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CA 03175088 2022-09-09
WO 2021/180915
PCT/EP2021/056318
Titre de l'invention :
UTILISATION DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDE OU DE CERTAINS DE SES DÉRIVÉS POUR
LA
PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT D'UNE DOULEUR DORSALE, ET COMPOSITIONS
CORRESPONDANTES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur l'utilisation de nicotinamide mononucléotide
(NMN), un de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, ainsi que de
compositions le comprenant, pour la prévention et/ou le traitement de la
douleur dorsale,
notamment de la lombalgie et de la lombalgie chronique.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
La colonne vertébrale est composée de 24 vertèbres dont 7 cervicales, 12
dorsales ou thoraciques et
5 lombaires, auxquelles s'ajoutent des vertèbres "soudées" que sont le sacrum
et le coccyx. Les
vertèbres cervicales, dorsales et lombaires sont séparées par des disques
intervertébraux et sont dites
mobiles . La colonne vertébrale est également reliée à un ensemble de
ligaments et de muscles.
Les douleurs dorsales, et plus exactement au niveau de la colonne vertébrale,
sont un mal de plus en
plus fréquent et peuvent résulter de différents facteurs tels qu'une mauvaise
posture, le port de
charges excessives ou résulter d'une pathologie sous-jacente. A titre
d'exemple de pathologies, on
peut citer l'usure des articulations, le pincement des racines nerveuses,
l'ostéoporose, l'écrasement
ou la hernie des disques intervertébraux, la dégénérescence des disques
intervertébraux, la
déformation de la colonne, une tumeur, un traumatisme tel qu'une fracture
suite à un accident ou
une fracture ostéoporotique, une douleur musculaire et autres causes.
Les douleurs les plus fréquentes au niveau de la colonne vertébrale sont les
douleurs ressenties au
niveau des vertèbres cervicales dénommées cervicalgie et les douleurs
ressenties au niveau des
vertèbres lombaires dénommées lombalgie. Les douleurs ressenties au niveau des
vertèbres
thoraciques sont moins fréquentes et sont dénommées dorsalgie.
Les vertèbres cervicales sont les plus vulnérables car elles soutiennent et
font bouger la tête. Les
cervicalgies sont souvent causées par une arthrose, c'est-à-dire une usure des
vertèbres et de leur
cartilage, une mauvaise posture, un pincement des nerfs entre les vertèbres,
une hernie discale, un
traumatisme ou un rétrécissement du canal médullaire.
La lombalgie est la douleur survenant au niveau des vertèbres lombaires. La
lombalgie est le plus
souvent sans gravité. La sédentarité, le port de charges lourdes lors d'une
activité professionnelle, une
mauvaise posture ou un mauvais mouvement sont des exemples de causes pouvant
provoquer une
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lombalgie. En effet, les vertèbres lombaires sont constamment sollicitées et
soutiennent une part
importante du poids corporel, ce qui en fait une région du corps
particulièrement fragile.
On distingue la lombalgie aigüe et la lombalgie chronique. La lombalgie aigüe,
communément appelée
lumbago ou tour de rein, est une douleur qui peut durer jusqu'à 4 semaines et
peut disparaitre d'elle-
même. La lombalgie chronique est une douleur constante qui dure trois mois et
plus.
La lombalgie, aigüe ou chronique, n'est qu'un symptôme dont les causes peuvent
être très variées.
Ses causes sont difficiles à déterminer. Dans 90% des cas, la lombalgie est
bégnine et ne résulte pas
d'une lésion majeure. La lombalgie peut être liée à une lésion d'un muscle,
d'un tendon ou d'un
ligament par exemple suite à un effort, une torsion inhabituelle ou
l'accumulation de microlésions
causées par des mouvements répétitifs. La lombalgie peut également être
provoquée par une
dégénérescence discale. Avec le vieillissement, les disques intervertébraux
perdent de leur élasticité.
Cette dégénérescence n'est pas toujours associée à des douleurs, mais elle
peut être en cause dans
certaines lombalgies.
La lombalgie peut également être causée par une hernie discale. Elle se
produit lorsqu'une partie du
gel contenu dans le disque intervertébral fait saillie vers l'extérieur et
comprime les racines nerveuses.
La lombalgie peut aussi être provoquée par un problème gynécologique. De
nombreuses femmes ont
des maux de dos de façon périodique ou constante, en raison de règles
douloureuses, d'endométriose,
etc. La source des douleurs n'est donc pas située dans la région lombaire,
mais la douleur irradie tout
de même dans le bas du dos.
La lombalgie peut également être due au glissement d'une vertèbre sur une
autre vertèbre, dénommé
spondylolisthésis. Cette situation peut se produire en raison d'une faiblesse
congénitale dans les
structures vertébrales ou à la suite d'un traumatisme.
La lombalgie peut en outre être provoquée par l'arthrite, l'arthrose ou
l'ostéoporose. Si l'ostéoporose
de la colonne vertébrale est importante, cela peut causer une fracture
vertébrale. Certains
rhumatismes inflammatoires, comme la spondylarthrite ankylosante, peuvent
aussi causer des
douleurs et une raideur dans le bas du dos. Dans de rares cas, une lombalgie
peut être causée par un
anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une fracture liée à l'ostéoporose
ou une infection.
Concernant la lombalgie chronique, la Haute Autorité de Santé en distingue
trois types: (i) la lombalgie
non dégénérative antérieurement dénommée lombalgie spécifique ou lombalgie
secondaire dite
symptomatique, liée à une cause traumatique, tumorale, infectieuse ou
inflammatoire; (ii) la
lombalgie dégénérative dont l'origine peut associer une ou plusieurs des
causes suivantes :
discogénique ou facettaire ou mixte, ligamentaire, musculaire, liée à un
trouble régional ou global de
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la statique rachidienne; et (iii) la lombalgie sans relation retenue avec des
lésions anatomiques. On
entend par lombalgie discogénique une lombalgie liée à une douleur ou une
lésion des disques
intervertébraux. On entend par lombalgie facettaire une lombalgie causée par
une lésion ou une
douleur des articulations facettaires, c'est-à-dire les articulations mobiles
de la colonne vertébrale qui
relient les vertèbres les unes aux autres.
Peu importe la cause originelle de la lombalgie, la douleur est souvent liée à
une contracture des
muscles autour des vertèbres lombaires qui est une réaction réflexe pour
protéger cette zone
anatomique. Un cercle vicieux peut alors s'enclencher et contribuer à rendre
les douleurs chroniques.
Le traitement de telles douleurs comprend généralement l'administration
d'antalgiques, d'anti-
inflammatoires non stérdidiens (AINS), de cortisone ou de dérivés de
cortisone, par voie topique, orale
ou injectable.
Cependant, l'administration de ces médicaments endommagent, entre autres,
l'estomac, le foie et les
reins. De plus, leur efficacité se réduit avec le temps nécessitant
l'augmentation des doses. Par ailleurs,
l'utilisation chronique de dérivés de la cortisone induit notamment une
fragilité osseuse, des effets
neuropsychiatriques, une fonte musculaire et une réduction de l'immunité,
laissant le patient
vulnérable aux infections.
Il existe donc un besoin de développer de nouvelles compositions pour le
traitement et/ou la
prévention des douleurs dorsales, au niveau de la colonne vertébrale, qui
réduisent les inconvénients
de l'art antérieur.
RESUME DE L'INVENTION
Ces objectifs sont atteints grâce à l'invention tel que décrite ci-dessous.
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de
ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, pour son
utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une
douleur dorsale.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le
dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être
l'alpha-NMN.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable de NMN peut être
choisi parmi un
composé de formule (I) :
3
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r
R /0 %, =
R Re
'r
0
Re R4 R3 R2
(I)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-
C8, hétéroalkyle en Ci-C8 et
OR; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-C8;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H,
halogène, azido, cyano,
hydroxyle, alkyle en Ci-Ci2, thio-alkyle en Ci-C12, hétéroalkyle en Ci-C12,
haloalkyle en Ci-C12 et OR;
dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle,
C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(C1-
Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle,
C(0)0(Ci-C12)alkyle aryle et
C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide
aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-
C8 hétéroalkyle et OR; dans
lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;
o
R8'
R9 6
;i1q2'
- R7 est choisi parmi H,
P(0)R9Rio P(S)R9R10 et rµ4' r-µ3 où n est un
entier sélectionné parmi1 ou 3
; dans lequel
- R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORii,
NHR13, NR13R14, un alkyle
en C1-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10,
un aryle en C5-C12,
C8)alkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (C1-C8) heteroalkyle, (C1-C8)
heterocycloalkyle, un heteroaryle et
NHCHRARA,C(0)R12 ; dans lequel :
- Rn est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-Ciocycloalkyle, Cs-Cm
aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12
aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle,
haloalkyle, un heteroaryle, -
(CH2)nC(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2)n0C(0)(Ci-C15)alkyle, -(CH2),-,0C(0)0(Ci-
C15)alkyle, -(CH2)nSC(0)(Ci-
Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)õC(0)0(Ci-Cis)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier
choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2; halogène, nitro, cyano, Ci-CG alkoxy, Ci-
CG haloalkoxy,
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C1-C6 acylamino, -CORlib, -0 CORllb ; NHS02(C1-C6 alkyl), - SO2N(Rii.)2 S02
dans lequel chacun de Rila
est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6 alkyle et Rut) est
indépendamment choisi parmi OH,
C1-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2;
- R12 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle,
Ci_Cio haloalkyle, C3_C10
cycloalkyle, C3_Cio heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, Ci-C4alkylaryle and Cs-Cu
heteroaryle; dans lesquels
lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un
ou deux groupes choisi
parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et
- RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio
alcényle, C2-Cio alcynyle, C3-
Ci9 cycloalkyle, Ci-Cio thio-alkyle, Ci_Cio hydroxylalkyle, Ci-Cio alkylaryle
and C5-C12 aryle, C3-Cio
heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl,
(1H-imidazol-4-
yl)methyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou
un acide aminé non
protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement
substitué avec un groupe
choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cio alkyl, Ci_C6alkoxy, un halogène, un nitro et
un cyano; ou
- R9 et R10 forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6
membres dans lequel -R9-R10-
représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et
(C5-C6) heteroaryle, dans
lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués
par un halogène,
trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou
R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6
membres dans lequel -R9-Ro- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est
choisi parmi H, un
groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle
ou heteroaryle sont
optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (C1-C6)
alkyle, un (C1-C6) alkoxy et
cyano;
- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13RI4, NH-NHR13, SH, CN, N3 et
halogène ; dans lequel Ri3 et
RIA sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle, (Ci-
C8) alkyle aryle, et -CRBRc-
C(0)-ORD dans lequel RBet Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (C1-
C6) alkyle, un (C1-
C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (C1-C6) alkyle et le (C1-
C6)) alkoxy peuvent être
éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs
des groupes
halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe
benzyle est
éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou
hydroxyle, ou RBet Rc forment
ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe
cycloalkyle en C3-C6
éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido,
guanidyle, hydroxyle, thiol et
5
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carboxyle et RD est un hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un
(C2-C6) alcynyle ou un (C3-
C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- ______ - - - représente une simple ou une double liaison selon Y; et
- représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1
ou
un composé de formule (la) :
r
0
0
\µ
R'13 R'0
DIs.µ
=ss om. R'7
Rès /R2
R'4 R 3
R'14 R' õ:1 a R'9
R'11 _ , 9
R'11 R'10 (la)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux,
dans lequel
X'1 et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2
;
R'1 et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-
C8, un thio-alkyl en Cl-
C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un
alkyl en C1-C8,
R'2, R'3, R'4, R'10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un
halogène, un azido, un
cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-
alkyl en C1-C12, un haloalkyl en
C1-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un
C(0)( C1-C12) alkyle, un
C(0)NH(C1-C12) alkyle, un C(0)0(C1-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( C1-
C12) aryle, un C(0)NH(C1-C12)
alkyle aryle, un C(0)0(C1-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans
lequel RAA est une chaine
latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;
R'6 et Fei; sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl
en C1-C8 et OR, dans
lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8;
R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH,
CN, N3 et un halogène,
dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (C1-C8) alkyle
aryle ;
Y'l et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ;
6
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M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
....-_
représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2; et vodve
représente un
anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13;
et leurs combinaisons.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le
composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun
indépendamment
l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5
représentent chacun
indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4
et Rs représente
indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2; et/ou
R7 représente P(0)R9R10, dans lequel R9 et R10 sont indépendamment choisis
parmi OH, ORii, NHR13,
NR13R14, Ci-C8 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3_C1ocycloalkyle, Cs-
C12 aryle, Ci-C8 aryle alkyle, Cl-
C8 alkyle aryle, Ci-C8heteroalkyle, Ci_Cs heterocycloalkyle, heteroaryle et
NHCRARA,C(0)R12.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le
composé de
l'invention est choisi parmi les composés de formule I-B à I-J :
[Tableau 1]
7
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Composés (anomères) Structure
113
HO'lle'l:(44N'O.
(alpha) OH , ..
Hie 6H
o (-7Li(o
1-C
HO- 4:37Y
(beta) OH õ
HO- -0H
0
I-D
HO- 1 ...¨.14440' N1.12
(alpha) OH
H6 im
o
0...,.....eo
1-E (beta) _0,1 N1-12
OH
Ficî' "i5H
0 0 f/ Il
1-F (alpha) - 0 .--P-0/ O
4 '.?'µ \r'.4-1 I NH2
OH
Hd àH
1-G (beta)
.,
FICie ÉtH
1-H (alpha) 110
/114%4 )''' NH.2
Hde bil
,õ0.4.o 0----ew Ci
1-1 (beta) HO ilH7
HCie 76H
8
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o
e),,?
I-J (alpha) HO
4117
Hd
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être
l'alpha-NMN
(composés I-F).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le
dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés IC ou ID).
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le
composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'1 et X'2 représentent
chacun
indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent
chacun
indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'1 et/ou R'13 représentent
chacun
indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent
chacun
indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9,
R'11 et R'12
représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9,
R'11 et R'12
représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et le2 représentent
chacun indépendamment
un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent
chacun indépendamment
un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon
l'invention est choisi parmi les
composés de formule la-A à la-I :
[Tableau 2]
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Composés Structure
(anomeres)
la-A o 0 .,........eo......Nin_...
P-1 N 140` bm
(beta, beta) .
mu am
G...?
o
la-B
H7N He bm
(beta, alpha)
HC
/(..D._.....(õ. 0
0
0 ..1
P ,...,
la-C
rt.P. HO CM
(alpha, alpha) riô OH
O a
la-D % '41% CD----fN:
(beta, beta) HM
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(beta, alpha)
HO Oli
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(alpha, alpha) He'
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H 1-- ...S.OHP
la-G
o o
N /
(beta, beta) N i r ...: ¨
H2N \ \ 0 rOH I OH
Ficiµ -- 0 NH2 oH
Ho OH
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la -H ' ^
/ rit
142N r 0
P 0-F1
(beta, alpha) HO OH
HO OH
la-I
N
(alpha, alpha)
H2N)\-0
HO OH
HO OH
Avantageusement, la douleur dorsale peut être une cervicalgie, une dorsalgie
ou une lombalgie. De
préférence, la douleur dorsale est une cervicalgie ou une lombalgie. De
manière davantage préférée,
la douleur dorsale est une lombalgie chronique.
Avantageusement, la douleur dorsale peut être due à l'une des pathologies
choisies parmi la lésion
d'un muscle, la lésion d'un ligament, la lésion d'un tendon, une
dégénérescence des disques
intervertébraux, une hernie discale, une douleur d'origine gynécologique, la
spondylolisthésis,
l'arthrite, l'arthrose, l'ostéoporose de la colonne vertébrale, une fracture
liée à l'ostéoporose, un
anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une infection, une inflammation,
une lésion des
articulations facettaires, une lésion des disques intervertébraux, un trouble
régional ou global de la
statique rachidienne, une déformation de la colonne, une contraction
musculaire au niveau des
vertèbres ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur dorsale peut être classée dans l'une des
catégories de préférence dans
les catégories M40 à M43; M46 à M54 et G55 de la Classification Internationale
des Maladies CIM-10.
De préférence, la douleur dorsale est une lombalgie, de manière davantage
préférée une lombalgie
chronique.
De manière davantage préférée, la douleur dorsale ou la lombalgie sont dues à
une inflammation, une
contracture musculaire, une déchirure musculaire, une lésion ligamentaire, la
lésion d'un tendon ou
leurs combinaisons.
Avantageusement, la lombalgie peut être classée dans l'une des catégories M50
à M54 et G55.1, de
préférence dans les catégories M51, M54 et G55.1 de la Classification
Internationale des Maladies
Cl M-10.
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Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou
un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré entre 1 et 10
fois par jour, de
préférence entre let 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre let
3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, le NMN, un de ses dérivés
pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à
être administré 2 fois
par jour.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou
un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé en combinaison avec au moins
un autre agent
thérapeutique.
Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un
anti-inflammatoire
non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou
leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le
néfopam, la kétanine, le
tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle,
diflunisal, salicylamide,
la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le
tramadol, la morphine, la
morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil,
le sufentanil, l'héroine,
l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone,
le laudanum, la
méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol,
la thébaïne, la vicodin
et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi
l'ibuprofène, le
kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac,
l'acide méfénamique, l'acide
niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib,
le parécoxib, le
dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le
flurbiprofène, l'indométacine,
le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le
nimésulide et leurs
combinaisons.
Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la
bétaméthasone, la ciprofloxacine,
le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, le
prednisolone, la
triamcinolone et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à
action centrale, les
myorelaxants à action périphérique, les myorelaxants à action directe et leurs
combinaisons.
Les esters carbamiques peuvent être le méthocarbamol.
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Avantageusement, le myorelaxant à action périphérique peut être choisi parmi
des bloqueurs de la
libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire tels que
la toxine botulinique de
type A et la toxine botulinique de type B, des bloqueurs des canaux voltage
dépendants au sodium
tels que les conotoxines et huwentoxines, des bloqueurs des canaux voltage
dépendants au calcium
tels que les dihydropyridines, des bloqueurs des récepteurs nicotiniques à
l'acétylcholine du muscle
tels que les curares ou les conotoxines.
Avantageusement, le myorelaxant à action directe est un bloqueur des
récepteurs à la ryanodine tels
que le dantrolène.
Avantageusement, le myorelaxant peut également être choisi parmi le baclofène,
la quinine, la
méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl
hexapeptide-8, il-conotoxine
CnIllc (mu-conotoxine CnIllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide
diacetate ainsi que la toxine
botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés
pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet de
réduire la raideur de la
colonne vertébrale.
Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés
pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet
d'améliorer la fonction
articulaire de la colonne vertébrale.
La présente invention porte également sur une composition comprenant du
nicotinamide
mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un
de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement
acceptable pour
son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
De préférence, la composition selon l'invention est destinée à être
administrée par voie topique.
De préférence la douleur dorsale est une lombalgie, de manière davantage
préférée une lombalgie
chronique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter sous la
forme d'un gel, d'une
solution, d'une émulsion eau dans huile, d'une émulsion huile dans eau, d'une
huile, d'une crème,
d'une pommade ou d'un liniment.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention se
présente sous la forme d'une
émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage
préférée d'une
émulsion huile dans eau.
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Avantageusement, la composition selon l'invention peut être une composition
pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le N MN, un
de ses sels ou un de
ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre
0.05% et 15% en poids,
de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et
5% en poids par
rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou
un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, est administré entre 1 et 10 fois par jour, de
préférence entre 1 et
5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation préféré, le N MN, un de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou
un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré 2 fois par jour.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au
moins un agent
thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation
dans la prévention et/ou le
traitement d'une douleur dorsale, de préférence une lombalgie, de manière
davantage préférée une
lombalgie chronique.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas
explicitement définis dans
la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la
fonctionnalité suivie de la
fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
Alkyle par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un
radical hydrocarbyle
de formule CnH2n+1 dans laquelle n'est un nombre supérieur ou égal à 1. En
général, les groupes
alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de
préférence de 1 à 8 atomes
de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus
préférablement de 1 à 2
atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et
peuvent être substitués
comme indiqué dans la présente invention. Les alkyles convenant à la mise en
oeuvre de l'invention
peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-
butyle, s-butyle and t-
butyle, pentyle et ses isomères tels que n-pentyle et iso-pentyle, et hexyl
eet ses isomères tels que n-
hexyle et iso-hexyle, heptyle et ses isomères (par exemple n-heptyle, iso-
heptyle), octyle et ses
isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par
exemple n-nonyle, iso-nonyle),
décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses
isomères, dodécyle et ses
isomères. De préférence, les groupes alkyles peuvent être choisis parmi
methyle, ethyle, n-propyle, i-
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propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-
heptyle, n-octyle, n-nonyle et n-
decyle. Les groupes alkyles saturés et ramifiés peuvent être choisis, de
manière non limitative, parmi
isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-methylbutyle, 3-
methylbutyle, 2-
methylpentyle,
3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-
methylhexyle, 5-methylhexyle,
2,3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-
dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle, 2,4-
dimethylhexyle, 2,5-dimethylhexyle, 2,2-dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle,
3,3-dimtheylpentyle,
3,3-dimethylhexyle, 4,4-dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2-
ethylhexyle, 3-ethylhexyle,
4-ethylhexyle, 2-methy1-2-ethylpentyle, 2-methy1-3-ethylpentyle, 2-methy1-4-
ethylpentyle, 2-methyl-
2-ethylhexyle, 2-methy1-3-ethylhexyle, 2-methy1-4-ethylhexyle, 2,2-
diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle,
2,2-diethylhexyle, et 3,3-diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les
suivants : méthyle, éthyle,
n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-
alkyles désignent les groupes
alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec un
groupe alkyle, cela signifie que
le groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons simples comme points
d'attache à d'autres groupes.
Le terme "alkylène" comprend le méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le
propylène,
l'éthyléthylène et le 1,2-diméthyléthylène.
Le terme "alcényle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe
hydrocarbyle insaturé, qui peut être
linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-
carbone. Les groupes
alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de
préférence entre 2 et 8
atomes de carbone, et encore plus préférablement entre 2 et 6 atomes de
carbone. Des exemples de
groupes alcényles sont l'éthényle, le 2-propényle, le 2-butényle, le 3-
butényle, le 2-pentényle et ses
isomères, le 2-hexényle et ses isomères, le 2,4-pentadiényle et les groupes
similaires.
Le terme "alcynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une classe de groupes
hydrocarbyle insaturés
.. monovalents, dans lesquels l'insaturation résulte de la présence d'une ou
plusieurs triple(s) liaison(s)
carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont généralement, et de préférence, le
même nombre
d'atomes de carbone que celui décrit ci-dessus pour les groupes alcényle. Des
exemples non limitatifs
de groupes alcynyle sont l'éthynyle, le 2-propynyle, le 2-butynyle, le 3-
butynyle, le 2-pentynyle et ses
isomères, le 2-hexynyle et ses isomères, etc.
Alcoxy désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à
une autre partie par un
atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes
méthoxy, isopropoxy,
éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement
substitués par un ou
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plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette
invention peuvent être
éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
Aryle , tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique
polyinsaturé ayant un
seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés
ensemble (par exemple
naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 18 atomes, de
préférence 5 à 12, de
manière davantage préférée de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique.
Le cycle aromatique
peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle,
hétérocyclyle ou
hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les
dérivés partiellement
hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle
comprennent le phényle,
le biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -
2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-
indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle,
1- ou 2-pentalényle, 4- ou
5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle,
1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-,
3-, 4- ou 5-pyrényle.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé par un
hétéroatome, le cycle
résultant est appelé ici cycle hétéroaryle .
Alkylaryle désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
Acide aminé désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une
molécule comprenant un
groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en
position alpha du groupe
acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé
non protéinogène.
Acide aminé protéinogène désigne un acide aminé qui est incorporé dans les
protéines lors de la
traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants,
c'est-à-dire Alanine (ALA),
Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate
(acide glutamique)
(GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE),
Leucine (LEU), Lysine (LYS),
Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL),
Sélénocystéine (SEL), Sérine
(SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
Acide aminé non protéinogène tel qu'il est utilisé ici fait référence à un
acide aminé qui n'est pas
naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un organisme vivant. Des
exemples non
limitatifs d'acide aminé non protéinogène sont l'ornithine, la citrulline,
l'argininosuccinate,
l'homosérine, l'homocystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2-
aminomuconique, 5-
aminolevulinic acid, 13-alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-
hydroxytryptophane, D-
sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-
valine, D-alanine ou D-
glutamate
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Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle
cyclique, c'est-à-dire un groupe
hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures
cycliques. Le terme "cycloalkyle"
inclut les groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes
cycloalkyle peuvent
comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la
présente invention,
comprendre de 3 à 10, plus préférablement de 3 à 8 atomes de carbone et encore
plus préférablement
de 3 à 6 atomes de carbone. Les exemples de groupes cycloalkyle comprennent,
sans s'y limiter, le
cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclopropyle
étant particulièrement
préféré.
Par excipient pharmaceutiquement acceptable , il est fait référence à un
véhicule ou un support
inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel le principe actif
est formulé et/ou administré,
et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il
est administré à un animal,
de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de
dispersion, revêtements,
agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants
d'absorption et autres
ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations
doivent répondre à des normes
de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les
offices de régulation, tels que
par exemple la FDA ou l'EMA. Au sens de l'invention, excipient
pharmaceutiquement acceptable
inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les
supports, diluants, et/ou
adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
Halogène ou halo signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes
halo préférés sont le
fluoro et le chloro.
Haloalkyle seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la
signification telle que définie
ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par
un halogène tel que
défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut
citer le chlorométhyle,
le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle,
le 1,1,1-trifluoroéthyle et
les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des
groupes alkyles qui
comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés
sont le
difluorométhyle et le trifluorométhyle.
Hétéroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel
un ou plusieurs atomes
de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes
d'oxygène, d'azote et de
soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de
la chaîne alkyle
uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est
séparé de tout autre
hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes
d'azote et de soufre
peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent
éventuellement être
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quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule
uniquement par un
atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi
les hétéroatomes inclus
dans le groupe hétéroalkyle.
Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie
d'un autre groupe, désigne,
sans s'y limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des
systèmes cycliques
contenant 1 ou 2 cycles qui sont fusionnés ou liés par covalence, contenant
généralement 5 ou 6
atomes ; dont au moins un est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes
de carbone dans un
ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote
et/ou de soufre, les
hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les
hétéroatomes d'azote
pouvant éventuellement être quaternisés. Ces cycles peuvent être fusionnés à
un cycle aryle,
cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Parmi les exemples non limitatifs
de tels hétéroaryles, on
peut citer furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle,
isoxazolyle, thiazolyle,
isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle,
oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle,
pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle,
triazinyle, imidazo [2, 1 -b] [1 ,3]
thiazolyle, thiéno [3 ,2-b] furanyle, thiéno [3 ,2-b] thiophényle, thiéno [2,3-
d] [1,3] thiazolyle, thiéno
[2,3-d] imidazolyle, tétrazolo [1,5-a] pyridinyle, indolyle, indolizinyle,
isoindolyle, benzofuranyle,
isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle,
benzimidazolyle, 1,3-
benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle,
1,2-benzoisothiazolyle,
2,1-benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 2,1,3-
benzoxadiazolyle, 1,2,3-
benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle,
imidazo[1,2-a]pyridinyl, 6-
oxo-pyridazin-1(6H)-yl, 2- oxopyridin-1(2H)-yl, 6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl, 2-
oxopyridin-1(2H)-yl, 1,3-
benzodioxolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl,
quinoxalinyl.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé
par un hétéroatome,
le cycle résultant est appelé ici "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclyle".
Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels qu'ils
sont utilisés ici par eux-
mêmes ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent des groupes cycliques
non aromatiques,
totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocyclique de 3
à 7 chaînons,
bicyclique de 7 à 11 chaînons ou contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle)
qui ont au moins un
hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle
du groupe
hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes
choisis parmi les
atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, où les hétéroatomes d'azote et de
soufre peuvent
éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement
être quaternisés.
N'importe lequel des atomes de carbone du groupe hétérocyclique peut être
substitué par un oxo (par
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exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché
à n'importe quel
hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, lorsque la
valence le permet. Les
cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être fusionnés, pontés
et/ou reliés par un ou
plusieurs atomes spiro. Les groupes hétérocycliques exemplaires non limitatifs
comprennent les
groupes oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle,
imidazolidinyle,
isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle,
isothiazolidinyle, pipéridinyle, 3H- indolyle,
indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle,
2-pyrazolinyle, 3-
pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-
pyranyle, 3-
dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2, 5-dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-
oxopyrrolodinyle, indolinyle,
tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydroquinolinyle,
tétrahydroisoquinolin-1-yle,
tétrahydroisoquinolin-2-yle, tétrahydroisoquinolin-3-yle,
tétrahydroisoquinoléine-4-yl,
thiomorpholine-4-yl, oxyde de thiomorpholine-4-ylsulf, thiomorpholine-4-
ylsulfone, 1,3- dioxolanyl,
1,4-oxathianyl, 1H-pyrrolizinyl, tétrahydro-1,1-dioxothiophényl, N-
formylpipérazinyl et morpholine-4-
Yl-
Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les dérivés
pharmacologiquement
acceptables des composés de formule (I) ou (la) tels que les esters dont le
produit de
biotransformation in vivo est le médicament actif. Les précurseurs sont
caractérisés par une
biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés actifs in
vivo. Les précurseurs
appropriés aux fins de l'invention comprennent notamment les esters
carboxyliques, en particulier les
esters alkyliques, les esters aryliques, les esters acyloxyalkyliques et les
esters carboxyliques de
dioxolène ; les esters d'acide ascorbique.
Pharmaceutiquement acceptable signifie approuvé ou susceptible d'être
approuvé par un
organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour
l'utilisation chez les
animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance
qui n'est pas indésirable
sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être
administrée à un individu sans
provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec
l'un des composants de
la composition dans laquelle elle est contenue. De préférence, un sel ou un
excipient
pharmaceutiquement acceptable>) désigne tout sel ou tout excipient autorisé
par la Pharmacopée
européenne (notée Ph. Eur. ) et la pharmacopée américaine (désignée par
United States
Pharmacopeia (USP) en anglais).
Le terme "principe actif" ou agent thérapeutique désigne une molécule ou
une substance dont
l'administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation
ou la détérioration d'un ou
de plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ; soulage les symptômes
d'une maladie ou d'un
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état ; guérit une maladie ou un état. Selon l'un de ces modes de réalisation,
l'ingrédient thérapeutique
est une petite molécule, naturelle ou synthétique. Selon une autre,
l'ingrédient thérapeutique est une
molécule biologique comme par exemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA,
un fragment d'ADN,
un aptamère, un anticorps et autres. Les sels pharmaceutiquement acceptables
comprennent les
sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide
appropriés sont formés à
partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de
l'acétate, l'adipate,
l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le
bisulfate/sulfate, le borate, le
camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formiate, le
fumarate, le gluceptate, le
gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le
chlorhydrate/chlorure, le
bromhydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate,
maléate, malonate,
mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate,
orotate, oxalate, palmitate,
pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate,
saccharate,
stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de
xinofoate. Les sels basiques
appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On
peut citer comme
exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de
choline, de diéthylamine, de
diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de
potassium, de sodium,
de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de
4-(2-
hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent
également être formés,
par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels
pharmaceutiquement
acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure,
le bisulfate/sulfate, le
nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou
plusieurs de ces
méthodes :
- en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
- en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ;
- en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un
précurseur approprié
du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par
exemple une
lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou
- en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide
approprié ou au
moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
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Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut
précipiter de la solution et
être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du
solvant. Le degré d'ionisation du
sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
Solvate est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le
composé de l'invention
et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par
exemple, l'éthanol.
Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un
composé ou un groupe
est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable dans
les conditions de la
réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe
protecteur. Les exemples
de substituants préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chloro,
iodo, bromo ou fluoro) ;
un alkyle ; un alcényle; un alcynyle, tel que décrit ci-dessus ; un hydroxy ;
un alcoxy ; un nitro ; un
thiol ; un thioéther ; une imine ; un cyano ; un amido ; un phosphonato ; une
phosphine ; un carboxyle ;
un thiocarbonyle ; un sulfonyle ; un sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ;
un ester ; un oxygène (-
0) ; un haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ; un cycloalkyle, qui peut être
monocyclique ou
polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle,
cyclopentyle ou
cyclohexyle), ou un hétérocycloalkyle, qui peut être monocyclique ou
polycyclique condensé ou non
condensé (par exemple, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle
ou thiazinyle),
monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné, aryle ou hétéroaryle
(par exemple, aryle,
hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou
thiazinyle), monocyclique ou
polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle, hétéroaryle,
pyrrolidinyle, pipéridinyle,
pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), phényle, naphtyle, pyrrolyle,
indolyle, furanyle, thiophényle,
imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle,
pyrazolyle, pyridyle, quinolinyle,
isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle,
benzimidazolyle, benzothiophényle
ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire) ; CO2CH3 ; CONH2
; OCH2CONH2 ; NH2 ;
SO2N H 2 ; OCH F2 ; CF3 ; OCF3 ; et ces groupements peuvent également être
éventuellement substitués
par une structure ou un pont annulaire fusionné, par exemple -OCH20-. Ces
substituants peuvent
éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces
groupes. Dans certaines
représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un
substituant choisi dans le
groupe constitué par un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un
cycloalcényle, un
hétérocycloalkyle, un aryle, un hétéroaryle, un arylalkyle, un
hétéroarylalkyle, un haloalkyle, -
C(0)NR11R12, -NR13C(0)RI4, un halo, -ORB, cyano, nitro, un haloalcoxy, -
C(0)R13, -NRIIR12, -SR13, -
C(0)OR'13, -0C(0)R13, -NR13C(0)NR11R12, -0C(0)NRIIR12, -NR13C(0)0RI4, -
S(0)rR13, -NR13S(0)rR14, -
OS(0)rRI4, S(0)rNR1iR12, -0, -S, et -N-R13, où r est 1 ou 2 ; Rn et R12, pour
chaque occurrence, sont,
indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle
éventuellement substitué, un
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alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un
cycloalcényle
éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un
aryle éventuellement
substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle
éventuellement substitué, ou un
hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou Rii et R12 pris ensemble avec
l'azote auquel ils sont
attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un hétéroaryle
éventuellement
substitué ; et R13 et R14 pour chaque occurrence sont, indépendamment, H, un
alkyle éventuellement
substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement
substitué, un cycloalkyle
éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un
hétérocycloalkyle
éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle
éventuellement
substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle
éventuellement substitué.
Dans certaines variantes, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué"
désigne un groupe
solubilisant.
Le terme administration , ou une variante de ce terme (par exemple,
administrer ), signifie
fournir le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition
pharmaceutiquement acceptable, au
patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou
prévenu.
Traiter , soigner et traitement , tels qu'ils sont utilisés dans la
présente invention, sont
censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une
maladie et/ou de ses
symptômes associés.
Prévenir , empêcher et prévention , tels qu'ils sont utilisés dans la
présente invention, font
référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un
état ou d'une
maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter
un état ou une
maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une
maladie.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en
utilisant un triangle plein
,
), un triangle pointillé ( ) ou une ligne en zigzag ("s").
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de
ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, pour son
utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une
douleur dorsale ainsi que des
compositions le comprenant.
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans
toutes les cellules
vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit
sous sa forme réduite
NADH. Le rôle de NAD est celui d'un transporteur d'électrons intervenant dans
les réactions
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d'oxydoréduction du métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux
processus
cellulaires tels que la ribosylation de l'ADP dans le cadre de modifications
post-traductionnelles des
protéines.
Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides aminés
comme le tryptophane ou
l'aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de
synthèse de NAD est la
voie de sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau
cellulaire, recycle des composés
pour reformer le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD
comprennent la niacine, le
nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide.
Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de
sauvetage et a pour
formule :
o
0 0
Eb, NH2
HO r
HO OH
La présente invention propose d'utiliser le NMN, ses dérivés
pharnnaceutiquennent acceptables ou ses
sels pharnnaceutiquennent acceptables, ainsi que les compositions les
comprenant pour prévenir et/ou
traiter les lombalgies, c'est-à-dire les douleurs du dos ressenties au niveau
des vertèbres lombaires.
Les inventeurs ont notamment découvert que l'administration de NMN par voie
topique permettait
de réduire la lombalgie et notamment la lombalgie chronique.
De plus, l'utilisation de NMN, molécule naturellement présente dans le corps,
présente de nombreux
avantages. Notamment, le NMN ne pose aucun problème de tolérance chez les
patients. L'utilisation
de NMN et de la composition selon l'invention n'induit en effet aucune
allergie. De plus, l'utilisation
de NMN et de la composition selon l'invention ne provoque pas les effets
secondaires fréquemment
rencontrés avec les traitements conventionnels.
Le NMN n'induit notamment aucun phénomène de dépendance physique ou
psychologique,
contrairement aux antalgiques comprenant de la morphine ou les dérivés de
l'opium. Le NMN n'induit
en outre aucune fragilité osseuse ou vulnérabilité aux infections comme cela
est observé avec
l'administration chronique de cortisone ou de ses dérivés. L'utilisation de
NMN et de la composition
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selon l'invention pour prévenir et/ou traiter la douleur dorsale, de
préférence la lombalgie et de
manière davantage préférée la lombalgie chronique, est donc sure.
Le NMN et la composition selon l'invention peuvent également être utilisés
chez l'enfant et l'adulte.
Le NMN est en effet bien toléré par les enfants. Dans le contexte de
l'invention, on considère qu'un
patient est un enfant lorsque son âge est inférieur à 18 ans et qu'il est un
adulte à partir de 18 ans.
Par conséquent, l'invention trouve également son intérêt pour traiter la
douleur dorsale chez les
enfants.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN se trouve sous la
forme d'un zwitterion.
On entend par zwitterion une espèce chimique moléculaire possédant des
charges électriques de
signe opposé et situées, en général, sur des atomes non adjacents de la
molécule.
Le dérivé du NMN pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi le
dihydronicotinamide
mononucléotide (noté NMN-H), l'alpha-NMN, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable de NMN
peut être choisi parmi un composé de formule (I) :
t ..}.õ..f
X
Re' Ri Re
as' = ,01-1
Re ,.., mn. r(2
rm. a
(I)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- R1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-
C8, hétéroalkyle en C1-C8 et
OR; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-C8;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H,
halogène, azido, cyano,
hydroxyle, alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-Ci2, hétéroalkyle en Ci-Ci2,
haloalkyle en Ci-Ci2 et OR;
dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle,
C(0)NH(Ci-C12)alkyle, C(0)0(Ci-
Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle,
C(0)0(Ci-C12)alkyle aryle et
C(0)CHRAANH2; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide
aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-
C8 hétéroalkyle et OR; dans
lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;
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\µe
HO -1140, N
I n-b, R9'
R9 n6 R1'
XO
- R7 est choisi parmi H,
P(0)R9R10, P(S)R9R10 et rµq.' n3' où n est un entier
choisi parmi 1 ou 3; dans lequel
- R9 et R10 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORll,
NHR13, NR13R14, un alkyle
en Ci-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-Cio,
un aryle en Cs-Cu, (C1-
C8)alkyle aryle, (C1-C8)aryle alkyle, (C1-C8) heteroalkyle, (C1-C8)
heterocycloalkyle, un heteroaryle et
NHCHRARA,C(0)R12 ; dans lequel :
- R11 est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Ciocycloalkyle, Cs-Cm
aryle, Ci-Cio alkylaryle, C5-C12
aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3_C10 heterocycloalkyle, C1-C10
haloalkyle, un heteroaryle, -
(CH2)nC(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)n0C(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)n0C(0)0(C1-
C15)alkyle, -(CH2)nSC(0)(C1-
C15)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-C15)alkyle and -(CH2)õC(0)0(C1-C15)alkyle aryle;
dans lesquels n est un entier
choisi de 1 à 8; P(0)(OH)OP(0)(OH)2; halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, C1-
C6 haloalkoxy,
C1-C6 acylamino, -CORlib, -0 CORilb ; NHS02(C1-C6 alkyl), - SO2N(Rii.)2 SO2
dans lequel chacun de Rna
est indépendamment choisi parmi H et un C1-C6 alkyle et Riib est
indépendamment choisi parmi OH,
Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-C6 alkyle) ou N(Ci-C6 alkyle)2 ;
- R17 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle,
C1C10 haloalkyle, C3_C10
cycloalkyle, C3_C10 heterocycloalkyle, C5-C18 aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-
C12 heteroaryle; dans lesquels
lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un
ou deux groupes choisi
parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
- RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-C10
alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-
C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, CiCio hydroxylalkyle, C1-C19 alkylaryle
and C5-C12 aryle, C3-C10
heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indo1-3-yl)methyl,
(1H-imidazol-4-
yl)methyl et une chaine latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou
un acide aminé non
protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement
substitué avec un groupe
choisi parmi un hydroxyle, Ci_Cio alkyl, Ci_C6 alkoxy, un halogène, un nitro
et un cyano; ou
- R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6
membres dans lequel ¨R9¨R10¨
représente
-CH2-CH2-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et
(C5-C6) heteroaryle, dans
lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués
par un halogène,
trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
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R9 et R10 forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6
membres dans lequel -R9-R10- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est
choisi parmi H, un
groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle
ou heteroaryle sont
optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (C1-C6)
alkyle, un (C1-C6) alkoxy et
cyano;
- R9 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et
halogène ; dans lequel R13 et
RIA sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (C1-C8) alkyle, (C1-
C8) alkyle aryle, et -CRBRc-
C(0)-0R5 dans lequel R8 et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (C1-
C6) alkyle, un (C1-
C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (C1-C6) alkyle et le (C1-
C6)) alkoxy peuvent être
éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs
des groupes
halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe
benzyle est
éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou
hydroxyle, ou RBet Rc forment
ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe
cycloalkyle en C3-C6
éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido,
guanidyle, hydroxyle, thiol et
carboxyle et RD est un hydrogène, un (C1-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un
(C2-C6) alcynyle ou un (C3-
C6) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3;
- ______ - - - représente une simple ou une double liaison selon Y; et
...rtnete.
représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1
ou
un composé de formule (la) :
r
0
0 \\
µµ
u 1.(1
0 X' om re
R'è /R12
R 3
R'14 R no
2 R9
R'11 R'10 (la)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux,
dans lequel
X'1 et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2, et
C=CH2;
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R'1 et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-
C8, un thio-alkyl en Cl-
C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un
alkyl en C1-C8,
R'2, R'3, R'4, R's,
R'10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido,
un
cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-C12, un thioalkyl en Ci-C12, un hétéro-
alkyl en Ci-C12, un haloalkyl en
Ci-Ci2 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en Ci-Ci2, un
C(0)( C1-C12) alkyle, un
C(0)NH(C1-C12) alkyle, un C(0)0(C1-C12) alkyle, un C(0) aryle, un C(0)( C1-
C12) aryle, un C(0)NH(C1-C12)
alkyle aryle, un C(0)0(C1-C12) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans
lequel RAA est une chaine
latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;
R'6 et R's sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl
en Ci-Cs et OR, dans
lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8;
R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH,
CN, N3 et un halogène,
dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (C1-C8) alkyle
aryle ;
Y'i et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2; et vvvve
représente un
anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'1 et R'13;
et leurs combinaisons.
Au sens de l'invention, M' peut être un contre-ion interne ou externe.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le
composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R1 et R6 représentent chacun
indépendamment
l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5
représentent chacun
indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
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Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
R1 et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4
et R5 représente
indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2; et/ou
R7 représente P(0)R9R10, dans lequel R9 et R10 sont indépendamment choisis
parmi OH, ORii, NHR13,
NRI3RI4, Ci-C8 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3_Ciocycloalkyle, C5-
C12 aryle, Ci-C8 aryle alkyle, Cl-
Cs alkyle aryle, Ci-C8 heteroalkyle, Ci_Csheterocycloalkyle, heteroaryle et
NHCRARA'C(0)R17.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le
composé de
l'invention est choisi parmi les composés de formule I-B à I-J :
[Tableau 1]
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Composés (anomères) Structure
0
1-B
HO'l CP + NF-I2
(alpha) OH , ..
Htte bi
0
I-C
HO- i
(beta) OH õ
HO- îbh
0
0
I-D
PiH2
(alpha) OH
HO' bil
o
1-E (beta)
N1-12
OH
1-16' :i5H
0 0
\NJ------f
1-F (alpha) - 0.-11----0//*/
I NH2
OH ______________________________________________ ._
HO' E5H
1-G (beta) HO \
'y Cl
-"7-e1(D--Y11. /
NH7
'
FICie :6H
0¨_,,e
0 /
I-H (alpha) ho
i'a\ )'''..t Nhir
Fid bil
a
o ( D----("/
1-1 (beta) 1-10 -...r.eN
NH7
hé: :6H
29
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0
I-J (alpha) 1-10
Le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN (composés
I-B ou I-F) ou
le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés I-D ou I-C) et leurs
combinaisons.
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le
composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'1 et X'2 représentent
chacun
indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent
chacun
indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'1 et/ou R'13 représentent
chacun
indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent
chacun
indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9,
R'11 et R'12
représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9,
R'11 et R'12
représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent
chacun indépendamment
un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent
chacun indépendamment
un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon
l'invention est choisi parmi les
composés de formule la-A à la-I :
[Tableau 2]
Composés Structure
(anomères)
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o
0._ ?
la-A 0 0 "..", ........0
N
ii Fb
0)......0) \ Nit
(beta, beta) e-`,N 1.0 %H
HO 0H
0
Ø.....(,0
la-B
fp:
(beta, alpha) N14
ii,N HO: 'toi
Ho orf
c.
la-C o %1 jiiit..n
(alpha, alpha)
4)¨(4 lids 't'il
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C 0
la-D 91 e
(beta, beta) >Id bii
Pi
c
la-E ce
Pim (beta, alpha) 0
lr
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la-F
0 a
0.__(....?
(alpha, alpha) 0
N g .-''e".-0' o- Hiïj=le:4.1
1.>_Z4:44
H
la-G
0....._.fo
o o
..\, )....N /
(beta, beta) u p,...
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H2N)---(")
I_DZ.µ OH
.,....... r 1 0
OH
Hd l'OH
HO OH
/ i C
la-H
t..5_44ie (beta, alpha) OH sd :-
HO 0)4
31
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la-I
0
\\ oN
(alpha, alpha)
H2N)\ s's 0--0 A
0) NH2
OH
OH
HO bH
HO OH
De préférence, le composé de formule la est choisi parmi les composés la-B, la-
C, laE, la-F, la-H et la-I
et leurs combinaisons.
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels
pharmaceutiquement
acceptables, ainsi que de compositions le comprenant selon l'invention peuvent
être utilisés pour
traiter la douleur dorsale, de préférence la lombalgie, de manière davantage
préférée la lombalgie
chronique.
L'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou
d'un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant selon
l'invention pour
traiter ou prévenir la lombalgie, de préférence la lombalgie chronique, permet
donc d'éviter, ou à tout
le moins de réduire, l'utilisation des traitements conventionnels de la
lombalgie et donc d'éviter, ou à
tout le moins de réduire, l'apparition d'effets secondaires liés à ces
thérapies.
En effet, l'administration de NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses
sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant,
permet d'éviter,
ou à tout le moins de réduire, le risque de développement d'une lombalgie. A
tout le moins, il est
.. possible d'utiliser le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant pour
éviter qu'une
lombalgie aigüe ne perdure et devienne chronique.
Ainsi, la présente invention permet d'offrir une alternative aux traitements
conventionnels de la
douleur dorsale, et notamment la lombalgie et la lombalgie chronique, et de
réduire les effets
secondaires des thérapies conventionnelles.
Au sens de l'invention, la lombalgie peut être classée dans l'une des
catégories M50 à M54 et G55.1,
de préférence dans les catégories M51, M54 et G55.1 de la Classification
Internationale des Maladies
Cl M-10.
Il existe différentes échelles pour mesurer la douleur. De telles échelles de
mesure sont par exemple
listées dans le document fourni par la Haute Autorité de Santé
(https://www.has-
sante.fr/upload/clocs/application/pdf/2019-02/liste echelles douleur
2019.pdf). Parmi ces échelles,
on peut notamment citer l'Echelle Visuelle Analogique de douleur, l'échelle
numérique, l'échelle
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verbale simple, l'indice WOMAC (pour Western Ontario and McM aster Univers
ities Arthritis Index) et
le questionnaire de Lequesne. Certaines échelles sont notamment développées
pour des catégories
particulières de la population. Par exemple, les échelles Doloplus et Algoplus
sont spécifiquement
développées pour les personnes âgées.
.. Plus exactement, le score de WOMAC est calculé comme en fonction des
réponses aux questions ci-
dessous :
Douleur (5 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance de la
douleur ?
Item n 1. Lorsque vous marchez sur une surface plane ?
Item n 2. Lorsque vous montez ou descendez les escaliers ?
Item n 3. La nuit, lorsque vous êtes au lit?
Item n 4. Lorsque vous vous levez d'une chaise ou vous vous asseyez ?
Item n 5. Lorsque vous vous tenez debout ?
Raideur (2 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance de la
raideur de votre dos?
Item n 1. Lorsque vous vous levez le matin ?
Item n 2. Lorsque vous bougez après vous être assis, couché ou reposé durant
la journée ?
Fonction Physique (17 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance
de la difficulté que vous
éprouvez à :
Item n 1. Descendre les escaliers ?
Item n 2. Monter les escaliers ?
.. Item n 3. Vous relever de la position assise ?
Item n 4. Vous tenir debout ?
Item n 5. Vous pencher en avant ?
Item n 6. Marcher en terrain plat ?
Item n 7. Entrer et sortir d'une voiture ?
Item n 8. Faire vos courses ?
Item n 9. Enfiler collants ou chaussettes ?
Item n 10. Sortir du lit?
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Item n 11. Enlever vos collants ou vos chaussettes ?
Item n 12. Vous étendre sur le lit?
Item n 13. Entrer ou sortir d'une baignoire ?
Item n 14. Vous asseoir ?
Item n 15. Vous asseoir et vous relever des toilettes ?
Item n 16. Faire le ménage" à fond " de votre domicile ?
Item n 17. Faire l'entretien quotidien de votre domicile ?
Le score total correspond à la moyenne des 24 items. Il en est de même pour le
score de chaque
domaine.
Quant au score de Lequesne, il varie de 0 à 22: plus le score est élevé plus
le handicap est extrême
voire insupportable. De 8 à 10, le handicap est qualifié d'important et pour
un indice supérieur ou égal
à 10, le handicap est qualifié de très important.
En particulier, le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, ou les
compositions les comprenant peuvent être utilisés pour améliorer les
paramètres fonction, raideur et
douleur de l'indice WOMAC.
Le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou de
compositions les
comprenant peuvent être utilisés pour réduire la douleur dorsale, la raideur
articulaire de la colonne
vertébrale et/ou améliorer la fonction articulaire de la colonne vertébrale.
On entend par fonction articulaire les mouvements de flexion, extension,
flexion latérale et
rotation de la colonne vertébrale que permettent les vertèbres, notamment les
vertèbres lombaires.
Utilisation
Selon la présente invention, le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou ses sels
pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant sont
utilisés pour
prévenir et/ou traiter une douleur dorsale.
Au sens de l'invention, la douleur dorsale peut être due à l'une des
pathologies choisies parmi la lésion
d'un muscle, la lésion d'un ligament, la lésion d'un tendon, une
dégénérescence des disques
intervertébraux, une hernie discale, une douleur d'origine gynécologique, la
spondylolisthésis,
l'arthrite, l'arthrose, l'ostéoporose de la colonne vertébrale, une fracture
liée à l'ostéoporose, un
anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une infection, une inflammation,
une lésion des
articulations facettaires, une lésion des disques intervertébraux, un trouble
régional ou global de la
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statique rachidienne, une contraction musculaire au niveau des vertèbres, une
déchirure musculaire,
une déformation de la colonne vertébrale ou leurs combinaisons.
Le spondylolisthésis désigne une affection du squelette humain, caractérisée
par le glissement d'une
vertèbre en avant de la vertèbre située en dessous d'elle
(antéspondylolisthésis) ou en arrière
(rétrolisthésis).
La déformation de la colonne vertébrale peut être une scoliose, la cyphose, la
lordose ou une spina
bifida.
On entend par lésion toute altération des caractères anatomiques ou
histologiques d'un organe, d'un
tissu ou d'une cellule, qu'elle résulte d'un état pathologique ou traumatique.
Selon l'invention, la douleur dorsale peut être classée dans l'une des
catégories de préférence dans
les catégories M40 à M43; M46 à M54 et G55 de la Classification Internationale
des Maladies CIM-10.
Selon l'invention, la douleur dorsale n'est pas une spondylarthrite
ankylosante.
De préférence, la douleur dorsale est une cervicalgie ou une lombalgie, de
manière davantage
préférée une lombalgie chronique. La lombalgie peut être définie comme une
douleur ressentie au
niveau des vertèbres lombaires. L'être humain comprend cinq vertèbres
lombaires numérotées de L1
à L5. Les vertèbres lombaires sont situées en partie caudale de la colonne
vertébrale, plus exactement
entre le sacrum et les vertèbres thoraciques. Le rôle des vertèbres lombaires
est de permettre des
mouvements de flexion et d'extension de la colonne vertébrale, ainsi que dans
une moindre mesure
des mouvements de flexion latérale et de rotation. Elles supportent également
une grande partie du
poids du corps. De par leur rôle anatomique et leurs constantes
sollicitations, la lombalgie est une des
pathologies du dos les plus fréquentes.
De manière davantage préférée, la douleur dorsale, de préférence la
cervicalgie ou la lombalgie et de
manière davantage préférée la lombalgie chronique, sont dues à une
inflammation, une contracture
musculaire, une déchirure musculaire, une lésion ligamentaire, la lésion d'un
tendon ou leurs
combinaisons.
L'inflammation, la contracture musculaire, la déchirure musculaire, la lésion
ligamentaire ou
tendineuse peuvent faire suite à un mouvement involontaire, un effort ou un
mouvement répété.
Le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels, ainsi que les compositions le
comprenant selon l'invention
peuvent en effet être utilisés pour soulager la lombalgie, et notamment la
lombalgie chronique, sans
avoir recours à l'utilisation de traitements conventionnels.
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Notamment, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de
ses sels
pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant
peuvent être utilisés
dans le traitement et/ou la prévention de lombalgie chez des mammifères, de
préférence des humains.
Ainsi, l'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement
acceptables ou d'un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, ainsi que des compositions les comprenant
permet d'éviter le
recours aux thérapies conventionnelles ou à tout le moins de réduire leur
dosage et/ou leur fréquence
d'administration, et par conséquent leurs effets secondaires.
Mode d'administration et forme galénique
Selon l'invention, le NMN, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un
de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables et les compositions le comprenant sont destinés
à être administrés
par voie topique. On entend par voie topique la forme d'administration d'une
composition ou
d'une substance sur un point ou une surface externe du corps, telle que la
peau ou les muqueuses.
Les formes galéniques convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont un
gel, une solution, une
émulsion eau dans huile, une émulsion huile dans eau, une huile, une crème,
une pommade ou un
liniment.
On entend par solution une forme galénique liquide utilisée pour
l'administration d'au moins un
principe actif obtenue par la dissolution des différents ingrédients dans une
phase liquide et ne
formant qu'une phase homogène.
On entend par émulsion un mélange hétérogène de deux substances liquides
non miscibles, l'une
étant dispersée sous forme de petites gouttelettes dans l'autre. Ce sont deux
liquides qui ne se
mélangent pas spontanément (non miscibles), comme l'eau et l'huile, mais qui
vont grâce à des
opérations spécifiques (agitation, mélange, ajout de quelques principes
actifs) adopter un aspect
macroscopiquement homogène, mais microscopiquement hétérogène. L'une des
substances sera
donc dispersée dans la seconde substance sous forme de gouttelettes. Le
mélange peut rester stable
grâce à un troisième ingrédient appelé émulsifiant (vitesse ou cinétique
d'évolution du mélange quasi
nulle). Une émulsion eau dans huile , notée eau/huile , est composée
d'une phase aqueuse
dispersée dans une phase huileuse. Une émulsion huile dans eau , notée
huile/eau , est
composée d'une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse.
On entend par crème une préparation semi-solide destinée à être
administrée en usage topique.
On entend par pommade une préparation semi-solide destinée à être
appliquée sur la peau.
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On appelle liniment une forme pharmaceutique liquide, comprenant
classiquement des corps gras
tels que les huiles, destinée à être utilisé en friction.
On entend par gel un matériau solide, éventuellement ductile, constitué
d'un réseau
tridimensionnel de macromolécules entourées de liquide. Une composition sous
forme de gel pénètre
bien et rapidement dans la peau et permet en outre d'apporter une sensation de
fraicheur
anesthésiante. Dans un mode de réalisation, le gel peut être un gel hydrophobe
ou un gel hydrophile.
Avantageusement, le gel est un gel hydrophile.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention se
présente sous la forme d'une
émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage
préférée sous la
d'une émulsion huile dans eau.
En effet, le NMN et ses dérivés sont très hydrophiles et se solubilisent donc
mieux dans des phases
aqueuses.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le NMN, un
de ses sels ou un de
ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre
0.05% et 15% en poids,
de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et
5% en poids par
rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou
un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables, est administré entre 1 et 10 fois par jour, de
préférence entre 1 et
5 fois par jour, de manière davantage préférée entre let 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN, un de ses
dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, ou la
composition les comprenant est administré 2 fois par jour.
Combinaisons thérapeutiques
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses sels
pharmaceutiquement
acceptables et les compositions les comprenant peuvent également être utilisés
en combinaison avec
au moins un autre agent thérapeutique, en particulier les agents
thérapeutiques utilisés de manière
conventionnelle pour soulager la douleur dorsale, de préférence la lombalgie,
de manière davantage
préférée la lombalgie chronique.
Parmi les agents thérapeutiques pouvant être combinés à l'invention, on peut
citer un antalgique, un
anti-inflammatoire non stérdidien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un
myorelaxant et leurs
combinaisons.
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Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le
néfopam, la kétanine, le
tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle,
diflunisal, salicylamide,
la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le
tramadol, la morphine, la
morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil,
le sufentanil, l'héroine,
l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone,
le laudanum, la
méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol,
la thébaïne, la vicodin
et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stérdidien peut être choisi parmi
l'ibuprofène, le
kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac,
l'acide méfénamique, l'acide
niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib,
le parécoxib, le
dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le
flurbiprofène, l'indométacine,
le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le
nimésulide et leurs
combinaisons.
Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la
ciprofloxacine, le cortivazol, la
dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, le prednisolone et
la triamcinolone et
leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à
action centrale, les
myorelaxants à action périphérique, les myorelaxants à action directe et leurs
combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant à action centrale peut être choisi parmi le
baclofène, le
méphénésine, le tétrazepam, le thiocolchoside, la tizanidine, les esters de
l'acide carbamique et leurs
combinaisons.
Les esters carbamiques peuvent être le méthocarbamol.
Avantageusement, le myorelaxant à action périphérique peut être choisi parmi
des bloqueurs de la
libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire tels que
la toxine botulinique de
type A et la toxine botulinique de type B, des bloqueurs des canaux voltage
dépendants au sodium
tels que les conotoxines et huwentoxines, des bloqueurs des canaux voltage
dépendants au calcium
tels que les dihydropyridines, des bloqueurs des récepteurs nicotiniques à
l'acétylcholine du muscle
tels que les curares ou les conotoxines.
Avantageusement, le myorelaxant à action directe est un bloqueur des
récepteurs à la ryanodine tels
que le dantrolène.
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A titre d'exemples non limitatifs de myorelaxants pouvant être utilisés en
combinaison avec
l'invention, on peut notamment citer le baclofène, la quinine, la méphénésine,
la tizanidine, le
tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl hexapeptide-8, Il-conotoxine CnIllc
(mu-conotoxine CnIllc), le
dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique
utilisée localement et
leurs combinaisons.
L'acetyl hexapeptide-8 est également dénommé argiréline et est enregistré sous
le numéro de CAS:
616204-22-9. Son action permet de mimer l'action de la toxine botulique. La -
conotoxine CnIllc (ou
mu-conotoxine CnIllc) permet de bloquer les canaux sodium Nav1.4. La Il-
conotoxine CnIllc (ou mu-
conotoxine CnIllc) est enregistrée sous le numéro de CAS: 936616-33-0 et sous
le numéro UNIPROT
115807. Le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate est enregistré sous
le numéro de CAS:
823202-99-9. Il permet de réduire la contraction musculaire. L'argiréline, la
-conotoxine CnIllc et le
dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate sont de préférence destinés à
être administrés par
voie topique.
L'au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire peut être administré
soit par voie topique,
soit par voie injectable, soit par voie orale. Plus exactement, l'au moins un
autre agent thérapeutique
peut être administré par la voie par laquelle il est administré classiquement.
L'au moins un autre agent thérapeutique peut également être administré
concomitamment ou à des
moments différents du NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables,
ou de la composition selon l'invention.
L'agent thérapeutique supplémentaire peut être administré pour renforcer
l'action du NMN, d'un de
ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'une de ses dérivés
pharmaceutiquement acceptables ou
de compositions.
La composition et les composés selon l'invention peuvent être administrés de
manière simultanée,
séparée ou séquentielle avec l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
Par
simultanément , on entend que deux agents sont administrés en même temps. Par
séparément ,
on entend que l'écart entre l'administration du premier agent et celle du
second est important et d'au
moins une heure. Par séquentiellement , on entend que les deux agents sont
administrés l'un après
l'autre dans un délai tel qu'ils sont tous deux disponibles pour agir
thérapeutiquement dans le même
délai. L'intervalle de temps optimal entre l'administration des deux agents
variera en fonction de la
nature précise de la méthode d'administration des composés ou des compositions
de l'invention.
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Compositions
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre le nicotinamide
mononucléotide, un de ses
dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables, et au
moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour leur administration par
voie topique pour
leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale,
de préférence une
lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
De telles compositions trouvent notamment leur utilité pour soulager la
lombalgie, de préférence la
lombalgie chronique.
Dans le contexte de la présente invention, un excipient désigne toute
substance autre que le NMN
dans la composition et n'ayant pas d'effet thérapeutique. L'excipient
n'interagit pas sur le plan
chimique avec le NMN ou tout autre agent thérapeutique supplémentaire.
L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un
parfum, un colorant, un
émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un conservateur, un
gélifiant, un plastifiant, un
tensioactif ou leurs combinaisons. L'homme de l'art sait quel excipient
choisir en fonction de la forme
galénique qu'il aura choisie.
La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique. En
ce cas, l'excipient est
un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans le contexte de l'invention, un sel ou un excipient pharmaceutiquement
acceptable désigne
tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée Ph.
Eur. ) et la
pharmacopée américaine (désignée par United States Pharmacopeia (USP) en
anglais).
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut en
outre comprendre au
moins un autre agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus
pour son utilisation dans
la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, de préférence la
lombalgie et de manière
davantage préférée une lombalgie chronique. De manière davantage préférée,
l'au moins un agent
thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stérdidien ou
un myorelaxant.
PROCEDE DE PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I) ET (IA)
Les composés de formule (I) ou de formule (la) peuvent être préparés selon
toute méthode bien
connue de l'homme du métier.
Procédé de préparation des composés de formule (I)
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Les composés de formule (I) peuvent notamment être préparés selon les procédés
décrits dans la
demande internationale WO 2017/024255A1 et le brevet US 10,611,790 B2 ainsi
que selon la méthode
décrite ci-dessous.
En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être
préparés comme décrit ci-
dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que
ces schémas
réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent
être faites sans s'écarter
de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation
des composés de
formule (I) tels que décrits ci-dessus.
La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un
composé de formule
(A), en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle,
pour conduire au
phosphorodichloridate de formule (B),
)
Re Ri
1.444"S___?gé
Re _____________________________ I eer'.40 t'
Gi I R s%
ReR4 R'3 R2 RI
Re Rd R3 2
A B
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R5, R8, Y, z-L--' et =-rµ-r%-rxrs sont
tels que définis ci-dessus pour les
composés de formule (I).
Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est hydrolysé
pour conduire au
phosphate de formule (C),
0 f '....)...sse'" 0
0 tt. .......)......e0
Cl OH ", Ri
= , ,
Res '
R4 R3 R es 1:44
R3 R2
B C
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R5, R8, Y, e'''': et =-rxrµr,-rs sont
tels que définis ci-dessus pour les
composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à
l'aide de diverses méthodes
connues de l'homme du métier.
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Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par
réaction du pentose de
formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, Y sont tels que
décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de
formule (A-1) qui est
ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A),
o
ROX
'IR fC)
OAc R
R8
R6
8 x?e:Ri
Rs' _________ + I RO ss. x Ni= Ri R8
IR,` R2
R5sµ R4 R32 'to - R4 R3
R8` R4 R3
A
D E A-1
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, Rg, Y, et =-rtw sont tels que
définis ci-dessus pour les
composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de
l'homme du métier.
Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les
triarylméthyles et/ou silyles.
Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle,
monométhoxytrityle,
4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non
limitatifs de groupes silyle
comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle,
triisopropylsilyle, tert-
butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2-
(triméthylsilypéthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est
protégé par un groupe
protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de
l'homme du métier. Les
groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien
connues de l'homme du
métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou
organique), une base ou une
source de fluorure.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé
au pentose de formule
(D) par une réaction en présence d'un acide de Lewis conduisant au composé de
formule (A-1). Des
exemples non limitatifs d'acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0Et2,
TiCI4 et FeCl3.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en
outre une étape de
réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de
l'homme du métier
conduisant au composé de formule (A') dans lequel est CH2 et Ri, R2, R3, R4,
R5, R6, Rg, Y, et ,r%-nrus
sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une
méthode de préparation
des composés de formule I-A, I-C, I-E, I-G.
42
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
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Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose
tétraacétate de formule
D par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, conduisant au
composé de formule
A-l:
0
0.¨y
Aco.."4.4.&0Ac OÅNI-12 0
+ 1 ACOAY2I+N
NH2
AcCi bAc 16 bAt
DE A-1
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-1 est
réalisé,
conduisant au composé de formule I-A :
NH2 H0/444sç NH2
*cd bAo bH
A.1 I-A
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule I-A,
en présence de
chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, conduit au
phosphorodichloridate de formule
I-A' :
0
NH2
Cre I NH2
--I"" a
Hci
HO OH
I-A LA'
Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est hydrolysé
pour conduire au
composé de formule I-C:
0
0
II
,7 tee:
Cl' re-12 HO
Cl OH
Hd... OH
I-A' I-C
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule I-A
est réalisée,
conduisant au composé de formule I-E.
43
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Le composé de formule I-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la
quatrième étape et
hydrolysé pour conduire au composé de formule I-G.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont sélectionnés
parmi les composés I-A à
I-J du tableau ci-dessous :
[Tableau 1]
Composés (anomères) Structure
,
/ ---_-_-,
0 ' O
I-A
7-= N \
Nmz
(beta)
HO -t5H
I-B
(alpha) OH . ..
Md- bti
,r)0
H0-1 ¨cf Wiz
(beta)
1-10"" 6H
'../
I-D
HO' I NI 12
(alpha) OH
HO' -6H
0
I-E (beta) .-P----0 -
N F12
OH
Hd 6H
0 0 GLe
il
I-F (alpha)
0,pc..0õ/ ====7.,e+,1
- NH2
OH
Hd :0H
44
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I-G (beta) ii0/114.'Odi+ re2
HOOH
1-H (alpha) H0144
rai2
o /
1-1 (beta) 1-101 10-12
I-J (alpha) HOI\Ç )'" fiF12
De préférence, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé I-A, le
composé 1-B, le composé
1-Cõ le composé I-D, le composé I-E, le composé I-F, le composé I-G, le
composé I-H, le composé 1-1,
le composé I-J, de préférence le composé I-C, le composé I-D ou le composé I-
F, et leurs combinaisons.
.. De manière davantage préférée, le composé de formule (1) est choisi parmi
le composé IB, le composé
1C, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
Procédé de préparation des dérivés de formule (la)
En particulier, les composés de formule la présentés ici peuvent être préparés
comme décrit ci-
dessous à partir des substrats X-XIII. Il sera entendu par un homme du métier
ordinaire que ces
schémas ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations de détail
peuvent être faites sans
s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de préparation
du composé de
formule 1 décrit ci-dessus.
La méthode consiste d'abord à mono-phosphoryler un composé de formule X, en
présence de chlorure
de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, pour obtenir le composé
phosphorodichloridate XI,
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f .1 1 r= -Y'
,ie .
i 1
.. ii(ril:zzz.e.;:::L.,....;0
ci
HO
6
,,,,....
r, R'i
_________________________________________ e % /A,,,......i)Cir.N1c,
,P-...,.,
" \ " R'6"'". ______________________________________________ Ri
R
Cl
R%,..õ 0.
re 4 3 X tt 4 n 3 Xi
dans laquelle X'1, R'1, R'2, R'3, R'4, R's, R'6, R'7, Y% === et evvw sont tels
que définis ci-dessus.
Dans une deuxième étape, l'hydrolyse du phosphorodichloridate XI obtenu dans
la première étape
donne le composé de phosphate de formule XII,
0
..õFe--,
, 1 ..., R'.-,..,µ'
MPO , 6 ______ R'
Ofv1' 1
õ
R77
õ
R" . , R2
5'ri 4 r":3 (XII)
dans laquelle X'1, R'1, R'2, R'3, R'4, R's, R'6, R'7, Y'i,M', .- et ~'^'' sont
tels que définis ci-dessus.
Le composé de phosphate de formule XII obtenu dans la deuxième étape est
ensuite mis à réagir avec
un composé de phophorodichloridate de formule XIII obtenu comme décrit dans la
première étape,
0
v,---,=-- > ---.. \\
. 2.- -I 5'13 R.8 'Cl
0 ,.......,,,,_. -.L.}.1 ..,,,V 2 ...,-'.e.----0
--.,=,- Ci
R14
R'11 R.10
dans laquelle X'2, R's, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13, R'14, Y'2, ' ".= et 'W."
sont tels que décrits ici pour la
formule la, pour donner le composé de formule la tel que décrit ici.
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de
réduction du composé de
formule la, en utilisant diverses méthodes connues des spécialistes, pour
donner le composé de
formule la, où Y'i et Y'2 sont identiques et représentent chacun CH2 et où
X'1, X'2, R'1, R'2, R'3, R'4, R's,
R'6, R'7, R's, R'9, R'10, R'11, R'12, R'13, R'14, Y'1, Y'2 et e=; ' sont tels
que décrits ici pour la formule la.
Dans une variante, R est un groupe de protection approprié connu de ceux qui
sont habiles dans cet
art. Les groupes triarylméthyle et/ou silyle sont des exemples de groupes
protecteurs appropriés. Les
exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent le trityle, le
monométhoxytrityle, le 4,4'-
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dinnéthoxytrityle et le 4,4',4"-trinnéthoxytrityle. Les exemples non
limitatifs de groupes silyle
comprennent le triméthylsilyle, le tert-butyldiméthylsilyle, le
triisopropylsilyle, le tert-
butyldiphénylsilyle, le tri-iso-propylsilyloxyméthyle et le [2-
(triméthylsily1)éthoxy]méthyle.
Selon l'une des représentations, tout groupe hydroxy attaché à l'anneau
pentose est protégé par un
groupe de protection approprié connu des spécialistes de cet art.
La sélection et l'échange des groupes de protection relèvent de la compétence
de ceux qui sont
compétents dans ce domaine. Tout groupe de protection peut également être
éliminé par des
méthodes connues dans l'art, par exemple, avec un acide (par exemple, un
minéral ou un acide
organique), une base ou une source de fluorure.
Selon un mode de réalisation préféré, les dérivés azotés de formule XV sont
ajoutés au pentose XIV
par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis pour donner le
composé de formule X-
1. Parmi les exemples non limitatifs d'acides de Lewis appropriés, on peut
citer le TMSOTf, le BF3.0Et2,
le TiCI4 et le FeCl3.
Selon une réalisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de
préparation du composé de
.. formule VIII,
0 n
N
0 /
a-- .LPH NH2
I
= OI-1
d¨Sbi H
H DM
ou leurs sels et/ou solvates pharnnaceutiquement acceptables.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule XV est ajouté au
tétraacétate de ribose XIV, par
une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, pour donner le
composé de formule X-1:
ey?
Aco/ïy Ac+ '=-= NH2 AcO/Yy. ers NH2
Ace t'Ac Acc3 -Oftc
XIV XV X-1
Dans une deuxième étape, un traitement ammoniacal du composé de formule X-1
donne le composé
de formule X:
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o N
NH2 -1 . NH2
z
Acs5 bAc HO OH
X-1 X
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation d'un composé de formule X,
en présence de
chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, donne le composé
phosphorodichloridate
XI:
NH2 ci NH2
Cl
HO .bH HO -OH
X XI
Dans une quatrième étape, le composé phosphorodichloridate XI obtenu dans la
troisième étape est
partiellement hydrolysé pour donner le composé phosphate de formule XIIo
:
N I I N
NH2
Cl NH2 " HO"
--11 OH
Cl
-HO bH HO OH
XI Xn
Dans une cinquième étape, on fait ensuite réagir le composé phosphate de
formule XII obtenu dans
la quatrième étape, avec le composé phosphorodichloridate de formule XI obtenu
comme décrit dans
la troisième étape, pour obtenir le composé de formule VIII.
Selon une autre concrétisation spécifique, l'invention porte sur une méthode
de préparation du
composé de formule IX,
0 qi
ef rd ij F5m
112N
ou leurs sels et/ou solvates pharnnaceutiquement acceptables.
D'après une variante, le composé de formule IX est obtenu à partir du composé
de formule VIII,
préalablement synthétisé comme décrit ci-dessus.
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Dans cette réalisation, le composé de formule IX est obtenu en réduisant le
composé de formule VIII,
à l'aide d'un agent réducteur approprié connu des spécialistes, pour donner le
composé de formule
IX.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les
composés la-A à la-I du
tableau 2:
[Tableau 2]
Composés Structure
(anomères)
0
0....?
la-A c u o N
c), ___C
,.. _
Med '1DH
(beta, beta) H N
mo OH
0 0,..,4,0
la-B
H N ' udi
(beta, alpha) HO
HO
la-C 1 ¨
(alpha, alpha)
Ho OPI
C 0
la-D
r -
H2L01/4 _
F4e- -toi
(beta, beta)
pi
/ c
a o %
la-E
" )1¨'0
(beta, alpha) Fe toi
HO Ch
la-F .0,(....p
0 o
(alpha, alpha)
HaN)LO 0 e '
HO' t4-1
H
49
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la-G
o o
o I%
(beta, beta)
NH2
H2N
pe
HO OH
HO OH
0 0 ,
,
la-H
LO 0
NF42
ii., el) OH = I
(beta, alpha) He em
''6,
I 1 _ OH
la-I
0 o
(alpha, alpha) P----
p__
H2N)\---0
It,1 .....5 --...(µ' OH
HO =,
OH
HO OH
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi le composé de
formule la-B, le composé
de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le
composé de formule la-H,
le composé de formule la-I et le composé de formule la-G ainsi que leurs
combinaisons.
FIGURES
[Fig. 1] est un graphique montrant l'évolution de l'intensité de la douleur
liée à la lombalgie sur 10
jours telle que mesurée par l'échelle visuelle analogique (EVA).
[Fig. 2] est un graphique montrant l'évolution du score WOMAC et ses
différents domaines sur 10
jours.
[Fig. 3] est un graphique montrant l'évolution du score de Lequesne et ses
différentes catégories sur
10 jours.
EXEMPLES
Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre
illustratif de la présente
invention et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.
Exemple 1 : Synthèse des composés selon l'invention
Matériel et méthodes
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Tous les réactifs ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et
utilisés sans autre
purification. La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des
feuilles de plastique CCM de
gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification
par chromatographie
sur colonne a été effectuée sur gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck).
Les points de fusion ont
été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne
sont pas corrigés, soit
sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres RMN IR, 1H, 19F
et 13C ont confirmé
les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur
un spectromètre FT-IR
Perkin Elmer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en
utilisant CDCI3, CD3CN, D20
ou DMSO-d6 comme solvant, sur un spectromètre BRUKER AC 300 ou 400 à 300 ou
400 MHz pour les
spectres 1H, 75 ou 100 MHz pour le 13C et 282 ou 377 MHz pour le 19F. Les
décalages chimiques (5)
ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement
(i) au CHCI3 (5 7.27) pour
1H et (ii) au CDCI3 (5 77.2) pour 13C et directement (iii) au CFCI3 (étalon
interne) (5 0) pour 19F. Les
déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont
désignées comme suit :
s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ;
ddd, doublet de doublet de
doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; quint, quintuplet ; m, multiplet. Les
spectres de masse à haute
résolution (HRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de
Solaize" (Centre national
de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre
Waters utilisant l'ionisation
par électrospray-TOF (ESI-TOF). Le tétramethylsilane (TMS) de formule Si(CH3)4
est utilisé comme
composé de référence pour les spectres RMN.
Protocole
[tape 1 - Synthèse du composé de formule X-1: Le composé de formule XIV (1,0
équiv.) est dissous
dans le dichlorométhane. Le nicotinamide de formule XV (1,50 équiv.) et le
TMSOTf (1,55 équiv.) sont
ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux
et agité jusqu'à
l'achèvement. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le
filtrat est concentré à sec
pour donner le tétraacétate de NR (nicotinamide riboside) brut de formule X-1.
Étape 2 - Synthèse du composé de formule X: Le tétraacétate de NR brut de
formule X-1 est dissous
dans du méthanol et refroidi à -10 C. On ajoute de l'ammoniac 4,6 M dans le
méthanol (3,0
équivalents) à -10 C et on agite le mélange à cette température jusqu'à
achèvement. Du Dowex HCR
(H+) est ajouté jusqu'à ce que le pH soit de 6-7. Le mélange réactionnel est
chauffé à 0 C et filtré. La
résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est
concentré jusqu'à ce qu'il
soit sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré jusqu'à
siccité. Le résidu est dissous dans
l'acétonitrile pour donner une solution de triflate de NR brut de formule X.
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Étape 3 - Synthèse du composé de formule XI: La solution de triflate de NR
brut dans l'acétonitrile est
diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est
distillé sous vide et le
mélange est refroidi à -10 C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équiv.) est
ajouté à -10 C et le mélange
est agité à -10 C jusqu'à l'achèvement.
Etape 4 et étape 5 - Synthèse du composé de formule la-A: Le mélange est
hydrolysé par addition
d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'addition d'éther
méthylique de tert-butyle. Le
mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse
est neutralisée par addition
de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche
aqueuse est concentrée à
sec pour donner un mélange brut de NMN (composé IA) et de composé de formule
la-A.
Isolement du composé de formule la-A (13,13 diNMN) : Le NMN et le composé de
formule la-A sont
séparés par purification sur Dowex 50wx8 avec élution d'eau. Les fractions
contenant du composé de
formule la-A sont concentrées jusqu'à siccité. Le résidu est purifié par
chromatographie sur colonne
sur gel de silice (gradient isopropanol/eau). Les fractions pures sont
combinées et concentrées. Le
résidu est lyophilisé pour donner du composé la-A sous forme de solide beige.
31P RMN : 5 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.72 ; 1F1 RMN : 5
(ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 4.20 (ddd, JH-H = 11.9, 3.5, 2.4 Hz, 2H), 4,35 (ddd, JH-H =
11.9, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 4.43
(dd, JH-H = 5,0, 2.6 Hz, 2H), 4.53 (t, JH-H = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.16
(d, JH-H = 5.4 Hz, 2H), 8.26 (dd, 1H-
H = 8.1, 6.3 Hz, 2H), 8.93 (d, JH-H = 8.1 Hz, 2H), 9.25 (d, JH-H = 6.2 Hz,
2H), 9.41 (s, 2H) ; 13C RMN : 5 (ppm,
référence TMS: 0 ppm dans D20) = 64.84 (CH2), 70.73 (CH), 77.52 (CH), 87.11
(CH), 99.88 (CH), 128.65
(CH), 133.89 (Cq), 139.84 (CH), 142.54 (CH), 146.04 (CH), 165.64 (Cq); MS
(ES+) : rniz = 122.8
[Mnicotinamide + I-1]+, 650.8 [M +11]+.
Synthèse du composé de formule la-B (a,6 di-NMN)
L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0
eq.) à -5 C. Du chlorure
de 13-NR (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel
est agité pendant la nuit à -
5 C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0 C et le
mélange est agité pendant 2-
3 h. a-NMN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5 C et le mélange
réactionnel est agité à -5 C
pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau
(5 vol.) à -10/0 C et le
mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15 C. Le mélange
réactionnel est ensuite
extrait avec du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est
neutralisée par élution à travers
la résine de formiate Purolite A600E (quantité théorique pour neutraliser le
HCI provenant de P0CI3).
L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50 C pour donner le brut
contenant le composé de
formule la-B. L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8 100-200
mesh permet d'éliminer
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certaines impuretés. Les fractions contenant le composé I-B sont combinées et
concentrées sous vide
à 45-50 C. Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur
Luna Polar RP 1011m phase
stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2PO4 10mM. Les
fractions pures sont
combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité
nécessaire pour échanger
complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate
(quantité nécessaire pour
échanger complètement H2PO4- par acétate). L'éluat est concentré sous vide et
le résidu est lyophilisé
pour donner le composé la-B sous forme de solide blanc.
31P RMN : 6 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.87, -11.69, -
11.46, -11.29; 1E1 RMN :
6 (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 4.10 (ddd, J = 11.1, 6.1, 3.1 Hz,1H),
4.15-4.25 (m, 2H), 4.36
(ddd, J = 12.2, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J
= 5.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J
= 5.0 Hz, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (d,
J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J
= 5.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H),
8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4
Hz, 1H), 9.40 (s, 1H); 13C RMN :
6 (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 64.83, 64.87 (CH2), 65.30, 65.35
(CH2), 70.65 (CH), 70.74
(CH), 71.92 (CH), 77.51 (CH), 87.03, 87.10 (CH), 87.19, 87.26 (CH), 96.57
(CH), 99.83 (CH), 126.89 (CH),
128.54 (CH), 132.44
(Cq), 133.81 (Cq), 139.85 (CH), 140.92 (CH), 142.50 (CH), 143.49 (CH), 145.06
(CH), 145.97 (CH), 165.64 (Cq), 165.88 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.8
[Mnicotinamide + H]+, 650.9 [M +
1-1]+.
Synthèse du composé de formule la-C (a, a di-NMN)
L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0
eq.) à -5 C. a-NR chlorure
(1,0 eq.) est ajouté par portions à -5 C et le mélange réactionnel est agité
pendant la nuit à -5 C. La
morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0 C et le mélange est
agité pendant 2-3 h. a-
N MN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5 C et le mélange
réactionnel est agité à -5 C pendant
la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.)
à -10/0 C et le mélange
est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15 C. Le mélange réactionnel
est ensuite extrait avec
du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution
à travers la résine
Purolite A600E formate (quantité théorique pour neutraliser le HCI provenant
de P0CI3). L'éluat est
ensuite concentré sous vide à 45/50 C pour donner le brut contenant le composé
de formule la-C.
L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8 100-200 mesh permet
d'éliminer certaines
impuretés. Les fractions contenant le composé I-C sont combinées et
concentrées sous vide à 45-50 C.
Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP
1011m phase
stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2PO4 10mM. Les
fractions pures sont
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combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité
nécessaire pour échanger
complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate
(quantité nécessaire pour
échanger complètement H2PO4- par acétate). L'éluat est concentré sous vide et
le résidu est lyophilisé
pour donner le composé la-C sous forme de solide blanc.
31P RMN : 6 (ppm, référence 85% H3PO4: 0 ppm dans D20) = -11.40; 1FI RMN : 6
(ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 4.14 (ddd, J = 11.4, 3.4, 2.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 11.6,
3.3, 2.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J
= 4.8, 2.3 Hz, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.54 (d
, J = 5.7 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.1, 6.2
Hz, 2H), 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.26 (s, 2H); 13C
RMN : 6 (ppm, référence TMS:
0 ppm dans D20) = 65.37 (CH2), 70.70 (CH), 71.95 (CH), 87.30 (CH), 96.62 (CH),
126.91 (CH), 132.45
(Cq), 140.94 (CH), 143.52 (CH), 145.07 (CH),165.90 (Cq); MS (ES+) : m/z =
122.7[Mnicotinamide +
1-1]+, 650.8 [M + 1-1]-F.
Exemple 2 : étude d'efficacité du composé I-A (N MN beta)
Une étude de satisfaction a été menée chez un groupe de 12 volontaires, âgés
de 42 8 ans, composé
de sept femmes et cinq hommes. L'objectif principal de cette étude est
d'évaluer la satisfaction des
personnes au regard de l'évolution de leur douleur lombalgique lors de
l'application matin et/ou soir
d'une composition selon l'invention contenant 5% en poids de NM N.
L'IMC moyen des participants était de 25.3 4.4, la moitié d'entre eux
étaient en surpoids (50%),
41.7% avaient un poids normal et le reste des sujets étaient obèses (8.3%).
Plus exactement, cinq
participants avaient un poids normal, six participants étaient en surpoids et
un participant était en
obésité. Aucun de ces patients ne présentait de pathologie chronique telle
qu'une pathologie
inflammatoire altérant leur cartilage, leurs muscles, leurs tendons, leurs
ligaments ou leurs os, ou
nécessitant un acte chirurgical.
L'ancienneté de l'existence des douleurs au niveau lombaires étaient en
moyenne de 4 3 années
(soit 45 mois) tandis que les douleurs actuelles des sujets remontaient à 2
3 ans avant l'inclusion.
Ces douleurs étaient survenues majoritairement spontanément (58.3%). Plus
exactement, sept
participants présentaient une lombalgie d'origine spontanée, un participant
présentait une lombalgie
consécutive à une activité physique ou sportive, deux participants
attribuaient leur lombalgie à la
pratique du jardinage, et deux autres participants attribuaient leur lombalgie
à une autre de ces causes.
Les participants étaient donc tous atteints de lombalgie chronique.
Une composition sous forme d'une émulsion huile dans eau comprenant 5% de NMN
a été formulée
comme suit, les ingrédients étant désignés par leur nom INCI : Aqua,
Paraffinum liquidum, Cetyl
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alcohol, Glyceryl stearate, Benzyl PCA, Ceteareth-20, Ceteareth-12, Cetyl
Palmitate, Cocoglycerides,
Cetearyl alcohol, Sodium Hydroxide, NMN. La composition a été préparée selon
toute méthode bien
connue de l'homme de l'art.
Les pourcentages massiques sont calculés en rapportant la masse de
l'ingrédient par rapport à la
masse totale de la composition, puis en multipliant par 100.
L'étude s'est déroulée sur 10 jours. A l'inclusion (JO), les sujets
sélectionnés fournissent leurs
caractéristiques démographiques (âge, poids, taille), indiquent l'ancienneté
et l'intensité de la douleur
sur une Echelle Visuelle Analogique, et remplissent les questionnaires WOMAC
et Lequesne. Ces
différentes échelles ont été utilisées afin d'évaluer par différentes manières
l'effet du NMN sur la
lombalgie.
La douleur lombalgique à l'inclusion était évaluée à une moyenne de 73.4 7.6
sur une Echelle Visuelle
Analogique ([VA) variant de 0 (aucune douleur) à 100 (douleur insupportable).
A l'inclusion, la dimension raideur du WOMAC était la plus importante et
s'élevait à 64.2 21.0, la
dimension douleur s'élevait à 59.9 13.1 et la dimension fonction
s'élevait à 57.1 15.5. Le
score total WOMAC s'élevait à 58.3 14.8 à l'inclusion. Plus le score WOMAC
est élevé, plus le
retentissement fonctionnel est important.
L'indice algo-fonctionnel de Lequesne est utilisé pour le suivi clinique de la
lombalgie dans la présente
étude. Le score de Lequesne à l'inclusion était en moyenne de 8.3 2.5, et 3
des sujets avaient un
score supérieur ou égal à 10 (16.7%), ce qui démontre un handicap très
important voire insupportable.
Durant les 9 jours suivants, les personnes remplissent chaque soir l'Echelle
Visuelle Analogique de
douleur et notent la survenue d'éventuels désagréments ou la prise
d'antalgique.
Au 10ème jour, les volontaires remplissent le questionnaire WOMAC, le
questionnaire de Lequesne,
l'Echelle Visuelle Analogique ([VA) de douleur, l'amélioration perçue de la
douleur lombalgique
mesurée par l'indice PGI-I (pour impression globale d'amélioration du patient
ou Patient Global
lmprovement Impression en anglais), la satisfaction à l'égard de l'évolution
de la lombalgie sur une
échelle de Lickert ainsi que la facilité d'application et de pénétration de la
composition, l'appréciation
de la texture et de l'odeur de la composition, son utilisation à nouveau si
une douleur identique
réapparaissait et la recommandation à des tiers qui présenteraient une douleur
de même nature.
L'indice PGI-I est un indice permettant d'évaluer la réponse à un traitement.
L'échelle de Likert est un
outil psychométrique permettant de mesurer une attitude chez des individus, et
qui consiste en une
ou plusieurs affirmations pour lesquelles la personne interrogée exprime son
degré d'accord ou de
désaccord.
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Au cours de l'étude, l'observance du produit est optimale avec un taux
d'observance de 97.7%. En
effet, lors des 9 jours de suivi, la quasi-totalité des sujets ont appliqué la
composition deux fois par
jour, comme montré par le tableau 1.
[Tableau 3]
Moment
J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9
d'application
Le soir précédent
10 12 11 12 12 12 11 12 12
et le matin
Le soir précédent 0 0 1 0 0 0 1 0 0
Le matin 2 0 0 0 0 0 0 0 0
Total 12 12 12 12 12 12 12 12 12
La douleur lombalgique, mesurée par l'échelle [VA, a diminué de manière
constante au cours des 10
jours d'application du produit passant de 73.4 7.6 à l'inclusion à 30.8
22.6 soit une réduction
significative de 58.7 29.2% (p<0.0001, calculé avec un test t de Student).
Le délai moyen d'obtention
d'une première réduction de 50% de la douleur par rapport à l'inclusion était
de 5.0 2.9 jours. Les
résultats exprimés en moyenne et écart-type, jour par jour et pour l'ensemble
des volontaires, sont
résumés dans le tableau 2 ci-dessous :
[Tableau 4]
Jours Moyenne Écart type Médiane Minimum Maximum Valeur p Significativité
JO 73.4 7.6 72.5 64.0 84.0 NA NA
J1 61.1 14.8 60.5 34.0 81.0 0.0163 <0.05
J2 56.8 20.3 59.0 22.0 83.0 0.0138 <0.05
J3 52.3 22.1 57.5 14.0 81.0 0.0031 <0.01
J4 49.4 18.9 51.0 19.0 79.0 0.001 <0.001
J5 45.7 19.1 45.5 17.0 76.0 0.0001 <0.001
J6 42.4 18.5 42.5 17.0 71.0 <0.0001 <0.0001
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Jours Moyenne Écart type Médiane Minimum Maximum Valeur p Significativité
J7 45.2 25.2 48.0 4.0 93.0 0.0017 <0.01
J8 35.8 24.8 38.0 4.0 96.0 0.0002 <0.001
J9 28.3 20.2 26.0 0.0 77.0 <0.0001
<0.0001
J10 30.8 22.6 30.0 5.0 77.0 <0.0001
<0.0001
Ces résultats sont en outre représentés par le graphique de la figure 1. Comme
on peut le voir sur la
figure 1 et au vu des résultats du tableau 2, la douleur ressentie par les
patients a diminué en moyenne
de 58.7%.
Au terme de 10 jours d'application de la composition selon l'invention, la
dimension douleur)) du
WOMAC est passé de 59.9 13.1 à l'inclusion à 31.0 21.2 en fin d'étude soit
une réduction
significative de 50.1 31.3% (p<0.001) comme on peut le voir sur la figure 2.
Les réductions pour les
autres dimensions étaient également significatives passant de 64.2 21.0 à
31.6 25.0 pour la
dimension raideur du WOMAC (réduction de 52.5 32.9%, p<0. 001) et de 57.1
15.5% à 30.8
.. 21.8 pour la dimension fonction du WOMAC (réduction de 47.5 35.6%,
p<0.01). Le score total
WOMAC diminuait également significativement passant de 58.3 14.8 à 30.9
21.7 soit une
diminution 48.6 33.7% (p<0.001).
Comme on peut le voir sur la figure 3, le score algo-fonctionnel de Lequesne a
diminué
significativement entre l'inclusion et la fin de l'étude diminuant de 8.3
2.5 à 5.3 3.8 (p<0.001) soit
une réduction de 38.8% du score. A la fin de l'étude, plus des trois quarts
des sujets (83,4%) n'avaient
plus de handicap ou seulement un handicap modeste.
A la fin de l'étude, 91.7% des sujets se sont sentis améliorés, dont 3
considérablement (25.0%), 4
beaucoup (33.3%) et 4 légèrement (33.3%). Un seul sujet n'a relevé aucune
amélioration. La quasi-
totalité (91.7%) des participants ont été satisfaits de l'évolution de leur
lombalgie chronique dont
33.3% très satisfait.
Sur le plan organoleptique, tous les patients ont trouvé que la composition
était facile à appliquer
(dont 66.7% très facile), pénétrait facilement dans la peau (dont 58.3% très
facilement), avait une
texture agréable (dont 33.3% très agréable) et une odeur agréable (58.3%
agréable et 8.3% très
agréable).
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Tous les patients seraient enclins à réutiliser la composition si une
lombalgie identique survenait (dont
75.0% très certainement) et à le conseiller à un proche qui aurait une douleur
identique au niveau
lombaire (dont 50.0% très certainement).
Un patient a pris un paracétamol à J5 en raison de la douleur lombaire.
Aucun volontaire n'a ressenti d'effet secondaire suite à l'utilisation de la
composition selon l'invention
ni développé d'allergie.
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels
pharmaceutiquement
acceptables, ainsi que de compositions les comprenant sont donc efficaces pour
réduire la douleur
dorsale, et notamment la lombalgie chronique. Par ailleurs, l'utilisation de
NMN et de la composition
le comprenant conformément à l'invention a permis d'éviter aux participants
d'avoir recours à leur
traitement habituel pour soulager leur douleur lombaire, ou à tout le moins
réduire le recours aux
thérapies conventionnelles. Bien que la démonstration ait été apportée pour le
traitement de la
lombalgie, les résultats peuvent être transposés au traitement de la douleur
dorsale. La présente
invention propose donc une alternative sure et efficace aux thérapies
conventionnelles de la douleur
dorsale, et notamment la lombalgie.
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