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NOUVELLE APPLICATION D'UNE COMPOSITION IMMUNOGENE OU VACCINALE
En plus du système immunitaire systémique, notre organisme contient un système
immunitaire associé aux muqueuses (également dénommé MALT, Mucosa Associated
Lymphoid
Tissue). Les muqueuses contiennent localement leur propre système immunitaire,
par exemple au
niveau du tractus digestif (GALT, Gut Associated Lymphoid Tissue), au niveau
du nez (NALT, Nasal
Associated Lymphoid Tissue), ou encore au niveau de l'ceil (CALT, Conjunctiva
Associated Lymphoid
Tissue).
En effet, les sites d'entrée des agents pathogènes dans l'organisme se situent
généralement
au niveau des muqueuses de l'ceil, du nez, de la bouche ou du tractus gastro-
intestinal. Notre
organisme contient ainsi un grand nombre de mécanismes de défense cellulaires
et biochimiques,
directement au niveau de ces muqueuses, qui s'activent au contact des agents
pathogènes.
Typiquement le système immunitaire des muqueuses comprend les cellules
épithéliales, les cellules
de l'immunité innée et les cellules dendritiques qui sont à l'interface entre
l'immunité innée et
l'immunité spécifique (acquise). Les muqueuses peuvent ainsi contenir des
cellules de l'immunité
innée, des cellules immunocompétentes, des cellules mémoires et des cellules
productrices
d'anticorps.
Dans le cas d'agents pathogènes colonisant les muqueuses et hautement
contagieux, l'agent
pathogène se multiplie si rapidement après avoir colonisé les muqueuses que
l'infection des
muqueuses et des couches plus profondes progresse plus vite que l'organisme ne
peut établir une
immunité efficace pour éliminer le pathogène. Ceci est typiquement le cas de
l'infection actuelle par le
coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2 ou Severe Acute
Respiratory
Syndrome CoronaVirus 2). En effet, la Covid-19 (ou maladie à coronavirus 2019)
présente
principalement une infection et une inflammation des muqueuses avec une
maladie générale grave
secondaire, comme cela est également le cas pour la grippe, l'herpès ou la
poliomyélite.
Après avoir survécu à une primo-infection par un agent pathogène, l'organisme
développe
une immunité systémique (sérique) contre cet agent. Par ailleurs, si l'agent
pathogène a été en
contact avec les muqueuses de l'organisme, une immunité des muqueuses est
également
développée, en plus de l'immunité systémique.
Des vaccins permettant de développer l'immunité des muqueuses sont déjà
connus. Ces
derniers sont administrés essentiellement par voie nasale ou orale. Ils
offrent l'avantage singulier
d'induire une réponse immunitaire protectrice, tant au niveau des muqueuses
qu'au niveau
systémique. Ils visent également à empêcher le franchissement des muqueuses,
porte d'entrée de la
plupart des agents pathogènes bactériens et viraux. C'est par exemple le cas
du vaccin contre la
grippe FluMistO qui est administré par vaporisation nasale, ou encore les
vaccins contre la
poliomyélite qui s'administrent par voie orale.
La vaccination contre un virus de la grippe (virus influenza A), par voie
oculaire, chez des
furets a également été étudiée dans l'article Eyedrop Vaccination Induced
Systemic and Mucosal
Immunity against Influenza Virus in Ferrets de Sangchul Yoon, Eun-Do Kim, Min-
Suk Song, Soo Jung
Han, Tae Kwann Park, Kyoung Sub Choi, Young-Ki Choi, et Kyoung Yul Seo; PLoS
One. 2016;
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11(6): e0157634. La vaccination par voie oculaire a également été étudiée chez
des souris par
l'équipe Kyoung Yul Seo, Soo Jung Han, Hye-Ran Cha, Sang-Uk Seo, Joo-Hye Song,
So-Hyang
Chung, et Mi-Na Kweon (Eye Mucosa: An Efficient Vaccine Delivery Route for
Inducing Protective
Immunity ; J Immunol 2010; 185:3610-3619), bien que les souris ne soient pas
des hôtes naturels du
virus. Cependant, à ce jour aucun vaccin oculaire n'a été autorisé.
Afin de vacciner la population mondiale contre diverses infections causées par
au moins un
agent pathogène, notamment des infections bactériennes ou virales, il existe
toujours un besoin pour
des vaccins de plus en plus efficaces. Avantageusement les vaccins doivent
permettent de
développer une immunité dite stérilisante.
Une vaccination efficace s'entend également d'un vaccin administré aux
quantités
recommandées, et/ou correctement administré au niveau du site
d'administration. Des erreurs de
vaccination ont en effet déjà été relevées, notamment en raison d'un mauvais
site d'injection (par
exemple l'administration sous-cutanée d'un vaccin BCG alors que celui-ci doit
être administré par voie
intradermique), ou en raison d'administration de doses de vaccins supérieures
aux doses
recommandées.
Cependant, à ce jour, il n'existe pas de moyen permettant de vérifier
facilement la quantité de
vaccin administrée et/ou la correcte application au niveau du site
d'administration.
Il existe ainsi un besoin pour des vaccins efficaces, dont on peut facilement
s'assurer de la
bonne administration, notamment en termes de quantité administrée et/ou du
site d'administration.
La présente invention répond à ce besoin grâce à un nouveau mode de
vaccination contre
des infections causées par au moins un agent pathogène qui permet (i)
d'améliorer l'immunité (la
double immunité -systémique et des muqueuses- assure en effet une meilleure
protection vis-à-vis de
l'agent pathogène, à la fois pour l'hôte vacciné et pour les autres car cela
pourrait limiter les risques
de transmission de l'agent pathogène), et (ii) de s'assurer de la bonne
administration du vaccin, que
ce soit en termes de quantité administrée et/ou du site d'administration.
La présente invention fournit ainsi un nouveau mode de vaccination contre des
infections
causées par au moins un agent pathogène, plus particulièrement les infections
bactériennes et/ou
virales, plus efficace que les autres modes de vaccination précédemment
utilisés, et qui soit simple à
mettre en oeuvre.
La présente invention permet de développer une immunité des muqueuses contre
au moins
un agent pathogène, en ciblant la muqueuse oculaire et/ou la muqueuse uro-
génitale.
La présente invention concerne ainsi une composition immunogène ou vaccinale
comprenant
un marqueur, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une
infection causée par au
moins un agent pathogène, caractérisée en ce qu'elle est administrée sur la
muqueuse oculaire et/ou
la muqueuse uro-génitale.
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L'intérêt de l'administration d'une telle composition est d'établir à la fois
une immunité des
muqueuses et une immunité sérique contre au moins un agent pathogène. Cette
double immunité
permet de mieux protéger l'organisme vis-à-vis de l'agent pathogène et limite
le risque d'infections,
sans subir les graves effets secondaires systémiques qui peuvent être
constatés avec certains
vaccins (par exemple les risques de thromboses observés avec certains vaccins
contre la Covid-19
administrés par voie intramusculaire). En effet, dans le cas de la présente
invention, étant donné que
l'immunité sérique est acquise indirectement via une immunisation des
muqueuses, un accident
thrombotique n'est donc pas attendu.
L'intérêt de la présence d'un marqueur dans ladite composition permet
également de détecter
et/ou vérifier la quantité administrée et/ou le site d'administration, ceci
afin de s'assurer d'une
application sûre et efficace de la composition immunogène ou vaccinale.
L'expression composition immunogène et/ou composition vaccinale selon
l'invention
s'entend d'une composition qui induit une réponse immunitaire contre au moins
un agent pathogène
après administration chez le sujet. Une composition vaccinale permet notamment
de générer une
immunité, plus particulièrement une réponse immunitaire protectrice et
adaptative contre au moins un
agent pathogène, plus particulièrement un virus et/ou une bactérie. Cette
réponse immunitaire peut
être humorale et/ou cellulaire.
Le terme un marqueur selon l'invention s'entend de toute substance
mesurable ou
indicatrice qui peut être administrée dans une composition immunogène ou
vaccinale. Il s'agit donc
d'un marqueur pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation
particulier, le marqueur
permet de quantifier et/ou de visualiser l'application de ladite composition
immunogène ou vaccinale
sur la muqueuse oculaire et/ou la muqueuse uro-génitale. Plus précisément, la
quantification s'entend
de la mesure de la quantité de composition immunogène ou vaccinale
administrée. Selon un mode de
réalisation, le marqueur est une substance indicatrice tel qu'un colorant. A
titre d'exemple les
colorants de type fluorescéine ou indocyanine peuvent être utilisés.
L'expression une infection causée par au moins un agent pathogène selon
l'invention
s'entend d'une maladie causée par un ou plusieurs agents infectieux.
Le terme agent pathogène selon l'invention s'entend de tout agent
infectieux capable de
provoquer une maladie chez son hôte. Plus particulièrement, un agent pathogène
s'entend ainsi d'un
virus, d'une bactérie, d'un parasite, d'un champignon et/ou d'un prion.
L'expression virus, bactérie, parasite, champignon et/ou prion selon
l'invention s'entend
d'un virus, d'une bactérie, d'un parasite, d'un champignon et/ou d'un prion
qui sont considérés ou
peuvent être considérés comme agent pathogène pour un organisme, de préférence
un organisme
humain. Typiquement cela ne s'entend donc pas de bactéries bénéfiques à
l'organisme telles que les
probiotiques. Plus précisément l'expression virus, bactérie, parasite,
champignon ou prion
s'entend donc d'un virus, d'une bactérie, d'un parasite, d'un champignon et/ou
d'un prion pathogène.
L'expression infection causée par au moins un agent pathogène s'entend
d'une infection
causée par une bactérie et/ou un virus et/ou un parasite et/ou un champignon
et/ou un prion
pathogène. Selon un mode de réalisation particulier, l'infection est une
infection bactérienne et/ou
virale, et plus particulièrement, l'infection est soit bactérienne, soit
virale. A titre d'exemple, l'infection
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est choisie parmi : la grippe, l'herpès, la mononucléose infectieuse, la
poliomyélite, la salmonellose,
la fièvre typhoïde ou paratyphoïde, la tuberculose, le choléra, la maladie de
Lyme, d'une infection
causée par Staphylococcus aureus (notamment Staphylococcus aureus résistant à
la méticilline), une
infection causée par pneumocoque, une infection causée par méningocoque, la
fièvre jaune, les
oreillons, une gastroentérite à rotavirus, la rougeole, la rubéole, la
varicelle, le zona, les hépatites
virales, l'encéphalite japonaise, la coqueluche, la diphtérie, le tétanos, un
infection causée par un
coronavirus telle que le SARS ou la Covid-19, une infection par un virus du
papillome humain, une
maladie à prions telle que la maladie de Creutzfeldt-Jakob, une infection
causée par un amibe telle
qu'une amibiase, la syphilis, une mycose, le paludisme, ou une infection
causée par bactéries GNMR
(bactéries à Gram-Negatif Multi-résistantes).
L'expression la prévention d'une infection selon l'invention s'entend de
la prophylaxie.
L'administration de la composition immunogène ou vaccinale selon l'invention
permet notamment
d'empêcher ou de réduire le risque de développer ladite infection, et/ou
réduit le cas échéant le risque
de développer des formes dites sévères de la maladie (c'est-à-dire avec des
symptômes graves).
L'administration de la composition immunogène ou vaccinale selon l'invention
pourrait également
empêcher ou diminuer le risque de transmission de l'agent pathogène, plus
particulièrement du virus
ou de la bactérie, typiquement d'une personne à une autre. Selon un mode de
réalisation particulier,
la composition immunogène ou vaccinale pour la prévention d'une infection
selon l'invention est
administrée chez un sujet n'étant pas contaminé, de préférence n'étant pas
infecté, par l'agent
pathogène, de préférence le virus et/ou la bactérie.
L'expression le traitement d'une infection selon l'invention s'entend de
la thérapie.
L'administration de la composition immunogène ou vaccinale selon l'invention
peut en effet être
envisagée, afin de stimuler les défenses naturelles de l'organisme, alors même
que la personne est a
minima déjà contaminée par l'agent pathogène, de préférence le virus et/ou la
bactérie. Selon un
mode de réalisation particulier, la composition immunogène ou vaccinale pour
le traitement d'une
infection selon l'invention est administrée chez un sujet étant contaminé,
et/ou étant infecté, par
l'agent pathogène, de préférence le virus et/ou la bactérie.
De préférence, l'invention concerne ainsi une composition immunogène ou
vaccinale
comprenant un marqueur, pour son utilisation dans la prévention d'une
infection causée par au moins
un agent pathogène, notamment une infection bactérienne et/ou virale,
caractérisée en ce qu'elle est
administrée sur la muqueuse oculaire et/ou la muqueuse uro-génitale. Selon un
mode de réalisation,
l'invention concerne une composition immunogène ou vaccinale comprenant un
marqueur, pour son
utilisation dans la prévention d'une infection bactérienne, caractérisée en ce
qu'elle est administrée
sur la muqueuse oculaire et/ou la muqueuse uro-génitale. Selon un autre mode
de réalisation,
l'invention concerne une composition immunogène ou vaccinale comprenant un
marqueur, pour son
utilisation dans la prévention d'une infection virale, caractérisée en ce
qu'elle est administrée sur la
muqueuse oculaire et/ou la muqueuse uro-génitale.
L'expression la muqueuse oculaire selon l'invention s'entend de la
conjonctive et la
cornée. La conjonctive est la membrane muqueuse transparente qui recouvre la
face interne des
paupières supérieures et inférieures et qui couvre la surface antérieure du
globe oculaire. Plus
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précisément, la muqueuse oculaire s'entend donc à la fois de la conjonctive
tarsale et de la
conjonctive bulbaire, de même que les culs-de-sac conjonctivaux.
L'expression la muqueuse uro-génitale selon l'invention s'entend des
muqueuses de
l'appareil urinaire et/ou génital, tant l'appareil masculin que l'appareil
féminin. Plus précisément, la
5 muqueuse uro-génitale s'entend donc du tractus uro-génital.
Le ciblage de la muqueuse oculaire et/ou la muqueuse uro-génitale permet de
cibler des
muqueuses qui (i) ne participent en elles-mêmes que dans une faible mesure à
la diffusion de l'agent
pathogène, mais (ii) qui présentent en même temps une immunocompétence très
élevée, qui permet
d'immuniser très rapidement l'organisme, notamment avant une infection des
voies respiratoires.
Ce mode de réalisation permet par ailleurs de diminuer les éventuels risques
d'effet secondaires
graves liés à la vaccination.
Une des hypothèses, non limitative, des inventeurs est en effet qu'une
infection de l'oeil par un
agent pathogène entraîne la formation rapide d'une immunité, permettant à
l'organisme de gagner du
temps, de façon à ce que lorsque la contamination et/ou l'infection progresse
dans l'organisme,
notamment via le nez, l'organisme est déjà immunisé. Cette progression de la
contamination et/ou
l'infection de l'oeil vers le nez pourrait s'expliquer grâce à la présence du
canal nasolacrimal qui relie
le nez aux yeux. Une infection par le canal nasolacrimal a déjà été décrite
dans le cas de kératite
causée par des virus (de type keratitis epidemica). L'évolution typique de
cette maladie commence par
une infection de la conjonctive par des gouttelettes et se manifeste par une
conjonctivite sévère suivie
d'une pharyngite. Cela pourrait également expliquer pourquoi des sujets,
notamment du personnel
médical, ont développé une immunité systémique contre le SARS-CoV-2 après
avoir développé une
conjonctivite positive au SARS-CoV-2.
De préférence, ladite composition immunogène ou vaccinale est administrée sur
la muqueuse
oculaire. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne ainsi une
composition immunogène ou
vaccinale comprenant un marqueur, pour son utilisation dans la prévention
et/ou le traitement d'une
infection bactérienne, caractérisée en ce qu'elle est administrée sur la
muqueuse oculaire. Selon un
autre mode de réalisation, l'invention concerne ainsi une composition
immunogène ou vaccinale
comprenant un marqueur, pour son utilisation dans la prévention et/ou le
traitement d'une infection
virale, caractérisée en ce qu'elle est administrée sur la muqueuse oculaire.
Selon un mode de réalisation encore plus préféré, la présente invention
concerne une
composition immunogène ou vaccinale comprenant un marqueur, pour son
utilisation dans la
prévention d'une infection bactérienne, caractérisée en ce qu'elle est
administrée sur la muqueuse
oculaire. Selon un autre mode de réalisation encore plus préféré, l'invention
concerne ainsi une
composition immunogène ou vaccinale comprenant un marqueur, pour son
utilisation dans la
prévention d'une infection virale, caractérisée en ce qu'elle est administrée
sur la muqueuse oculaire.
Selon l'invention, ladite composition immunogène ou vaccinale peut être
administrée sur un
seul ou sur les deux yeux. Contrairement à une administration intramusculaire,
sous-cutanée ou
intradermique d'un vaccin qui nécessite une organisation et un effort médical
accru (e.g. préparation
des seringues, nécessité de disposer d'un équipement de réanimation en cas de
réaction grave à la
vaccination, ...), l'injection sur une muqueuse oculaire, typiquement par
collyre, est bien plus simple et
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rapide à mettre en oeuvre. En effet, les risques graves sont diminués (par
exemple les risques de
thrombose comme indiqués ci-dessus), de même que les graves risques
allergiques qui se
manifestent principalement par des picotements aux yeux, un larmoiement ou
encore des yeux
rouges. La vaccination par collyre permet par ailleurs de vacciner bien plus
rapidement et à plus
grande échelle.
Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène ou vaccinale
comprend une ou
plusieurs substances permettant de provoquer une réaction immunitaire contre
un ou plusieurs agents
pathogènes, notamment un ou plusieurs virus et/ou une ou plusieurs bactéries.
Typiquement, ladite
composition immunogène ou vaccinale selon l'invention, comprend un ou
plusieurs antigènes dudit
agent pathogène, notamment dudit virus ou de ladite bactérie. De préférence,
le ou lesdits antigène(s)
sont spécifiques de l'agent pathogène responsable de l'infection, notamment du
virus ou de la
bactérie responsable de l'infection.
Selon un mode de réalisation, la composition immunitaire ou vaccinale permet
de provoquer
une réponse immunitaire contre au moins un agent pathogène (notamment un virus
et/ou une
bactérie), dès lors qu'elle comprend au moins un antigène dudit agent
pathogène, un micro-organisme
(par exemple un virus ou une bactérie) qui peut produire au moins un antigène
dudit agent pathogène,
ou bien qu'elle comprend le matériel génétique nécessaire permettant
l'expression d'au moins un
antigène dudit agent pathogène (typiquement un ARNm). Dans le premier cas,
l'antigène sera en
contact avec la muqueuse directement dès l'administration et dans les second
et troisième cas, une
période de latence pourra être attendue, le temps que l'antigène soit produit
après administration de la
composition. De préférence, ledit micro-organisme n'est pas pathogène per se,
la seule réaction
immunitaire qu'il peut provoquer est celle liée à l'antigène dudit agent
pathogène.
Selon un mode de réalisation particulier, les substances/antigènes permettant
de provoquer
une réaction immunitaire contre ledit agent pathogène sont choisis parmi : (i)
un virus inactivé, (ii) une
bactérie ou toxine bactérienne inactivée, (iii) un virus atténué, (iv) une
bactérie ou toxine bactérienne
atténuée, (v) un parasite atténué ou inactivé, (vi) un champignon ou toxine
fongique atténué(e) ou
inactivé(e), (vii) un prion, (viii) un micro-organisme génétiquement modifié
(exprimant ou pouvant
exprimer au moins un antigène d'un agent pathogène, optionnellement inactivé
ou atténué), (ix) un
acide ribonucléique messager (ARNm) codant pour un ou plusieurs antigènes d'un
virus ou d'une
bactérie ou d'un parasite ou d'un champignon (tels qu'une protéine virale ou
bactérienne), (x) un acide
désoxyribonucléique (ADN) codant pour un ou plusieurs antigènes d'un virus ou
d'une bactérie ou
d'un parasite ou d'un champignon (tels qu'une protéine virale ou bactérienne),
(xi) une protéine virale
ou bactérienne ou parasitaire ou fongique ou un ou plusieurs fragments de
celle-ci, ou (xii) une
protéine de fusion comprenant une protéine virale et/ou bactérienne et/ou
parasitaire et/ou fongique
et/ou un prion, ou un ou plusieurs fragments de celle(s)-ci. ... Les
substances/antigènes permettant
de provoquer une réaction immunitaire contre ledit agent pathogène peuvent
également être (xiii)
l'agent pathogène perse, notamment un virus ou une bactérie non inactivé(e) ou
non atténué(e), (xiv)
une cellule recombinante (par exemple une cellule dendritique) exprimant ou
pouvant exprimer un ou
plusieurs antigènes d'un agent pathogène, (xv) un plasmide d'ADN codant pour
un ou plusieurs
antigènes d'un agent pathogène (tels qu'une protéine virale) ou (xvi) des
particules pseudo-virales
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comprenant un ou plusieurs antigènes d'un agent pathogène. Un fragment d'une
protéine virale et/ou
bactérienne et/ou parasitaire et/ou fongique et/ou prion contient de
préférence le ou les épitopes
immunodominants ou biosimilaires de celle-ci. Selon un mode de réalisation, le
fragment de ladite
protéine est un fragment immunogène. Ledit fragment et ladite protéine peuvent
être recombinants.
Selon un mode de réalisation, un micro-organisme génétiquement modifié
s'entend
d'un micro-organisme (de préférence inactivé ou atténué) exprimant ou pouvant
exprimer un ou
plusieurs antigènes d'un virus ou d'une bactérie ou d'un parasite ou d'un
champignon (tels qu'une
protéine virale ou bactérienne), ou d'un micro-organisme (notamment virus,
bactérie ou parasite)
génétiquement modifié pour les rendre incapable d'infecter un organisme hôte
(par exemple en les
empêchant de pénétrer une cellule cible ou en les empêchant de se multiplier).
Il peut s'agir par
exemple d'un adénovirus de type vecteur viral.
Selon un mode de réalisation particulier, les substances/antigènes permettant
de provoquer
une réaction immunitaire contre ledit virus et/ou ladite bactérie sont choisis
parmi : (i) un virus inactivé,
(ii) une bactérie ou toxine bactérienne inactivée, (iii) un virus atténué,
(iv) une bactérie ou toxine
bactérienne atténuée, (v) un micro-organisme génétiquement modifié (de
préférence inactivé ou
atténué) exprimant ou pouvant exprimer un ou plusieurs antigènes d'un virus ou
d'une bactérie (tels
qu'une protéine virale ou bactérienne), (vi) un acide ribonucléique messager
(ARNm) codant pour un
ou plusieurs antigènes d'un virus ou d'une bactérie (tels qu'une protéine
virale ou bactérienne), (vii) un
acide désoxyribonucléique (ADN) codant pour un ou plusieurs antigènes d'un
virus ou d'une bactérie
(tels qu'une protéine virale ou bactérienne), (viii) une protéine virale ou
bactérienne ou un ou plusieurs
fragments de celle-ci, ou (ix) une protéine de fusion comprenant une protéine
virale et/ou bactérienne
ou un ou plusieurs fragments de celle(s)-ci.
La composition selon l'invention peut comprendre une ou plusieurs substances
(antigènes)
permettant de provoquer une réaction immunitaire contre un ou plusieurs agents
pathogènes,
notamment contre un ou plusieurs virus, contre une ou plusieurs bactéries ou
contre un ou plusieurs
virus et une ou plusieurs bactéries. Selon un mode de réalisation, les
différentes substances
(antigènes) peuvent cibler différentes parties du même virus ou de la même
bactérie ou du même
champignon ou du même parasite (par exemple différents épitopes sur des
protéines virales ou
bactériennes), des souches différentes du même virus ou de la même bactérie ou
du même
champignon, des variants du même virus ou de la même bactérie ou du même
champignon ou du
même parasite, voire plusieurs virus différents et/ou plusieurs bactéries
différentes et/ou champignons
différents et/ou parasites différents (vaccin combiné). La composition
immunogène ou vaccinale selon
l'invention peut ainsi être monovalente ou polyvalente. Une composition
immunogène ou vaccinale
monovalente protège contre un seul agent pathogène, alors que la composition
immunogène ou
vaccinale polyvalente protège contre plusieurs agents pathogènes.
Selon un mode de réalisation, l'expression une protéine virale ou
bactérienne ou fongique
ou parasitaire s'entend plus particulièrement des protéines structurales et
des protéines accessoires
du virus, ou des protéines impliquées dans l'adhérence, l'adhésion, l'invasion
et/ou l'internalisation de
la bactérie dans une cellule de l'organisme, ou des protéines impliquées dans
l'adhérence, l'adhésion
et/ou l'invasion du champignon dans un tissu, ou des protéines impliquées dans
l'adhérence,
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l'adhésion, l'invasion et/ou l'internalisation du parasite dans une cellule de
l'organisme (tel qu'un
globule rouge), ou encore le cas échéant des protéines sécrétées par le virus,
la bactérie, le
champignon ou le parasite. De préférence, ladite protéine virale protéine
bactérienne, protéine
fongique ou protéine parasitaire est choisie parmi : une protéine d'enveloppe,
une protéine de matrice,
une protéine membranaire ou transmembranaire, une protéine de surface ou une
anatoxine. A titre
d'exemple, une protéine de surface bactérienne ou fongique peut être une
adhésine et une protéine
d'enveloppe virale peut être une protéine de spicule.
Selon l'invention, les protéines virales s'entendent des protéines natives du
virus (les
protéines du virus telles que retrouvées dans la nature), des protéines mutées
ou variantes par
rapport aux protéines natives ou des protéines synthétisées (modifiées, mutées
ou non).
Selon l'invention, les protéines bactériennes s'entendent des protéines
natives de la bactérie
(les protéines de la bactérie telles que retrouvées dans la nature), des
protéines mutées ou variantes
par rapport aux protéines natives ou des protéines synthétisées (modifiées,
mutées ou non).
Selon l'invention, les protéines fongiques s'entendent des protéines natives
du champignon
(les protéines du champignon telles que retrouvées dans la nature), des
protéines mutées ou
variantes par rapport aux protéines natives ou des protéines synthétisées
(modifiées, mutées ou non).
Selon l'invention, les protéines parasitaires s'entendent des protéines
natives du parasite (les
protéines du parasite telles que retrouvées dans la nature), des protéines
mutées ou variantes par
rapport aux protéines natives ou des protéines synthétisées (modifiées, mutées
ou non).
A titre d'exemple, les agents pathogènes responsables des infections ciblées
par la présente
invention sont le virus de la grippe, le virus de l'herpès simplex de type 1
ou 2 , le virus d'Epstein-Barr,
le poliovirus, la bactérie du genre Salmonella (de préférence Salmonella
enterica ¨ Typhi ou
Paratyphi A, B, C), la bactérie du genre Mycobacterium (de préférence
Mycobacterium tuberculosis),
la bactérie Vibrio choler , une bactérie appartenant au genre Staphylococcus
(de préférence
Staphylococcus aureus), un pneumocoque, un méningocoque, le virus de la fièvre
jaune, le virus
ourlien, le rotavirus, le virus de la rougeole, le virus de la rubéole, le
virus de la varicelle ou varicelle-
zona, les virus dits A, B, C, D et E responsables des hépatites, le virus de
l'encéphalite japonaise, les
bactéries du genre Bordetella (de préférence Bordetella pertussis et
Bordetella parapertussis), la
bactérie du genre Corynebacterium (de préférence C. diphtheriae, C. ulcerans,
C.
pseudotuberculosis), la bactérie Clostridium tetani, un coronavirus tel que le
SARS-CoV ou le SARS-
CoV-2, ou le virus du papillome humain, une bactérie de la famille des
spirochètes (notamment
Borrelia burgdorferi ou Treponema pallidum).
La composition immunogène ou vaccinale selon l'invention est administrée chez
un sujet.
Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène ou vaccinale est
utilisée dans la
prévention et/ou le traitement d'une infection causée par au moins un agent
pathogène chez un
humain. Selon l'invention, un humain peut être un nourrisson, un enfant ou un
adulte
Selon un autre mode de réalisation, les applications vétérinaires de ladite
composition
immunogène ou vaccinale selon l'invention sont envisagées. Dans un tel cas, le
sujet est ainsi un
animal.
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Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène ou vaccinale est
administrée à
un sujet en une quantité immunologiquement efficace. Une telle quantité peut
être déterminée par le
praticien. L'expression une quantité immunologiquement efficace s'entend
d'une quantité
suffisante pour être efficace sur le plan préventif et/ou thérapeutique,
notamment chez un sujet ayant
besoin d'une telle prévention ou d'un tel traitement.
Selon un mode de réalisation, ledit marqueur est présent dans la composition
immunogène ou
vaccinale en une quantité suffisante à sa détection/visualisation.
Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène ou vaccinale est
administrée à
un sujet n'ayant jamais été contaminé, voire infecté, par l'agent pathogène,
notamment le virus et/ou
la bactérie, responsable de l'infection ou bien à un sujet ayant déjà été
contaminé, voire infecté, par
l'agent pathogène, notamment le virus et/ou la bactérie, responsable de
l'infection (que la personne ait
développé des symptômes (légers ou graves) ou ait été asymptomatique).
Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène ou vaccinale est
administrée
une fois ou plusieurs fois, de préférence une, deux ou trois fois, sur la
muqueuse oculaire et/ou la
muqueuse uro-génitale. Selon un mode de réalisation particulier, ladite
composition immunogène ou
vaccinale est administrée au moins deux fois sur la muqueuse oculaire et/ou la
muqueuse uro-
génitale (en d'autres termes deux doses de composition immunogène ou vaccinale
sont
administrées). Selon un mode de réalisation particulier, lorsque la
composition immunogène ou
vaccinale est administrée plusieurs fois, c'est la même muqueuse qui est
ciblée : par exemple deux ou
trois administrations sur la muqueuse oculaire ou deux ou trois
administrations sur la muqueuse uro-
génitale. La durée entre la première et la ou les autres administrations
ultérieures est variable selon
l'agent pathogène ciblé, par exemple quelques semaines pour une composition
immunogène contre le
virus SARS-CoV-2 ou quelques mois pour une composition immunogène contre le
virus responsable
de l'hépatite A. Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène
ou vaccinale est
administrée sur la muqueuse oculaire et/ou la muqueuse uro-génitale avant ou
après au moins une
administration d'une composition immunogène ou vaccinale contre le même agent
pathogène via un
mode d'administration différent (par exemple par voie intranasale ou
intradermique). A titre d'exemple,
ladite composition immunogène ou vaccinale est administrée sur la muqueuse
oculaire après une
première administration par voie intramusculaire (l'administration par voie
intramusculaire est ici une
première vaccination alors que l'administration par voie oculaire est la
(première) dose de rappel).
Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène ou vaccinale est
administrée
sous forme de goutte, lyophilisat ou autre forme sèche. Selon un mode de
réalisation, ladite
composition immunogène ou vaccinale peut aussi être administrée sous forme de
composition
séchée, poudre, gel, nanoparticule ou pommade. Typiquement, lorsque
l'administration est sous
forme de goutte, cela s'entend que ladite composition immunogène ou vaccinale
est une formulation
liquide, et lorsque l'administration est sous forme de lyophilisat ou
composition séchée, ladite
composition immunogène ou vaccinale est sous forme de poudre. Ladite poudre
peut être appliquée
directement au niveau des muqueuses, ou bien être appliquée sur un papier
filtre, un polymère, un
gel, une nanoparticule ou une muqueuse ou toute autre substance ou support
approprié qui sera
ensuite mis en contact avec la muqueuse oculaire et/ou la muqueuse uro-
génitale. La composition
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immunogène ou vaccinale sera ainsi transférée du papier filtre, du polymère,
du gel ou toute autre
substance ou support approprié vers la muqueuse oculaire et/ou uro-génitale.
Ladite composition
séchée peut être obtenue après congélation de la composition immunogène ou
vaccinale selon
l'invention puis séchée avec toute technique appropriée (à l'exception de la
lyophilisation qui permet
5 d'obtenir un lyophilisat).
Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène ou vaccinale est
administrée à
l'aide d'un applicateur. Un applicateur permet notamment de faciliter
l'administration de la
composition, par exemple il facilite l'instillation des gouttes (de type aide-
verseur) ou de la poudre, du
lyophilisat. L'applicateur peut également être une ampoule, une seringue, un
papier filtre (avec par
10 exemple un fluide ou un lyophilisai), un flacon de goutte, un
applicateur de dose unique, un
applicateur de type spirale ou éponge vaginale, ou encore un tissu, un tampon
hygiénique
comprenant une surface externe modifiée (i.e. ladite surface comprenant une ou
plusieurs substances
permettant de provoquer une réaction immunitaire contre le SARS-CoV-2, tels
qu'une protéine, un
vecteur viral, ...), ou un préservatif comprenant une surface externe
modifiée, ...
Selon un mode de réalisation, la composition immunogène selon l'invention
comprend ou est
constituée d'une ou plusieurs substances (antigènes) permettant de provoquer
une réaction
immunitaire contre un agent pathogène, notamment un virus et/ou une bactérie.
Selon un mode de
réalisation, il peut être considéré que la composition immunogène selon
l'invention est comprise dans
une composition vaccinale (un vaccin). Le terme vaccin ou vaccin contre
l'agent pathogène
responsable de l'infection peut également être utilisé à la place de
l'expression composition
vaccinale . A titre d'exemple, la composition immunogène ou vaccinale selon
l'invention peut être le
vaccin à ARNm Pfizer/BioNTech, généralement dénommé Bnt162b2 ou Comimaty ou
le vaccin à
vecteur viral non réplicatif d'AstraZeneca, généralement dénommé Vaxzevria ,
ChAdOx1-S ou
COVID-19 Vaccine AstraZeneca lorsque le virus est le SARS-CoV-2, la
composition immunogène ou
vaccinale selon l'invention peut être le vaccin Dukoral lorsque la bactérie
est Vibrio choleroe, ou
encore le vaccin Revavix (vaccin combiné contre la bactérie Corynebacterium
diphtheriae
responsable de la diphtérie, contre la bactérie Clostridium tetani responsable
du tétanos et contre un
poliovirus responsable de la poliomyélite).
Selon un mode de réalisation préféré, ladite composition vaccinale comprend un
adjuvant
et/ou un excipient.
Selon un mode de réalisation, ladite composition immunogène ou vaccinale
comprend un
véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'adjuvant et/ou l'excipient et/ou le diluant et/ou le véhicule
pharmaceutiquement acceptable
sont ceux classiquement utilisés. Par exemple, le véhicule pharmaceutiquement
acceptable peut être
un solvant ou une solution permettant de diluer la composition avant
administration par voie oculaire
ou sur la muqueuse uro-génitale.
Selon une mode de réalisation, une composition immunogène ou vaccinale selon
l'invention,
peut en outre comprendre une ou plusieurs substances additionnelles. De
préférence, ladite
substance additionnelle est choisie parmi :
- un conservateur,
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- un tensioactif,
- un additif.
A titre d'exemple, un conservateur peut être un conservateur antimicrobien qui
vise à
empêcher la contamination microbienne de la composition immunogène ou
vaccinale. Selon
l'invention, le conservateur est un conservateur compatible avec les
muqueuses.
Afin d'obtenir une antigénicité élevée et donc une réponse immunologique
élevée, des
substances, par exemple des tensioactifs, peuvent être ajoutées à la
composition immunogène ou
vaccinale, afin de prolonger le temps d'exposition sur la muqueuse oculaire
et/ou uro-génitale, et
éventuellement permettre de calculer le temps d'exposition de ladite
composition sur la muqueuse.
D'autres substances, telles que des additifs, peuvent être ajoutées pour
conférer des
propriétés avantageuses à la composition immunogène ou vaccinale, par exemple
une substance
améliorant la pénétration de la composition immunogène ou vaccinale dans la
muqueuse ou une
substance permettant de prolonger le temps de contact entre la muqueuse et la
composition (par
exemple l'acide hyaluronique, un ou plusieurs polymères pour former un
hydrogel (e.g. des
carbomères), des dérivés de cellulose...).
La présente invention concerne également une méthode de prévention et/ou de
traitement
d'une infection causée par au moins un agent pathogène chez un sujet
comprenant l'administration
d'une composition immunogène ou vaccinale sur la muqueuse oculaire et/ou la
muqueuse uro-
génitale. Plus particulièrement, la présente invention concerne une méthode
pour induire une réponse
immunitaire protectrice contre au moins un agent pathogène, notamment un virus
et/ou une bactérie,
comprenant l'administration d'une composition immunogène ou vaccinale sur la
muqueuse oculaire
et/ou la muqueuse uro-génitale.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition
immunogène ou
vaccinale contre au moins un agent pathogène, notamment un virus et/ou une
bactérie, pour la
préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une
infection causée par au
moins un agent pathogène, et ledit médicament étant destiné à être administré
sur la muqueuse
oculaire et/ou la muqueuse uro-génitale.
FIGURES
La Figure 1 représente les résultats du groupe 1 de hamsters.
La Figure 2 représente les résultats du groupe 2 de hamsters.
La Figure 3 représente la moyenne du poids des hamsters chez les quatre
groupes testés de
l'Exemple 5.
EXEMPLES
Exemple I: Exemples de compositions liquides
Le Tableau 1 ci-après, synthétise des compositions selon l'invention qui
peuvent être utilisées.
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Antigène ou vaccin utilisé Dose Nombre
et type
virale/concentration =
d'applications
Composition 1 Le vaccin à vecteur viral non
0,1102 -1 0108 virus par - Une ou plusieurs
réplicatif d'AstraZeneca, ml
applications, de
généralement dénommé Par exemple, des doses
préférence trois
Vaxzevria , ChAdOx1-S ou de 0,1 mL ou 20 pL -
Application sur un ou les
COVID-19 Vaccine AstraZeneca, peuvent être administrées
deux yeux
avec ajout d'un marqueur de type
colorant
Composition 2 Le vaccin à vecteur viral non 0,1102 -
1 0*108 virus par - Une ou plusieurs
réplicatif de Gamaleya, ml
applications, de
généralement dénommé Spoutnik Par exemple, des doses
préférence trois
V ou Gam-COVID-Vac, avec ajout de 0,1 mL ou 20 pL - Application sur un ou les
d'un marqueur de type colorant peuvent être administrées
deux yeux
Composition 3 Protéine virale du SARS-CoV-2 1 :1 0-12g/m1 à 1g/m1
- Une ou plusieurs
(de type protéine S), avec ajout Par exemple, des doses applications,
de
d'un marqueur de type colorant de 0,1 mL ou 20 pL préférence
trois
peuvent être administrées - Application sur un ou les
deux yeux
Composition 4 Bactérie non pathogène /
- Une ou plusieurs
génétiquement modifié pour
applications, de
produire une protéine virale du
préférence trois
SARS-CoV-2, avec ajout d'un
- Application sur un ou les
marqueur de type colorant deux yeux
Tableau 1 : Compositions liquides
Exemple 2: Exemples de compositions lyophilisées
Le Tableau 2 ci-après, synthétise des compositions selon l'invention qui
peuvent être utilisées.
Antigène ou vaccin utilisé Nombre et type d'applications
Composition 5 Protéine virale lyophylisée, par - Une ou plusieurs
applications,
exemple la protéine S, avec de préférence trois
ajout d'un marqueur de type - Application sur un ou les
deux
colorant yeux
Composition 6 Virus lyophilisée (SARS-CoV- - Une ou plusieurs
applications,
2, virus inactivé ou virus de préférence trois
atténué), avec ajout d'un - Application sur un ou les
deux
marqueur de type colorant yeux
Tableau 2 : Compositions lyophilisées
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Exemple 3 : Immunisation de hamsters contre le SARS-CoV-2 par voie oculaire
Les hamsters possèdent le récepteur ACE2. Ils peuvent ainsi être contaminés
par le SARS-CoV-2 et
tomber malades.
1. Comparaison de deux groupes de hamsters après deux injections de virus
Deux groupes de hamster ont été étudiés.
Dans le groupe 1, n=7 hamsters ont été contaminés au SARS-CoV-2 par injection
nasale de 3x106
d'un virus SARS-CoV-2 (souche B.1.214) et dans le groupe 2, n=7 hamsters ont
été contaminés à
l'aide d'un collyre contenant 3x106 virus SARS-CoV-2 (souche B.1.214). Un
marqueur de type
colorant peut être ajouté au collyre.
Pendant l'observation, les hamsters du groupe 1 sont tombés malades,
reconnaissables à une perte
de poids significative, tandis que les hamsters du groupe 2 ne sont pas tombés
malades.
En effet, on peut observer sur la Figure 1 que les hamsters du groupe 1 ont
commencé à perdre du
poids à compter du jour 2 avec un maximum au jour 5 et une normalisation au
jour 12, ce qui indique
que les hamsters sont tombés malades suite à la contamination/infection au
SARS-CoV-2 par
injection nasale. Au contraire, on peut observer sur la Figure 2 que les
hamsters du groupe 2 ne
perdent pas de poids après inoculation du SARS-CoV-2 par voie oculaire. Ceci
indique donc que les
animaux restent en bonne santé.
Après 14 jours, les deux groupes ont été à nouveau exposés à une injection
nasale contenant une
dose virale de 3x106 de SARS-CoV-2.
Dans les deux groupes les hamsters continuent leur prise de poids (voir les
Figures 1 et 2). Plus
particulièrement, au jour 21, les animaux du groupe 1 ne sont pas retombés
malades après l'inhalation
de la deuxième dose virale de SARS-CoV-2. Cela signifie qu'ils sont devenus
immunisés en raison de
la maladie développée pendant les 10 premiers jours de l'expérience.
Egalement, au jour 21, les hamsters du groupe 2 ne sont pas tombés malades
après l'inhalation de la
deuxième dose virale de SARS-CoV-2. Cela signifie que les hamsters sont
devenus immunisés grâce
à la première application par voie oculaire du SARS-CoV-2.
Les hamsters du groupe 2 ont ainsi acquis une immunité avec l'application épi-
oculaire, qui,
contrairement au groupe 1, a été acquise sans développer une maladie générale
grave.
2. Etude des hamsters après une injection de virus par voie oculaire
Par ailleurs, l'étude de n=10 autres hamsters qui ont reçu une seule
application par voie oculaire
d'une composition contenant une dose virale de 3x106 SARS-CoV-2
(éventuellement en présence
d'un marqueur de type colorant) ont montré qu'ils ont développé une forte
production d'anticorps
neutralisants vis-à-vis du virus (d'au moins 1:640 dans le sérum). Ces
résultats signifient que par
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l'application épi-oculaire du virus, les hamsters ne développent pas de
maladie, et ont acquis une
immunité contre le SARS-CoV-2 qui est détectable dans le sérum.
Exemple 4: Etude de la propagation du SARS-Cov-2 lors de l'infection de la
cavité nasale
Les Inventeurs ont analysé la propagation du virus chez des hamsters qui ont
été contaminés au
SARS-Cov-2 via une injection nasale, tels que décrit dans l'Exemple 3.
Les Inventeurs ont ainsi constaté que dans les premières 48 heures suivant
l'entrée du virus dans le
nez, l'infection progresse lentement d'une infection de la cavité nasale seule
aux muqueuses, avec
formation d'aérosols. Ces aérosols peuvent ensuite infecter les bronches et
les alvéoles, notamment
lors de l'inspiration, et contaminer d'autres personnes lors d'expiration.
Exemple 5 : Vaccination à l'aide de différentes compositions immunogènes ou
vaccinales
Quatre nouveaux groupes de hamster ont été étudiés.
Dans le groupe 1, 20 pL du vaccin à vecteur viral non réplicatif de
Janssen/Johnson & Johnson
(généralement dénommé Ad26COV2.S), directement prélevés du flacon, sans aucune
modification,
ont été administrés dans l'oeil gauche de n=8 hamsters à J=1. Après 14 jours
(J=14), 20 pL de ce
même vaccin, directement prélevés du flacon, sans aucune modification, ont de
nouveau été
administrés dans l'oeil gauche des n=8 hamsters.
Dans le groupe 2, 50 pL du vaccin à vecteur viral non réplicatif de
Janssen/Johnson & Johnson
(généralement dénommé Ad26COV2.S), directement prélevés du flacon, sans aucune
modification,
ont été administrés en intramusculaire dans les deux hanches de n=8 hamsters à
J=1. Après 14 jours
(J=14), 50 pL de ce même vaccin, directement prélevés du flacon, sans aucune
modification, ont de
nouveau été administrés en intramusculaire dans les deux hanches des n=8
hamsters.
Dans le groupe 3, 20 pL de IDES (tampon phosphate salin) ont été administrés
dans l'oeil gauche de
n=8 hamsters à J=1. Après 14 jours (J=14), 20 pL de PBS (tampon phosphate
salin) ont de nouveau
été administrés dans l'oeil gauche des n=8 hamsters.
Dans le groupe 4, 20 pL d'une solution contenant 3x 106 d'un virus SARS-CoV-2
(variant Wuhan-like
du virus SARS-CoV-2), (virus non atténué, virus non inactivé) ont été
administrés dans les deux yeux
de n=8 hamsters à 14 jours (J=14) de l'expérience.
Après 14 jours supplémentaires (J=28 par rapport au début de l'expérience) les
quatre groupes ont
été contaminés de façon intranasale avec 200 pL d'une solution contenant 6x106
TCID50 (Tissue
Culture Infection Dose Fifty) d'un virus SARS-CoV-2 (variant Wuhan-like du
virus SARS-CoV-2).
Un marqueur peut être ajouté aux vaccins et solutions administrés pour
quantifier et/ou visualiser leur
application.
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La perte de poids des animaux (i.e. un indicateur que le hamster est malade) a
été analysée pour
chacun des quatre groupes. Les résultats sont présentés en Figure 3. Les
courbes représentent la
moyenne du poids des hamsters dans les quatre groupes.
Les résultats montrent que les hamsters des groupes 1, 2 et 4 sont protégés et
ne tombent pas
5 malades contrairement aux hamsters du groupe 3.
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