes, des terpenoides et le resvératrol. Dans la présente invention, le
groupement Z peut être avantageusement un acide gras saturé ou insaturé. Il
peut s'agir par exemple d'un acide gras choisi dans le groupe comprenant
l'acide acétique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide laurique,
l'acide
myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique,
l'acide
béhénique, l'acide lignocérique, l'acide cérotique, l'acide myristoléique,
l'acide
palrnitoléique, l'acide sapiénique, l'acide oléique, l'acide élaïdique,
l'acide
trans-vaccénique, l'acide linoléique, l'acide linolélaïdique, l'acide a-
linolénique,
l'acide y-linolénique, l'acide dihomo-y-linolénique, l'acide arachidonique,
l'acide eicosapentaénoïque, l'acide clupanodonique ou
l'acide
docosahexaénoïque. De préférence, l'acide gras est l'acide acétique.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être
avantageusement un acide aminé de la série L ou D choisi dans le groupe
comprenant l'alanine, l'asparagine, une chaine aromatique par exemple la
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tyrosine, la phénylalanine, le tryptophane, la thyroxine ou l'histidine. De
préférence, l'acide aminé est la phénylalanine.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être un antioxydant,
par exemple la vitamine A, C, E, B9, B6, le glutathion, le sélénium, les
polyphénols, par exemple les catéchines, par exemple du thé vert, les
flavonoïdes, les tanins, les anthocyanes, par exemple des fruits rouges, les
lycopènes, les terpenoïdes et le resvératrol.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être des composés
anti-âges, par exemple des rétinoïdes, des allantoïnes.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être des anticorps,
des fragments d'anticorps, par exemple des fragments Fab. Il peut s'agir par
exemple d'anticorps et/ou de fragments d'anticorps d'adressages, par
exemple des anticorps et/ou fragments d'anticorps susceptible de cibler la
Barrière Hénnatoencéphalique.
Dans la présente invention, le groupement Z peut être des agents
antiviraux. Il peut s'agir de tout agent antiviral adapté, par exemple d'un
agent
antiviral bloquant l'accès à l'entrée du virus dans la cellule ou agissant
comme
des leurres du récepteur et/ou mimétiques du récepteur et/ou du co récepteur
ou des anticorps anti- idiotype mimant le virus naturel comme ligand vis à vis
de son récepteur. Il peut s'agir, par exemple dans le cas de Coronavirus, des
inhibiteurs de l'enzyme de la conversion de l'Angiotensine 2 (ACE) ou un
inhibiteur de la sérine protéase, par exemple le TMPRSS2 impliqués comme
co-récepteurs à l'entrée de ce virus dans les cellules comme décrit par
Aleksandra Milewska et al , Human Coronavirus NL63 Utilizes Heparan
Sulfate Proteoglycans for Attachment to Target Cells November 2014
Volume 88 Number 22 Journal of Virology p. 13221-13230 et par Hoffmann
et al dans SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and
Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor 2020 , Cell 181, 1-10
https://doi.org/10.1016/j.ce11.2020.02.052
Avantageusement les groupements Z peuvent conférer aux polymères
des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires. Par
exemple les groupements Z peuvent augmenter la solubilité ou la lipophilie
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dudit polymère permettant par exemple une meilleure diffusion ou pénétration
tissulaire.
Avantageusement, les groupements Z peuvent conférer aux polymères
des propriétés biologiques ou physicochimiques supplémentaires Ainsi, les
polymères de l'invention, par exemple lorsque le groupement Z est choisi
parmi un composé antioxydant, un composé anti-âge, les polymères de
l'invention peuvent avantageusement véhiculer ces composés et ainsi fournir
un effet biologique additionnel et/ou complémentaire.
Des polymères dans lesquels Z est présent peuvent répondre à la
formule II suivante :Aa Xx Yy Zz (II) dans laquelle, A, X, Y, a, x, y sont tel
que
défini ci-dessus et z représente le taux de substitution par des groupements
Z.
Dans la présente invention, les monomères A constituant les éléments
de base des polymères de formule (II) peuvent être avantageusement
identiques.
Dans la présente invention, les monomères A constituant les éléments
de base des polymères de formule (II) peuvent être avantageusement le
glucose.
Le nombre de monomères A défini dans la formule (Il) par a peut
être tel que la masse desdits polymères de formule (II) est supérieure ou
égale à 2000 Daltons. Le nombre de monomères A défini dans la formule (II)
par a peut être tel que la masse desdits polymères de formule (II) est
environ entre 2 000 et 6 000 Daltons, par exemple ce qui correspond à au
moins 10 monomères de glucose. Par exemple la masse desdits polymères
de formule (II) peut être environ entre 3000 Daltons et 6000 Daltons, par
exemple, ce qui correspond à 12 à 20 monomères de glucose.
Le nombre de monomères A défini dans la formule (II) par a peut
être également tel que la masse desdits polymères de formule (Il) est
inférieure à environ 2 500 000 Daltons (ce qui correspond à 7000 monomères
de glucose).
Le nombre de monomères A défini dans la formule (Il) par a peut
être également tel que la masse desdits polymères de formule (II) peut être
environ entre 2 000 et 500 000 Daltons, par exemple entre 3 000 et 500 000
Daltons, par exemple égale à 3 000 Daltons, 5000 Daltons, 6 000 Daltons,
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000 Daltons, 20 000 Daltons, 40 000 Daltons, 80 000 Daltons, 220 000
Daltons, 500 000 Daltons.
De façon avantageuse, la masse desdits polymères de formule (II) peut
être comprise de 3000 à 500 000 Daltons, par exemple de 3000 à 250 000
5
Daltons, par exemple de 3000 à 6000 Daltons, ou par exemple de 20 000 à
250 000 Daltons, ou par exemple de 75 000 à 150 000 Daltons.
Le taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les
groupements X défini dans la formule générale (II) par x peut être compris
de 10 à 150%, de 40 à 80%, et de préférence de l'ordre de 50% ou 60%.
10 Le
taux de substitution de l'ensemble des monomères A par les
groupements Y défini dans la formule générale (II) par y peut être compris
de 10 à 170%, de 30 à 150%, de 55 à 160%, de 55 à 85%, de 120 à 160%, et
de préférence de l'ordre de 70, 140 ou 150%.
Dans la présente invention le taux de substitution par des groupements
Z représenté par z peut être compris de 1 à 50%, de 10 à 25%, de
préférence égale à 15, 20 ou 25%.
Les groupements X, Y et Z peuvent être indépendamment fixés sur le
monomère A et/ou indépendamment fixés les uns aux autres. Lorsqu'au
moins un des groupements X, Y et Z est indépendamment fixé sur un
groupement X, Y et Z différent du premier, un desdits groupements X, Y ou Z
est fixé au monomère A.
Ainsi, les groupements Z peuvent être fixés par covalence directement
sur les monomères A ou fixés par covalence sur les groupements X et/ou Y.
Dans la présente invention les groupements Z peuvent aussi être
conjugués aux polymères de formule AaXxYy par des liaisons autres que
covalentes, par exemple par des liaisons ioniques, par exemple via des
interactions ioniques, des liaisons hydrophiles ou des liaisons hydrophobes.
Les polymères de l'invention peuvent alors constituer un système de
vectorisation de Z.
Dans la présente invention, le polymère peut être par exemple un
polymère choisi dans le groupe comprenant les composés 0TR4120,
0TR41201, 0TR41202, 0TR41203, 0TR41205, 0TR41210 0TR41301,
OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR 41310, OTR3131.
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Dans la présente, le polymère peut être par exemple un polymère
choisi dans le groupe comprenant les composés 0TR41201, 0TR41202,
0TR41203, 0TR41205, 0TR41210, 0TR4120, 0TR4122, 0TR4125,
0TR41301, 0TR41302, 0TR41303, 0TR41305, OTR41310, 0TR3131,
0TR4132, 0TR4135, 0TR415 avec les caractéristiques mentionnées dans le
tableau 1 ci-dessous
Tableau 1 : liste et caractéristiques de polymères
X Y Z Z
polymère A : glucose
-CH2000- -SO3- -OCCH3
phénylalanine
Poids M
moléculaire Polymère
% de % de % de % de
moyen ou de Dextran
Nom du substitution substitution substitution
substitution
masse de départ
RGTA CM (X) -S03- (Y)/ OCCH3
phénylalanine
+/-15% (PM en
/glucose glucose) (Z)/glucose (Z)/glucose
(PM en Dalton)
Dalton)
CMDS
OTR4120 3 000 1 500 60+/-20 150+/-20 0
1
CMDS
0TR4120 6 000 3 000 60+/-20 150+/-20 0
2
CMDS
0TR4120 10 000 5 000 60+/-20 150+/-20 0
3
CMDS
0TR4120 20 000 10 000 60+/-20 150+/-20 0
5
CMDS
0TR4121 40 000 20 000 60+/-20 150+/-20 0
0
CMDS
80 000 40 000 60+/-20 150+/-20 0
OTR4120
CMDS
220 000 110 000 60+/-20 150+/-20 0
OTR4122
CMDS
500 000 250 000 60+/-20 150+/-20 0
OTR4125
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CMDSA
OTR4130 3 000 1 500 60+/-20 140+/-20 20+/-5
1
CMDSA
OTR4130 6 000 3 000 60+/-20 140+/-20 20+/-5
2
CMDSA
0TR4130 10 000 5 000 60+/-20 140+/-20 20+/-5
3
CMDSA
0TR4130 20 000 10 000 60+/-20 140+/-20 20+/-5
5
CMDSA
0TR4131 40 000 20 000 60+/-20 140+/-20 20+/-5
0
CMDSA
80 000 40 000 60+/-20 140+/-20 20+/-5
OTR4131
CMDSA
220 000 110 000 60+/-20 140+/-20 20+/-5
OTR4132
CMDSA
500 000 250 000 60+/-20 140+/-20 20+/-5
OTR4135
CMDSP
5000 60+/-20 70+/-15 - 15+/-5
OTR415
Tableau 1 : Polymères des familles Aa Xx Yy (I) et Aa Xx Yy Zz (II) dans
lesquels A est le glucose (PM 180Da), X est CarboxyMéthyl (PM 58 Da) Y:
S03- (PM 80Da) et Z est Acétate (PM 43Da) ou phénylalanine (PM 165Da).
Dans la présente invention, la composition peut comprendre une
5
concentration de 0,1 à 100pg/mL en poids de polymère biocompatible par
rapport au volume de la composition. Par exemple la composition peut
comprendre une concentration de 1 à 100pg/rriL, de 10 à 100pg/m1 en poids
de polymère biocompatible par rapport au volume total de la composition.
Dans la présente invention, la composition peut être formulée et/ou
10
adaptée selon son administration. Par exemple, pour une administration par
voie parentérale la composition peut être administrée afin de délivrer une
dose
de polymère biocompatible comprise de 0,01 à 5 mg par kilogramme de poids
corporel, de préférence de 0,1 à 1,5 mg par kilogramme de poids corporel à la
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fréquence d'une administration, d'une administration tous les deux ou trois
jours, par exemple 2 à 3 fois par semaine.
Par exemple, pour une administration par voie orale la composition peut
être administrée afin de délivrer une dose de polymère biocompatible
comprise de 0,1 à 5 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence de
0,01 à 1,5 mg/kg à la fréquence d'une administration quotidienne ou bi
hebdomadaire.
Pour une administration sublinguale la prise peut être quotidienne ou bi
hebdomadaire et comprise entre 0,5 pg/kg et 100pg /kg.
Par exemple, pour une administration intra-artérielle, le polymère
biocompatible peut être à une concentration comprise de 0,1 à 100 pg/mL en
poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la
composition, de préférence de 1 à 20 mL.
Par exemple, pour une administration par voie orale, le polymère
biocompatible peut être à une concentration comprise de 0,1 à 100 pg/mL en
poids de polymère biocompatible par rapport au volume total de la
composition, de préférence de 1 à 20 mL, de préférence égale à 5 mL.
Par exemple, pour une administration par voie aérienne, par exemple
sous forme de spray par voie nasale, de préférence par inhalation ou
nébulisation, le polymère biocompatible peut être à une concentration
comprise de 0,1 à 100 pg/mL en poids de polymère biocompatible par rapport
au volume total de la composition, de préférence de 1 à 20 mL, de préférence
égale à 5 mL. Il peut s'agir par exemple d'une composition, de préférence de 1
à 20 mL, d'une solution aqueuse de 0TR4120 à 100pg/mL ou 0TR4131 à
10pg/nnL mise dans un nébuliseur permettant de délivrer de 1 à 3 mL par
minutes avec une durée d'administration comprise, par exemple de 5 à 10
minutes. Il peut s'agir par exemple d'une composition, de préférence de 1 à 20
mL, d'une solution aqueuse de 0TR4120 de 10 à 100pg/mL, par exemple à
10pg/mL de 0TR4120, ou d'0TR4131 de 10pg/mL à 100 pg/mL mise dans un
nébuliseur permettant de délivrer de 0,5 à 3 mL par minutes avec une durée
d'administration comprise, par exemple de 5 à 10 minutes. Il peut s'agir par
exemple d'une composition d'une solution aqueuse d'0TR4120 de 10 à
100pg/mL, par exemple à 10pg/mL de 0TR4120 mise dans un nébuliseur
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permettant de délivrer 0,5 mL par minutes avec une durée d'administration de
minutes.
Selon l'invention, la composition peut comprendre en outre de l'acide
hyaluronique.
5 Dans
la présente par acide hyaluronique on entend tout acide
hyaluronique connu de l'homme de l'Homme du métier, par exemple un
glycosaminoglycane linéaire non sulfaté composé d'unités répétitives d'acide
D-glucuronique et de N-acétyl-D-glucosannine. Il peut s'agir par exemple
d'acide hyaluronique (HA) sous sa forme acide ou sous forme de sel
(hyaluronate), d'acide hyaluronique réticulé Le HA est un glycosaminoglycane
linéaire non sulfaté composé d'unités répétitives de D-acide glucuronique et
de N-acetyl-D-glucosamine (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M.
Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochernistry & Cytochemistry.
29(2):1-81, 1994 [26]). Il peut s'agir par exemple d'acide hyaluronique ayant
des fractions de poids moléculaire moyen de 5 000 à 3 000 000 Dalton, de
préférence entre 50 000 et 2 000 000 Dalton. Dans la présente l'acide
hyaluronique peut être obtenu par tout procédé connu de l'homme du métier. Il
peut s'agir par exemple de procédés décrits dans la revue Hyaluronan
fragments: an information-rich system (R. Stern et al., European Journal of
Cell Biology 58 (2006) 699-715[27]). Il peut s'agir également d'acide
hyaluronique naturel ou modifiés, disponible dans le commerce, quel que soit
leurs désignations et/ou poids moléculaire, par exemple d'acide hyaluronique
commercial choisi parmi Hyactive CPN ; Cristalhyal ; Nutra HA; Oligo HA; D
Factor; Hyaluderrn ; juvelift ; Restylane; Revitacare sans que cette liste
soit
exhaustive. Il peut s'agir également d'acide hyaluronique commercialisé par la
société Conti pro
(https://www.contipro.com/portfolio/nnanufacturer-of-anti-
ageing-cosmetic-raw-materials/HyActive").
Dans la présente, la composition peut comprendre une concentration de
0,1 à 5% en poids d'acide hyaluronique par rapport au poids total de la
composition. Par exemple la composition peut comprendre une concentration
de 0,2% à 2,5% en poids d'acide hyaluronique par rapport au poids total de la
composition.
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Dans la présente, la composition peut comprendre une concentration de
1 à 10 mg/mL en poids d'acide hyaluronique par rapport au volume total de la
composition.
Avantageusement, l'inventeur a démontré que la composition
comprenant un biopolymère et de l'acide hyaluronique permet de traiter les
lésions du système respiratoire provoquées par un microorganisme, en
particulier un virus. En outre la composition comprenant un biopolymère et de
l'acide hyaluronique permet avantageusement de fournir un effet synergique
de la réparation des lésions du système respiratoire, avantageusement des
lésions pulmonaires.
Dans la présente, par composition pharmaceutique on entend toute
forme de composition pharmaceutique connue de l'Homme du métier. Dans la
présente, la composition pharmaceutique peut être par exemple une solution
injectable. Il peut s'agir par exemple une solution injectable, par exemple
pour
une injection locale ou systémique, par exemple en sérum physiologique, en
solution glucose injectable, en présence d'excipients, par exemple de
Dextrans, par exemple a des concentrations connues de l'homme du métier,
par exemple du microgramme à quelques milligrammes par mL. La
composition pharmaceutique peut être par exemple un médicament destiné à
une administration orale choisie dans le groupe comprenant une formulation
liquide, une forme posologique effervescente orale, une poudre orale, un
système multiparticule, une forme galénique orodispersible.
Par exemple, lorsque la composition pharmaceutique est pour
administration orale, elle peut être sous la forme d'une formulation liquide
choisie dans le groupe comprenant une solution, un sirop, une suspension,
une émulsion. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une
forme posologique effervescente orale, elle peut être sous une forme choisie
dans le groupe comprenant les comprimés, les granules, les poudres. Lorsque
la composition pharmaceutique est sous la forme d'une poudre orale ou un
système multiparticulaire, il peut être sous une forme choisie dans le groupe
comprenant des billes, des granulés, des mini-comprimés et les
microgranules. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme
d'une forme posologique orodispersible, elle peut être sous une forme choisie
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dans le groupe comprenant des comprimés orodispersibles, gaufrettes
lyophilisées, films minces, un comprimé à mâcher, d'un comprimé, d'une
capsule ou d'une gomme médicale à mâcher.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être
une composition pharmaceutique pour administration par voir orale, par
exemple buccale et/ou sublingual, par exemple choisie dans le groupe
comprenant les comprimés buccaux ou sublinguaux, les pastilles, gouttes, une
solution pour pulvérisations.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être
une composition pharmaceutique pour administration topique, transdermique,
par exemple choisie dans le groupe comprenant les pommades, crèmes, gels,
lotions, patchs et mousses.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être
une composition pharmaceutique pour administration par voie respiratoire ou
nasale, par exemple sous la forme d'un aérosol, par exemple administré avec
un nébuliseur et/ou inhalateur.
Selon la présente invention, la composition peut être une composition
pour administration nasale ou respiratoire nasale ou respiratoire, par exemple
choisie dans le groupe comprenant des gouttes nasales, spray nasal, de la
poudre nasale, des aérosols, par exemple des aérosols et/ou spray nasal à
gaz comprimé, ou des nébuliseurs
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être
une composition pharmaceutique adaptée pour administration intra-
pulmonaire, par exemple par injection intra-pulmonaire.
Avantageusement, lorsque la composition pharmaceutique est adaptée
pour une administration nasale ou par voie respiratoire, elle peut
avantageusement être à visées broncho-pulmonaires.
De préférence la composition pharmaceutique peut être une composition
pharmaceutique pour administration par voie nasale ou respiratoire nasale ou
respiratoire.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique peut être
une composition pharmaceutique pour administration parentérale, par
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exemple sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle,
intracranienne, intrathécale.
La composition de la présente invention peut également comprendre au
moins un autre ingrédient actif, particulièrement un autre ingrédient
5
thérapeutiquement actif, par exemple pour une utilisation simultanée, séparée
ou étalée dans le temps suivant la formulation galénique utilisée. Cet autre
ingrédient peut être par exemple un ingrédient actif utilisé par exemple dans
le
traitement de maladies opportunes qui peuvent se développer chez un patient
présentant infection du système respiratoire provoquée par un
10
microorganisme, par exemple par un virus ou une bactérie. Il peut s'agir
également de produits pharmaceutiques connus de l'homme du métier, par
exemple des antibiotiques, anti-inflammatoires, des antiviraux
La composition de la présente invention peut également comprendre au
moins un autre ingrédient actif, particulièrement un autre ingrédient
15
thérapeutiquement actif, par exemple pour une utilisation simultanée, séparée
ou étalée dans le temps suivant la formulation galénique utilisée. Cet autre
ingrédient peut être par exemple un ingrédient actif utilisé par exemple dans
le
traitement de maladies opportunes ou une vitamine, par exemple la vitamine
C utilisée à haute dose, par exemple 50 à 100 mg/kg /jour ou un antalgique ou
20 un
antibiotique ou un bronchodilatateur par exemple le salbutamol, ou un
corticoïde par exemple le Methylprednisolone ou un antiviral, par exemple
l'interferon alfa-2b ou le lopinavir antiviral therapy, etc..
Dans la présente, l'administration du polymère biocompatible et de
l'acide hyaluronique peut être simultanée, successive ou concomitante.
25 Selon
l'invention, au moins une des administrations peut être réalisée par
voie topique, orale, respiratoire ou par injection, de préférence par voie
respiratoire. Les deux administrations peuvent être réalisées de la même
manière ou différemment. Par exemple, l'administration du polymère
biocompatible et de l'acide hyaluronique peut être faite par voie
respiratoire.
L'administration peut être également fonction de la zone et/ou du tissu
biologique à traiter.
Selon l'invention, la composition peut être, par exemple, administrée une
seule fois.
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Selon l'invention, la composition peut être en outre, par exemple,
administrée quotidiennement, bi quotidiennement et hebdomadairement ou
moins. Il peut s'agir par exemple d'une administration une fois par jour, deux
fois par jour ou moins, par exemple une fois tous les deux jours, ou par
semaine.
Selon l'invention, et le mode d'administration la composition peut être,
par exemple, pour une composition saline administrée quotidiennement, bi
quotidiennement et hebdomadairement ou moins. Il peut s'agir par exemple
d'une administration une fois par jour, deux fois par jour ou moins.
Selon l'invention, la composition peut être, par exemple, administrée sur
une durée de 1 jour à 3 mois, par exemple pendant 2 mois, par exemple
pendant 1 mois, par exemple pendant une semaine. Par exemple, la
composition peut être administrée sur une période de 1 à 3 semaines, par
exemple avec une fréquence d'administration tous les jours ou tous les deux
jours.
Par exemple, lorsque la composition est sous une forme adaptée à une
administration par voie respiratoire, la composition peut être administrée de
préférence avec une fréquence d'administration tous les deux ou trois jours.
Selon l'invention, la composition peut être, par exemple, administrée
quotidiennement, bi quotidiennement et hebdomadairement. Il peut s'agir par
exemple d'une administration une fois par jour, deux fois par jour ou plus.
Selon l'invention, la composition peut être, par exemple, administrée sur une
durée de 1 jour à 3 mois, par exemple pendant 2 mois. Par exemple, la
composition peut être administrée sur une période de 3 mois avec une
fréquence d'administration tous les jours.
L'inventeur a démontré de manière surprenante que la combinaison d'un
polymère biocompatible de formule AaXxYy ou AaXxYyZz et de l'acide
hyaluronique naturel ou modifié permet avantageusement et de manière
surprenante d'obtenir un effet synergique dans le traitement. En particulier,
l'inventeur a démontré que l'effet obtenu était à la fois une synergie allant
au-
delà des effets individuels de chacun des composés et également
avantageusement une augmentation de la durée de ces effets.
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D'autres avantages pourront encore apparaître à l'Homme du métier à la
lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à
titre illustratif.
Exemples
Exemple 1: Utilisation d'un polymère biocompatible dans le traitement de
sujets infectés par l'influenza virus (virus de la grippe)
N Préparation des polymères bioconnpatibles.
La synthèse des polymères biocompatibles, RGTA, est largement décrite
dans l'art antérieur, par exemple dans le brevet US7396923 intitulé
procédé de sulfonation de composes comprenant des groupements
hydroxyles (OH) libres ou des amines primaires ou secondaires et
également dans la référence bibliographique Yasunori I. et al., Biomaterials
2011, 32 :769e776) et Petit E. et al,. Biomacromolecules. 2004 Mar-Apr;
5(2):445-52 [28].
Plusieurs RGTA sont connus et décrits ont été utilisés dont le 0TR4120
décrit de nombreuses publications précliniques et cliniques (RGTA -based
matrix therapy - A new branch of regenerative medicine in locomotion.
Barritault D, Desgranges P, Meddahi-Pellé A, Denoix JM, Saffar JL. Joint
Bone Spine. 2017 May;84(3):283-292. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.06.012 [29],
RGTA or ReGeneraTing Agents minnic heparan sulfate in regenerative
medicine: from concept to curing patients. Barritault D, Gilbert-Sirieix M,
Rice
KL, Sirieriz F, Papy-Garcia D, Baudouin C, Desgranges P, Zakine G, Saffar
JL, van Neck J. Glycoconj J. 2017 Jun;34(3):325-338. doi: 10.1007/s10719-
016-9744-5 [2]. Le composé 0TR4131 est un composé comprenant un radical
Z qui est un acide gras, à savoir l'acide acétique tel que décrit dans
Frescaline
G. et al., Tissue Eng Part A. 2013 Jul;19(13-14):1641-53. doi:
10.1089/ten.TEA.2012.0377 [30]), Randomized controlled trial demonstrates
the benefit of RGTA based nnatrix therapy to treat tendinopathies in racing
horses. Jacquet-Guibon S, Dupays AG, Coudry V, Crevier-Denoix N, Leroy S,
Sirieriz F, Chiappini F, Barritault D, Denoix JM. PLoS One. 2018 Mar
9;13(3):e0191796. doi: 10.1371/journal.pone.0191796 [31]. D'autres
composés également décrits dans les documents brevets US06689741,
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US2014301972A1 dans lequel Z est un acide aminé comme la phénylalanine
(Heparan sulfate proteoglycans mediate internalization and propagation of
specific proteopathic seeds. Holmes BB, DeVos SL, Kfoury N, Li M, Jacks R,
Yanamandra K, Ouidja MO, Brodsky FM, Marasa J, Bagchi DP, Kotzbauer PT,
Miller TM, Papy-Garcia D, Diamond MI. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Aug
13;110(33):E3138-47. doi: 10.1073/pnas.1301440110 [32]) ou autre composé
hydrophobe (Structure-activity studies of heparan mimetic polyanions for anti-
prion therapies. Ouidja MO, Petit E, Kerros ME, Ikeda Y, Morin C, Carpentier
G, Barritault D, Brugère-Picoux J, Deslys JP, Adjou K, Papy-Garcia D.
Biochem Biophys Res Commun. 2007 Nov 9;363(1):95-100 [33]).
B/ effet d'un biopolymère, 0TR4120, sur les fonctions respiratoires d'un sujet
asthmatique ayant une infection virale, en particulier la grippe
Dans le présent exemple, une évaluation les effets de polymère
biocompatible selon l'invention, RGTA 0TR4120 sur l'amélioration de la
respiration chez un sujet asthmatique affectée par la grippe a été effectuée.
Le
sujet était une femme âgée de 35 ans présentant une infection grippale et
présentant des antécédents d'hospitalisations (durée d'hospitalisation 10
jours
en soins intensifs) pour des complications de l'infection virale liées
notamment
à de l'asthme chronique.
Le sujet a été traité avec un polymère biocompatible, à savoir le
composé 0TR4120, une prise tous les deux jours sur une semaine (7 jours)
de 5 mL d'une solution saline (CACIPLIQ 0, OTR3 Paris France) à 100pg/mL
de 0TR4120 par inhalation. La solution a été administrée par voie orale par
inhalation avec un nébuliseur électrique. Le temps d'inhalation était de 10
minutes à l'aide d'un inhalateur électrique type Onnron ou similaire.
24 heures après la première prise, les signes cliniques de détresse et/ou
d'altération du système respiratoire étaient fortement diminués. En
particulier,
la fréquence des quintes de toux, à savoir plusieurs par minutes, a rapidement
diminuée et avec elle la douleur associée à la respiration, qui était très
haletante, de même que les frissons qui parcouraient le patient. La
température corporelle a également diminué passant de 40 C à une
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température normale de 37 C en une semaine, la fatigue également passant
d'un épuisement à une récupération progressive.
Après une semaine de traitement, le patient ne présentait plus aucun
signe de détresse et/ou d'altération du système respiratoire.
L'ensemble des améliorations, en particulier à 24 heures après la
première prise étaient notamment liées à un traitement de lésions du système
respiratoire provoquées par le virus de la grippe permettant avantageusement
une amélioration et récupération des fonctions du système respiratoire.
Les résultats ont été confirmés par la suite lors d'infections virales
postérieures par un virus grippal du sujet précité, d'un sujet féminin
présentant
un profil clinique identique et chez des nourrissons infectés pas un virus de
la
grippe.
De manière similaire et surprenante, 24 heures après la première prise
d'une composition comprenant un polymère biocompatible selon l'invention, à
savoir l'0TR4120, les sujets traités présentaient une réduction significative
de
tout signe de détresse et/ou d'altération du système respiratoire.
L'ensemble des améliorations, en particulier à 24 heures après la
première prise étaient notamment liées à un traitement de lésions du système
respiratoire provoquées par le virus de la grippe permettant avantageusement
une amélioration et récupération des fonctions du système respiratoire.
Cet exemple démontre clairement que des exemples de composition
selon l'invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz
permet avantageusement de traiter et/ou d'améliorer traitement de lésions du
système respiratoire provoquées par un microorganisme, à savoir un virus, de
préférence de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme, en
particulier un virus. En particulier, cet exemple démontre clairement que des
exemples de composition selon l'invention, notamment en administration par
voie pulmonaire, permet de traiter des lésions pulmonaires provoquées par un
virus, notamment le virus de la grippe.
Cet exemple démontre également clairement que des exemples de
compositions selon l'invention permettent de traiter des lésions pulmonaires
provoquées par un virus, notamment le virus de la grippe dans un temps très
court pouvant permettre avantageusement de diminuer le risque de morbidité
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lié aux lésions du système respiratoire et/ou pulmonaire provoquées en
particulier par un virus.
Cet exemple démontre également clairement, de par la récupération
fonctionnelle, une récupération de la fonction pulmonaire liée notamment à
5 une restauration de la fonction de la barrière alvéolo capillaire ou
barrière air
sang. En d'autres termes, un exemple de composition selon l'invention permet
à la fois de traiter des lésions pulmonaires due à un microorganisme, en
particulier un virus, et également de restaurer la fonction pulmonaire via une
restauration de la fonction de la barrière alvéolo capillaire ou barrière air
sang.
10 Aussi, tel que démontré dans cet exemple, la présente invention va au-
delà du
simple traitement de lésions pulmonaires et permet avantageusement, lors de
déficience de la fonction pulmonaire, par exemple une détresse respiratoire,
de restaurer de manière synergique la fonction pulmonaire.
15 Exemple 2: Utilisation d'un polymère biocompatible dans le traitement de
sujets infectés le virus MERS-CoV et présentant un syndrome
respiratoire
Dans cet exemple, la composition utilisée était identique à celle de
l'exemple 1 précité, à savoir le polymère 0TR4120 (produit CACIPLIQ ,
20 OTR3 Paris France (OTR4120)).
Les sujets étaient des femmes présentant des signes cliniques de
détresse respiratoire, en particulier un syndrome respiratoire aigu avec
quintes
de toux, respiration haletante et rapide, corps parcourus par des frissons,
fièvre forte et épuisement avec des douleurs accompagnants la respiration et
25 avaient été testées positive au virus MERS¨CoV.
Les sujet ont été traités avec un polymère biocompatible, à savoir le
composé 0TR4120, une prise tous les deux jours sur une semaine (7 jours)
de 5 mL d'une solution saline (CACIPLIQ , OTR3 Paris France (0TR4120)) à
100pg/mL de 0TR4120 par inhalation. La solution a été administrée par voie
30 orale par inhalation. Le temps d'inhalation était de 10 minutes.
De manière surprenante, 24 heures après la première prise d'une
composition comprenant un polymère biocompatible selon l'invention, à savoir
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l'0TR4120, les sujets traités présentaient une réduction significative de tout
signe de détresse et/ou d'altération du système respiratoire.
L'ensemble des améliorations, en particulier à 24 heures après la
première prise étaient notamment liées à un traitement de lésions du système
respiratoire provoquées par le virus MERS¨CoV permettant avantageusement
une amélioration et récupération des fonctions du système respiratoire.
Cet exemple démontre clairement que des exemples de composition
selon l'invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz
permet avantageusement de traiter et/ou d'améliorer traitement de lésions du
système respiratoire provoquées par un microorganisme, à savoir un virus, de
préférence de lésions pulmonaires provoquées par un microorganisme, en
particulier un virus. En particulier, cet exemple démontre clairement que des
exemples de composition selon l'invention, notamment en administration par
voie pulmonaire, permet de traiter des lésions pulmonaires provoquées par
des virus de la famille des coronaviridae, notamment le virus MERS¨CoV.
Cet exemple démontre également clairement que des exemples de
composition selon l'invention permettent de traiter des lésions pulmonaires
provoquées par un virus, notamment un coronavirus, dans un temps très court
pouvant permettre avantageusement de diminuer le risque de morbidité lié
aux lésions du système respiratoire et/ou pulmonaire provoquées en
particulier par virus de la famille des Coronaviridae.
Cet exemple démontre également clairement, de par la récupération
fonctionnelle, une récupération de la fonction pulmonaire lié notamment à une
restauration de la fonction de la barrière alvéolo capillaire ou barrière air
sang.
En d'autres termes, un exemple de composition selon l'invention permet à la
fois de traiter des lésions pulmonaires due à un microorganisme, en
particulier
un virus, et également de restaurer la fonction pulmonaire via une
restauration
de la fonction de la barrière alvéolo capillaire ou barrière air sang. Aussi,
tel
que démontré dans cet exemple, la présente invention va au-delà du simple
traitement de lésions pulmonaires et permet avantageusement, lors de
déficience de la fonction pulmonaire, par exemple une détresse et/ou
d'altération du système respiratoire, de restaurer de manière synergique la
fonction pulmonaire.
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Exemple 3: Utilisation d'un polymère biocompatible dans le traitement de
sujets infectés l'influenza virus saisonnier
Dans cet exemple, la composition utilisée était différente de celle de
l'exemple 1 précité, à savoir le polymère 0TR4131 était en solution saline à
la
concentration de 10pg/mL avec 0,2% d'acide hyaluronique de haut poids
moléculaire (laboratoires HTL).
Le sujet était un homme de 74 ans présentant des signes cliniques
grippales, à savoir une forte fièvre, environ 39 degrés, des difficultés et
douleurs respiratoires et des quintes de toux à suffocation. Le sujet étant
âgé,
une hospitalisation était programmée sous 48 heures en fonction de l'évolution
de l'état clinique.
Le sujet a été traité avec un polymère biocompatible, à savoir le
composé 0TR4131, une prise tous les deux jours de 5 mL d'une solution
saline à 100pg/mL de 0TR4131 comprenant également 0,2% d'acide
hyaluronique.
En particulier dans cet exemple l'0TR4131 a été utilisé à 10p/nriL dans
une solution de 5mg/mL d'AH (de qualité injectable) commercial.
La solution a été administrée par voie orale par inhalation. Le temps
d'inhalation était de 10 minutes.
De manière surprenante, 24 heures après la première prise d'une
composition comprenant un polymère biocompatible selon l'invention, à savoir
l'0TR4131, le sujet traité présentait une réduction significative de la toux
et
également des difficultés et douleurs respiratoires.
Une seconde prise, à environ 48 heures après la première prise, de la
composition précitée a été effectuée. Confirmant, les observations effectuées
à 24 heures, de manière surprenante, 48 heures après la première prise, le
sujet traité présentait une réduction significative de la toux et également
des
difficultés et douleurs respiratoires.
Une évaluation clinique du sujet a été effectuée à 72 heures, celui-ci ne
présentant plus de signes de détresse respiratoire, une absence de douleurs
et de difficultés respiratoire, et une disparition quasi-totale de la toux.
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L'ensemble des améliorations, en particulier à 24 heures après la
première prise étaient notamment liées à un traitement des lésions du
système respiratoire provoquées par le virus permettant avantageusement
une amélioration et récupération des fonctions du système respiratoire.
Cet exemple démontre clairement que des exemples de composition
selon l'invention comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz
et de l'acide hyaluronique permet avantageusement de traiter et/ou
d'améliorer traitement de lésions du système respiratoire provoquées par un
microorganisme, à savoir un virus, de préférence de lésions pulmonaires
provoquées par un microorganisme, en particulier un virus. En particulier, cet
exemple démontre clairement que des exemples de composition selon
l'invention, notamment en administration par voie pulmonaire, permet de
traiter des lésions pulmonaires provoquées par des virus de la famille des
Orthomyxoviridae, notamment l'influenza virus.
Cet exemple démontre également clairement que des exemples de
composition selon l'invention permettent de traiter des lésions pulmonaires
provoquées par un virus dans un temps très court. En particulier, cet exemple
démontre de manière surprenante que la composition selon l'invention
comprenant un polymère de formule AaXxYy ou AaXxYyZz et de l'acide
hyaluronique permet, par exemple en moins de 72 heures de traiter et/ou
réduire de manière significative les lésions du système respiratoire et/ou
pulmonaire provoquées en particulier par un virus et peut permettre
avantageusement de diminuer le risque de morbidité associé.
Cet exemple démontre également clairement, de par la récupération
fonctionnelle, une récupération de la fonction pulmonaire lié notamment à une
restauration de la fonction de la barrière alvéolo capillaire ou barrière air
sang.
En d'autres termes, un exemple de composition selon l'invention permet à la
fois de traiter des lésions pulmonaires due à un microorganisme, en
particulier
un virus, et également de restaurer la fonction pulmonaire via une
restauration
de la fonction de la barrière alvéolo capillaire ou barrière air sang. Aussi,
tel
que démontré dans cet exemple, la présente invention va au-delà du simple
traitement de lésions pulmonaires et permet avantageusement, lors de
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déficience de la fonction pulmonaire, par exemple une détresse respiratoire,
de restaurer de manière synergique la fonction pulmonaire.
Exemple 4: Utilisation d'un polymère biocompatible dans le
traitement d'un sujet un mois après infection grave/sévère par le SARS-
CoV-2
Le sujet était un radiologue âgé de 69 ans contaminé par un patient
atteint de la COVID-19 lors d'une consultation pour l'analyse des images d'un
scanner thoracique. Le jour de contamination a été donc bien identifié comme
le jour de la consultation. 4 jours après, le radiologue a ressenti les
premiers
symptômes frissons, température, douleurs articulaires, sans perte d'odorat ou
de goût. 10 jours après contamination et 6 jours après les premiers
symptômes, un test PCR pour un diagnostic d'infection par le SARS-CoV-2 a
été réalisé, le résultat obtenu a été négatif. Un test PCR pour un diagnostic
d'infection par le SARS-CoV-2 a été réalisé 7 jours après les premiers
symptômes et a cette fois montré un résultat positif avec une valeur de 28 CT,
Un scanner thoracique réalisé 7 jours après les premiers symptômes a révélé
une surface pulmonaire <verre dépoli autour de 20% associée à un nodule
ganglionnaire et des calcifications vasculaires. 15 jours après les premiers
symptômes, le radiologue a eu des pertes de connaissance, la pression
d'oxygène est tombée à 96% et la fièvre est restée constante à 38-39 C avec
des pertes de consciences répétées et une tension artérielle systolique
tombant entre 9 et 9,4 mmHg. Des analyses sanguines, usuelles à savoir
hématologiques, biochimiques, hemostase, ont été réalisées 10 jours, 13
jours, 15 jours, 17 jours, 19 jours, 23 jours, 27 jours 32 jours et 39 jours
post
infection.
Seuls les analyses montrant des différences avec la normale en
fonction des jours sont représentés dans le tableau 2 ci-dessous. les
paramètres les plus visibles sont la protéine C réactive, la ferritine et
Dimer D
CA 03171013 2022- 9-8
ç '
.
w
,
,
,
,
Tableau 2 : Tableau du profil de paramètres sanguins et cliniques du
radiologue 0
t=J
0
w
Jours après contamination 10 13 15 17 19 23
27 32 39 s.
,
re
Scanner Thoracique CT 1
CT2 s.
A lésions pulmonaire sur le
--1
20%
50% 10%
scanner thoracique
Nébulisation
minutes 3
Composé : 0TR4120
mL à 10
pg/mL
Paramètres Valeurs
biologiques normales
LDH (lactate
296 296 242
déshydrogénase) 135-225 U/L
w
Protéine C réactive
c.si
25,9 56,3 47,5 63,8 65,2 10
3,3
(CRP) (mg/L) <10
Ferritine (pg/L) 30-400 631,6
366
D dimères (pg/l) <500 <10 300 400
597 597 359 358
TEST PCR COVID Négatif CT 28 Négatif
Covid 19 IGM
7,1
Covid 19 IGG
33,8
n
;1
e
è-
.,
X
ni
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Un scanner thoracique a été effectué au 32ème jour après infection
avant l'initiation du traitement et a montré une situation très aggravée avec
environ 50% d'atteinte pulmonaire. Cet état se traduisait notamment pour le
patient par une profonde fatigue et un essoufflement après quelques mètres
de marches. Le patient habitué à marcher une heure par jour était incapable
de marcher plus de quelques metres sans essoufflements et ne bougeait
quasiment plus de chez lui.
Au 32ème jour après infection, un traitement utilisant un exemple de
composition selon l'invention a été initié. Le traitement a consisté à
nébuliser à
l'aide d'un nébuliseur à ultrason ou à jet d'air (type courant trouvé en
pharmacie comme Omron, Newgen Medicale ou équivalent dont les prix
varient entre 40 et 200 euros). La composition utilisée comprenait de
l'0TR4120 à 100 pg/mL dilué dans du sérum physiologique (dilution 10 fois
dans l'eau) et versé dans la chambre de diffusion de l'appareil réglé à un
débit
de 0,5 mL /min. Le patient a reçu au total 11
traitements/administrations/prises
de 5 minutes à raison d'une matin et soir par jour.
Dès le premier traitement/administration/prise réalisé(e), le radiologue a
ressenti quelques picotements et une légère amélioration de sa respiration
surtout sensible au cours de la nuit. Au réveil il sentait moins de fatigue
que
les jours précédents. La deuxième prise/administration par nébulisation a
conforté cette amélioration de la respiration et dès le lendemain (soit après
3
prises/administrations) l'amélioration était très nette tant sur le plan
respiratoire que quant à la performance et/ou la capacité de déplacement et la
fatigue. Au troisième jour l'amélioration se confirmait et le radiologue ne
sentait plus d'essoufflement ni de fatigue et a recommencé ses marches.
Après le matin du 5ème jour, soit après avoir pris 11 doses/administrations,
le
radiologue a arrêté les nébulisations, il a parfaitement récupéré ses
performances de marche et ne ressentait plus de fatigue anormale. Aucun
signe clinique lié au SARS-CoV-2 n'était observable.
L'analyse sanguine 8 jours après initiation du traitement par
nébulisation montré une normalisation des concentrations / valeurs.
Une radiographie pulmonaire réalisée 17 jours après le début du
traitement a révélé une amélioration de 80% de la surface lésionnelle au
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niveau du poumon, seulement 10% de surface lésées étaient visible à partir
d'un scanner thoracique mais étaient considérées comme non gênantes.
Ainsi, tel que démontré, d'une manière surprenante une récupération
fonctionnelle de la fonction respiratoire a été obtenue en quelques jours
contrairement aux patients non traités pour lesquels des mois sont nécessaire
afin de ne récupérer qu'une partie de leurs capacités respiratoires d'avant la
maladie, voir qu'une partie de leur capacité provoquant des séquelles à vie.
Cet exemple de cas démontre donc clairement qu'un exemple de
composition selon l'invention permettent de traiter des lésions pulmonaires
provoquées par un virus, notamment un coronavirus, en particulier le SARS-
CoV-2, dans un temps très court pouvant permettre avantageusement de
diminuer le risque de morbidité lié aux lésions du système respiratoire et/ou
pulmonaires provoquées en particulier par virus de la famille des
Coronaviridae.
Cet exemple démontre également clairement, notamment de part, une
récupération de la fonction pulmonaire une amélioration de la condition
générale du sujet traité.
Exemple 5: Utilisation d'un polymère biocompatible dans un traitement
prophylactique du SARS-CoV-2
Dans cet exemple, un exemple de composition selon l'invention est
utilisé dans une application de prévention de la COVID-19. Ici deux médecins
affectés aux urgences Covid dans deux grands hôpitaux mexicains ont utilisé
sous couvert de confidentialité (à vérifier/confirmer) à l'0TR4120 en solution
à
100 pg/mL commercialisé pour le traitement des plaies chroniques sous la
marque CACIPLIQ (marque déposée). La solution de 5 mL a été versée dans
une poire à nez permettant de donner une pulvérisation ou spray nasal
d'environ 100 pL à chaque pression sur la poire. Ces médecins ont pris une
seule pulvérisation par narine et par jour pendant deux mois. Alors que tout
le
personnel médical dans chacun de ces hôpitaux (soit une centaine de
personnes par hôpital) a été contaminé par la COVID-19 et est effectivement
tombé malade (avec des formes parfois sévères et quelques décès), ces deux
CA 03171013 2022- 9-8
WO 2021/181037
PCT/FR2021/050385
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médecins ont été les seuls personnels soignants de chaque hôpital à ne pas
avoir été atteints par la COVID-19.
Cet exemple démontre donc clairement, qu'un exemple de composition
selon l'invention a également un effet prophylactique vis-à-vis de la COVID-
19.
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