La presente invention, concerne de nouvelles
vinyl~3 cephalosporines de Eormule génerale-
()n
RlNH ~ ~ S ~ (I)
O= ~ N ~ _ CH - CH - R3
COOR2
leurs sals et leur preparation.
Les produits de formule genérale (I~, dans laquelle
n égal O ou 1, sepresentent sous Eorme bicyclooctène-2 ou -3
(selon la nomenclature des Chemical ~bstracts~ lorsque n = O
ou sous forme bicyclooctene-2 lorsque n = 1, le substituant
sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctene pre-
sentant la stereoisomérie cis ou trans eta) le symbole Rl represente un atome d'hydrogene, un radical
de formule générale: `
~0 S
R4-NH- \~ ~
R (II)
N~
~ans laquelle R~ est un atome d'hydrogene ou un radical
protecteur (choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-?,2,2
éthoxycarbonyle, chloracetyle, trichloracétyle, trityle,
benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbo-
nyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle)
et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle,
cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle,tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-21,
un radical trityle,
un radical benzoyle, ou bien
-- 1 --
`''''"' ' ~ '
~ J
~14~ L
Un radical de formule genérale:
~7 O CO- (IV)
rL~ans laquelle R7 est un radical alcoyle rami~ie non subs-titué
ou alcoyle droit ou ramifie portant un ou plusieurs substituants-
Cchoisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux cyano,
trialcoylsilyle, phenyle et phenyle substitue (par un ou
plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phenyle~7, vinyle,
allyle ou quinolyle~7 et
le symbole R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical
facilement eliminable par voie enzymatique de formule
generale:
- CH - OCO R8 (V)
Rg
~dans laquelle R8 represente un radical alcoyle ou le radical
cyclohexyle et Rg represente un atome d'hydrogene ou un
radical alcoyle~ ou un radical méthoxymethyle, t.butyle,
benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.methoxybenzyle, ou bien
b) le symbole Rl represente un radical acyle de formule generale:
Q
Ar - C - CO - (VI)
Q
dans la~uelle chaque Q est H ou methyle et Ar represente un
ra~ical thienyle, ou bien
un radical acyle repondant a la formule generale:
CH - CO - (VIII)
B
dans laquelle B.represente un radical amino, amino protege
~par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle,
:cyclopenty~-oxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhy-
dryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyle~,
et le symbole R2 represen-te un radical -t.alcoyle contenant
4 a 6 atomes de carbone, t.alcenyle contenant 6 ou 7 atomes
de carbone,t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de
-- 2
,..~
,. .
.
4'~-
carbone, benzyle, methoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2
ethyle, benzhydryle, succin:imidomethyle ou phtalimidométhyle
ou un atome d'hydrogene et
le symbole R3 represente un radical de formule générale:
R'3 - SO2 O - (X) ou R"3 - COO- (XI)
dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluo-
rométhyle, ou phényle non substitué ou substitué par un
atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, e-t
Ri'3 est défini comme R'3 ou représente un radical alcoyloxy-
carbonylméthyle.
Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles
cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-apres) sont (sauf
mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 a 4
atomes de carbone.
Il est également entendu que les mélanges des
isomeres bicyclooctene-2 et -3 et/ou cis et trans entrent
dans le cadre de la présente invention.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera
désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignee par
Z.
Par ailleurs, il est entendu que le ~roupement
-OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver
dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères
et leurs melanges entrent aussi dans le cadre dela présente
` invention.
La forme syn peut être représentée par la formule:
R4 - NH -~ ~ (II a)
-- C -- CO --
U - OR5
-- 3 --
La ~orme anti peut être representee par la formule:
.~ ,
,:
R4 - N~ II b)
- C - CO -
: .~
Parmi les significations de Rl citées ci-dessus,
peuvent etre cités notamment:
- méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle
- méthoxyimino-2 (t.butoxycarbonylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétyle
trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle
- tétrahydropyrannyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétyle
- trityle
- benzoyle
- tertiobutoxycarbonyle
- chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle
- trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle
: - trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle
- cyano-2 dimethyl-l,l éthoxycarbonyle
- trimethylsilyl-2 ethoxycarbonyle
- benzyloxycarbonyle
- p.méthoxybenzyloxycarbonyle
- diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle
p.nitrobenzyloxycarbonyle
- diphénylméthoxycarbonyle
- (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle
- vinyloxycarbonyle
- allyloxycarbonyle
- ~uinolyl-8 oxycarbonylè
D'un intéret particulier sont les produits de formule
générale ~I) pour lesquels
_ ~ _
a) le symbole ~1 représente
- un atome dlhydrogène
- un radical de formule yénérale (II) dans laquelle R4 est
un atomes d'hydrogene ou un radical protecteur tel que trityle
et R5 est un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle,
- un radical trityle,
un radical benzoyle, ou bien
- un radical de formule générale IIV) dans laquelle R7 est un
radical alcoyle ramifie non substitue, et le symbole R2 repre-
sente un atorne d'hydrogene ou un radical benzhydryle ou p~
nitrobenzyle, ou bien
b) le symbole Rl represente un radical thienyl-2 acetyle ou
un radical de formule generale (VIII) dans laquelle
B est un radical amino ou t.butoxycarbonylamino,
le symbole R2 est de~ini comme ci-dessus en a) et
le symbole R3 represente un radical de formule generale (X) ou
(XI) dans laquelle R'3 est un radicaltoluyle ou méthyle et R"3
est defini comme R'3 ou re~resente alcoyloxycarbonylmethyl
et n é~ale O ou 1,
et plus spécialement les
- benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l bicyclo/4.2. oJ octene-2,
forme E
-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butox~carbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5
tosyloxy-2 vinyl?-3 thia-5 aza-l bicyclof4.2Ø~ octene-2,
forme Z
- benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-1 bicyclo~4.2.0~ octene-2, isomère syn, Eormè E
- benzhydryloxycarbonyl-2 Lmethoxyimino~2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo~4.2 ~ /octene-2, isomere syn, forme E
- amino-7 benzhydryloxy~2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclol4.2.0~ octene-2, forme E.
-- 5
.,
Les produits de ormule générale (I) selon l'inven-
tion sont obtenus par les procédés I à VI décrits ci-après.
I/- Selon l'invention les produits de formule générale (I)
~ipour lesquels,
R3 et n étant définis comme précedemment,
al) Rl et R2 sont définis comme précédemment en a) à l'excep-
tion pour Rl de représenter l'hydr~gene et
bl) Rl represente un radical acyle de formule générale (VI)
dans laquelle Q est H ou methyle et Ar represente un radical
thiényle, ou bien
un radical acyle répondant à la formule generale (VIII)
dans laquelle B represente un radical amino protege ~par
un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle,
cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxy-
carbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyle~, et
.... . .. ..... . ....
R2 est défini comme précede~ment en b~,
peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un
acide R'3 SO3 H ou ~l'3~00H, du type:
(R'~ SO2)20 (XII)
R'3 SO2 Hal (XIII)
(R 3 CO)2 (XIV)
R~'3 CO Hal ~XV)
~dans ces formules R'3 et R"3 sont definis comme précedemment
et Hal represente un atome d'halogene~,
sur un produit de formule générale:
(O)
r n
Rl - N~l - ~ S ~ (~VI~
O= N ~ CH - CHO
I
COOR2
dans laquelle, n étant défini comme précedemment, le pro-
duit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctene-2 ou
-3 ou oxoethylidene-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous
~ forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-~ ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane
lorsque n = 1, et Rl est défini comme ci-dessus (a l'exception
de représenter un radical de formule génerale (II) dans
laquelle R4 est hydrogene) et R2 est déini comme ci-dessus
(a l'exception de representer l'hydrogene) ou sur un mélange
de ses isomeres, suivie eventuellement de la reduction du
sulfoxyde obtenu et, le cas echeant, de l'elimination des
groupements protecteurs de la fonction amine du radical de for-
mule generale ~II) et/ou eventuellement de la fonction acide
lorsque l'on veut obten`ir un produit de formule genérale (I)
pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres.
Il est entendu que~ lorsque Rl est un radical de
formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogene,
il est necessaire de protéger l'oxime par un groupement tel
qu'indiqué précédemment et qui pourra par la suite être
éliminé dans les condition indiquees ci-après.
~ - 6 -
..~ "~
On opère généralement en présence d'une base tertiaire du
type :
Xl - N 1 (XVII)
Zl '
- où Xl, Yl et Zl représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuel-lement deux d'entre eux forsnent un cycle avec l'atome d'azote auquel ils
sont rattachés ~par exemple en présence de triéthylamine ou de diméthyl-
aniline) ? dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de
méthylène), dans un ester (acétate d'éthyle par exemple), dans un éther
(par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple
diméthylacétamide, diméthylformamide ou hexaméthylphosphorotriamide
dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un
solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydro-
organi~ue en présence d'un agent alcalin de condensation ~bicarbonate
alcalin, soude ou potasse par exemple), à une température comprise entre
-78C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement on opère sous azote,
La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les condi-
tions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la
fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction
acide s'effectue en une seule étape ou en 2 étapes.
; A titre dlexemplè :
1/ - L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue
lorsqu'il s'agit d'un radical tObutoxycarbonyle, trityle, p.méthoxy-
benzyloxycarbonyle ou formyle par traitement en milieu aclde. De
pré~érence on utilise l'acide trifluoracé~ique en op~rant à unc tempc~
rature comprise entre o et 20C, ou bien on utilise l'acide formique
anhydre ou a~ueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou
méthanesulfonique dans llacétone ou l'acétonitrile à une température
comprlse entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut etre
obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique,
de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer
. .
.
la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une
amine à pflrtir de l'un de ses sels sans toucher au rest~ de la snolécule.
On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions
ou par action d'une base organique
- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloxo-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p,nitro-
benzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le ~inc
dans l'acide acétique~
- lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par
application de la méthode décrite dans le brevet francals publié
10sous le nD 2 243 199
- lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle :
par hydrogénation catalytique
- lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en
milieu basique.
15 2/ - L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy
s'effectue
- lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhy-
dryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites
ci-dessus pour llélimination du radical trityle protecteur d'amino.
D~ns le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole
- lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en
milieu acide dilué
- lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitr~benzyle : par réduction (notam-
ment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse)O
25 3/ - L'élimination du groupement protecteur de l'o~ime s'effectue
- lorsqu'il s'agit de groupemen~ trityle ou tétrahydropyrannyle :
par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formi-
que aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique
- lorsqu'il s'agit du ~roupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode
30décrite dans le brevet belge 875 379.
Les produits de ormule générale (XVI) pour lesquels n = o
peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale :
Rl ~ _ CH = CH - ~ (XVIII)
COO R2
ou du mélange de ses iSo~nères, dans laquelle Rl et R~ sont définis comme précé~delT~nel)t pour le produit ~e formule ~énérale (XVI) et Rlo et Rll,qui 50nt
identiques ou différents,représentent des radicaux alcoyle (éventucllement
subs~itu~s par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl~
amino)oupllényle, ou Eorment ensemble avec l~atome d~azote auquel ils sont
rattachés un hétérocycle sa~uré à 5 ou 6 cha~nons contenant éventuellement un
autre lletéroatome cholsi parml l~azote, lloxygerle ou le soufre et éventuelle-
ment substitué par un radical alcoyle, étantentendu que l~énamine de formule générale (XVIII~ se présente sous forme bicyclo-
octène-2 ou -3 et que le substituant sur l~atome de carbone en position -3
du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XVIII)
dans laquelle Rlo et ~11 représentent un radical méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide
formique, acide acétique~ ou minéral (par exemple acide chlorhydrlque, acide
sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à
une température comprise entre -20C et la température de reElux du mélange
réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate
alcalin~ ou organique (amine tertiaire ou pyridine~.
Lorsque llon opère en milieu organique, l~hydrolyse est réalisée par
addition dleau au mélange reactionnel; lorsque l~on opère en présence d~un sol-
vant, il n'est pas nécesssire que le solvant soit mlscible à la phase aqueuse
acide : le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables peuvent etre cités les solvants chlo-
rés, llacétate dléthyle, le tétrahydrofuranne, l~acétonitrile, le diméthylforma-mide, les alcools. Il n~est pas absolument nécessaire de purifier le produit de
formule générale (XVI) obtenu pour le mettre en oeuvre pour la préparation des
produits de formule générale (I).
Les produits de for~ule générale (Xv1)9 pour lesquels n = 1, peu-
vent 8tre obtenus par oxydation des produi~s de formule générale (XVI) pourlesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande
de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (XVIII) pour lesquels Rlo et Rll
ont les définitions données précédemment (à l'exception de représenter alcoyle
~ ,sti~ue par hydroxy, amino ou alcoylamino) peuvent ~tre obtenus par action
d'un produit éventuellemen~ préparé in si~u de formllle générale :
R12 /Rlo
Cll - N (XIX)
R13~ Rll
~dan~laquelle Rlo et Rl~ sont définis co~me précédemment et R12 et R13, qui
sont lden~iques ou différents, soit représentent des ~roupements de formule
générale :
2 14 (XX)
(dans laquelle X2 est un atome dloxy~ène et R14 represente un radical alcoyle
ou phényle),soit représentent llun un radical de fonmule générale (XX) dans
laquelle X2 est oxygène ou sou~re et l'autre un radical amino de formule
~énérale : R
- N\ (XXI)
R16
[dans laquelle R15 et R16 sont définis comme Rlo et Rll dans la formule géné-
rale (XIX) ],soit encore représentent chacun des radicaux de formule générale
(XXI) D sur undérivé de céphalosporlne de formule générale :
Rl N~ (XXII)
0 N ! CH2
COO R2
dans laquelle, Rl et R2 étant définis comme précédemment pour le produit de
formule générale (XVI), le dérivé se présente ';ous forme méthyl-3 bicyclo-
octène-2 ou 3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
on opère généralement dans un solvant organique tel que le dimé-
thylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide~ le dimétnylacetamide ou llacéto-
nitrile ou dans un mélange de solvants ~diméthylformamide-tétrahydrofuranne,
diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthyl-
formamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20C et
la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale ~XIX) dans
laquelle le radical ~XXI) est différent de -N RloRll, il est préférable de
choisir un tel produit de manière que l'amine ~N R15R16 soit plus volatile
q 10 11
Les produits de formule générale (XVIII) dans laquelle Rlo et Rll,
qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués
par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent etre obtenus par tTansénamination à
partir dlun produit de formule générale (XVIII) dans laquelle Rlo et P~ll repré~sentent des radicaux alcoyle$ de préférence méthyle.
La réaction sleffectue par action d~une amine de formule générale :
/ 10
HN (XXIII)
Rll
~dans laquelle Rlo et Rll ont les définitions correspondantes) sur le produit
de formule générale (XVIII), et l~on opère dans des conditions analogues à
celles décrites précédemment pour l~action dlun produit de formule générale
(XIX) sur un dérivé de formule générale ~XXII).
Les produits de formule générale (XIX) peuvent etre préparés selon
les méthodes décrites par H. BRED~RECK et coll.,Chem. Ber. 101 41 ~1968),
ChemO Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1~73).
Les dérivés~de la céphalosporine de formule générale (XXII) dans
laquelle Rl représente un radical de formule générale (II~ peuvent etre pré-
parés à partir des produits de fonmule générale :
S
H N - ~ ~ (XXIV)
O =__N~CH2
COO R2
[dans laquelle R2 est défini comme précédemment-pour le produit de formule
générale (XVI) et la positlon de la double liaison est d~finie cor,me pour le
~roduit de formule g~ncrale (XXII)] par action d'un acide de formule générale:
R NH - ~ ~
N - C - COOH
N
OR5
[dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédem~ent à l~exception de repré-
senter i~hydrogène], ou d~un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que
l7acide de formule générale (XXV) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, con-
duit respectivement au~ produits de formule générale (XXII) de forme syn, anti
ou leurs mélanges.
Généralement on effec~ue la condensa~ion du produit de formule géné-
rale (XXV~ ~ont la fonction acide es~ libre 5ur 19amino-7 céphalosporine de
formule générale (XXIV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide,l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme,
en présence d'un agent de condensation tel qulun carbodiimide (par exemple le
dicyclohexylcarbodiimide)7 le N N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxy-
carbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40aG.Iorsque llon utilise un dérivé réactif de l'acide de formule géné-
rale (XXV), il est possible de mettre en oeuvre 1tanhydride, un anhydride mixte
ou un ester réactif de formule générale :
S
R4 - NH - f ~ (XXVI)
N - I - COOZ
Nt~
OR5
[dans laquelle,R4 et R5 étant définis comme précédemment, Z représente un radical
succinimido, benæotriazolyl-l~ nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachloro-
phényle ou phtalimido] 3 OU bien des dérivés réactifs tels qu'un thioloester
défini ci-après par la formule générale (XLV.) ou un halogénure d'acide par
exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XXV).
Lorsque lion met en oeuvre l'anhyd:ride, un anhydride mixte ou un
halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la conden-
.-: sation dans un solvant organique inerte tel qulun éther (par exemple tétra-
. 20 hydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou
chlorure de mé~hylène3, un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthyl-
acétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ou dans des mélanges des
solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde
- (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique a~otée comme
: . 25 la pyridine, la dim6thylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoyl-
- amine (par exemple trié~hylamine), ou dans un milieu hydroorganique en pré-
- sence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et
l'on opère à une température comprise entre -40 et 40C. Il est également
possible de mettre en oeuvre une céphalosporine de formule générale (XXIV)
préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande
de brevet allemand 2 804 040.
13
Lorsque l'on met en oe~lvre un este1 réactif de ~ormule générale
(XXVI), ou un th1010ester, on opère généralement en présence d'une trialcoyl-
amine (par e~emple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le dimé-
thylformamide, à une température comprise entre o et 40C.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXII) et
(XXIV),dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peu-
vent etre obtenus par estérification de l'acide correspondant.par toute méthode
connue en soi pour préparer un ester a partir d'un acide~ sans toucher au re5te
de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel dlamine ter-
tiaLre d'un produit de formule générale : -
RlNH - ~ ~ (XXVII)
O N ~ ~ CH2
\~ ,
COOH
[dans laquelle Rl est défini comme précédenmcnt pour le produit de formule
générale (XVI)] ou S
H N ~ ~ ~ (XXVIII)
COOH
[dans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les
produits de formule générale (XXI~ et (XXIV) et le cas écheant la fonction aminedu radical Rl est protégée~sur un halogénure de formule générale :.
X - CH - OCO R8
. (XXIX)
. . . Rg
dans laquelle R~ et ~9 sont définis co~me précéde~,ment et X représente un atorne
d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide~ à une tempé-
rature CompriSe entre O et 30C.
Les produits de formule générale (XXIX) peuvent e~tre préparés selon
la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
L'introduction des groupements protecteurs Rl et/ou R2 des produits
de formule générale (XXII) pour lesquels Rl et R2 sont définis comme précédem-
ment en al)[à llexception pour Rl de représenter un radical de formule générale
(II) et pour R2 de représenter un radical de formule générale (V)]et des produits
de formule générale (XXIV) pour lesquels R2 est défini cornme précédemment en al)
~`a l'exception de représenter un radical de ~ormule generale
~V)~ peut etre effectuee sur une cephalosporine respective-
ment de formule génerale (XXIV), (~XVII) ou (XXVIII) selon
l'une des methodes decrites dans les references suivantes:
- lorsque Rl es-t un radical trityle : par analogie avec la
methode décrite par J.C. Sheehan et coll., J. Amer. Chem. Soc.
84 2983 (1962)
- lorsque Rl est benzoyle : selon E.~. Flynn, Cephalosporins
and Penicillins, Ac~ Press (1972)
- lorsque Rl est un radical t.butoxycarbonyle : selon L.
Moroder et coll.rHoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651
(1976),
- lorsque Rl est trichloro-2,2,2 dimethyl-l,l ethoxycarbonyle :
selon J. ~gi et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5)
361 ~1978),
- lorsque Rl est trichloro-2,2,2 ethoxycarbonyle, chloro-2
dimethyl-l,l ethoxycarbonyle, cyano--2 dimethyl-l,l ethoxy-
carbonyle, trimethylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle,
p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle,
p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle : par action
d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence
d'un bicarbonate alcalin, ou selon Le brevet belge 788 885,
- lorsque Rl est diphénylméthoxycarbonyle : par action de
l'azido~ormiate correspondant en mi:Lieu hydroorganique, en
presence d'un bicarbonate alcalin,
- lorsque Rl est (~iphenylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle :
par analogie avec la methode décrite dans Helv. Chim. Acta,
51, 924 (1968),
- lorsue Rl est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle :
par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique
basique,
- 14 -
- lorsque R2 est méthoxyméthyle : selon S~ Seki et coll., Tetrahedron
Lett~, 33, 2915 (1977),
- lorsque R2 est t.butyle : selon R.J. Stedman, ~. Med. chem., 9,
~44 (19~
- lorsque R2 est ben hydryle : selon 1~ dcm~nde de breve~ neerland~ls
73 03263,
- lorsque R2 cst p.ni~roben~yle ou p.méthoxybenzyle : selon R.R. Ch~uvette
et coll., JO Org~ Chem. _8(17) 2~9~ (1973).
Les dérivés de céphalosporine de formule générale (XXII) dans
laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment en bl) peuvent etre
préparés par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale
(XXIV) selon les méthodes décrites dans le brevet US 4 065 620.
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R5 est
hydrogène, alcoyle ou trityle peuvene être préparés selon la méthode
décrite dans le brevet ~E ~50 662.
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle R5 est
un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le
brevet BE 869 079.
Les acides de formule générale (XXV) dans laquelle ~5 est un
radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans
la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les acides de formule générale (XXV), dans laquelle R5 est
un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un
tel acide dans lequel R5 est hydrogène, par toute méthode connue qui
n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'e~fectue notamment par
; les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans
laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et Rl représente
l'hydrogène, peuvent Ae~re obtenus par élimination du radical Rl, ou
éventuellement élimination simultanée des radicaux Rl et R2, d'un produit
de formule générale (I) Cdans laquelle Rl est défini comme précédemment
en al) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II)
ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et
acide sont protégées, ou un radical de formule ~énérale (VI) ou (VII) tel
que défini pour R~ en bl)] et R2 a une définition correspondante.
L'élimination du radical protecteur Rl s'effectue par toute
méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de
la molécule~
~8~
A titre d'exemple, on peut citer les methodes
suivantes:
- lorsque Rl represen-te trityle, t.butoxycarbonyle, trichlo-
rethoxycarbony]e, ben~yloxycarbonyle, p.methoxybenzyloxycarbonyle
ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : selon les methodes citees
ci dessus pour la liberation du radical amino du produit de
formule generale (I). On opère avantageusement par utilisation
de l'acide p.toluènesulfonique dans l'acetonitrile à une
temperature comprise entre 0 et 50C.
- lorsque Rl represente chloro-2 dimethyl-l,l ethoxycarbonyle,
cyano-2 dimethyl-l,l ethoxycarbonyle, dimethoxy-3,5 benzyl-
oxycarbonyle, diphenylmethoxycarbonyle, (biphenylyl-4)-2
isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle,
quinolyl-8 oxycarbonyle: par hydrolyse en milieu acide,
- lorsque Rl represente trichloro-2,2,2 dimethyl-l,l éthoxy-
carbonyle : par traitement par le ~inc dans l'acide acétique,
- lorsque Rl représente benzoyle : selon la méthode décrite
dans le brevet belge BE 758 800,
- lorsque Rl représente trimethylsilylethoxycarbonyle : selon
la methode decrite par H. GER~ACH, Helv. Chim. Acta 60 (8),
3039 (1977),
- lorsque Rl represente p.nitrobenzyloxycarbonyle : par
hydrogénolyse en présence de palladium.
III/ - Selon l'invention, les produits de formule generale
(I) ~dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment,
Rl represente un radical de formule generale (II) tel que
defini precedemment ou est defini comme precedemment en b)
à l'exception de representer l'hydrogène, et R2 a les
definitions correspondantes~, peuvent etre preparés par action
d'un acide représenté par la formule génerale :
RlOH (XXX)
dans laquelle Rl est defini comme ci-dessus, ou d'un dérivé
réactif de cet acide, sur un produit de formule générale
(I) dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène, ou le cas
. .
J
.
échéant sur un mélange des isomères de ceprodui-t, suivie
éventuellemen-t de la reduction de l'oxyde obtenu puis éven-
tuell~m~nt ce l'élimination de~ ,acicaux pr~tecteurs.
'
',
On opère par analogie avec la méthode décrite précédeTmnent pour
1?obtention dlun produit dg formule générale (XXII) à partir de produi~s de
formules générales (XXIV) et (XXV), ou selon les méthodes citées dans le brevet
US 4 065 620.
Le cas échéant la réduction de lloxyde~ ainsi que l'élimination des
radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide, peuvent être
effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule
générale (I) à partir dlun produit de formule générale (XVI).
IV/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle
n = 1 peuvent ~tre préparés par oxydation du produit correspond~ne de formule
générale (I~ dans laquelle n = O. :
L'oxydation peut ~tre effectuée par toute méthode con~ue qui nlaltère
pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrit~
dans le brevet allemand DE 2 637 176.
V/ - Les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 et n sont définis comme
précédemment, Rl est défini coTnme précédemment en a) et R2 est un radical de
formule générale (V), p.e went etre obtenus par estérification du produit corres-
pondant de formule générale tI) dans laquelle R2 est un atome d'hydxogène, par
toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au
reste de la molécule.
on opère généralement par action d'un sel alcalin ou d'un sel
d'amine tertiaire du produit de formule générale (I) sur un halogénure de
formule générale (XXIX)~ dans ies conditions décrites précédemment pour
la préparation de.produits de formules générales (XXII) ou (XXIV) dans
lesquelles R2 est un radical de ~ormule générale (~
VI/ - Selon l'invcntion, les produits dc Lormulc g~nérale (~) dans laquelle
Rl reprcsente un radical de formule générale (II) (dans laquelle R4 est
défini comTne précédemment à l'exception de représenter chloracétyle ou
trichloracétyle et R5 est défini comme précédemmcnt a l'exception de repré-
senter un radical vinyle) peuvent également être préparés par action d'unethiourée de formule générale :
R4 ~ ~H CS - NH2 (XXXI)
18
dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un produit ou un
mélange des isomères du produit de formule générale :
(~)n
Hal - CH2 CO l~ ~ CONH- ~ ~ (XXXII)
~ R5 N ~ - CH = CH - R3
., COO R2
dans laquelle R2 / R3 et n sont définis comme précédemment, R5 est défini
comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie
éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = l), et .
éventuellement de llélimination des radicaux protecteurs. ::
. On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydro-
organique,par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels
que les alcools (méthanol, éthanol), les cetones (acétone), les solvants
chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acé~onitrile),
les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétra-
hydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides ~~
(acide acétique, acide fortnique), en présence ou non d'une base telle :.
que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des
métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins
(formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaire`s (triéthyl-
- amine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre -30
et 60C.
Lorsque l'on opère en présence d'une base, selon la nature
de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l'intermédiaire
de formule générale :
. . ()n
NH
.. Il /S
R4 - NH - C ~ S - CH2 CO - IC - CONH- ~ ~ (XXXIII~
: N o= ~ ~ ~ -CH = CH - R3
OR5 t
COOR2
(dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et R4 et R5
sont définis comme ci-dessus),qui peut etre alors cyclisé en milieu acide.
.
19
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux
protecteurs s'effectuent dans les condi~ions décrites pr~céde~ent.
Les produits de formule générale (XXXII~ dans laquelle R5
est un radical alcoyle ou cyanométhyle peuvent être obtenus par action
d'un halogénure d'acide de formule générale :
Hal - CH C0 - C - C0 Hali
2 ll (XXXIV)
R5
(dans laquelle l~al et l~al' sont des atomes de chlore ou de brome et R5
est un radical alcoyle ou cyanométhyle)sur une amino-7 céphalosporine de
formule générale (I) dans laquelle R2 a la définition donnée précedemment
en a) puis - réduction éventu~lle du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1)
et élimination éventuelLe des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue genéralement en ~ilieu hydroorganique,
par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau- cétone
(acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène),
en présence d'un agent alcalin de condensation tel qulun bicarbonate
alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise
entre -40 et ~40C.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la
méthode décrite dans la demande de brevet franc,ais 2 399 418.
Les produits de formule générale (XX~IV) peuvent êtr~e
obtenus par halogénation d~un produit de formule générale :
CH3 C0-C-C0 Hal'
N (XXXV)
~OR5
dans laquelle R5 et ~lal' sont définis comme ci-dessus, par toute
méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui
- 25 n'altère pas le reste de la molécule,
Lorsque l'on veut obtenir un produi~ de formule générale
(XXXI~ ~ dans laquelle Hal représente un acome de brom , on fait agir
le brome en présence d'un catalyseur, soit un ca~alyseur ac~de tel que
l'acid~ bro~nhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques
S (acide méthanesulfon~que, acide p.toluènesulonique ~nhydre ou acide
be~zènesulfonique), soit en présence de lumière ult~a-violeete.
Lorsque L'on veu~ obtenir un produic de for~ule ~énérale
~XXXIY ) dans laqualle Hal est un ato~e de chlore, on ait a8ir le
~hlore en presence d'un catalyseu~ t21 que cité ci-dessus ou le
chlorure de suluryle.
L'halogénation s'effectue dans un sol~ant organique tel
qu'un solvant chloré (par exemple chl~rure de mé~hylène, chloro-
fonme~ ~étrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéch ane~
ou .un éther (par exemple éther é~hylique ou dioxanne) ou dans un
mélange de ces solvants, à une tempéra~ure comp~ise entre -40C ec la
température de }eflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XXXV) peuvent être préparés
à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la
demande de brevet ~rancais 2 414 508.
Les esters peuvent être eux-mêmes préparés par application de
la méthode décrite par R. BUCOURT et coll., Tetrahedron, 34
2233 (1978).
Les produits de ormule générale ~XXXII) dans laquelle R5 est
un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par nitrosation d'un produit de
formule générale :
(~)n
Hal-CH2 CO CH2 CONH- C ~ ~ (XXXVI)
o= N ~ -CH=CH R3
COOR2
dans laquelle R2, R3, Hal et n sont dcfinis comme précédemment, par ana~
lo~ie avec la méthode décrite dans la demande de brevet fran~ais 2 399 418,
puis éventuellement réduction du suloxyde et élimination des radicaux
30 protecteurs.
- Les produits de ormule génerale (XXXII) dans laquelle
R5 est un radical protecteur peuvent être obtenus par protection de
l'oxime d'un produit de formule générale (XXXII) pour lequel R5 est un
atome d'hydrogène~
Les produits de formule générale (XXXVI) peuvent être obtenus
à partir d'une smino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle
R2 a la définition donnée précédemment en a),
par action d'un produit de formule générale :
Hal-CH2-O~CH2-CO Hal (XXXVII)
dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être forme
in situ), en opérant dans les conditions décrites précéde~ment pour
condenser un produit de formule générale (XXXIV) avec un produit de
formule générale (I) ou par analogie avec la méthode décrite dans la
demande de brevet franc,ais 2 399 4180
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles
co~ne intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines
de formule générale :
R NH- ~ ~
O= N ~ -CH=CH-SR (XXXVIII)
COOR2
dans laquelle
20 -a) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes :
1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle
.2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 ~ven~uellelDent N-oxydés,
. 3) pyrimidLnyl-2, pyrldazinyl-3 substitu~ en position -6 (par un radi-
cal alcoyle, méLhoxy, ~Imino ou acylamino) et ~ventuellelDent N-oxydé
ou t~trazolo~4,5-b]pyrldazlnyl-6
4) dloxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 trlszine-1,2,4 yl-3 auba~itué en posi-
tion -4, trlazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycsrbonyl-2 trlazol-1,3,4 yl-5
~ubstLtués en pcsLtion -1 :
22
a) par un radlcal alcoyle conLena~t 1 ~ 4 atome~ de carbone non
sub~ci~ué ou sub~tltué pa~ un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle,
fonmyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, ~lcoy-
loxycarbonyle ou ~hiazolidlnyl-2,
. . .
b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3
propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 pEopyle;
bis-formyloxy-2,3 propyle o~ bis-formyloxy-1,3 propyle-2,
c) par un radical alcoyle contenant 2 ~ 4 aeome~ de carbone, ~ub~ti-
cué par hydroxy, cnrbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut ~tre
10 sub~tituée par un radlcnl amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl-
~ulfinyle, alcoylsulfonyle,~mlno,alcoylamino, dialcoylamino, 6ul~0amino,
alcoylsulonylamlno, ~ulamoylamino, acylamino (dont la partLe acyie e6
~ventuellement sub6tituée par hydroxy, amlno, alcoylamino ou dl~lcoyl-
~mino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoylur~ldo, dlalcoylur~ido,
. 15 d) par un radlcal r~pondant a l'une des formules générales
X~
¦~ Y R
XaRa
ou_c~2-CHOH~CH~ ~ a (XXXIX b)
~ OH
ou-alk-C~I (XXXIX c)
~ ORa
dans laquelle alk e~t un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de
carbone, X et Y ~ont identlques et repré6entent des aLome~ droxygène
ou de 60ufre, et R représente un radical alcoyle, ou blen X et Y
.~ont iden~iques ou dlfférents et repré6ent des atomes d'oxy~ène ou de
soufre, et lefi radLcsux R forment en~emble un radical alcoyl~ne con-
tenant 2 ou 3 atome~ de carbone, et R~ représente un a~ome d'hydrogène,
un radlcal alcoyle contenant 1 ~ 3 atome9 de carbone,
e) par un radical alcoyle contenant 1 ~ 5 ato~es de carbone subsCl-
tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimlno.
5) dlalcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro 1,4,5,6 triazlne-1,2,4 yl-3
alcoyl-l dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazlne-l,Z,4 yl-3 alcoyl-2
dloxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 trlazlne-1,2,4 yl-3
\~
~æ~
6) triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1~2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-l,
2,4 yl-5 non ~ubstitué ou substitué en position -3 par alcoyloxy-
carbonyle
7) a) thiadia~ol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un
radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydro-
xyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de
carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carbo~y, car-
boxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, a~inoalcoyle,
alcoylaminoal¢oyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou aayl-
aminoalcoyle,b) thiadiazol-1,2,4 yl~S substitué par un radiaal alcoyle ou
- `alcoyloxy,
83 a) oxadiazol-1l3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un
radical alcoyle, trifluorométhyle, phényla, aminoalcoyle, alcoyl-
aminoalcoyle t dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle
b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
9) tétraæolyl-S non substitué ou substitué en position -1 par
a) un radical alcoyle contena~t 1 a 4 atomes de carbone non
substitué ou substitué.par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle
ou ~ulfamoyle,
b~ un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone subs-
titué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino,
carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyl-
uréido ou dialcoyluréido,
a) un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone subs-
: titué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,
d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle,:dihydroxy-1,3
propyle-2, formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2
propyle, bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2,
ou
e) un radical de formule générale (XXXIXa) pour lequel R~ est
un atome d'hydrog~ne, ou Ull radical de formule générale
-23-
~f~ .ii . . .
4~
~XXXIXb),le symbole R~ représente un radical de formule générale(II) dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle, vinyle ou
cyanométhyle et R4 represente un atome d'hydrogène, et le
I symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de
formule générale (V)j ou bien
.
;~ . , ' ' , '
,
-
~f.~
24
- ~) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle~
le symbole Rl est défini comme Rl précédemment en b) et
le symbole R2 est défini co~me R2 précédemment en b).
Il est entendu que, dans les produits de formule générale
(XXXVIII), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la
stéréoisomérie E ou Z, et, lorsque Rl est un radical de formule géné-
rale (II), celùi-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti.
Les produits de formule générale (XXXVIII) existent également a l'état
de mélanges de ces formes isomèresO
Les produits de formule générale (XXXVIII) peuvent etre
obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant.co~me
suit :
r) - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVlII) dans
laquellP R est défini comme en a et ~ à l~exception de contenir tn subs-
ti~uant de formule génér~le (XXXIX c) peuvent être préparées par action d~un
thiol de formule générale :
~ - S~l (XLI)
(ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux)
dans laquèlle le radical R ~qui est défini comme ci-dessus]
est protégé à l~état d'acétal ~tel que défini par les formules
générales (XXXIX a) et ~XXXIX b) lorsque l'on veut obtenir une céphalo-
sporine de formule gé~érale (XXXVIII) dan~ laquelle R contient un radical
. Eormyle ou acylalcoyle~sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange
des isomères de formule ~énérale (I), Idans laquelle Rl est un radical
de formul`e générale (Il) tel que défini précédemment et R2 a les défl-
nitions correspondantes, ou Rl est défini comme précédemment en b) et
R2 a les définitions correspondantes], suivie éventuellement de la
réduction de l'oxyde obtenu et de l'elimination des radicaux prote~teurs.
. ~
~;' '
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de
~ormule générale (XL .? est susceptible d'interférer avec la réaction,
il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue
en sol et oui n'altère pas le reste de la molécule (notam~ent lorsque
R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
Lorsqu'il s'a~it des groupements amino, alcoylamino ou
carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédem-
ment.
Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection
s'effectue par les radicaux cités précédemment pour la protection de
l'oxime, ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux
dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (par exemple sous forme
de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 snéthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5).
Il est également entendu que,iorsque R5 représente un
atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime (dans les
conditions décrites précédemment).
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du
produit de formule générale (XL ) comporte un radîcal hydroxy ou
sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule géné-
rale (I) dans laquelle n = o. ; ~
o~ opère généralement en présence d'une base telle qu'une
pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XVII)-
On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthyl-
phénylamine,
La présence d'une telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on
fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du thiol de formule géné-
rale (X~L ).
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant
organique, tel que le dimc~hylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acéto-
nitrile ou un mélange des solvants cités cl-dessus.
ll est également possible d'opérer en présence de bicarbonate
- alcalln dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence
d'eau.
On opère à une température comprise entre -20C et la tempé-
rature de re~lux du mélange réac~ionnel, la température choisie étant
variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la
durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
26
Evcntuel1ement on o~ère s~.us azote.
De pré~élence lorsque i'on veut u~iliser un bicyclooctène-3
de forrnule genérale (I) dans laquel1e Rl represente un radical de formule
générale (II), on rnet en oeuvre un tel produit pour lequel R2 est autre
que l'hydrogène.
L'élimin~tion du radical protecteur de R peut etre eEfectuée
indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, gimultanément
ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements
protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précéde~ment.
Lorsque les radicaux dlhydroxypropyle sont protégés a l'etat
dlacétals cycliques, l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue par
acidolyse (acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, acide
p.toluènesulfonique),
Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération
des radicaux hydroxyles protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au
moins partiellemenL aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peu-
vent être séparés le cas échéant par chromatographle.
L'élimination des groupements-de formule générale (XXXIX a) et
20 (XXXIX b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R contieot un radical formyle ou acylalcoyl~ s'effectue
- en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique DU acide p.
tolènesulfonique par exe~ple) dans uo 601vant organique (acétonitrile ou
acétone par exemple), ~ventuellement en prél3ence d'eau et éventuellement
en présenre d'un réactif acétali6able tel que l'acétone, l'acide glyoxyli-
que, le ben~aldehyde ou l'acide pyruvique, ~ une température compri6e e~tre
20C et la temperature de reflux du mélan~e réactionnel
- ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro~l,4,5~6
triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux tcontenant de pré-
férence moins de 10 % d'eau), ~oit eo préseoce DU ~on de silice, ~oit p~rtransacétalisation en préDeDce d'un reactif acétalisable tel que-defi~i
ci~des6u~.
Les thiol~ de formule générale (XL ) (qui peuvent être mis e~
Ocuvre sous leur forme ~automère), peuvent être prépsrés par appli-
ca~ion de i'une des méthodes suiualltes selon la ~i~nificatlon du
radical R :
- lorsque R e6t un radic~l pyridyl-3 : selon 1a m~ ode décrite par
ll.M. WUEST et E.ll. S~AL, J. Am. Cl~em. Soc., 73J1210 ~1951),
- lors~ue R est un radica:L oxyde-l py~idyl-3: selon la
méthode decrite par B. ~ NK et coll., J. Med. Chem. 17,
1065 (1974),
~ lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4: selon la
.méthode décrite par R.A.Y. JONES e-t coll., J. Chem. Soc.
2937 (1960),
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par
alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé: selon la
méthode décrite dans le brevet bel~e 787 635,
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 subs-titué par
amino et éventuellement N~oxydé: selon la méthode décrite
dans le brevet belge 579 291,
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acyl-
amino et éventuellement N-oxydé: par application des
méthodes décrites par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku
Zasshi, 84 995 (1963) et par T. HORIE et T. UEDA, Chem.
Pharm. Bull., 11, 114 (1963),
- lorsque R est un xadical tétrazolo L~,5-b~ pyridazinyl-6:
selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251,
- lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,~,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxy-
carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en posi-tion -1 par
un radical R~ choisi parmi:
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de
carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical
alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle,
dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazoli-
dinyl-2)
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-
1,3 propyl-2 (éventuellement proté~é sous Eorme d'acétal
cyclique)
c) un radical alcoyle ~ a 4 atomes de carbone
lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino,
alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino,
- 27 -
sulfamoylamino, acylamino (éven-tuellement substitué),
alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyl
uréido~,
d) un radical de formule générale IXXXIX a) ou
(XXXIX b~
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxy-
iminoalcoyle: en -faisant agir un oxala-te d'alcoyle sur une
thiosemicarbazide de ~ormule générale:
RY NH CS NH-N~2 (XLI)
(dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence
d'un alcoola-te alcalin, par exemple l'éthylate ou ~e
méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par
application de la méthode décrite par M. PESSON et M.
ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1~90.
Il n'est pas absolument nécessaire de puri~ier le
produit o~tenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour
le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de for-
mule générale (XXXVIII)
La thiosemicarbazide de formule générale (XLI)
peut être preparee selon l'une des methodes décrites par
K.A. Jensen et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou
par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.~.
- POTOVSKIJ Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant
entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce der-
nier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du
radical protecteur s'ef~ectuent selon les mé-thodes habituelles
qui n'altèren* pas le reste de la molecule. On utilise
notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être
éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en
position -1
par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,
- 28 -
. - ~
B~
par un radical alcoyle (1 cl 4 atomes de carbone) lui-
meme substi-tue comme défini ci-dessus en a) (à l'excep-
tion d'un radical thiazolidinyl-2),
par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou
par un radical alcoyloxyiminoalcoyle:
par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON
et M. ANTOINE, BU11. Soc. Chim. France 1590 (1970~;
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en
position -1
par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle:
par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxyl-
amine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-
1,3,4 qui peut être obtenu par application de la methode
décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149
(1955), a partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi-
carbazide.
- Lorsque R est un radicaI triazol-1,3,4 yl-5 substitué en
position -1
par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy 1,3 propyl-2
(éventuellement protéges sous ~orme d'acétal cyclique),
ou repxesente un radical de formule genérale (XXXIX a)
ou (~XXIX b)
par application de la méthode clécrite par M. KANAOKA,
J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4-yl-3 substitué en position -4 ou un radical
alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5
substitués en position -1
par acyloxyalcoyle (éventuellement substitue):
par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxy-
alcoyl-4 mercapto-3 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4,
de l'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5
triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-l mercapto-5
triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalable-
- 29
~k ,
, .. . .
ment proté~é (par exemple selon C.G. KRUSE e-t coll.,
Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour
acyler un alcool sans toucher au reste de la moléculè,
puis libération du groupement mercapto en milleu acide.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tetrahydro-1,4l5,6
triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxy-
carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl~5
substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylamino-
alcoy]e:
par libération de la fonction amine du produit corres-
pondant, protéyé par exemple par un groupement -t.butoxy-
carbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxy-
carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substi-
tués en position -1 par sulfoaminoalcoyle: à partir du
produit correspondant substitué par un radical t.butoxy-
carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite
dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-l,~ dioxo-5,6 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: selon la méthode
décrite dans le brevet belge 830 455.
- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-
2$ 1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3
triazol-1,2,4 yl-5: selon la méthode décrite par M. PESSON
et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5:
selon la méthode décrite dans la demande de brevet ~rançais
2 215 942.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5:
selon la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap.
75, 1149 (1955)
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuelle-
- 30 -
ment substitue par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoyl-
sulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino:
selon les méthodes decri-tes dans le brevet belge 830 821,
- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue
par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou
dialcoylaminoalcoyle: selon la méthode decrite dans la
demande de brevet allemand 2 446 254,
- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue
par un radical carboxyalcoyle: par application de la
m~thode decrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861,
- lorsque ~ est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par un radical trifluorome-thyle: selon la methode decrite
dans la demande de brevet allemand 2 162 575,
- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue
par un radical carboxy: selon la methode decrite dans la
demande de brevet japonais 77 48666,
- lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue
par un radieal acylaminoalcoyle: selon la me.thode decrite
dans la demande de brevet japonais 76 80857,
- Lorsque ~ est un radieal thladiazol-1,3,4 yl-5 substitue
par un radieal hydroxyaleoylthio: par application de la
methode décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343
(1977)-
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué
par aleoyle ou aleoyloxy: selon la methode deerite dans
la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. ser.
90, 184 (1957).
- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que
decrit dans la definition de la formule generale (XXXVIII)
en 8 a/: par applieation de la methode decrite par E.
Hoggarth, J. Chem. Soe. 4811 (1952~.
- Lorsque R e~t un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-
2: par application de la methode deerite precedemment par
C. sradsher, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
.
- 31 -
;', ,'~'
.
- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 éventuellemen-t
substitué en position 1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou
phényle: selon les methodes decrites dans le brevet belye
830 821.
- Lorsque R est un radical te-trazolyl-5 substitue en posi-
tion -1 par alcoyloxyalcoyle: par addition d'azoture de
: sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en operant
dans un solvant organique tel que l'ethanol, a la tempera-
ture de reflux du melange reactionnelO
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu
par application de la méthode decrite par E. Schmidt et
coll. r Chem. Ber. 73 286 (1940).
- Lorsque R.est un radical tetrazolyl-5 substitue en posi-
tion -1 par un radical carboxyalcoyle: selon la methode
decrite dans le brevet bel~e 858 112.
- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitue en posi-
tion -1 par un radical sulfoalcoyle: selon la methode
decrite dans le breve-t belge 856 498 ou décrite par D.A.
sERGEs et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978).
- Lorsque R est un radical tétrazoly1-5 substitue en posi-
tion -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle,
dialcoylaminoalcoyle: par application de la méthode decrite
dans la demande de brevet allemand 2 738 711.
- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitué en posi-
tion ~1 par un radical sul:famoylalcoyle, sulfamoylamino-
alcoyle ou sulfoaminoalcoyle: selon la methoae decrite
dans le brevet belge ~56 636.
- Lorsque R est un radical tetrazolyl-5 substitué par un
` radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué
par hydroxy: selon la methode decrite dans le brevet US
4 117 123.
- Lorsque R est un radicaI tetrazolyl-5 substitue en posi-
tion -1 par un radical ureidoalcoyle, alcoylureidoalcoyle
ou dialcoylureidoalcoyle: ~ partir du produit correspondant
- 32 -
.
,~
substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a ete
prealablement protege), par -trai-tement par un isothio-
cyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un
halogenure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupe-
ment mercapto dans les conditions decrites dans le brevet
belge 847 237.
- Lorsque R est un radical -tetrazolyl-4 substitue en posi-
tion -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle: selon la
méthode décrite dans le brevet américain 4 117 125.
- Lorsque R es-t un radical tetrazolyl-5 substitue en posi-
tion -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle: selon la
methode decrite dans le brevet US ~ 064 242.
- Lorsque R est un radical te-trazolyl-5 substitue en posi-
tion -1 par un radical dihydroxy-1l3 propyl-2: par addition
d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de dimethyl-2,2
dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie eventuellement de la liberation
des groupements hydroxy~.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 subs-titué en posi-
tion -1 par un radical de formule générale (XXXIX a) tel que
décrit dans la définition de la formule générale (XXXVIII)
en 9e/- ou de formule genérale (XXXIX b) ou un radical
défini precedemment en 9 c/- pour la formule genérale
(XXXVIII): par action d'azoture de sodium sur l'isothio-
cyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite
par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 52 ~9), 909 (1963), etant
entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy
ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuelle-
ment proteges par exemple par un groupement tétrahydro-
pyrannyle.
II)- ~es thiovinyl-3 céphalosporines de formule generale
(XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de
formule generale (XXXIX c) peuvent egalement être ob-tenues
de la manière suivante:
On fait agir un thiol de formule generale (XL)
- 32a -
. ..
.,
8~
(ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un
produit ou un mélange d'isomères du produit de ~ormule
générale (I) Ctel que défini en II/- pour la preparation
des produits de formule générale (I) pour lesquels Rl est
un atome d'hydrogène ou dans laquelle Rl est un atome
d'hydrogène et R2 a la définition correspondante~ puis
réduit éventuellement le sulfoxyde.obtenu (lorsque n = 1)
- et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R
pour préparer un produit de formule générale:
'-
~ ~0)
Rl-NH- ~ S~ (XLII)
` O=1--N ~ -CH=CH-SR
COOR2
.
dans laquelle, n étant défini comme précédel~ment, Rl et R2 sont définis
comme précedemment en Il¦- et R prend les définitions correspondantes.
La réaction s'effectue dans les condiLions décrites précédem-
ment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XXXVIII) à
partir d'un produit de formule générale (I) et d'un thiol de formule
générale (XL )r
Il est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant)
protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux pro-
tecteurs peut être effec~uée dans les conditions décrites précédemment.
Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs
jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XXXViII).
On prépare un produit de formule générale :
(~)n
2 ~ ~ (xLIII)
O= ~ ~ -CH=CH-SR
COO R2
dans laquelle R, R2 et n sont déflnis comme ci-dessus, par élimination du
radical ~1 d'un produit de formuIe générale (XLII ) pour lequel Rl est
autre que l'atome d'hydrogène ou éventuellement élimination simultanée
des radicaux protecteurs Rl et R2 de ce produit.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la
préparation d'un produit de formule générale (I), dans laquelle Rl est un
atome d'hydrogène.
On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule
, générale (XXXVIII) dans la~uelle R, Rl et R2 sont définis comme précé-
demment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale
(xLIIl) au moyen d'un acide représenté par la formule générale :
Rl - OH (XLIV)
[dans laquelle Rl,~ui est défini comme précédemmen~ est éventuellement
protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction~,
ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précé-
demment pour la préparation des produits de formule générale (XXIII),
pUiS on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux
protecteurs,
34
Il est enter.du que
- les radicaux amino ou alcoylamino,qui existent dans certains radicaux R,
doivent être pxotégés, et que
les radicaux carboxy, hydroxy, ormyle ou acylalcoyle contenus dans les
radicaux ~ peuvent être protégés.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effec-
tuent dans les conditions décrites précédemment.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des autres radicaux
protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Il est également entendu que lorsque R contient un substituant
hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un
produit de formule générale (XLIII)dans laquelle n = o.
III/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans
laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c~
peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule
générale :
R 1 - SR (XLV )
dans laquelle R'l sOie représente un radical de formule générale (II)
soit est défini comme Rl en b/- et R est défini comme ci-dessus ~étant
entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino,
celui~ci est protégé ; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou
carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant
formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé a l'état d'acétal de formule
générale (XXXIX a) ou (XXXIX b)], sur une amino-7 céphalosporine de
formule générale (I) dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène et R2 a
la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu
-lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteursO
Il est également entendu que les radicaux R'l qui contiennent
un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement
protégés. Il en est de même pour lloxime lorsque Rll représente un rad~cal
de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogane.
- Il est aussi préférable de mettre en oeuvre un produit dans
lequel R'l ne contient pas de substituant halogéné.
De même que pour les procédés décrits précédemment, lorsque
R contient un substituant hydroxy, sulfo9 sulfinyle ou sulfonyle, on préfère
metere en oeuvre un produit de formule générale (I) dans laquelle n = 0O
La protection et l'élimination cles radicaux protecteurs
s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de
formule générale (I) s'effectue généralement en présenee d'un accepteur
d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence
d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale
(XVII), notamment la triéthylamine, la N~-diisopropyl N-éthylamine,
la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageuse~ene dans un solvant
organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl-
acécamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un
solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène),
une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile),
ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible
dlopérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants
cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
on opère à une température comprise entre -20C et la
tempéra~ure de reflux du mélange réactionnel. La réaction s~effectue
éventuellement sous azoteO
La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions
- decrites précédemment.
Les thioloesters de formule générale (XLV ) peuvent être
préparés par action d'un aclde ou d'un dérivé réactif d'un acide de
formule générale :
R'lOH (xLIv a)
sur un thiol de formule générale (XL ) (ou sur un sel alcalin ou alcalino-
terreux de ce thiol) sulvie éventuelleMent de l'élimination des radicaux
protecteurs.
Dans la formule générale (XLIV a), R'1 représente un radical
de formule générale (II) dans laquelle R4 et R5 sont autres que l'hydro-
gène, ou bien R'l est défini comme Rl en b/.
, .,
36
Il est entendu que les substituants amino ou alcoylamino de
R'l et R sont protégés et que les substituants hydroxy ou carboxy sont
libres ou protégés.
Il est également entendu que le radical R est protégé à l'état
! 5 d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale
~XXXVIII) pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle.
On opère dans les conditions décrites précédemment pour la
préparation d'un produit de fo~nule générale (X~II) à par~ir d'un produit
de formule générale (XXIV) et d'un ester réactif de formule générale (XXVI).
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un
radical carbox~ ou sulfo il est préférable de faire agir un dérivé réactif
de l'acide R'lOH sur le thiol correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R'l est
un radical de formule générale (II) tel que défini pour Rl, on peut
éliminer le radical t.butoxycar~onyle protecteur de l'aminothiazole par
traitement en milieu acide anhydre. De préférence on emploie l'acide
trifluoracétique en opérant e,ntre o et 20C. On peut éliminer le radical
trityle protecteur de lioxime par acidolyse,par exemple par l'acide trifluor-
acétique anhydre.
Le cas échéant,l'élimination du groupement trityle protecteur
d'un substi~uant hydroxy du thioloester s1effectue dans les conditions
décrites ci-dessus pour la libération de l'oxime.
Il est avantageux de n'éliminer Les groupements protecteurs
qu1après la réaction du thioloester sur le produit de formule générale (I)
dan5 laquelle Rl est l'atome d'hydrogène.
IV/- Le5 thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans
, laquelle, Rl représente un radical de formule générale (II) (tel que défini
précédemment, à I'exception pour R5 de représenter un radical vinyle),
, et R ne contient p~s de substituant de formule générale (XXXIX c~ peuvent
être obtenus en opérant de la manière suivante :
on prépare un produit de formule générale :
' ( )
Hal-CH2CO IC-CONH- ~ ~ (XLVI )
~ O= N ~ -CH=CH-SR
, COOR2
..
~8~
dans laquelle R5 et R sont définis comme ci-dessus et, R2, Hal et n sont
définis co~ne précedemment, à partir d'un produit de formule générale
(XLIII) ou dlun produit de formwle générale :
(~)n
Hal-~12COCH2 CO~H- ~ ~ (XLVII )
o= N ~ -CH=CH-SR
COOR2
~dans laquelle Hal, R~ et n sont définis comme précédemment et R est
défini comme ci-dessus3, par application des méthodes décrites précé-
demment pQur`la préparation du produit de formule générale (XXXll)o
Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (X1VI )
à partir d'un produit de formule générale (xL~ le radical R est préala-
10 blement protégé lorsqu'il contient un radical amino ou alcoylamino, etil est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydroxy, carboxy,
formyle ou acylalcoyle.
Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (XLVI )
à partir d'un produit de formule générale (XLVII ), le radical R est préa-
lablement protégé lorsqu'il contient un radical amino, alcoylamino ou
fo~nyle, et il est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydro2y,
carboxy ou acylalcoyle.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs
s'effectue dans les conditions décrites précéden~nent.
On fait agir une thiourée de formule générale (XXXI) sur le
produit de formule générale (XLVI ) dans les conditions décrites précé-
demment pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir
des produits de formule générale (XXXII), puis réduit le cas échéant le
sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
- (XXXVIII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acyl-
alcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un
radical de formule générale (XXXTX a) ou (XXXIXb) tel que défini précé-
. demment.
'
. .
38
Ia réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux
protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La céphalosporine de formule générale (XLVII ) peut être
préparée à partir d'une céphalosporine de formule générale (XLTV) ?ar
action d'un thiol de formule générale (XL ),par analogie avec la
méthode décrite pour la préparation des produits de formule générale
(XI.I).
U7- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans
laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-i,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien tr~azol-1,394 yl-5 ou alcoyl-
oxycarbonyl 2 triaz~l-1,3,4 yl-5 substitués en position ~l,par un radical
alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement .
carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement subs-
tituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino et Rl et R2
ont les définitions correspondantes,qui sont des dérivés fonctionnels du
produit de formule générale (XXXVIII~ dans laquelle R est un radical
~ - alk'-OH choisi parmi dioxo~5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-l,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl~l triazol~l,3,4 yl-5 ou alcoyl-
oxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 et Rl et R2 sont
définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de .
formule générale :
R4-NH S (~)n
Y ~ S (XXXVIII )
N -IC-CONH~
c ~ N ~ -CH=CH-S- ~
alk~-O~l
COOR2
(dans laquelle R4, R5, R2, ~ -alk9-OH et n sont définis comme précédemment,
à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène)par toute méthode
connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans
toucher au reste de la molécule, puls s'il y n lieu, réduction du
sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.
39
L'estérification s'efEectue à une température comprise
entre -50C et la température de reflux du mélange réactionnel, notam-
ment par condPnsation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé
réactif, par exemple halogénure) dans un sol~ant organique inerte tel
qu'un éeher (par e~emple ~étrahydrofuranne), un solvant chlore (par
exemple chlorure de méthylène)J ou un mélange de ces solvants, en
présence d'une base azo~ée comme la pyridine, la diméthylamino-4
pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin
de condensation (par exemple bicarbonate de sodium3 puis, le cas
échéant ! réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements
protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
L'obtention du carbamate s'e~fectue par toute méthode
connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par
action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un
solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acéto-
nitrile, à une température comprise entre -80 et 20C, puis élimine les
groupements protecteurs.
VI~/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de ~or~lule générale (XXXVIII)
dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,596
triazine-1,2J4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4
yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en
position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes
de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonyl-
amino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuelle-
men~ substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino),alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou
représente un radical thladiazol-1,3,4 yl 5 subscitué par un radical
acyLamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadlazol-1,3,4
- yl-5 subs~itué par un radical acylaminoalcoyle, ou seprésente un
radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle
conrenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino,
sulamoyl~mino, suloamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,
et Rl et RC2 ont les définitions correspondantes, qui sont tous des
dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être
obtenus à partir d'un produit de formule générale :
R4~NH ~ S~ ~)n
N ~ -C-CONH- S~ (XX ~LII")
N~ C= L ~ ~ -C~l=CH-S- ~ -NH2
COOR2
dans laquelle R4, R5, R2 et n sont définis comme précédemment, à l'excep-
tion pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène et - ~ -NH2 représente
un radical diOxo-s,6 tétrahydro-1~4~s~6 triazine-1!2,4 yl~3 substitué
en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4
yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la
partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical
thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical am;no ou aminoalcoyle,
ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino-
alcoyle3 ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un
radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de
carbone,
par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide,
carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas
échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protec-
teurs.
Il est entendu que les produits qui contiennent un groupe-
ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir
diun produit de formule genérale (XXXVIII") dans laquelle n ~ o.
Par ailleurs , lorsque l'on veut préparer un produit dont le
radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de
protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même,lorsque R5 repré-
sente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produi~ de formule générale
(XXXVIII) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfo-
: nylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbo-
nylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement
41
par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure
diacide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle corres-
pondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du
chlGrure de l'acide de formule générale (XXV) sur l'amino-7 céphalo-
sporine de formule générale (XXIV).
Lorsquè lton veut préparer un produit de ~ormule générale
~XXXVIII) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino,
alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer
la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les
conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de
formule générale (XXV) sous forme d'anhydride.
Lorsque l~on veut obtenir un produit de formule générale
(XXXVIII) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non),
il est é~alement possible de faire agir llacide correspondant, dans les
conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide
de formule ~énérale (XXV).
Lorsque l~on veut obtenir un produit de formule générale
(XXXVIII) dans laquelle R contient un radical ureido ou alcoyluréido,
on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate
dtalcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XXXVIII")
en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydro-
furanne) à une température comprise entre ~20 et 60C.
La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs
s'ef~ectue dans les conditions décrites précédemment.
VII/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de Eormule générale (XXXVIII)
dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétra~ydro-1,4,5,6
triazine 1,2,4 yl-3 substitué en positlon -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5
ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3~4 yl-S substitués en position -1,
par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par ~m radical de ~ormule géné-
rale (XXXIX c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-
lmlnoalcoyle dont la partie/alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone ou bien
représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un
radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie imino-
alcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone , etRl et R2 ont les défi
nitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de
formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est l'un des héterocycles
cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (QU sa forme
hydrate), peuvent etre obtenus à partir d'un produit de formule géne-
rale :
R4-NH S
~3 (XXXVIII"')
N -IC-GONH- ~ ~
N~ O= ~ N ~ -CH=CH-S- ~ -alk'CH0
COOR2
dans laquelle R2, R~ et R5 sont definis comme précédemment e~
- ~ -alk'cHo représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-
1,4,5l6 triazine-1,2,4 yl-3,formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5,
alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-l
tétra~olyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool,
d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour
former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a
lieu élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant orga-
nique à une température comprise entre 20C et la température de refluxdu mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la
solubilité des produits~ Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule
générale (XXXVIII"') dans laquelle R4 et R2 sont autres que l'hydrogène,
on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne,
l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un
produit de formule générale (XXXVIII"') dans laquelle R4 et R2 sont des
atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que
la pyridine, le diméthylsulfo~yde ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale
(XXXVIII) pour lequel le radical R contient un substituant de formule géné-
rale (XXXIXc), on opère en milieu acide.
Vlll/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans
laquelle R2 represente un radical de formule générale (V) dans
.
laquelle R8 et Rg son-t déflnis comme précédemment, peuvent
aussi être obtenues par estéri~ication d'un produit de
forrnule générale (XXXVIII) dans laquelle R2 représente un
atome d'hydrogene et dont la fonction amine a e-té préala-
blement protégée, par toute méthode connue en soi pour
préparer un ester a partir d'un acide sans toucher au
reste de la molécule.
On opere notamment dans les conditions décrites
précédemment pour la préparation de produits de formule
~énérale (XXII) ou (XXIV) dans lesquelles R2 est un radical
de formule génerale (V).
Les produits de formules générales (XXXII),
(XXXVI), (XLIII), (XLVI) ou (XLVII) dans lesquelles n = 1
peuvent être obtenus par oxydation des produits correspon-
dants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la
demande de brevet DE 2 637 176.
Les isomères des produ.its de formules générales
(I), (XVI), (XVIII), (XXXII), (XXXVI), (XXXVIII), (XLII),
(XLIII), (XLVI) ou (XLVII) peuven-t être séparés par chroma-
tographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits se:Lon l'invention et les
produits de formule générale (XXXV:[II) peuvent être éven-
tuellement purifiés par des méthodes physiques telles que
la cristallisation ou la chromatog:raphie.
Les nouveaux produits de formule generale (I)
dans laquelle existe un radical amino peuvent être trans-
formés en sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement
acceptables. Selon les procedes indiques, les produits sont
eventuellement obtenus sous forme de -trifluoroacetate, de
30 . paratoluènesulfonate ou de solvate avec l'acide formique.
Les produits obtenus sous forme de ces sels peuvent être
libérés et transformes en sels d'autres acides selon les
méthodes habituelles.
Les produits de formule ~énerale (I) qui contien-
- 43 -
nent un radical carboxy peuvent aussi etre transformes en
sels metalliques ou en.sels d'addition avec les bases
organiques azotees selon les methodes connues en soi. Ces
sels peuvent etre obtenus par action d'une base metallique
S (par exemple alcaline ou alcalino-terrells~ ou d'v~e a~ine
sur un
.
8141
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale
(XXXVIII) tels que de'finis en ~) sont décrits, pour leurs propriétés anti-
bacteriennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de subs-
tances antibiotiques, dans le brevec US 4 065 620
.
, ` '.
46
Les exemple~ suivants, donllé~ à ti~re non limitatif, Inontrent
.omrnen~ l'inven~ion peu. etre mist: en pratique
Dans ces exemples, les produics sont cités selon la nomenclature
des Chemic~l Abscracts. Il es~ entendu ~ue tous les produits
qui sont cicés presen~en~ la 3téréochimic donnée par la formule générale
partielle
- HN ~S
// N~
FYemp I e
52, 4 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 t,butoxyc~rbonylamino -7 oxo-8
10 (oxo-2 éthyl)-3 o.~cyde j thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 sont dissous dans
2 cm3 de pyridine. La solutLon esc refroidie à -15C puis on ajoute ~1 mg de
chlorure,e~p. toluènesulfonyle. On agite pendant 5 minutes à -15~C puis 1 heura
entre -15C e~ o~r. Le mélange réactionnel est verse dans 50 cm3 d'eau distillée.
On extrait par ;0 cm3 dlacé~ate d~éthyle et lave la phase organique 2 Eois par
15 50 cm3 dlacide chlorhydrique OJ 1 N puis 2 fois par 50 cm3 d'eau distilléeO
Gn sèche sur sulfat2 de sodium, filtre ee évapore le solvant sous pression
réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient 66 mg de mélange des formes Z et Edu benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 o~o-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl) 3 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] oc~ène-2 sous la forme dlune meringue
20 orangée, Par chromatographie préparacoire sur chromatoplaque de gel de silice~solvant: cyclohe~cane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) ], on sépare les
deux formes:
forme 2 10 mg:
Specrre infra-rouge (CH~r3) bandes caractéristiques (clT )
25 34~0, 1800, 1720, 1505, 13~0, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
Spcc~re dc ~1l~ du pro~on (3S0 ~IHz, CDC13, ~ ~n ppm, J en Hz)
1,49 (s, 9H,-C(CH3)3); 2,44 (s, 3H,-C~13) i 3,36 et 4,04 (~ d, J = 19, 2H,
SCIi2) i 4,44 (d, J = 4,5, 111, H en 6); 5,73 (d, .J = 9, lH,-CONH-) i S,81 (dd,J = 4,5 ct 9, 11l, H en 7) i 6,42 (d, J -- 7, 11l,-CII=CII-OS02); 6,46 (d, J = 7,
30 lllj =CH-OS02-); 6,89 (s, lH,-COOCH;~; 7,77 ~d, J = 9, 2H, H en ortho ~iu tosyle).
forme E 40 mg:
.
Spec-tre in~ra-rouye (CHBr3) bandes caractéristi-
ques (cm ) 3420, 1800, 1720l 1505, 1380, 1370, 1195, 1180,
1075, 935, 745.
Spectre de R~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3~;
3,16 et 3,81 (2 d, J - 18, 2H, -SCH-2); 4,46 (d, J = 4,5,
lH, H en 6); 5,73 (d, J = ~, lH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et
4,5, lH, H en 7); 6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH-OSO2); 6,83
(s, lH, -COOCH'); 7,08 (d, J = 13, lH, =CH-OSO2-); 7,73 (d,
J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 ~oxo-2 ethyl)-3 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0
octène-2 peut 8-tre préparé de la manière suivante:
2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-
amino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
[4.2.0~ octène-2 (forme E) sont dissous dans 54 cm3 de
tetrahydrofuranne. On ajou-te successivement 27 cm d'eau
distillee et 2,7 cm3 d'acide formique pur e-t agite le melange
reactionnel pendant 40 minutes à 25C. Après concentration
partielle du melange reactionnel sous pression reduite (20 mm
de mercure) à 30C et addition de 200 cm3 d'acetate d'ethyle,
la phase organique est separee et lavée 2 fois par 100 cm3
de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium. La phase
organique est sechee sur sulfate de magnésium, en présence
de noir décolorant, ~iltrée et concentrée à sec sous pression
réduite (20 mm de mercure) à 30~C. On obtient 2,3 g de
meringue oran~ée que l'on utilise sans purification supple-
mentaire.
Une solution de 1,02 g de la meringue obtenue
precedemment dans 100 cm3 de chlorure de methylène est
refroidie à temperature comprise entre -5C et -10C. On
ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solu-tion de 0,35 g
d'acide metachloroperbenzoique à 85 ~ dans 40 cm3 de chlorure
de methylène. Apres addition, le melange reactionnel est
- 47 -
44
produit de for~lule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un
alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un
acide organique~ Le sel formé précipite après concentration éventuelle
de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.
Comme exemples de sels peuvent être cités les sels avec les
métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium)
ou avec les métaux alcalino~terreux, les sels de bases azotées (sels de
diméthylamine, de diéthylamine, de diisopropylamine, de dicyclohexylamine,
de N-éthylpipéridine et de N-méthylmorpholine) et les sels d'addition avec
les acides minéraux (tels que chlorhydrates ou bromhydrates) ou orga-
niques (formiates, trifluoracétates, p.toluènesulfonates, naphtalène-
sulfonates ou oxalates).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXVIII)
tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables
présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes.
Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les
germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, ils se sont montres actifs à une concentration
compxise entre 0,5 et 15 ~Ig/cm3 sur des souches de staphylocoques
sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concen-
tration comprise entre 1 et 30 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques
résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une
concentration coMprise entre 0,001 et 1 ~g/cm3 sur Escherichia coli souche
Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 ~g/cm3 sur
Klebsiella pneumoniaeO De plus certalns se sont montrés actifs à une
concentration comprise entre 0,01 et 30 ~g/cm3 sur Proteus morganii
et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 ~g/cm3 sur Enterobacter
.. . .
aerogenes~
In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expe-
rimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la
pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par
voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses
comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale
(XXXVIII) est comprise entre 1j5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg
par voie sous-cutanée chez la souris~
~48~41
agité 10 minutes entre ~5 et.0C puis lave par 50 cm3 de
solution aqueuse demi saturée de bicarbonate de sodium puis
3 fois par 50 cm d'eau distillée. Après séchage sur
sulfate de sodium et filtration, le solvant est évapore a
-sec sous pression reduite (20 mm de mercure) ~ 30C. Le
residu est redissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène.
On ajoute 5 g de silice (0,56-0,2 mm). On concentre ~ sec
sous 400 mm de mercure à 30C et place la
.
poudre obtenue sur une colonne de 25 g de silice (0,56-0,2 mm) preparée avec un
mélange cyclohexane - acétate d~éthyle ~80-20 (en volumes) (hauteur de colonne -21 cm ; diamètre = 2 cm). On élue par des mélanges cyclohexane - acétate d'éthyle
dans les propor~ions successives (en volume) de 80-20 (100 cm3), 70-30 (200 cm3),
60-40 (400 cm3), 50-50 (400 cm3) et 40-60 (400 cm3) en recueillant des fractionsde 60 cm30 Les fractions 10 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite
(20 m~ de mercure) à 30C. On obtient 0,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 o~yde-5 thia-S aza-1 bicyclo
[4.?,o] octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,32; chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane - acé~ate
d'éthyle 20-80 (en volumes).
C~ectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1)
2720, 1~00, 1720, 1050
Spectre de RMN du proton (350 ~H~, CDCl3, 0 en ppm)
1~47 (s, 9H, (CH3)3C-0-); 3,37 et 3,57 (2d, ~3, J = 19 H~, 2h :-CH2CHO) ;
3,60 ec 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H :-SO-CH2) ; 4,56 (d, J ~ 4Hz, lH : H en 6) ;5,24 (d, J = lOHz, lH :-CONH3 ; 5,82 (d d, J = 10 et 4Hz, 1~ : H en 7) ;
6~87 (s, lH :-CH (C6H5)2 ; 7,2 à 7,5 (massi~ 10 H : aromatiques) ;
9,55 (d, J = lHz, lH -CHO).
Le benzhydrylo~Jcarbonyl-2
t.butcxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo
[4.~.0] octène-2 (forme E) peut ~tre préparé de la m~nlère suiv~nte:
A un~ solu~ion de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.bucoxycarbonyl-
amino-7 niéthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[~.2.0] oct`ne-2 dans 12 cm3 de
N,N diméchylformamide anhydre, sous atmos?here d'azote sec, on ajoute à 25C
une soIution de dimé~hoxydiméthylaminoméchane dans 12 cm3 de N,N diméthyl-
formamide anhydre. Le mélange reac~ionnel est chaufé à 80C pendane 3 heures
20 minutes puis versé dans un mélange de 150 cm3 d'acétate d'échyle et
150 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse esc decantée ec extraite par 100 cm3
d'acétate d'échyle. Les solucions organiques rassemblees sont ~vées 2 fois
par 100 cm3 dleau distillee puis séchees sur sulace de magnésium et filtrées.
L'évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure~ à 30C donne
~8~
, ,Ig
,7 g de meringue rnarron. La chromatographie sur couche mince tgel de silice ;
eluanc : cyclohexane-acetdte d'échyle oo-40 (en volumes)] ec le spectre IR
indiquent qu'il s~agit principalemenc du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-
carbonylamino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.03
octène-2 (forme E).
Rf = 0~29 ; chromatoplaque dé silicagel [cyclohe~ane - acétate d'éthyle 50-50
(en volumas)]
Le benzhydryloYycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut e~tre obtenu de la manière s~ivante :
A une solucion de 188l6 g de t,butoxycarbonylamino-7 carboxy-2
méchyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène 2 dans 2100 cm3 d'acéconitrileon ajoute goutce à goutte, en 45 minutes, à température comprlse encre 25 et
30C, une solucion de 11~,5 ~ de diphényldiazométhane dans 800 cm3 dlac;étoni-
trile. Le melange réactionnel esc a~ité pendant 16 heures à 22C puis concencré
à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 40~C. Le résidu est redissous
dans 2 lltres d'acétace d'é~hyle ec la solution est lavée par 700 cm3 d'acide
chlorhydriqu~ 2N, pUi5 par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate
de sodium e~ par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution est séchée sur sulfate de sodi~m, ~raitée au noir décolorant et
20 filtrée puis cnncen~rée a sac sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétace d'é~hyle à ébullition. On ajoute
1 licre de cyclohexane, chauf~e au reflux puis laisse refroidir. Les c~istau~
apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'ather dia~hy-
lique puis séchés. On ob~ienc 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 c.butoxycarbonyl-
25 amino-7 méthyl-3 oxo-8 chia-S a~a-l bicycloL4.2.0] octène-2 sous la forme de
- cris~aux blancs (F = 179C). En concentrant les liqueurs mères à SOO cma, on
obtient une deuxieme ~raction de produit (32,6 ~, F = 178C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méChyl 3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo[4.200~ occène-2 peut être obtenu de la manière suivante :
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-ô thia-S aza-l bicyclo
t4.2.0~ octene-2 sont dissous dans une solucion de 307 8 de bicarbonate de
sodium dans un mélange de ~ litres d'eau distillée e~ 2 litres de dioxanne.
3n ajoute en 10 minuces une solu~ion de 421 g de ca_bonate de di t.butyle dans
2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel es~ agité pendant 48 heures à
35 25Co La suspension obcenue est concencrée sous pression réduite (20 mm de
mercure) à 50C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par
i 50
1 litre d'acétate d'échyle e} 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse Pst
decant2e, lavée par 500 u-a dlacet3c~ d'ethyle e~ acidifiée à pH = 2 par de
l'acide chlorhydrique ~N ~n présence de lSOO cm3 d'acé~a~e dtéthyle. ~a phase
aqueuse es~ extraite ~ fois par 1 licre d'acét~te d'éthyle. Les phases orga-
niques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution s~turée dechlorure de sodium et séchées sur sulfa~e de sodium. Après filtracion, le
soivant est évapore sous pression re~uice (20 mm de mercure) à 50C. On
obtient 486 g de t.bu~oxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-ô thia-5
aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190C,
décomposition).
Exemple 2 -
A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbo-
nylamino-7 (diméthylaminc-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0J octène-2
(fsrm2 E) dans 1 litre de tctrahyd~o~uranne, on a~oute une solution de SO cm3
d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20C pendant
20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite
(20 mm de mercure) a 20C On reprend le concentrac dans 2 litres d'acétate
d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 l~ de bicarbonate de
sodium , 2 fois 500 cm3 dreau et 2 fois 500 cm3 d'une solution
saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et évapore à sec à 20C sous pression réduite ~20 mm de mercure).On recueille 112,~ 8 de produit brut qui sont traités en solution dans 250 c~3
de pyridine a 5C par 57,2 g de chlorure de tosyle~ Après 30 minutes à 5C
et l heu~e ~ 20C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace
pilée. On separe la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 c~3 d'eau
distiL~e~ Le produi~ pâteux e~t mis en solution dans 200 cm3 d'acétate dléthyle,on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 750 cm3 d'une
solution à S J/o de bicarbona~e de sodium ec 4 fois 750 cm3 d'e~u, sèche sur
sulfa~e de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à
20C. On obtient 121 g de produit constitué principalement de benzhydryloxy-
carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 azs-l
bicycloL4.2~0] octène-2, mélange des formes E et z, sous la forme d'une
meringue brune brute.
i 51
Le (benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméehylamlno-2
vinyl)-3 oxo-8 ehia-j aza-1-bicyclo[4.2.0~ ocCène-2 (forme E) peut e~tre obtenu
en opérane de la manière suivante
On dissouc 90J5 g de ben_hydryloxycarbonyl-2 t.bucoxycarbonylamino-7
S méchyl-3 oxo-8 thia-S aza-l bicycl~t4.2,0] occène-2 dans 400 cm3 de N,N dimé-thylformamide anhydre. La solucion obtenue esc hauffée à 80C sous atmosphère
d'azoce. On ajoute alors ra~idement une solution de 36,1 g de bis-dime~hyl-
amino t~butoxyméthane dans hO c~ de N,N diméthylEormamide anhydre préchauf~ée
à ~0C. Le mëlan~e réactionnel esc maintenu à 80C pendant 5 minutes puis versé
dans 3 litres d'acétate d'échyle. APrès addition de 1 litre d'eau distillée,
la phase o~ganique est decancée, lavée par 4 fois 1 liere d'eau distillée,
séchée sur sulfate de sodium Ct filtr~e en présence de nolr décolorant. On
concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C et obtient
iOl g de (benzhydryloxycarbonyl-2 t.bueoxycarbonylamino-7 ~diméthylamino-2
vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E), sous la forme
d'une meringue orangée.
Rf = 0,29 chromatoplaque de silicagel [cyclohexane - acétate
d'éthyLe 50-50 (en volumes)].
Exemple 3 -
A une solutio~ de 9,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2
D a-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~ octène-2 brut dans loo cm~ de tétrahydro-
furanne on ajoùte successivement à 25C 50 cm3 d'eau discillée et 8 cm3
d'acide ormique pur. Le mélange réactionnel est agicé pendant 50 minutes à
25C puis concentré pareielle~ent sous pression-reduice (20 ~.m de mercure) à
30C et dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organlque est décancée,
lavée successivement par 100 cm3 dteau distillée~ 100 cm3 de solution 2quause
saturée de bicarbonaee de sodi~m et par 100 cm3 de solution aqueuse saturée
de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et fiLtrée. L'éva-
30 poracion à sec du solvant sous pression réduite (20 ~m de mercure) à 30C
~l8~
~ 52
suivie du séchage du résidu sous pression réduite (5 n~ de mercure) donne 9 gde meringue brune dont le spectre infra-rouge indique s~il s'agit principalement
du benzhydrylox~ycarbonyl~2 (D -c.butoxycarbonylaminophénylacétamido)-7 o:~o-ô
(oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène 2~
Rf a 0,55 ; chromatoplaque de gel de silice éluant : cyclohexane - acétate
d~éthyle 50-~0 (en ~olumes) (Produit de départ Rf = 0,36).
Spectre infra-rouge (solutionCHC13 ) bandes caractéristiques :
1780 cm carbonyle du ~-lactame
1715 cm 1 plusie~rs bandes carbonyle ester conjugué, carbamate, aldéhyde)
10 1695 cm 1 carbonyle de ltamide
En opérant comme dans l;exemple 2 mais à partir de 63,8 g de
meringue brune obtenue dans les conditions décrites précédemment et de 20,5 g dechlorure de tosyle dans 180 cm3 de pyridine, on obtient 68 g de mélange
constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 [D a-t.butoxycarbonylamino-
15 phénylacétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0]
octène-2, formes Z et E.
La forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonyl-
aminophénylacétamido)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo[4.2.o~ octène-2 peut être obtenue en opérant de la manière suivante:
Une solution de 6,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tD a-t.butoxy-
carbonylaminophénylacétamido]-7 méthyl-3 oxo-~3 thia-5 aza-l bicyclot4.2.o]
octène-2 dans 90 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre à 8DC est traitée
sous atmosphère d'azote sec par 3,49 g de bisdiméthylamino t.butoxyméthane
dans 30 cm3 de N,N-diméthylacétamide. En opérant co~me dans l'exemple 25 on obtient 6,27 g de meringue brune constituée essentiellement
de benzhydryloxycarbonyl-2 (D a-t.butoxycarbonylamino phénylacéta-
mlùo)-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloc4.2.0
octène-2 formc E.
Spectre infra-rouye (CHBr3) bandes caracteristiques:
1760 cm 1 carbonyle du ~-lactame
1710 cm 1 carbonyle d'ester conjugue
1690 cm 1 carbony]e du carbamate
1610 cm 1 doubles liaisons carbone - carbone de la dienamine
Rf ~ 0,33 ~chromatoplaque de silicagel, cyclohexane - acetate
d'ethyle: 50-50 (en volumes)~
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (D ~-t.butoxycarbonyl-
amino phénylacétamido)-7 mé-thyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
C4.2.0~ octène-2 peut être préparé selon la me-thode decrite
dans la demande de brevet DE 2 333 256.
Exemple 4 -
Une solution de 1,07 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 (dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8
thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0~ oct~ne-2 (forme E) dans 10 cm3
d'acétate d'éthyle est agitée pendant 1 heure à 25C avec
5 cm3 de solution aqueuse lN d'acide chlorhydrique. La
phase organique est décantée, lavée 4 fois par 50 cm3 de
solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée
sur sul~ate de magnésium et filtree. L'evaporation à sec
du solvant sous pression réduite donne 1 g d'un produit dont
le spectre IR montre qu'il s'a~it principalement de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 -t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-
3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2.
Rf = 0,57 ~chromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclo-
hexaneacétate d'ethyle 60-40 (en volumes)]
Spectre infra-rouge (solution CHBr3) bandes caractéristiques
(cm 1) 2840, 1785, 1720
Spectre de RMN (350 MHz, CDC13 ~ en ppm, J en Hz). 1,47 (s,
9H: (CH3)3C-O-); 3,24 et 3,55 (AB, J = 18, 2H : -SCH-2);
3,50 et 3,66 (AB, J = 16, 2H: -CH2CHO); 4,98 (d, J = 4,5,
lH: H en 6); 5,25 (d, J = 9, 1ll: -CONH-); 5,65 (dd,
J = 4,5 et 9, lH: l-l en 7); 6,87 (s, lH: -CO2CH~); 7,2 à
7,5 (massif, 10H: aromatiques); 9,54 (s, lH: -CHO).
- 53 -
~ .
On dissout 12,9 g du produit résultant de
l'hydrolyse acide de l'enamine (dans les conditions decrites
precedemment) dans 50 cm3 de pyridine. On refroidit a -7C
et ajoute sous agitation 2,4 cm3 de methane-sulfochlorure.
On agite pendant l heure 1/~ a -10C et 1 heure ~ 20C. On
verse le melange dans 500 cm3 d'eau glacee, filtre, lave le
precipite par 50 cm3 d'eau puis on le dissout dans 250 cm3
d'acetate d'ethyle. On lave la phase organique par 2 fois
100 cm3 d'acide chlorhydrique lN et 2 fois 100 cm3 d'une
solution saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de sodium,~filtre et evapore
, ';4
sec sous pression reduite (20 mm de mercure)à 20C . On reprend le résiiu
da~s un mélange cyclohexane-ac~ta~e d'échyle 80-20 (en volumes) e~ chromato-
graphie la solution sur une colonne de 100 g de silicagel ~lerclc (0,05-0,2 mm)
(diamètre de la colonne : 2,8 cm~ hauceur : 42 cm). On élue par 3 litres du
melange précédent en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 21
son~ évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de rercure)à 20~C . On
recueille 5,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylam~no-7 (mésylox~-2
vinyl)-3 oxo-8 thia-5 a~a-l bicyclo[4.2.0~ octene-2 sous la forme d'une meringuejaune, mélange des formes E et Z.
Par cristallisation dans 15 cm3 d'éther diéthylique on obtient 1,85 g
d'un produit cristallisé jaune dont la structure correspond à celle de
l'isomère E.
Cpectre infra-ro~8e (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) :
3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770
Specere de ~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,/ :1,47 (s, 9H, (CH3)3C-) ;
3,04 (s, 3H, CH3S02) ; 3,48 e~ 3,57 (2d, J = 17,S, 2H,-S-CH2) ; 5,02 ~d,
J = 5, lH, H en 6) ; 5,25 (d, J = 9,-CO~H~ ; 5,66 (dd, J = 5 et 9, lH, H en 7) ;6,94 (s, lH,-COOCH~); 6,96 et 7,04 (2d, J = i3~ 2H,-CH = CH~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2
vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E)peut etre obtenu
en opérant de la manière suivante :
Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-
amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-3 dans 100 cm3 de
N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80C en atmosphère dlazote. On
a~oute alors rapidement o,86 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le
mélange réactionnel est maintenu à 80C pendant 5 minutes puis versé dans
50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition de 25 cm3 d'eau distillée, la phase
organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d'eau distillDe~ séchée sur
sulfate de magnésium et fLltrée~ On concentre à sec sous pression réduite
io (20 mm de mercure) à 30C et obtient 1,10 g dlun produit constitué principalement
de benzhydryloxycarbonyl-2 t.bu~o~ycarbonylamino-7 (dlméthylamino-2 vinyL)-3
oxo-8 thia-5 aza-l blcyclo[4.2.0~ octène-2, forme E, sous la forme d'une
meringue orangee.
Rf = 0,29;chromatoplaque de silicagel ~cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50
en volumes~,
~fl~
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi-
ques (cm 1) 3430, 3350j 2820, ].765, 1715, 1690, 1615, 1540,
1505, 1495, 1465, 1370, 1~40, 940, 745, 600
Spectre W visible - Ethanol
~ ma~ = 390 nm- = 29000 tc = 2.10 5 M)
Spectre de masse: pic moleculaire 535 fxagments
caracteristiques m/e = 378 et 379 (coupure du ~-lactame)
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13~ ~ en
ppm, J en Hz) 1,48 (s, (CH3)3 C-OCO-, 9H); 2,89 (s, (CH3)2N-,
6~); 3,17 IAB, J = 14, -S-CH-2 cepheme, 2H); 5,02 (d, J = 4,
H en 6, lH); 5,27 (dd, J = 4 et 9, H en 7, lH); 5,60 (d,
J = 9, ~OCONH-, lH); 6,71 (d, J = 14, -CH=CH-N_ lH); 6,49
(d,J = 14, CH=CH-N- lH); 6,95 (s, -CH(C6H5)2, lH); 7,2 à -
7,5 (massif, aromatiques, 10H).
; 15 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
- methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ oc-tène-3 peu-t être
préparé par estéri~ication de 3,2 g de t.butoxycarbonylamino-
7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0]
octène-3, par 2,1 g de diphényldiazométhane selon le mode
opératoire de l'exemple 1. Apres recristallisation dans un
mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 90-10 (en volumes) on
obtient 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-
amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia~5 aza-l bicyclo C4.2.0] octène-3
sous la forme de cristaux blancs (F = 161C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3
: oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-3 peut être préparepar conversion de 8,28 g du t.butoxycarbonylamino-7 methoxy-
carbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-2
en utilisant la methode de R.B. Morin et coll., J. Amèr. Chem.
Soc., 91~6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de t.butoxy-
carbonylamino-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo E . 2.0] octene 3.
F = 200C (dec.) (après recris-tallisation dans
l'acetate d'elhyle~.
.~, .
- 55 -
Rf = 0,59 Cchroma-toplaque de gel de silice;
éluant: mélange acétate d'é-thyle acétone-eau-acide formique
60-20-1-L (en volumes)].
Le t.buto~ycarbonylamino-7 mé-thoxycarbonyl-2
méthyl-3 oxo-8 thia 5 aza-l bic~clo ~4.2.0~ octène-2 peut
être préparé en estérifian-t 16,7 g de t.butoxycarbonylamino-7
carboxy-2 méthyl-3 oYo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octène-2
(décrit à l'exemple 1) par une solution éthérée de diazo-
méthane selon R.B. Morin et coll., J. Amer. Chem. Soc.,
91(6), 1~01 (1969). On obtient 13,6 g de -t.butoxycarbonyl-
amino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo [4.2.0~ octane-2 sous la forme de cristaux blancs
(E = 148C).
Rf = 0,45 ~chromatoplaque de gel de silice;
éluant: cyclohexaneacetate d'éthyle 60-40 (en volumes)~.
Exemele 5 -
10,15 g du produit résultant de l'hydrolyse de
l'énamine obtenu dans les conditions décrites à l'exemple 4
sont dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre. La solution
est refroidie à -10C. On ajoute qoutte à goutte 1,57 g de
chlorure d'acétyle en 15 minutes en agitant a -10C. Le
melange reactionnel est agité pendant 3 heures a température
comprise entre 0 et 13C puis concentré a sec sous pression
réduite (10 mm de mercure) a 30C. Le résidu est dilué par
150 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillee. La
phase aqueuse est decantee et extraite par 150 cm3 d'acetate
d'ethyle. Les phases organiques rassemblees sont lavees
par 100 cm3 d'eau distillée, deux ~ois 100 cm3 d'acide
chlorhydrique aqueux lN et par 50 cm3 d'eau distillée. On
sèche sur sulfate de magnésium, filtre ét concentre sous
pression réduite (20 mm de mercure) a 30C. Le residu est
redissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylene. A la solu-
tion obtenue on ajoute 200 g de gel de silice (0,56-0,2 mm)
- et evapore le solvant sous pression reduite (20 mm de
- 56 -
~,j........................ .
B~L41
mercure) a 30C. La poudre obtenue est déposée en tête
d'une colonne (diamètre = 4,5 cm) de 200 g de ge'L de silice
(0,56-0,2 mm~. On élue par 500 cm3 de mélange cyclohexane -
acétate d'éthyle 90 10 len volumes). On élue ensuite par 3
litres d'un melange cyclohexane - acétate d'~thyle 80-20
(en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les
fractions 6 à 14 sont reunies et concentrees'~ sec sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient
3,35 g de meringue orangee~ On dissout cette meringue dans
un m~lange de 75 cm3 de cyclohexane et de 13 cm3 d'acetate
d'éthyle. La solution refroidie à 4C laisse deposer des
cristaux qui sont essores et laves par 10 cm3 de melange
cyclohexane - acetate d'ethyle 90-10 (en volumes) puis par
10 cm3 de cyclohexane et seches sous pression réduite (10 mm
de mercure) à 30C. On obtient 2,3 g d'(acetoxy-2 vinyI)-3
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyc'Lo [4.2.0~ octène-2 (isomere E) sous forme
de cristaux jaune beige.
- Spectre infra-rouge (C~Br3), bandes caracteristi-
ques (cm 1~ 3420, 1780, 1765, :L720, 1635,'1500, 1450, 1395,
1370, 1200, 605.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 1',48 (s, 9H, (CH3)3C-; 2,15 (s, 3H, -COCH3);
3,57 (AB, J = 17,' 2H, -S-CH2-); 5,02 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,62 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 5,75 (d, J = 10, lH,
-CONH-); 6,95 (s, lH, ~C6H~ 2CH-); 7,02 (dl J = 14, lH,
-CH = CH-O~-); 7,64 (d, J = 14, lH, = CH-O-).
57
Les liqueurs-mères donnent 1,25 g de mélange du produit
précédent et de son isomère Z sous forme de meringue jaune.
Par une nouvelle chromatographie de ce produit on peut isoler
l'isomère Z : spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
1,48 (SJ 9H, (CH3)3C-) ; 2,11 (s~ 3~ G0CH3) ; 3,25 et 3,32 (AB, J ~ 17,
2H, -SCH2-) ; 5,02 (d, J ~ 4, lH, ~1 en 6) ; 5,25 (d, J = 10, lH, -CONH-) ;
5,62 (dd, J ~ 4 et 10, lH, ~ en 7) ; 6,01 (d, J = 7, lH, -CH = CH - 0 ) ;
6,96 (53 lH, (C6H5)2CH-) ; 7,10 (d, J ~ 7, lH, =CH-0-).
Les fractions 15 à 31 réunies et concentrées à sec sous
pression rédulte (20 mm de mercure) à 30C donnent 3,68 g de meringue
jaune constituée d'un mélange d'(acetoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2
t.bu~oxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octènes-2 et -3
(mélange des isomères Z et E)~
Exemple 6 -
Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-
carbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0]
octène-2 et de 4,57 g de chlorure de p.toluènesulfonyle dans 100 cm3
de chlorure de méthylène est agitée à 20C. Une solution de 3,1 cm3 de
triéthylamine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée en 5 minutes.
Le melange est encore agité à 20C pendant 1 heure et demie. La solution
est alors lavée deux fois avec 150 cm3 de solution aqueuse saturée de
bicarbonate de sodium puis deux fois avec 150 cm3 d'eau. La phase orga-
nique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. On obtient ainsi 14,2 g de
25- résidu brun qu~ est chromatographié sur une colonne (diamètre 24 mm)
contenant 60 g de gel de silice. on élue avec 1000 cm3 de mélange
acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7 (en volumes) et recueille des fractions
de 100 cm3. Les fractions 5 et 6 sont réunies et concentrées à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. on obtient ainsi un mélange
des 4 produits suivants :
A : benzhydryloxycarbonyl-2 tObutoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloc4.2.o] octène-3, forme E
B : benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2, forme E
G : benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-~
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-3, forme Z
D : benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl~-3 thia-S aza~l bicycloC4.2.0] octène-2, forme Z.
- L'étude du spectre RMN du proton (350 NmZ, CDC13,
en ppm, J en Hz)` permet de dé~ermiTler les proportions des 4 produits :
A : 40 % B : 35 % C : lS % D : 10 %
1,48 (s, ~CH3~3C- de ~B+G~D) i 2,41 (s, -CH3 (tosyl), ~
2,43 (s, -cH3(tosyl~ A~C~ ; 3,39 et 3,47 (2d, J = 18, -SC~2~ de B) ;
10 3,67 et 3,73 (2d, J = 18, -SCH2- de D~ ; 4,92 (d, J = 4, H6 de D) ;
4,96 (d, J = 4, H6 de B~ ; S,oS (s, H2 de A); S,08 (s, H2 de C~ ;
5,21 (d, J = 4, H6 de A~ ; 5,24 (d, J = 7, -GH=CH-D- de C) ;
S,25 à 5940 (m, H7 de A et C, -NH- de ~B+C+D) ; 5,55 (dd, J = 4 et 9,
H7 de D) ; 5,62 (dd, J = 4 et 9, H7 de B) ; S,91 (d, J = 12, -CH-CH-0- de A~ ;
15 6,14 (d, J = 7, -CH=CH-0- de D) ; 6,21 (s, H4 de A) ; 6,42 (d, J = 7,
-CH=CH-0- de C) ; 6,44 (d, J = 7, -CH=CH-0- de D) ; 6,SS (s, H4 de C) ;
6,76 ~d, J = 12, -CH=CH-0- de A) ; 6,80 (s, 'cH-(benzhydryle) de C) ;
6,85 (s, ,CH-(benzhydryle) de D) ; 6,87 (s, ,CH-(benzhydryle) de A) ;
6,88 (d, J = 12, -CH= CH-0- de B) : 6,90 (s, ~cH-(benzhydryle) de B) ;
20 6,95 (d, J = 12, -CH=CH-0- de B) ; 7,20 à 7,45 et 7,65 à 7,85 (2m,
aromatiques).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 (o~o~2 éthyl)-3 thi2-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut
ê~re préparé de la manière suivante :
Une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-
carbonylamino-7 ~diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2 (forme E) (obtenus comme décrit à l'exemple 1) dans
40 cm3 l'acide formique pur est maintenue pendant 3 minutes à ODC puis
diluée par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et traitée par 100 cTn3 d'eau distillée.
Après décnntation la phase organique est lav~e successlvement p~r
loO cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicar-
bonate de sodium et 100 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de
sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation
du solvant sous pression réduite donne S,l g de meringue brun orangé dont
les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans
l'exemple 4.
Exem~le 7
Une solution de 0,833 g d l'iiomère syn du benzhydryloxycarbonyl-2
[mét:hoxyimino-2 (tritylamino-2 shia701yl-4)~2 acétamido~-7 oxo-8 (oxo-2
éthyl)-3 thia-5 aza-l bLcyclo[4.2.0] octène-2 et de 0,228 g de chlorur~- de
S p~toluènesulonyle dans 16 cm3 de chlorure de méthylène est refroidie à 3C dans
un bain de glace. On y ajouce en 15 minutes une solution de 0,155 cm3 de
triéthylamine dans 8 cm3 de chlorure de methylène, laisse encore pendant
~0 minuees à 3C puis laisse remonter la température vers 20C en 30 minutes.
Le mélange réartionnel est alors lavé deux fois avec 20 cm3 d1une solution
10 saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois avec 20 cm3 d'une solution
saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et éva-
poré à sec sous pression réduite (20 n3n de mercure) à 30C. Le résidu est
dissous dans 2 cm3 d'acétate d'ethyle, Eiltré en présence de nolr décolorant,
dilué par 15 cm3 d~oxyde d'isopropyle et filcré. Le précipité (0,550 g) est
15 principalement un mélange dlisomère syn, E du benzhydryloxJcarbonyl-2 [methoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiaZOlyl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl) -3 thia-5 aza-l bicyclo~4. 2. l octène-2:
Spectre de R~N (350 MHz~ CDC13, ~ en ppm) - bandes caractéristiques:
3,37 et 3, 49 (AB J = 19 Hz, 2H, -S-CH2 cephème) ; 5, 07 (d, J = 4 Hz, H en 6)
20 S,92 (dd, J = 4 et 9 Hz, H en 7)
et d'isomère syn, E du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxiimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)~2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo [4.2.0] octène-3:
Spectre de RMN (350 M~, CDCl3, ~ en ppm) - bandes caractéristiques:
25 5,07 ~s, lH, H en 2); 5,32 (d, J = 4Hz, H en 6); 5~ 68 (dd, J = 4 et 9 Hz,
H en 7); 6,19 (s, lH, H en 4).
.~ Le benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol- ~
yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia~5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2
peut être obtenu en opérant de la manière suivante: ~
IJne solution de 8,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [ r.éthoxyimino -2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn) dans 160 cm3 de N,N-diméthylformamide
anhydre est chauffée à 80C; on ajoute 2,26 g de bis-diméthylamino t.butoxy~
méthane et maintient pendant 5 minutes à 80C~ Le mélange réactionnel est
35 dilué par 645 cm3 d'acétate d'éthyle glacé et lavé 4 fois par 250 cm3 d'eau
distillée puis par 100 cm3 dtune solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.La solution organique est séchée sur sulfate de !magnésium ~ filtrée. L'évaporation
-- 59 --
,; . ,~.
~ sec sous pression r~duite (20 mm de mercure) à 30C donne 8,1 g de meringue
Drune, dont les spectres IR ee de Rk~l moncrent curil slagit principalemens
de l'isomère E (syn) du benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-1 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5
5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2.
~ f = 0,18 ~chromatoplaque de gel de silicel éluant : cyclohexane -
acétate d!éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (solu~ion dans CHBr3) - bandes caractéristiques :
176; cm carbonyle du ~-lactame ; 1610 cm il double liaison de l'énamine
Spectre de ~(350 MHz, CDC13, 6 en ppm) :
2,87 (s, 6H : (C~3)2N-) ; 2,98 et 3,15 (AB, J = 14Hz, 2H,-SCH2- cépheme) ;
4,08 (s, 3H =NOCH3) ; 5,12 td, J = 4Hz, lH, H en 6) ; 5,51 (dd, J = 4 et 8 H~,
lH, H en 7) ; 6,42 et 6,54 (~3, J = l$ H~, 2H, H viny~ trans) ; 6,83 (s, 1~,
H cycle thiazole) ; 6,94 (s, lH, -COOCH~C6H5)2) ; 7,01 (s lar~e, lH, (C6H5)3C~lH~;
7,10 à 7,50 (15 H aromatiques) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, lH-CONH~
7,2 g de la meringue obtenue précédemment sont redissous dans 900 cm3
d'acé~ate d'éthyle et agités avec 120 cm3 dtune solution aqueuse d'acide
chlorhydrique lN pendant 1 heure à 25C. La solution organique est décantée,
lavée par 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium p~is séchée sur
sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 30C. On obtient 6,3 g dlune meringue jaunatre dont les
spectres infra-rouge et R~ montrent qu'il stagit principale~ent de llisomère
syn du benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2~(tritylamino-2 thiazol-
yl_4)~2 ac~tamido]-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2.Rf = 0,35 [chromatoplaque de gel de silice, éluant cyclohexane -
acécate dléthyle 50-50 (en volunes)]
Spectre infra-rou~e (comprimé KBr) - bandes caractéristiques :
1780 cm carbonyle du ~-laccame ; 1720 cm 1 carbonyle dlester conjugué ;
1680 cm 1 carbonyle d'amide.
Spectre de R*~ (350 MHz, CDC13, ~ en ppm) :
3,26 et 3,57 (A B, J = 19 Hz, 2H :-SCH2 céphème) ; 3,51 et 3,67 (AB, J - 14 Hz,
2H : -CH2CHO) ; 4,08 (s, 3H : = NOCH3) ; 5,08 (d, J = 4 Hz, lH : H en 6) ;
5,97 (dd, J = 4 et 9H-, lH : H en 7) ; 6,73 (s, lH, H cycle thiazole) ;
6~83 (d~ J = 9 Hz,-CON~I) ; 6,85 (s, lH : -COOC_(C6H5)2) ; 6,99 (s large, lH,
35 (C6H5)3CNH~ ; 7,20 à 7,45 (15 H aromatiques) ; 9,57 (s, lH -CHO).
,
61
I e benzhyàryloxycarbonyl-2 ~méthoxyi~lino-2 (tritylamino-2
thiazolyl^4~-2 acécamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia 5 aza-l bicyclo~4.2.0]
octène-2, isomère syn, peut être préparé de la fac~on suivante:
A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2
5 méthyl 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2 dans 31,5 cm3 de
chlorure de méthylène, on ajoute en une seule ois une solution de 7 ?2
d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétique (form syn) dans 22,5 cm3 de ~hlorure de méthylène. La température
monte de 8 à 14C. on laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes,
10 la température remontant à 20C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlor-
hydrique 0,5 N~ 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution
saturée de bicarbonate de sodium. L'insoluble formé est filtré, la phase
organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée
sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression
15 réduite (20 mm de mercure) à 400C. Le résidu est chromatographié sur
une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) contenant 125 g de gel
de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane:
1,2 et 1 litre [respectivement 20-80 et 40-60 (en volumes)] en
recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3, On évapore les fractions 31
20 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétamido]-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo[4~2~o] octène 2, isornère syn, sous forme de solide
jaune pâle.
L'amino-7 benæhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5
25 ~aza 1 bicyclo[442.o~ octène-2 peu~ etre préparé selon la méthode décrite
dans la demande de brevet ~L 73 03263.
Exemple 8 -
A une solution refroidie à -30"C sous azote de 5 g de benzhydryl-
oxycarbonyl~2 t~butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l
30 bicyclo[4.2.o~ octène-2 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute
1,4 cm3 de triéthylamine et, goutte a goutte en 10 minutes,
une solution de 1,5 g de chlorure d'ethoxymalonyle dans
10 cm de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure
a -30C, dilue par 50 cm3 de chlorure de méthylene, lave
par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de
sodium et 3 fois 50 cm3 d'eau, seche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec a 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa~. On reprend le residu dans 5 cm3 d'acetate
d'ethyle, ajoute la solution dans 50 cm3 d'oxyde de diiso~
propyle et on decante le surnageant. On reprend la gomme
dans 5 cm3 de chlorure de methylene et chasse le solvant a
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,4 g
d'une meringue jaune pâle cons-tituee principalement de
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxy-
malonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-~ -thia-5 aza-l bicyclo E.2.0]
octene-2, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1) 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370,
1160, 955, 760, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, ~OCH2CH3); 1,48 (s, 9H,
-C(CH3)3); 3,46 (s, 2Hj -COCH2CO-); 4,23 (~, J = 7, 2H,
-OCH2-)S 5,02 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,22 (d, J = 9, lH,
-CONH-); 5,64 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,95 (s, lH,
-COOCH ); ~,05 et 7,60 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH -)
Exemple 9 -
A une solution re~roidie à -15C de 2,4 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ~(-tritylamino-
- 2 thiazolyl~4)-2 vinyloxyim~no-2 acetamido~-7 thia-5 aza-l
bicyclo C4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de
chlorure de methylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.
toluènesuifonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une
solution de 0,44 cm3 de triethylamine dans 5 cm3 de
chlorure de methylene. On agite pendant 30 minutes à -15C
- 62 -
)~
8~
et laisse remonter à +20C en 1 heurel on dilue le melange
par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3
d'une solution saturee de bicarbonate de sodium, 3 fois
50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-
centre a sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C.
.
. .
.; , ,
63
Le residu est repris dans 5 cm3 dtacétate d'éthyle, on
ajouLe 50 cn~ d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes,
filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée
principalement de ben~hydryloxycarborlyl-2 oxo-B (tosyloxy-2 vinyl)-3
L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5
aza-l bicyclo[4~2.oJ octènes-2 et -3, mélange des formes E et ~.
Spectre infra-rouge (K~r) , bandes caractéristiques (cm 1)
1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 11959 1~80, 1075, 1005,
950, 755, 705
Spectre de RMN du proton (350 ~llz, CDCl3, 6 en ppm9 J en HZ3
2945 (s, 3H9 -C~l3) ; 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH2 ) ;
4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, ~ C ~{) ; 4,77 (dd, J - 2 et 16, lH,
. `C=C~~) ; 5,09 (d, J ~ 4, lH, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7) ; 6,81 (s, lWj H du thiazole) ; 6,91 (s, lH, -COOCH-) ;
.~ 15 7,07 (dd, J = 6 et 16, 11l, -Cll=CH2) ; 7,74 (d, J = 8, 2~1, H du groupe
sulfonyle)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl~3 oxo-8 L(trityl-
amino-2 thia~olyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l
bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière
suivante :
-On agite à 25C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g
. de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8~(trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l
biCycloL4~2.o~ octène-2, isomère syn, orme E, dans 70 cn~ d'acétate
25 d'éthyle en présence de 50 cn~ d'acide chlorhydrique lN. On décante~lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée
de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille 2,4 g de
meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2
(oxo-2 é~hyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2
acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4~2.0] octène-2, isomère syn~
Spectre infra-rouge (~Br),.bandes caractéristiques ~cm 1)
1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
3,26 et 3,58 (2d J = 18, Zll, -SCII2-) ; 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H,
-CH2-) ; 4,28 (dd, J = 2 et 6, lH, ,C=C~) ; 4,78 (dd, J = 2 et 1i7,
lH, ,C ~ -) ; 5,12 ~d9 J = 4, 111, H en 6~ ; 6,0 (dd, J - 4 et 9,
lH, H en 7) ; 6,8 (s, lH, H du ~hiazole) ; 6,90 (s, lH, -COOCH') ;
7,08 (dd, J = 6 et 17, lH, -CH=CH2) ; 9,55 (s, lH~ -CHO)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8
[(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-S
aza-l bicycloC402.0] octène-2, i~omère syn, forme E peut être préparé
de la manière suivante :
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3
oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5
aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthyl-
formamide, on ajoute à 80C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis~diméthyl~
aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80C et verse le mélange
dans 250 cm3 dlacétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. on décante,
lave par 3 fois 150 cm3 d'eau e~ 150 cr~ d'eau saturée de ohlor-lre
de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec
sous 20 m~ de mercure (2,7 kPa) à 30C. On recueille 2,5 g de meringue
brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-
amino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tLitylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2
acétamido~-7 thia~5 aza-l bicycloc4.2.o3 octène-2, isomère syn, orme Ec
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiq~es (cm 1)
~- 1770~ 1670~ 1635~ 1610~ 1530~ 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700
; 25 Spectre de RMN du proton (350 ~Hz, CDCl3, ~ en ppm, J en Hz~
2,90 (s, 6H~ -N(CH3)2) ; 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, o~G=C~
4~73 (dd, J = 2 et 14, lll, _O,C-C~) i 5,18 ~d, J = 47 111, H en 6) ;
5,60 (dd, J = 4 et 9, 1ll, 1l en 7) ; 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 211,
-CII=CII-) ; 6,~8 (s, 11l, -COOCII-) i 7,10 (dd, J = 6 et 14, 11l, =NOCII-)
Le benzliyclryloxyc~rborlyl-2 mcLhyl-3 oxo-8 [(tr~LylamJno~2
thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2~0
, .
. . .
octane-2, isomère syn est préparé par condensation de
l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acé-
tique, isomere syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du
7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
(2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3
de chlorure de methylene en-tre 5C et 20C pendant 4 heures.
Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du
chlorure de methylène on obtient 5 g du produit attendu
- sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
(cm 1) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1~95, 1450, 1040,
1000, 940, 755, 700-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -C~3); 3,22 et 3,49 (2d, J = 18,
2H, -CH2-); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, O,C=C~I); 4,76 (dd,
J = 2 et 14, lH, O,C=C~H); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H du
thiazole); 6,93 (s, lH, ~COOCH~); 7,0 (s, lH, -NH-C(C6H5)3).
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy--
imino-2 acétique, orme syn, est préparé selon le brevet
belge 869 079.
Exemple 10 -
Dans une solution refroidie à -10C de 180,56 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 t.hutoxycarbonylamino-7 oxo-8
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2
(ou -3) (melange des formes E et ~) dans 1,4 litre de
chlorure de methylene, on ajoute goutte à goutte en 2
heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoïque
a 85 % dans 600 cm3 de chlorure de methylene. Le mélange
est lave par 1,5 litre d'une solution à 5 % de bicarbonate
de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, seche sur sulfate de
sodium et concentré à 20C sous pression reduite (20 mm de
mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est
chromatographiee sur une colonne de 3 kg de gel de silice
:
- 65 -
'
8~L4~
Merck (0,05-0,2 mm) (diametre de la colonne: 9,2 cm;
hauteur: 145 cm). On élue par des melanges cyclohexane-
acétate d'ethyle, successive~ent: 15 litres ~80-20 (en
volumes)~ e-t 32 li-tres C70-30 (en volumes)] en recueillant
des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont
recueillies et concentrees a sec, on obtient 5,56 g de la
forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo
C4 2.o3 octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques
(cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050,
. 1010, 730.
Spectre de R~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36
et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, lH,
H en 6); 5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et
9, lH, H en 7); 6,42 (d, J = 7, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,46 (d,
J = 7, lH, =CH-OSO2-); 6,89 (s, lH, -CO~CH-); 7,77 (d,
J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
- Dans les fractions 29 à 34, on ob-tient 26 g du
melange des formes Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43.g
de ia forme E du proc~uit:
! Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques
(cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075,
. . ~ 935, 74S.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16
et 3,81 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, lH,
H en 6); 5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et
4,5, lH, H en 7); 6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,83
(s, lH, COOCH ); 7,08 (d, J = 13, lH, =CH-OSO2-); 7,73 (d,
J = 9, 2H, H en ortho du.tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
~8~
oxo-8 (tosyloxy 2 vinyl)-3 thia-S aza-l bicyclo @.2.0~
octene-2 et 3 (formes E et Z) peut etre obtenu selon la
methode décrite a l'exemple 2.
Exemple 11 -
Une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2
oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0] octène-2 et 3,14 g de chlorure de p.toluenesulfonyle
dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie a -10C puis
traitée par 2,1 cm3 de triéthylamine puis on agite le mé-
lange réactionnel 2 heures 30 a une température comprise
entre 10 et 20C avant de le diluer par 500 cm3 d'acétate
d'éthyle. Cette solution est lavée successivement 2 fois
_ par 15G cm3 d'eau dlstillée puis par 200 cm3 de
67
solution saturée de chlorure de sodium décantée et séchée sur sulfate
de magnésium. Le residu obtenu après concentration à sec sous pression
réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30C est chromatographié s~ une colonne
de silice (0,067-0,2 mm~ (hauteur : 40 cm, diamètre : 4 cm~ en
- 5 éluant pas un mélange (1~1 en volume) de cyclohexane et d'acétate
d'éthyle et recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 2 à 7
sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ;
4 kPa) à 30C pour donner 9 g de meringue orangée constituée principa-
lement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-o (tosyloxy-2 vinyl)-3 trityl-
amino-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.o] octène-2 (mélange des formes E et Z
2/1). Ce produit est dissout dans oo cm3 de chlorure de méthylène sec.
Après refroidissement à -10C on ajoute en 5 minutes, une solution de
2,25 g d'acide métachloroperbenzo~que à 85 % dans 25 cm3 de chlorure de
méthylène sec. Après 30 minutes à -10C~ le mélange réactionnel est
filtré et le filtrat lavé par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate
de sodium et par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.
On évapore le solvant sous pression réduite (60 mm de mercure ; 8 kPa)
à 40~C et chromatographie le résidu sur une colonne ~hauteur : 40 cm,
diàmètre 6 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant par 4,5 litres
d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (25/75 en volumes)
sous une pression de 0,5 bars et recueillant des fractions de 120 cm30
Les fractions 21 à 34 réunies sont concentrées à sec sous pression
réduite (30 mm de mercure ; 4 kpa) à 40C pour donner 3,15 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7
thia-5 aza-l bicyclo~4~2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z 70/30
sous la forme d'un solide crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1)
3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550
Spectre de RMN du proton (350 MHZJ CDC13, ~ en ppm, J en HZ)
a) isomère E
2,42 (s, 3H, CH3-) ; 2,77 et 3,45 (2d, J = i8, 2H, -SOCH2-) ; 3,50 (d,
J = 12, lH, NH) ; 3,52 (d, J = 4, 111, H en 6) ; 4,84 (dd, J = 4 et 129
lH, H en 7) , 6,75 et 6,90 (2d, J = 12, 2H, -C~l=CH-O-) ; 6,88 (s, lH,
-C02CH ) ; 7,2 à 7,60 (aromatiques).
~b~ j
b) isomère Z
2,42 (s, 3~ CH3) ; 3,02 et 3,75 (2d, ~ - 18, 2~ SOCH2-) ;
3,49 (d, J = 4, lH, ~1 en 6) ; 3,50 (d, J = 12, lH, ,N~) ;
4,84 ~dd, J = 4 et 12, lH, H en 7~ ; 6,23 et 6,31 (2d, J = 7, 2H,
-CH=CH-O-) ; 6,85 (s, lH, -C02CH~) ; 7,2 à 7,60 (aromatiques).
Une solution de 23,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl-
amino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo~4~2.0~ octène 2
(forme E), dans 500 cm3 dlacétate d~éthyle est agitée pendant 90 minutes
à 25G avec 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN. La phase organique
est décantée, lavée par 3 fois 250 cm3 d'eau distillée,par 100 cm3 de
solution saturée de bicarbonate de sodium et par 250 cm3 de solution demi-
saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et
concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 400CD
On obtient 21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 trityl-
amino-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2 sous la forme dlune meringue
orangée.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
2,99 (d, J = 9, iH, ~NH) ; 3,07 et 3,33 (2d, J ~ 18, 2H, -SCH2 ) ;
3350 (AB, J = 14, 2H~ -C~l2CHO) i 4,30 (d, J ~ 4, lH, H en 6) ;
4,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,S2 (s~ lH, -C02C~1 (C6H~)2) ;
7,20 à 7,60 (massif,25 H, aromatiques) ; 9,46 (s, lH, -CHO).
A une solution de 21,8 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2
méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2 (40 %)
et de son isomère octène-3 (60 %) dans 120 cm3 de N,N-diméthylformamide sec
chaufiée à 80C 50U5 azote, on ajoute 10,8 cm3 de t.butoxy-bis-diméthyl-
aminométhane. Après 5 minutes à 80C, le mélange réactionnel est versé
dans 500 cm3 dlacétate d~éthyle. On ajoute 250 cm3 dleau distillée, agite,
décante la phase organique qui est lavée 3 fois par 250 cm3 d'eau distillée
puis séchée sur sulfate de magnésium e~ concentrée sous pression réduite
(40 mm de mercure) à 40G~ L'examen en chromatographie sur couche mince
du résidu montrant la présence de produit de départ inchangé, on le
redissout dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide sec, porte la solution à
80C sous azote et maintient S minutes à cette température après addition
de 6 cm3 de t.butoxy-bis-diméthylamino méthane. Le mélange réactionnel est
ensuite dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et traité comme ci-dessus .
on obtient 24 g de meringue orangée constituée principalement de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5
- aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2 (forme E).
,~ ".
~48~
69
Spec~re infra-rouge (CHB~3, bandes caractéristi~ues en cm 1
3320, 2800, 1760, 16~0, 1610, 1~5, 760, 7~5
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHr~ ~ en ppm, J en HZ)
2,84 (s, 6H, -N(CH3)2) i 2,95 et 3,12 (2d, 3 ~ 16, 2H, -SCH2-) ;
S 3,36 (d, J = 10, lH, -NH-) -; 3,9~ (d, J - 4, lH, H en 6) , 4,41 (dd, J ~
4 et 10, lH, H en 7) ; 6~4S et 6~72 (2d~ J = 14~ 2H~-CH=CH ~; 6~82 (s, IH,
-CH(C6H5)2) ; 7,2 à 7,6 (massif, 25 H, aromatiques).
Le mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trityl-
amlno-7 thia-5 aza-l bicycloL4~2~0] octène-2 (40 %) et de son isomère
octène-3 (60 ~/0) peut être obtenu de la manière suivante :
On ajoute en 15 minutes une solution de 12,3 g de diphényl-
diazométhane dans 200 cm3 dlacétonitrile à une suspension de 28,8 g de
mélange de carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino 7 thia-S aza-l bicyclo
[4.2.0] octène-2 (40 %) et de son isomère octène-3 (60 %)
dans 500 cm3 d'acétonitrile puis agite le mélange réactionnel pendant
2 heures à 25~C. Le solvant est évaporé sous pression réduite
(40 m~ de mercure) à 30C et le résidu huileux redissous dans
500 cm3 d'acétate d'éthyleO La solution est lavée successivement par de
l'acide chlorhydrique normal (jusqu'~ décolo~ation) puis par 3 fois
20 100 cm3 de solution ssturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau
et 100 cm3 de solusion sAturée de chlorure de sodium puis séchée et
concentrée à sec pour donner 35,4 g de mélange du benzhydryloxycarbonyl-2
méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 ~za-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (40 Z)
et de son isomère octène-3 (60 %) sous la forme d'une meringue crème.
Specere infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en cm~
3340j 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz,J en ppm, J en Hz)
- 1,73 (s, -CH3 octène-3) ; 2,04 (8, -CH3 octène-2) ; 3,05 et 3,30 ~2d,
AB, J - le, -S2112- octène-2) ; 4,20 (2d, J - 4, H en 6 octèn~ 2 et
- 30 octène-3) ; 4,60 (2dd, J ~ 4 et 10, H en 7 octène-2 e~ octène-3) ;
4,80 (s, H en 2 octène-3) ; 5,75 (s large ; H en 4 oct~ne-2) ; 6,78
(8, -C02CH(C6H5)2 octène-3) ; 6,89 (s,-C02CH(C6H5)2 octène-2) ; 7,2
7,50 (aromatique~).
`
Le carboxy-2 rnethyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-l bicyclo
[4.2.0] octène-2 (40 %) et son ison~re octène-3 (60 %) peuvent être
obtenus de la manière suivanee :
A une suspension de 42,8 g d'amino-7 carboxy-2 m~thyl-3
oxo-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2 dans 250 cm3 de N~N-dLm~thyl-
formamide sec on a~oute 55,6 cm3 de triéthylamine puis après refroldls-
sement a -20DC on ajoute en 2 heures une solution de 55,8 g de chloro-
triph~nylmétha~e dans 250 cn3 de chloroforme. Le mélange ractionnel
est aglté 24 heures a 25C puis versé dflns 400 cm3 d'acide chlorhydrique
normal. Apr~s filtration on sépare la phase organique que l'on concentr~
de moitl~ sous pression réduite (40 ~n de mercure) ~ 40C et reprend par
400 cm3 d'acé-tate d'éthyle. La phase aqueuse est d~cantee et extraite par
400 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemble'es sont lavees
2 fol~ par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal pUi8 extraites par 4
fois 500 em3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. Ces
phases aqueuses rassemblées sont lavées par 300 cm3 d'ac~tate d'éthyle
puis acidifiées à pH 3 par de l'aclde chlorhydrique 12 ~ et extrsltes
2 fo~s psr 500 cm3 d'acétate d'éthyle, Les solutions organiques ~ointe~,
après lavage par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium,
sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées ~ sec sous pression
r~duiCe (40 mm de mercure~ a 40C. Le résidu est concrété par 250 cm3
d'oxyde d'isopropyle. Le solide est essoré, lavé par 100 cm3 d'oxyte
d'isopropyle et séche. On obtient 22,2 g de mélfln~e de earboxy-2
m~thyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0] octène-2
(40 %) et de son isom~re octène-3 (60 %) sous la forme d'un solide
r rè~e-
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm~l :
3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 7~0,
Spèctre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm, J en Hz)
1,84 (s,-CH3, octène-3~ ; 2,16 (s,-CH3 octane-2) ; 3,10 et 3,40 (2d,
J F 107 ~SCH~- octène-2) ; 4,2 (2d, J ~ 4, H en 6 octène-2 et octene-3) ;
4,6 (2dd, J = 4 et 10, H en 7 oct~ne-2 et oct~ne-3) ; 4,73 (s, H en 2
octène-3) ; 5,77 (s large, H en 4 octène-3) ; 7,2 ~ 7,5 (aromatiques)
Exem~le 12 -
A une solution de 2,5 y de benzhydryloxycarbonyl-2
Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7
méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycio L4.2.0J octene-2 isomere
syn dans 50 cm3 de diméthylformamide portee a 80C, on ajoute
0,91 g de bis~dimethylamino)éthoxymethane. La solution de-
vient brun-vert. On laisse pendant 20 minutes à 80C, puis
refroidit rapidement e-t verse cette solution dans 200 cm3
d'acétate dléthyle et lave par trois fois 80 cm3 d'eau et
une fois par 50 cm3 d'une solution saturee de chlorure de
sodium. La phase acetate d'e-thyle contient en solution le
produi-t intermediaire benzhydryloxycarbonyl-2 (dimethylamino-
2 vinyl)-3 oxo-8 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octene-2, (décrit
à l'exemple 7) utiIisable directement pour l'etape suivante.
Cette solution est agitee a 20C pendant une heure en pre-
sence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique lN. On elimine la
phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solu-
tion saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une
solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique
est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de
noir décolorant puis concentrée a sec sous pression réduite
(20 mm de mercure) a 40C. Le résidu est dissous dans 10 cm3
de pyridine anhyare. A la solution refroidie à 5C par un
bain de glace, on ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle, et
laisse le mélange réactionnel revenir a 20C. Au bout d'une
heure 1/2, le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée.
Le précipité formé est filtré, lavé deux ~ois par 20 cm3
d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette
solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturee de bi-
carbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturee de chlo-
rure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en
présence de noir décolorant et concentrée a sec sous pression
réduite (20 mm de mercure) a ~0C. Le résidu qui contient le
.
- 71 -
~ .
benzhydry].oxycarborlyl-2 rméthoxyi.mino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 o~o-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza=l bicyclo ~4.2.0~ oc-tène-2 (isomere syn, mélange
des formes E et Z) est dissous dans 13 cm3 de chlorure de
méthylene et la solution obtenue refroidie à -10C dans un
bain de glace-méthanolO On y ajoute en 15 minutes une
solu-tion de 0,226 g d'acide m.chloroperbenzoique a 85% dans
- 10 cm3 de chlorure de mé-thylene. Le mélange réactionnel est
laissé pendant 20 minutes entre -10 et +5C, puis lavé deux
fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de
sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence
de noir décolorant et concentré a sec sous pression réduite
(20 mm de mercure) a 40C.
Le residu est chromatographié sur une colonne
(diamètre: 1,7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel
de silice. On élue avec des mélanges acétate d'ethyle/
cyclohexane: 120; 240; 200; 1.20 cm3 Crespectivement 20-80;
30-70; 40-60; 60-~0 (en volumes)~ en recueillant des frac-
tions d'éluat de 20 cm3. On evapore les Erac-tions 17 a 34
et isole 0,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~ octene-2
(isomere syn, mélange des formes E et Z).
Exemple 13 -
A une solution refroidie à -5C de 1~,3 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 tt.butoxycarbonyl D,~-phénylglycyl-
amino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo
@.2.0~ octanes-2 (ou -3) ~mélange des formes E e-t Z), dans
120 cm3 de chlorure de méthylene, on ajoute SOUS agitation,
goutte à goutte, en 30 minutes, une solution de 3,66 g
d'acide m.chloroperbenzoique dans 30 cm3 de chlorure de
méthylene. On agite ensuite pendant 30 minutes à 0C puis
lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution a 2 % de bicarbonate
de sodium et 3 fois 250 cm3 d'eau distillée, seche sur
,r~;
~4B~41
sulfate de sodium, filtre et`concentre a sec sous pression
réduite (20 mm de merc~re), a 20C.
Le residu l15 g) est fixé sur 50 g de gel de
silice Merck (0,05 , 0,2 mm) et la poudre est déposée sur
S une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm)
(hauteur de la colonne: 30 cm, diametre: 4,5 cm) preparee
avec un melange cyclohexane - acétate d'ethyle 80-20 (en
volumes). On élue successivement par 1 litre du même
melange et 2 litres d'un melange,cyclohexane - acétate
d'eth,yle 60~40 (en volumes) en recueillant des fractions de
' 200 cm3.
Les fractions 8 a 12 sont concentrees a sec sous
pression reduite. On recueille 8,9 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 (t.butoxycarbonyl D,a-phénylglycylamino)-7 oxo-8oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia 5,aza-1 bicyclo L4. 2.0
octène-2 ~melange des formes E et Z).
73
Spectre d~ ~IN du proton (3~0 ~IiIz, CDCl3, ~ en ppm, J en Hz~ :
forme E : 1,48 (s, 9Ii,-C(CH3)3) ; 2,45 ~s, 3H, C~3) ; 3,49 et 4,34
(2d, J - 19, 2H,~SCH2-); 4,93 (d, ~ ~ 4, lH, H en 6) ; 5,37 (d, J c 3,,CXC6~5~ ;5,97 (dd, J - 4 et 9, ltt, H en 7) ; o,72 (d, J - 12j lH,-CH = CH0502-); 6,91
(s, lH,-COOCH~); 8,38 (d, J - 8, 1~I, ~ON~-~; 7,83 (d, J = 8, 2H, H en ortho du
c~syle)
forme Z : 2,40 (s, 3H, ~H3) ;3,62 ec 3,85 (2d, J - 19, 2H, -SCH2-~ ;
; 4,~8 (d, J = 4, H en 6) ; ~,87 (dd, J = 4 et 9, H en 7j ; 6,14 (d,
J - o, lH,-CH = CH502-); 6,64 (d, J = t;, lH, ~ CH0502-).
Les ben-hydryloxycarbonyl-2 (c.butoxycarbonyl D,a-phénylglycyl-
amino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octènes-2 o~ -3,(melange des formes E et Z)sont obten~ colmme décrit précédemment à l'exemple 3.
Exemple 14 -
42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthyl-
amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) obtenus
com~ décrit à l'exemple 1, sont hydrolysés dans un mélange de 770 cm3 de
cétrahydrofuranne, 391 cm3 d'eau distillee et 39,1 cm3 d'acide formique pur
selon le mode opéraeoire de l'exemple 1. On obtient 39,1 g de meringue b~un
o~angé que l'on redissout dans 385 cm3 de pyridine. A la solution, refroidie
à -10C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 6,o4 cm3 de chlorure d'acétyle.Le mélange reactionnel est agite pendant 30 ~ nutes à -lO~C puis 2 heures 1/2
a une température co~ori~e encre -10 et ~ 20C, puis versé dans 3 litres de
~elange ~lace-eau. La précipi~é est essoré, lavé 2 Eois par 1 litre d'eau
distillée, puis redissous dans 1050 cm3 de chlorure de méchylène. La solueion
organique est lavée par l litre dleau distillée et 2 fois par 200 cm3 d'acide
chlorhydrique lN, puis séchée sur sulfate de magnesium et filtrée. La solu~on
esc concentrée parciellemene sous pression réduite (20 mm de mercure à 30C)
~usqulà volume résiduel de 700 cm3. On refroidit à -10C et ajoute goutte à
gou~te en 20 minutes une solution de 12,8 g d'acide m.chloroperb~nzoique dans
380 cm3 de chlorure de méthylène secO Le mélange réactionnel est agité pendant
40 minutes à 0C puis lavé 2 fois par 200 cm3 de solu~ion saturée de blcarbonatede sodium et par 250 cm3 d'e~u distillee~ Après séchage/la sol~tion sur
sulfate de magnesium t~t filtration, le solvant est evaporé sous pression
réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtiellt 41,3 g de
meringue marron que l'on fixe sur 200 g de silice Merck
(0,05 - 0,2 ~m) et dépose sur une colonne (diamatre 5 cm)
garnie de 400 g de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) dans un
melange cyclohexane - acétate d'éthyle 70-30 (en ~olumes).
On élue par 1,7 litre de ce mélange et recueille des ~rac-
tions de 300 cm3. Les fractions 21 a 29 sont concentrées
a sec, le résidu (13,2 g) est tr1turé avec 100 cm3 d'oxyde
d'isopropyle et le solide est essoré et recristallisé dans
50 cm3 de mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 70-30
(en volumes). On obtient 7,8 g d'(acétoxy~2 vinyl)-3
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2 (forme E) sous
la forme de cristaux blancs.
F -- 21~C.
Rf = 0,38; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane - acé-tate d'éthyle 50-50
(en volumes)
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,15 (s, 3H, CH3COO-);
3,24 et 3,96 (2d, J = 19, 2H, -S(O)CH-2); 4,53 (d, J = 4, lH,
M en 6); 5,72 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 5,74 (d, J = 9,
lH,__NH); 6,94 (s, lH, -COOCH); 7,30 (d, J = 13, lH, -CH =
CH-OCO-); 7,60 (d, J = 13, lH, ~CH=CH-OCO-).
On élue ensuite dans les ~ractions 30 a 56 7,5 g
de mélange des (acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 aza-l bicyclo C.2.
octènes~2 (formes E et Z).
Spectre de RM~ du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) pour l'isomare Z on observe entre autres
signaux:
2,14 (s, 3H, CH~COO-); 3,41 e-t 4,30 (2 d, J = 21, 2H,
-S(O)CH2-); 6,95 (d, J = 10, lEI, -CH=CHOCO-); 7,58 (d,
J = 10, lH, -CH=CHOCO-).
- 74 -
Exemple 15 -
A une solution refroidie a -10C de 1,65 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (ethoxy-
malonyloxy-2 vinyl) 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~
octène-2, forme E, dans 8 cm3 de chlorure de methylène on
ajoute, gou-tte a goutte sous agitation en 10 minutes, une
solution de 0,63 g d'acide m.chloroperbenzoique a 85 % dans
8 cm3 de chlorure de methylene. On agite pendant 1 heure
entre -10C et -15C, reprend le melange dans 50 cm3 de
chlorure de methylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution
saturee de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution
saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. Le
residu est chromatographie sur une colonne de gel de silice
Merck ~0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm). On élue par 0,5 litre d'un mélange chlorure de
méthylène - acétate d'ethyle 95-5 (en volumes) sous une
pression de 40 kPa en recueillant des frac-tions de 20 cm3.
Les fractions 5 à 10 sont concentrees à sec à 20C sous 20 mm
de mercure, on recueille 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t-butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octene-2, forme E, sous
la forme dlune poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBrl, bandes caractéristiques
(cm 1) 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160,
1050, 940, 760, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,29 (t,. J = 7, 3H, -CH2CH3); 1,48.(s, 9H,
-C(CH3)3); 3,24 et 3,95 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,45 (s,
2H, -OCOCH2-); 4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH2-); 4/55 (d, J = 4,
lH, H en 6); 5,76 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 6,98 (s, lH, -COOCH~); 7,61 (d, J = 11,
lH, -CH=CH~
Exemple 16 -
- 75 -
~f . .
A une solu-tion refroidie à -10C de 1,6 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~(trityl-
amino-2 thiazolyl~4)-2 vinyloxyimino-2 acetamido -73 thia-5
aza-l bicyclo C4.2.0~ octènes 2 et -3, isomere syn, mélange
des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on
ajoute goutte a goutte, en 10 minutes, une solution de
0,33 g d'acide m.chloroperbenzo~que a 85 % dans 7 cm3 de
- chlorure de méthylene. On agite pendant l heure a -10C,
dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylene, lave par 2 fois
50 c~3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium et
50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
.. . .....
76
s~c ~uu~ 20 ll~n ~u rnercurc (2,7 kl'3) à 30C. Le résidu est chromato-
~r~ ie sur une colonne dc 20 ~ de ~el de silice Merck (o,06-0,2)
(di~llPèLre de la colol~ne : 1 Cll, h~uLeur : 10 ~n). On élue par 500 cna
de chlorure de n~éLhylène~ 1 liLr~ dlun mclange chlorure de méthylène-
acetate d'éthyle 97-3 (vol.) eL 1j5 lître d'un mélange 95-5 (YOl.)
en recueillant des ~ractions de 25 an3. Les fractions 14 à 24 sont
évaporees à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20C. On recueille
0,45 g de benzhydr~yloxycarbonyl-2 oxo-o oxyde-S (tosyloxy-2 vinyl)-3
[(tri~ylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 actamido]-7 thia-5
aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, isonlère syn, forme ~.
Spectre infra-roug~ (KBr) , bandes caractéristlques (~n 1)
1800, 172$, 1690, 1035, 1520, 1495, 1450, ll9S, 1180, 1070, 1050
1000, 945, 740, 700
Spectre de ~1N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
lS 2945 (s, 3H, -Cl13) ; 3,19 ct 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) i
4,27 (dd, J = 2 eL ~ , O,C-~-) ; 4,o2 (d~ J = 4, 1~, H en 6) ;
4,70 (dd, J - 2 et 13, lH, O,C~ ,20 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) i
~,80 (s, 11l, H du thià~ole) ; ~,90 ~s, lH, -COOCH-) ; 6,92 et 7,10 (2d,
J = 12, 211, -(:H=CII-); 7,05 (dd, J = 6 et 13, lH, =NOCH=) ; 7,73 (d,
J = 8, 2tl, H en ortho du groupe -OS02-)
ExemPle 17 -
A une solution à 35C de 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicycloL4.2~0] octène-2, forme E, dans 75 cm3 d~acétonitrile, on a~oute
goutte à goutte en 25 minutes une solution de 3,49 g d'hydrate de
l'acide p.toluènesulfonique dans 25 cm3 d'acétonitrile. On agite
45 minutes à 35C et verse le méIange dans 500 cm3 d'une solution
saturée de bicarbonate de sodium. Après 30 minutes de contact sous
agitation, on extrait par 500 cm3 dlacétate dléthyle, lave la phase
organique par 100 cm3 d'cau, scche sur sulfaee de sodium, filtre et
- concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille 4l7 8
d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-1 bicyclo~4~2.o] octène-2, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Rf - 0,18 [chromatoplaque de silicagel, cyclohexane-acétate
d'éthyle 50-50 (vol.)~
~l~B~.4~
1,
Le benzhydryloxycarbonyl 2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 (~osyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2. ~ octène-2,
forme B, peut être préparé col~e décrit ci~après à l'exemple
30.
xem~le 18
On agite à 20C pendant 16 heures une solution de 4,06
g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
oxyde-5 (tosylox~-2 vinyl)-3 ~hia-5 aza-l bicyclo~.2.0J~ octène~
2 (mélange des formes E et z)(obtenu comme décrit précédemment
à l'exemple 10) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide
p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre sous pression
rédulte (20 mm de mercure) à 20C jusqu'à un volume de 10 cm3,dilue
~ar 150 cm3 d'acétated'éthyle, lave par 100cm3d'une solution à2 % de
bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre
à sec sous pression réduite t20 mm de mercure) à 20C. On
recueille 3,5 9 d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5
~tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2
(mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun
brut.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques
(cm~l~ 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, io70, 745,
700,
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 2,43 ~s, 3H, -CH3~; 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18,
2H, -SCH2-); 4,36 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,74 (d, J - 4, lH,
H en 7); 6,87 (d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 6,90 (s, lH,
-COOCH~); 6,99 (d, J = 12, lH, =CH-OSO2-); 7,40 et 7,71 (2 d,
J 9' C6H4 )
.. ~
'3
' 7~3
Exemple 19 -
On a~ite à 35C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 tDbutoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, forme E (ob~enu con~e décrit
précédemment à l'exemple 10) et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique
hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec à 30~C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa)~ reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave
par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium
et 2 fols 500 cm3 d'un~ solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche
sur sulfate de sodium et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)
10 à 20C. Le résidu es~ trituré dans 200 cm3 d'éther. on obtient 28,13 g
d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octène-2, forme E sous la forme d'une poudre
brun clair~
Rf - 0,32 chromatoplaque de silicagel [chlorure de méthylène-
méthanol ô5-15 (vol~)].
Exemple 2g -
A une solution à 3SC de 81,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino 7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
biCyclo[4~2.0] octène-2, forme Z, dans 1,3 litre d'acétonitrile, on ajoute
20 en 25 minutes sous agitation une solution de 45,65 g d'hydrate dlacide
p.toluènesulfonique dans 300 cm3 d'acétonitrile~ On agite à 40C pendant
40 minutes et verse le mélange dans une solution de 40,3 g de bicarbonate
de sodium dans 7 litres d'eau. on agite 30 minu~:es à ~0C, filtre et sèche
à l'air le so$ide jaune obtenuO On recueille 64 g d'amino-7 benzhydryloxy-
25 carbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.200]
octène-2~ forme Z.
Spectre infra-rouge (KBr) ~ bandes caractéri-st;ques (cm 1)
3420, 1780, 1730, 1600, 1495, 1455, 1380, 1195, 1180, 1005 D
~ -
On agite pendant 16 heures à 20C un mélange de 1,65 g
d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
thia-S aza-l bicycloC4~2.0] octène-2 (forme E) (obtenu comme décrit
précédemment à l'exemple 5), 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté
et 50 cm3 d'acétonitrile. On reprend le mélange dans 50 cm3 d'une solution à
35 5 ~/0 de bicarbonate de sodium, extrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, séparela phase organique et la lave par 2 fois 20 cm3 d'une solution saturée de
. .
~ ~. f' ~
I 79
chlorure de sodiuD~, sèche sur sulfate de sodium, puis concentre à sec sous
pression reduite (~o n~ de mercure), a 20C, On obtient 1,26 g d'(acétoxy-2
vinyl)-3 ~nino-7 ben7hydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0]
octène-2 (forme E), sous la forme d'une huile rouge bruce.
Rf = 0,62 Lchromatoplaque de silicagel, solvant : acé~ate
d'éthyleJ
~xemple22 ~
A une solution refroidie à +4C de 7,97 g d'acide syn-méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure
de méthylène, on ajoute sous agitation 1~85 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On agite pendant 40 minutes à 4C puis 30 minutes à 20C et filtre la
solution.
A la solution filtrée, refroidie à -30C, on ajoute rapidement
une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l biCyclo~4~2~o~ octène-2 bruc (mélange
des formes E et Z~ obtenu comme décrit précédemment à l'exemple ~`, dans
30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine.
On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite I heure
50 minutes à 20C. Le mélange réactionnel est concen~ré à sec à 20C sous
20 pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acécate d'éthyle.
On lave la phase organi~ue par 3 fois lOO crn3 d'eau, 100 cm3 dlacide chlor-
hydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une SolUtion d 1 ,/ de bicarbonate de sodium et
2 fots 100 cm3 d'eau demi-sacurée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure à
25 20C). Le residu est repris dans ~o cm3 dlacetate dlé~hyle, on a~oute 20 cm3
de cycloheYane, filt~e eC chromatographie la solution sur une colonne de 300 g
de gel de silice ~erck (0,04-o,Oo mm) (diamè~re de la colonnP 6 cm,
- hauteur : 30 cm). On ~élue par 4 litres dlun mélange cyclohe~ane-acétate
d'échyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des
fraccions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression
réduite (20 m~ de mercure à 20C), on recueille 4,8 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 chiazolyl-4)-2 acéta~ido]-7
oxo-3 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2
(isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la fonme d'une meringue de
couleur crème.
.
En opérant une seconde chromatographie identique
a la precedente, on separe dans les fractions 12 a 16,
1,21 g d'isomere Z et dans les fractions 22 a ~0, 1,~9 g
d'isomere E; les frac~ions 17 a 21 contiennen-t 0,8 g du
mélange E et Z.
Isomere 2:
Spectre in~ra-rouge (CHBr3) bandes caracteristi-
ques (cm 1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175,
1045, 1000, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 2!03 (s, 3H, -C6H4-CH3); 3,36 et 4,07 (2 d,
J = 19, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3EI, -OCl~3); 4,52 (d, J = 4,
lH, H en 6); 6,16 (dd, J = 4 e-t 9, lH, H en 7), 6,43 (AB,
J = 8, 2H, -CH=CH-); 6,86 (s, lH, -CHOCO-); 6,71 (s, lH, H
en 5 du thiazole); 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Iso~ere E:
. Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi-
ques (cm ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180,
1070, 1050, 755, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2 d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, --OCH3); 4,6 (d, J = 4,
H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5
du thiazole); 6,93 (d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 (d,
J = 12, lH, -CH=CH OSO2-); 6,90 (s, lH, ~COOCH ); 7,73 (d,
J = g, 2H, ~ en ortho du tosyle).
Exemple 23 -
On dissout 55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2
oxo-~ oxyde-5 (toxyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bycyclo
~4.2.~ octene-2, forme Z dans 650 cm3 de chlorure de
methylene, on ajoute 45,9 g d'acide méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomere syn, et 0,75 g de
diméthylamino-4 pyridine, on refroidit a 5C et coule goutte
a goutte en 15 minu-tes une solution de 20,3 g de N,N'-
- 80 -
,~ .
4~
dicyclohexylcarbodiimide dans 150 cm3 de chlorure de
méthylene. On laisse revenir a 20C et agite pendant 1
heure 30, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure,
reprend dans 500 cm3 d'acetate d'éthyle, filtre, lave par
100 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique N/10 et
500 cm d'une solution saturee de chlorure de sodium, seche
sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C
sous 20 mm de mercure. On.fixe le produit sur 100 g de gel
de silice Merck (0,06~0,2) et chromatographie sur une
colonne de 1 kg de gel de silice Merck ~0,06-0,2) (diametre
de 1~
81
colonne : 6 cm, ha-lt~ur : 90 Cm) . On elue p~r des mélanges cyclohexane-
~c~t.~tc d~tllyle : 10 lltrcs /0~30 ~vol.), 8 litres 60-40 (vol.) et
liLrcs 50-50 (~ol.) en recueillant des fractions de 1 litrc. on evapore
sec les fractions 13 à 19 et recueille 49 g de benzhydryloxycarbonyl-2
Lm~thoxyln~lno-2 ~critylLIlnino-2 thi~zolyl-4~-2 ~cé~amidu~-7 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vlnyl)-3 t}li~l-5 ~za-1 l~icycloE4.2.0l oct~ne 2, isol~re syn,
0rnle Z, SOUS 1B LOrme dlUnC POUdre OranBée.
Rf = 0335 ~chr~matopl~que de silic~gel, éluant : cyclohexane-
acétate dléthyle 50-50 (vol.
Exemele 2~ ~
~ une solution refroidie ~ -lO~C de 1,56 g dtaminû-7 benzhydrylox~-
c3rbonyl-2 oxo-8 oxycle-5 ttosyloxy-2 vinyl)-3 ~hia-5 aza-1 bicyclo[4,2.0~ oceène-2
(mélange des for~es E et Z)dans ~ cm3 de chlorure de méthylène, on a~out~
0,272 g de triéthyl~mine puis 0,433 g de chlorure de thiényl-2 acétyle et
nl2ve le bain réfri~erant'. On agite encore pendant 2 heures à 20C, la~e le
melange successivemen~'par 40 c~3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de
sodium, 40 cm3 d~acide 'chlorhydrique 1~ et 40 cm3 d1eau, sèche sur sulfate'de
sodium, filtre e~ évapore à 20C sous pression réduice t20 n~m de mercure).
On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d~éthyle
50-50 ~en volumes) et chromacographie la solution sur une colonne de 200 g de
gel de silice Merck (0,04 - o,o6 mm) (diamètre de la colonne : 5 c~.,
hauceur : 28 cm). On élue par 3 licres d~un mélange c~cLohexane-acétate
d'éthyle 50-50 (en volume;) ~ous une pression de 40 kPa en recueillan~ des
fraccions de 60 cm3. '' "'' '' "
Les fracclons 9 ~ 15 son~ ev~por2es à sec sous pression réduite
(20 mm de mercure? à 20C. On recu~ille O,DO g de benzhydrylo~ycarbonyl-2
oxo-8 oxyde-5 (thiényl-2 acé~amido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1
bicyclo[4.200] occène-2, forme Z.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes car~ctéristiques (cm
3400, 1805~ 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195 1180, 1060, 610.
Spectre de ~ du procon (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) :
2,4 (s, 3H, ~H3) ; 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H,-5-CH2-); 3583 et 3,92
(2d, J = 16, 2H,-CH2CO-); 4,95 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,92 (dd~ J = 4 et 9,
lH, H en 7) ; 6,16 (d, J = 7, lH,-CH = CHOSO~) ; 6,65 (d, J = 7, lH, - CHOS02-) ;
6,86 (s, lH~,CHOCO-); 6,96 (mt, 2H, H en 3 et 4 du thiophène) ; 7,o3 (d,
J = 8, 2H, H en ortho du tosyle) ; 8,48 (d, J = 9, lH,-CONH-j.
~ 82
Les ~ractions 16 à 32 sont evaporées sous pression réduite ~20 ~n
de mercure) à 20~C. On recueille 0,8 g de la forme E du n~me produit.
Specrre infra-rouge (C~r3), bandes caracteristiques (cm
3310, 1795, 1710, lo~O, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180 1075, 745, ~00,
~15, 550
Spectre de ~ du procon (350 ~IHæ, CDC13 , 6 en ppm~ J en H~)
2,43 (s, 3H, ~H3) ; 3,54 et 4,36 ~2d, J = 17,5, 2H, -~H2-); 3,83 et 3,92
(2d, J = 14, 2~i, ~H2CO-); 4,96 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,93 (ddJ J ~ 4 et 9,
lH, ~ en 7) ; 6,72 (d, J = 13, lH,-CH= CHOS02-); 6,~1 (s, lH,-COOCH3 ;
10 6,97 (mt, 2H, H en 3 et 4 du chiophène) ; 7,37 (d, lH, H en 5 du chlophène~ ;7,48 (d, J = 8, 2H, H en mé~a du tosyle) ; 7,84 (d, J = 8, 2H, H en or~ho du
tosyle) ; 8,53 (d, J = 9, lH,-CON~-).
ExemPle 25 -
A une solution refroidie à -10C de 2,3 g dl(acetoxy-2
vinyl)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1
bicyclo~402.0] octène-2, (forme E) brut, dans 40 cm3 de chlorure
de méthylène contenant 0,71 cm3 de triéchylamine,on ajouc2,en une seule ~ois,
o,63 cm3 de chlorure de thienyl-2 acétyle. On agi~e 30 minutes à 0C, dilue
le melange par 100 cm3 de chlorure de methylène, lave par 20 cm3 d~eau,
20 cm3 dtune solu~ion à 5 % de bicarbona~e de sodiu~,
20 cm3 d'acide chlorhydrique 1~ e~ ~0 cm3
dleau, sèche sur sulfate de sodium et évapore a sec sous pression réduite
(20 mm de r,~rcure)à 20C.
On dissout le produir. dans 20 cm3 dlun mélange cyclohexane -
acétare d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une
colonne de 50 g de gel de silice ~erc~ (0,05 - 0,2 mm) tdi~mètre de la
colonne ; 2~5 cm, t.auteur : 43 cm)O On élue par 700 cm3 d~ m~me mélange de
solvants en recueillant des racrions de 30 cm3. On concentre à sec les
~ractions 6-7 sous pressi.on réduite (20 mm de mercure) à 20C ec obtient 1,60 gde meringue de couleur crème.
On dissou-t ce produit à chaud dans 2 cm3 d'acétate
d'é-thyle, dilue par 2 cm3 de cyclohexane et laisse cristal-
liser. Après filtration et séchage on obtien-t 0,59 g
d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-
2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0] octène-2, (forme
E) F. inst. (Kofler) = 180C.
Spectre infra-rouge (CHsr3), bandes caractéristi-
ques (cm ) 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505,
1370, 1195.
5pectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 2,15 (s, 3~1, -OCOCH3); 3,45 (s, 2H, -SCH-2;
3,85 (s, 2H, ~CH2CO-); 5 (d, J = 5, lH, H en 6); 5,83 (dd,
J = 9 et 5, lH, H en 7); 6,43 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,92
(s, lH, (C6H5)2 CH-); 6,95 à 7,05 (mt, 2H, H en 3 et 4 du
thiophène); 7 (d, J = 13, -CH = CH -O-); 7,59 (, J = 13, =
C~l-O-).
Exemple 26 -
A une solution refroidie à -10C de 4,7 g d'amino-
7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 -thia-5
aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, forme E dans 50 cm3 d'acétone,
5 cm d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium, on ajoute en
7 minutes une solution de 2 g de chlorure de bromo-4
méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 10 cm3
d'acétone. On agite pendant 1 heure à -10C et concentre
a sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient
11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 methoxyimino-2
oxo-3 butyrylamino)-7 oxo-8 (toxyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-1 bicyclo @.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E brut.
Une solution de 5 g du produit brut obtenu précé-
demment dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est versée en 5
minutes dans une solution à 20C de 0,5 g de thiourée,
50 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol. On agite pendant 30
minutes à 20C et concentre à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 150 cm3
- 83 -
dlacétate d'é-thyle et 50 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, décante, lave la.phase organique par 2
fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturee de
chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, iltre et
concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le
produit obtenu est chromatographie sur une colonne de 120 g
de gel de silice Merck (0,04 - 0,06) (diametre de la colonne:
4 cm, hauteur: 20 cm). On élue par 2 litres d'un melange
cyclohexaneacétate d'éthyle 30-70 (vol.) sous une pression
de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm . On con-
.. . centre à sec les fractions 16 à 38 à.
. 84
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~ ec recueille 0,75 g d't(amino-2
thia~olyl-4~-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 benæhydryloxycarbonyl-2
oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-~ thia-5 aza-l bicyclo~4.2~0~ octène-2,
isomère syn, forme E, sous la ~orme d'un solide de couleur crème~
Llamino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l biCyclo[4.2.0] octène-2 forme E, peut être préparé comme
décrit à l'exemple 17.
Le chlorure de bromo 4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle,
isomère syn, peut être préparé de la manière suivante :
A une solution à 20C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2
oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute
2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 minutes,
2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique.
On àgi.te pendant 1 heure à 20C, ajouce encore 1 goutte de diméthyl-
formamide et poursuit la réaction 15 minutes On concentre à sec à
20~C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3
d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solv~nt à 20C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3
butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3
20 de chlorure de m~thylène, on ajoute à cette solution à 20C, 0,2 cm3
d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome On agite pendant
20 heures à 20C, concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa) et ob~ien~ 5,42 g d'une huile brune con~tituée principalement
. du chiorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.
: 25 Spectre de RMN du proton (60 MH~, CDC13, ~ en ppm, J en hz)
. 4,25 ~s, 3H, OCH3) ; 4,34 (s, 2H, -CH2-).
L'&cide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut
êcre préparé de la manière suiv&ote :
:
On chaufe ~ reflux pend~nt 15 heures un mélange de 52 g
de méehoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3
d'éthanol et 330 cm3 de soude lN. On concentre l'éthanol ~ 20C sous
une pression de 20 mm de ~ercure t2,7 kPa) et extrait par 150 c~3 de
chlorure de méthylène. La phase aqueuse ~st traitéP par 1 g de noir
animal, filtrée,-satur~e de chlorure de sodium, refroidie à 4C
et ~cidifiée à pH - 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de
200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par
2 fois loo cm3 ~u meme solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate
d'é~hyle. Les phases org~niques sont séchées sur sulfate de sodium
et concentrées a sec séparément à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Les résidus son~ rassembles e~ ~raités sous tr~s vive agitaeion par
80 cm3 d'oxyde de diisupropyle pendant 4 heures Les cristaux obtenus
sont essarés ee sé hés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino~2
oxo-3 butyrique, isomère syn.
Specere infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm
3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
2,48 (s, 3H, CH3CO-) ; 4,18 (s, 3H, -OCH3) ; 11,2 (s, lH, -COO~).
Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyra~e d'éthyle, isom~re syn,
est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron 34,
2233 ( 1978).
ExemPle 27 -
3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-
25 amino 2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 ~inyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont
dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène ; on ajoute 1,2 cm3
de N,N-diméthylacétamide. La solution est placée sous a~mosphère
d'azote sec, refroidie à -10C et traitée par o,9 g de trichlorure
de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes
à température comprise entre -10 et -5C puis dilué par 250 cm3
~B~
d'acetate d'ethyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse
sa-turée de bicarbonate de sodi~lm et deux fois par 100 cm3
de solution saturée de chlorure de sodium. ~près séchage
sur sulfate de magnésium et Eiltration, la solution organi-
que est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de
mercure) a 30C; le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure
de méthylène et la solution est chromatographiée sur une
colonne (hauteur: 25 cm, diamètre: 5 cm) contenant 240 g
: de silice (0,0~-0,063 mm). On élue avec 2 litres d'un
mélange cyclohexane-acétate d'é-thyle 60-40 (en volumes) et
recuei.llant des fractions de 100 cm3. Les -fractions 8 à 13
sont concentrées a sec sous pression réduite ~20 mm de
mercure) à 30C. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-
2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
(tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo @.2.0
oc-tène-2 (isomere syn, forme E).
Rf - 0,52; chromatoplaque de gel de silice; éluant
cyclohexaneacétate d'éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes carac-téris-tiques
Icm~l) 3400, 1790, 1?25, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075,
1050, 755, 740-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC1.3, ~ en
pp~l, J en Hz) 2,~2 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,33 et 3,42 (AB,
J = 19, 2H, -SCH2-); ~,07 (s, 3H, -OCH3); 5,03 (d, J = 4,
lH, H en 6~; 5,87 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH,
: H en 5 du thia~ole); 6,87 (s, lH, -CO2CH~); 6,87 (d, J = 10,
lH, -CH=CH-OSO2 ); 7,0 (s large, lH, -NH-thiazole); 7,78
(d, J = 9, lH, -CONH-).
Lè benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazol-yl-4)-2 acetamido¦-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ oc-tène-2, (isomère
syn forme E) peut être prepare selon la methode decrite à
.l'exemple 22.
Exemple 28 -
~ - 86 -
.- .. .
~ une solution re~roidie à -10C de 0,58 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (thienyl-2 acéta-
mido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)~3 -thia-5 aza-l bicyclo C~.2.0~
octene-2 (forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de methylène et
0,328 cm3 de dimethylacetamide, on ajou-te 0,144 cm3 de tri-
chlorure de phosphore e-t agite pendant 50 minutes ~ la meme
-temperature. On reprend dans 150 cm3 d'acetate d'ethyle,
lave par 2 fois 80 cm3 d'une solu-tion à 2 ~ de bicarbonate
de sodium et 2 fois 80 cm3 d'une solu-tion demi-saturée de
chlorure de sodium, 5èche sur sulfate de sodium et évapore
1 sec sous pre~sion réduite 120 mm de mercure), à 20~C. Le
résidu est mis en solution dans 3,5 cm3 d'un mélange cyclo-
hexane - acétate d'éthyle 80-20 ~en volumes) et chromato-
graphie sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck
(0,05 - 0,2 mm) (diametre de la colonne: 2,5 cm, hauteur:
20 cm). ~n élue par 200 cm3 du melange précédent; une
première fraction de 50 cm3 est éliminée; la raction sui-
vante de 150 cm3 es-t concentrée à sec sous pression réduite
(20 mm de mercure), a 20C. On recueille 0,~2 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (-tosyloxy-2
vinyl) 3 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octene-2 (forme Z) sous
la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,72; chromatoplaque de silicagel; solvant:
cyclohexane - acétate d'ethyle 1-4 (en volumes).
Le benzhydryloxycarbo~yl-2 oxo-8 oxyde-5
(thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.0~ octène-2 (forme Z) peut être prepare selon la
méthode décrite à l'exemple 2~.
Exemple 29 -
En procedant comme a l'exemple 28, mais a
partir de 0,78 g de la Eorme ~ du benzhydryloxycarbonyl-2
oxo-8 oxyde-5 (thienyl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3
-thia-5 aza-l bicycloC~.2.~ octene-2, on obtient, après fil-
tration sur gel de silice, 0,60 g de benzhydryloxycarbonyl-2
- 87 -
~ i,`~'
oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo @.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'une
poudre de couleur c~ème.
Rf = 0,70; chromatoplaque de silicagel; solvan-t:
cyclohexane - acetate d'ethyle 1-4 (en volumes).
La forme E du benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-
5 (thien~1-2 acetamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l
bicyclo C4.2.0~ octène-2 peut etre obtenue selon la methode
decrite à l'exemple 24.
Exemple 30 -
On reduit comme decrit a l'exemple 28, 7,1 g debenzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
oxyde-5 itoSYloxY-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~
octène-2, forme E en solution dans 75 cm3 de chlorure de
methylène et 4,62 cm3 de dimethylacetamide par 2,03 cm3 de
trichlorure de phospho~e. Apres chromato~raphie sur gel de
silice ~eluant: cyclohexane-acetate d'e-thyle 50-50 (vol.L7
on recueille 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t~butoxy-
carbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo~.2. oJ octène-2, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-
ques (cm 1) 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075,
760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,42 (s, 3H, -CH33;
3,35 et 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,92 (d, J = 4, lH,
H en 6); 5,59 (dd, J = 5 et 9, lH, H en 7); 6,84 (d, J = 12,
lH, -CH=CHS-); 6,88 (s, lH, -COOCH~); 6,90 (d, J = 12, lH,
=CHS-).
Exemple 31 -
1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazo]yl-4)-2 acetamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2 (isomère
syn, forme E) sont dissous dans un melange de 30 cm3 diacide
,:
- 88 -
.,
4~
formique et 10 cm3 d'eau distillée. La solution est
chauffée à 50C pendant 30 minutes. Apres refroidissement
on filtre le précipité et concéntre le filtrat à sec sous
pression reduite (lp mm de mercure) à 30C. Le résidu est
tri-turé avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit soli-
difié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther diéthy-
lique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à
25C. On obtient 0,75 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamidol-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E)
a l-'état de solvate avec l'acide formique.
Rf = 0,57; chromatoplaque de gel de silice;
éluant: mélange d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acé-
tique 50-20-10-10 (en volumesj.
Spectre IR (KBr) bandes caractéris-tiques (cm
3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, lG30, 1370,
1190, 1165, 1070.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,55 et 3,78 (AB,
J = 19, 2H, -SCH2-); 3,83 ~s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4
lH, H en 6); 5,75 (dd~ J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (d,
J = 12, 1H, -CH=CH-OSO2-); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole);
7,18 (s large, -NH3+); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
- Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri
tylamino 2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia~5 aza-l bicyclo C4.2.0~ dctène-2 (isom~re syn
forme E) peut être obtenu selon la methode décrite à
l'exemple 27.
~J`I~9
~xernple 3~ -
On agite ~ 50~C pendant 30 minutes un m~lange de 0,35 g
d'f(amino-2 ~hiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~~7 ben~hydryloxy-
carbon~l-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloc4.2.Q?
octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 3 cm3 d'eau;
On ajoute ensuite 8 cm3 d'eau, filtre et concentre à sec à 30C 90U3
0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol
en concentrant à sec a chaque fois à 20C sous 20 m~ de mercure
(2,7 kPa). Le solide obtenu est trituré dans 20 cm3 d'~ther diéthylique.
On recueille après filtration et séchage 0,12 g d'L(amino-2
thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm
3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 11~0, 1175, 1070,
1045, 925, 810
Spectre'de RMN du proton (3S0 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
2,45 (s, 3H, -CH3~ ; 3,S8 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88
(s, 3H, -OC~3) ; 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,78 (dd, J ~ 4 et 9,lH, H en 7) ; 6,68 et 7,20 (2d, J = 12, 2HJ -CH=CH-) ; 6,74 (s, lH,
H du ehia~.ole) ; 7,20 (s, 2H, -NH2) ; 7,51 et 7,88 t2d, J ~ 8, 4~,
groupe tosyle) ; 9,58 (d, J ~ 9, lH, -CONH-)
Exemple_33 -
On chauffe à re1ux pendant 20 heures un mélange de o,494 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.o]
octène-2, isomère syn, forme E, 20 cm3 d~acétone et 10 mg d~acide
p.toluènesulfonique, hydrate~ On concentre à sec sous 20 mm de mercure
à 20C, reprend par 30 cm3 d'acétate d.'éthyle et 20 cma d'une solution
'~ 30 à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, sèche la phase organique sur
sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure à 20C.
Le résidu est chromatoyraphié sur une colonne de 50 g de
gel de silice Merck ~0,06-0,2) (diametre de la colonne:
3 cm, hauteur: 27 cm). On élue par 0,4 li-tre d'ace-tate
d'éthyle en recueillan-t des fractions de 20 cm3. ~es
fractions 8 à 10 sont un rnélan~e du produi-t de départ et
du produit attendu, les fract.ions 11 a 17 sont concentrées
à sec 50US 20 mm de mercure a 20C. On recueille 0,15 g
d' ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (-tosyloxy-2 viny])-3 thia-5
aza~l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E, sous
la forme d'un solide creme.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes carac-téristi-
ques (cm 1) 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620,
1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050,
925, 7ql0, 760.
Spectre de RMH du proton (350 MHz, DMSO d6 ~ en
ppm, J en Hz) 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,61 e-t 3,85 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,22 (d, J = 4, lH, H en
6); 5,85 ~dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,54 et 7,38 (2d,
J = 12, 2~, -CH=CHS-); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,88
(s, lH, -COOCH-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,50 et 7,84 (2d,
J = 8, 4H, groupe tosyle); 9,62 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Exemple 34 -
On met en contact pendant 30 minutes a 4C, 0,42 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2
(forme Z) et 10 cm3 d'acide trifluoroacetique. On evapore
à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), à 20C. On
reprend le residu dans 150 cm3 d'une solution a 1 % de
bicarbonate de sodium et lave pa~ 150 cm3 d'acetate d'ethyle.
La phase aqueuse est mise en contact de 150 cm3 d 7 acétate
d'ethyle et acidifiee sous agitation par une solution d'acide
chlorhydrique lN (de manière a atteindre un pH voisin de 2).
On decante, lave la phase acétate d'ethyle par 100 cm3 d'une
-- 90 --
B~
solu-tion satllrée de chlorure cle sodium, seche sur sulfa-te
de sodium e-t concentre a sec sous pression réduite (20 mm
de mercure), a 20~C. On triture le résidu dans 20 cm3
d'éther diethyliq~le et obtient, apres filtration et sechage,
90 mg de carboxy-2 oxo-8 Ithiényl-2 acetamido)-7 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2 (forme Z)
sous la forme d'une poudre de couleur creme.
-1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
(cm ) 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190,
1180, 815, 760, 550.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz): on observe en particulier les signaux sui-
vants:
6,12 (d, J = 7, -CH = CHOSO2-) et 6,62 (d, J = 7, = CHOSO2-).
Exemple 35 -
En procédant de la meme façon qu'à l'exemple 35
mais a partir de 600 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo~8
~thiényl-2 acétamido)-7 (-tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.0~ octene-2 (form~ E) on obtient 70 mg de
carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octene~-2 (forme E) sous la forme
d'une poudre de couleur creme.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
~cm 1) 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190,
1180, 815, 700.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en HZ): on observe les principaux signaux suivants:
~- 2,43 (s, 3H, -CH3~; 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,65 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (d, J = 9, lH, -CH = CH OSO2-);
7,17 (d, J = 9, = CHOSO2-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acé-ta-
mido)-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.b¦
octène-2 (forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite
a l'exemple 30.
9 1 -
~ . ~ .
Exemple 36 -
On agite pendan-t 2 heures a + 4C une so]ution de
0,78 g d'(acétoxy-2 vinyl)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8
(thiényl-2 acé~amido)-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octane-2
(forme E) dans 8 cm3 d'acide tri~luoroacetique et 0,8 cm3
d'anisole. On concentre a sec a 20C sous pression reduite
(20 mm de mercure), triture le residu dans 20 cm3 diether
diéthylique, filtre et sèche. On ob-tient 0,48 g de solide
marron brut.
La purifica-tion du produit est realisee par disso-
lution dans 200 cm3 d'une solution a 1 ~ de bicarhonate de
sodium, lavage par 2 fois 20 cm3 d'ether diethylique, acidi~
fication a pH = 2 par une solution d'acide chlorhydrique lN
et extraction par 3 fois 15 cm3 d'acetate d'ethyle. La
phase organique est separee et sechee sur sul~ate de sodium
puis concentree a sec sous pression reduite (20 mm de mer-
cure) a 20C. On recueille 0,18 g d'(acetox~-2 vinyl)-3
carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo
C4.2.0] octene-2 (forme E) sous la Eorme d'une poudre de
couleur creme.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1) 3320, 1775, 1760, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 2,18 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,82 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 5,12 ~d, J = 4, lH, H en 6); 5,66 (dd,
J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,33 (d, J = 4, H en 5 du thio-
phène); 6,81 (d, J = 13, lH, -CH = CH-O-); 6,94 (mt, 2H,
H en 3 et 4 du thiophene); 7,68 (d, J = 13, lH, = CH-O-);
9,12 (d, J - 9, lH, -CONH-).
Le produit de depart est prepare comme decrit à
l'exemple 26.
B! Les produits decrits dans les exemples ci-apres
peuvent être utilisés pour préparer les produits selon
l'invention.
- - 92 -
,,
EXE~PLE 37 -
A partir de 66 g de benzhydryloxycarbony]-2
(D-~-t.butoxycarbonylaminophénylacé-tamido)-7 (diméthylamino-
2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2 forme
E, et en procédan-t selon le mode opératoire decrit dans
l'exemple 4 on obtient 57,9 g de meringue brune dont les
caractéristiques sont identiques à celles du benzhydryloxy
carbonyl-2 (D-~-t.butoxycarbonylaminophénylacé-tamido)-7
oxo-8 (oxo~2 éthyl)-3 -thia-5 aza-l bicyclo~.2.0J octene-2
obtenu dans l'exemple 3.
E~EMPLE 38 -
-
A partir de 1 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3
(nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7
thia-5 aza-l bicycloC4.2.~7 octene-2, (forme E) brut et en
opérant conformément au mode opératoire décrit dans l'exem-
ple 1, on obtient 0,74 g d'une meringue orange constituée
principalement de (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 (oxo-2
éthyl)-3 phénoxyacé-tamido-7 -thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7
octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) - bandes caractéristi-
ques: 3~00 cm -NH- et ~OH (forme énol); 2730 cm =C-H
de l'aldéhyde; 1780 cm 1 carbonyle du ~-lactame; 1720 cm 1
carbonyles d'ester conjugué et d'a:Ldéhyde; 1690 cm 1
carbonyle de l'amide; 1650 cm doubles liaisons carbone-
carbone de la forme énol; 1520 et 1345 cm -C6H4N2
Le (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxy-
carbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo
L~-2.0~7 octène-2 (forme E) brut peut être obtenu en operan~
de la manière suivante:
Une solution de 17 g de méthyl-3 (nitro 4 benzyl-
oxycarbonyl)-2 oxo-8 phénoxyacé-tamido-7 thia-5 aza-l bicyclo
L~.2-07 octene-2 dans 100 cm3 de N,N diméthylformamide
anhydre est chauffée a 80C sous azote sec puis traitée par
10,8 cm3 de bisdiméthylamino -t.butoxyméthane pendant 1
- 93 -
!
8~
minute à 80C. Le mélange réactionnel es~ ensuite dilué
pax 400 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau distillée.
La phase organique es-t décantee, lavée par deux fois 250 cm3
- d'eau distillée puis 250 cm3 de solution aqueuse saturee de
chlorure de sodium, séchée et filtrée. Le résidu obtenu
après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm
de mercure) a 30C est redissous dans 50 cm3 de chlorure de
méthylène et la solution est versée gou-tte à goutte dans
1600 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est
essore, lave par 4 fois 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et
seché sous pression reduite (10 mm de mercure) à 25C. On
obtient 8,6 g de poudre ocre dont les spectres IR et RMN
indiquent qu'il s'agit principalement du (dimethylamino-2
vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phenoxyacetamido-
7 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2 (forme E).
Rf = 0,3 Cchromatoplaque de silicagel; cyclohexane-
acetate d'ethyle 40-60 (en volumes)~.
I.e methyl-3 (nitro-~ benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8
phenoxyacetamido-7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 peut
être préparé selon la méthode decrite par E.H. Flynn,
Cephalosporins and Penicillins, ~cademic Press New-York and
London (1972) p. 670.
Exemple 39 -
.
1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7
(dimethylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0]
octè~e-2 (forme E) est dissous à 25C dans 10 cm d'acide
formique pur. La solution obtenue est versee dans un melange
de 100 cm3 d'acetate d'ethyle et de 100 cm3 d'eau distillee.
La phase organique est decantee et lavee successivement par
100 cm3 d'eau distillee, 100 cm3 de solution aqueuse sa-turee
de chlorure de sodium, 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse
saturée de bicarbonate de sodium e-t par 100 cm3 de solution
aqueuse saturee de chlorure de sodium. Après sechage sur
sulfate de magnesium la solution est filtree et concentree à
- 94 -
.
sec sous pression réduite. On obtien-t 0,9 g d'une meringue
orangee constltuée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2
benzoylamino-7 oxo-8 (oxo-2 ethyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo
r4.2.0~ octene-2.
R~ = 0,37 rchroma-toplaque de gel de silice; eluant:
cyclohexane - acetate d'ethyle 50-50 (en volumes)].
Spectre in~ra-rouge (comprime Ksr) - bandes carac-
teristiques (cm 1) 2720 C~ d'aldehyde; 1770 carbonyle du 3
lactame.
I.e benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 (dimethyl-
amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene
~forme E) p~ut etre obtenu en operant de la maniere suivante:
A une solution de 24 g de benzhydryloxycarbonyl-2
benzoylamino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~
octene-2 dans 100 cm3 de N,N dimethyl~ormamide anhydre on
ajoute, sous atmosphere d'azote sec, 10 g de bisdimethylamino
t.butoxymethane. Le mélange réactionnel est agite a 25C
pendant 23 heures puis verse dans un melange de 300 cm3
d'acetate d'ethyle et 700 cm3 de solution aqueuse saturee de
chlorure de sodium. La phase aqueuse est decantee et extraite
par 250 cm3 d'acetate d'ethyle. Les phases organiques sont
rassemblees, lavees par 250 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux
. lN, par 500 cm3 d'eau distillee et 300 cm3 de solution
aqueuse saturee de chlorure de sodium, puis sechees sur
suliate ~e magnesium en présence de noir décolorant e-t ~il-
trées. Le solvant est évaporé sou~ pression reduite (20 mm
: de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de
chlorure de methylène et ixé sur 50 g de silice. La poudre
obtenue est placee sur une colonne (hauteur 60 cm, diametre
5 cm) contenant 415 g de gel de silice dans un melange cyclo-
hexane-acetate dlethyle 95-5 (en volumes). On elue par 5
litres de melange cyclohexane-acetate d'ethyle 95-5 (en
volumes) puis 5 litres de melange cyclohexane-acetate
.d'ethyle 90-10 (en volumes) puis 5 litres de melange cyclo-
~ 95 ~
4~
hexane-acétate d'ethyle 80-20 ~en volumes) puis 7,S li-tres
de mélange cyclohexarle-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes)
~de façon ~ éluer les impuretés), puis 8 li-tres de melange
cyclohexane-ace-tate d'ethyle 60-40 (en volumes) qui sont
recueillis e-t concen-trés à sec. On obtient 10,4 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 benzoyl-amino-7 (dimethylamino-2
vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E 2.0~ octène-2 (forme
E) sous la forme d'un solide jaune.
- R-f = 0,24 Cchromatoplaque de gel de silice; eluant cyclohexane-ace-tate d'éthyle 50~50 (en volumes)~.
Spec-tre infra-rouge (CHC13) bandes caractéristiques
(cm ) 2800, 1760, 1740, 1660, 1605.
Spec-tre de R~N du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm)
principaux signaux 2,85 (s, 6H, (CH3)2N-CH=CH-); 5,1 (d, J =
4 Hz, lEI, H en 6); 5,65 (dd, J = 9 et 4 Hz, lH, H en 7);
6,8 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,0S à 8,2 (massif, aromatiques et
-CONH-).
Spec-tre UV (C2H5OH, C = 1,9 10 ~, 1 = 1 cm)
~ max = 392 nm E = 16000
~e benzhydryloxycarbonyl-2 benzoylamino-7 méthyl-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 peut être prépare
selon la méthode décrite dans les brevets polonais 86 945 et
86 946~
Les exemples de référence ci-après montrent comment
les produits de l'invention peuvent être utilisés pour la
préparation de céphalosporines de formule generale (XXXVIII).
Exemple de reférence 1 -
Le produit de l'exemple 10 (forme E) peut être mis
en oeuvre de la manière suivante: -
On chauffe à 60C, en agitant e-t sous azo-te, pen-
dant 1 heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2 (forme E),
300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g de methyl-l mercapto-5
- 96 -
. . .~- .
tetraæole et 20,g cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On
dilue ensulte le mélange par 2 litres d'acétate d'éthyle,
lave successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par
1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 li-tre d'une solu-tion
à 1 % de bicarbonate de sodium e-t 2 fois 1 litre d'une solu-
tion demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de sodium, filtre et concentre a sec a 30C sous pression
réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(me-thyl-l tétra-
zolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
E . 2.0~ octene-2 (forme E) sous la forme d'une meringue
brune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi-
ques (cm ) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760,
745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz)~ 7 (s, 9~1, (CH3)3C-); 3,32 et 4,15 (2 d,
J = 17,5, 2H, -SCH-2~; 3,94 (s, 3H, -NCH3); 4,56 (d, J = 4,
lH, H en ~); 5,72 (d, J = 10, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4
et 10, lH, H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,05 (d, J = 16,
lH, -CH=CHS-); 7,58 (d, J = 16, lH, =CHS-).
On agite pendant 16 heures a 25C un mélange de
34,87 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.bu-toxycarbonylamino-7
C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl1-3 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octene 2 (forme E), 560 cm3
d'acétonitrile et 21,31 g d'acide p.toluènesul~onique mono-
hydraté. On concentre ensuite le mélange à 20C sous
pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu
dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On neutralise par agita-
tion avec 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de
sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution
demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sul~ate de
sodium, ~iltre et concentre à sec sous pression réduite
(20 mm de mercure à 20C). On obtient :l9,59 g d'amino-7
- 97 -
.; ,.
benzhydryloxycarbonyl-2 ~(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5-thia-5 aza-l blcyclo C4.2.0~ oct~ne-2
(forme E) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,27: chromatoplaque de silicagel, solvant:
dichloroethanemethanol 85-15 (en volumes).
~ une solution refroidie à 4C de 36,59 g d'acide
syn-méthoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2
acétique dans 135 cm3 de chlorure ~e méthylène, on ajoute
8,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. A~rès 40 minutes d'ayi-
tation a 4C et 30 minutes à 20C, la solu-tion est filtrée.
A ce-tte solution filtrée, refroidie à -30C, on
ajoute sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7
benzhydryloxycarbonyl-2 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2
(~orme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylene, additionnee
de 5,8 cm3 de trie-thylamine. On enleve le bain re~rigerant
et poursui-t llagitation pendant 1 heure 1/2. On concen-tre
ensuite le melange à 20C sous pression redui-te (20 mm de
mercure), reprend le residu dans 1 litre d'acetate d'ethyle,
lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3
d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 dlune solution
à 2 ~ de bicarbonate de sodium, pu:is 2 fois 500 cm3 d'une
solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur sul-
-- fate de sodium et concentre a sec a 20C sous pression
reduite (20 mm de mercure). On ~ixe le residu sur 100 g de
gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et depose la poudre
obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck
(0,05-0,2 mm) (diamatre de la colonne: 6 cm, hauteur:
61 cm). On elue successivement par 1,5 litre d'un melange
cyclohexane-acetate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre
dlun melange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes),
3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40
(en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate
* marque de cornmerce
- g8 -
~ .
8~
d'ethyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un melange cyclo-
hexane-acetate d'ethyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres
d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 30-70 (en volumes1
en recueillant des fractions de 600 cm3. Après evaporation
à sec à 20C sous pression réduite ~20 mm de mercure) des
fractions 27 à 3~ et séchage, on obtient 15,52 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acetamido~-7 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 `~
oxo-8 oxyde~5 thia-5 aza-1 bicyclo C~.2.0~ octène-2 (isomère
syn, forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristi-
ques (cm 1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050,
945, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 3,2~ et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2-);
3,91 (s, 3H, NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4,
lH, H en 6); 6,14 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,71 (s,
lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (s, lH, -COOCH=); 6,99 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,56 (d, J = 16, lH, =CHS-).
A une solution refroidie à -10C de 15,17 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo r~ . 2.0~ octène-2
(isomère syn, ~orme E) dans 160 cm3 de chlorure de methylène
et 6,4 cm3 de dimethylacetamide, on ajoute 2,8 cm3 de tri-
chlorure de phosphore et agite pendant 1 heure a la même
température. On concentre le melan~e a 20 cm3 environ (a
20C, sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acetate
d'ethyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une
solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3
d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium. Après
sechage sur sulfate de sodium et ~iltration, on concentre
à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le residu
est fixe sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la
_ 99 _
.
poudre obtenue est chargée sur une co]onne de 250 g de gel
de silice Merck 10,05--0,2 mm) (diametre: 6 cm, hauteur:
37 cm). On el~le successivement par 1 litre d'un mélange
cyclohexane-acetate d'ethyle 75-25 (en volumes), 2 litres
d'un melange 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un melange
25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3.
Apres evapoxation a 25C, sous pression reduite (20 mm de
mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 Eethoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomare syn,
forme E) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm 1) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940,
760, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 3,60 et 3,70 (As, J = 18, 2H, -SCH-2); 3,95
(s, 3H, -~CH3); 4,10 (s, 3~1, -OCH3); 5,10 (d, J = ~, lH, H
en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H en
5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH~; 7,02 (d, J = 16, lH,
-CH=CHS-); 7,04 (d, J = 10, lH, -CONH-); 7,05 (s, lH,=NH);
7,37 (d, J = 16, =CHS-).
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthox~imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
~méthyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo ~.2.0] octene-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3
d'acide trifluoroacétique et l cm3 d'anisole. On agite
pendant 1 heure a 4C et 30 minutes à 20C puis rencontre à
20C sous pression reduite (0,05 mm de mercure). On reprend
le concentrat par 2 fois 200 cm3 d'acetate d'éthyle en éva-
porant à chaque fois a 20C sous pression réduite (20 mm de
mercure). Le résidu est tri-ture dans 100 cm3 d'ether die-
thylique. Apres filtration et sechage on obtient ~,87 g
d'un solide de couleur creme con-tenant 80 % de produit
- 99a -
;, ~
attendu et 20 % de produit N-tritylé (d'après la RMN). On
dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluoro-
acétique et verse la solution obtenue, sous agi-tation, dans
175 cm3 d'ether diéthylique. Après filtration e-t séchage,
on obtient 4,57 g d' [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-
3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octene-2 (isomère syn,
forme E) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,49; rchromatoplaque de silicagel, solvant:
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10
(en volumes~.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques
(cm 1) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, D~SO d6, ~ en
ppm, J en Hz): 3,66 et 3,86 (2 d, J = 17, 2H, -SCH-2);
3,90 (s, 3H,_ NCH3~; 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J = 4, lH,
H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, ~1 en 7); 6,83 (s, lH, H
en 5 du thiazole); 7,0 (d, J = 16, lH, -C~=CHS-); 7,1 (d,
J = 16, 1~, =CHS-); 9,7 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Exemple de ré~érence 2 -
Le produit de l'exemple :l0 (forme Z) peut ê-tre mis
en oeuvre de la manière suivante:
~n chauffe à 60C, en agitant sous azote pendant
1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t~butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)`-3
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (forme Z), 40 cm3 de
diméthyl~ormamide, 1,88 g de méthyl-l mercapto-2 tétrazole
et 2,8 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite
le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successive-
ment par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique
0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate
de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à
- 99b -
....... ... ...
20C). Le residu est fixé sur 20 g de gel de silice et
depose sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05- -
0,2 mm~ (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 12 cm). On
elue successivement par 250 cm3 d'un melange cyclohexane-
asetate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de melange
80-20 (en volumes), 1000 cm3 de melange 70-30 (en volumes?,
2000 cm3 de melange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de melange
40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3.
On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et
obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-
amino-7 ~(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aæa-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (forme Z) sous
la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristi-
ques (cm 1~ 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755,
740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,81 (s, 3H, =NCH3);
3,38 et 4,03 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,58 (d, J = 4,5, lH,
H en 6); 5,75 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 et 9,
lH, H en 7); 6,70 (d, J = 9,5, lH, -CH=CH-S-); 6,79 (d,
J = 9,5, lH, =CHS-); 6,98 (s, lH, -COOCH~ .
On agite pendant 16 heures à 25C un melange de
3,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo C4.2.~ octène-2 (forme Z), 50 cm3
d'acetonitrile et 1,9 g d'acide p.toluènesulfonique mono-
hydraté. On concentre ensuite le mélange sous pression
reduite (20 mm de mercure) à 20C et agite le residu en pre-
sence de 100 cm3 d'acétate d'ethyle et 100 cm3 d'une solu-
tion à 5 % de bicarbonate de sodium. On decante, lave par
50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2
fois 50 cm3 d'une solution demi-saturee de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a
-- 99c --
sec sous pression réduite (~0 mm de mercure a 20C)~ On
obtient ainsi 1,55 g d'amino 7 benzhydryloxycarbonyl-2
C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~3 oxo-8 oxyde-5
thia~5 aza-l bicyclo ~.2.~ octene~2 (forme Z) sous la
forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,21; chromatoplaque de silicagel, solvant:
dichloroéthanemethanol 85-15 (en volumes).
A une solution refroidie a 4C de 2,8g g d'acide
syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-~ thiazolyl-4)-2 acetique
dans~l0 cm3 de chlorure de methylène, on ajoute 0,71 g de
dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à
4C puis 30 minutes a 20C et filtre la solutionn
A cette solution filtree refroidie à -30C, on
ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2~0~ octene-2 ~forme Z) dans
13 cm3 de chlorure de methylene additionnée de 0,46 cm3 de
triethylamine. On enlève le bain réfrigéran~ et agite
pendant 1 heure 50 minutes a 20C. On concentre ensuite
le melange sous pression reduite (20 mm de mercure à 20C)
et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acetate d'ethyle. On
lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3
d'acide chlorhydrique 0 J 05 N, 50 cm3 d'une solution à 1 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturee
- 25 de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre
,, .~ . . , .... . .. , ... __. _. _. _ _ ___ . . __ _ ... . . _ .. .. ..
c~
l~co
à sec sous pression recluite (20 r~m de mercure) à 20C. On redissout le concen-trat dans 25 cm3 dlun melange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes)
et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck
(o,o4-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 5 cm,hauteur 33 cm). On élue par
3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une -
pression d'azote de 40 kPa en recueillant des Eractlons de 110 cm3~ Après
concentratlon à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0~98 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2
a~étamido]~7 ~(methyl-l tétrazolyl-5) ~hio-2 vinyll-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l biCyclo~4.2,0] octene-2 (isomère syn, Eorme 7) sous la forme d'une
meringue jaune.
Spectre Infra-rouge (Cll~r3) bandes caractéristiques (cm 1)
3380, 1805, 1725, 168~, 1515, 1050, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 Mllz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) :
3,81 (s, 3H "NCH3) ; 3,89 et 4,01 (2 d, J -- 19, 2H,-S-CI12) ; 4,10 (s, 3H,
-OCH3) ; 4,66 (d, J = 4, lH "I en 6) ; 6,24 (clcl, J = 4 et lO, lH, H en 7) ;
` 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2tl,-CII=CllS~ ; ~,9~ (s, lH,-COOCII~ ; 6,72 (s, lH,
H en 5 du thiazole) ; 7,07 (s, 111, (C6115)3C-NH-).
A une solution refroidie à -10C cle 0,93 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylam;no-2 thiazolyI-4)-2 acétamido~-7
L(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 v;nyl]-3 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dani 10 cm3 de chlorure de méthylène
et 0,39 cm3 de diméthylacetamide, on aJoutc 0,17 cl~ de trichlorure de
phosphore et agite pendant 45 minutes à la Meme température~ On dilue le
mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution
à 2 % de bica~bonate de sodium et 2 ~ois 50 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous
pression reduite (20 mm cle mercure à 20n(). Le résidu est fixé sur 5 g de gel
de silice Merck (0,05-0,2 mm~ et la poudrc est déposée sur une colonne de 15 g
de gel de siLice Merck (0,05-0,2 l~n) ~cliamètre : 2 cm, hauteur : 8 cm). On
- élue successivement par 100 cl~ d'un mclange cyclohexane-acétate d'éthyle
75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cma de melange
25-75 (en volumes) en recueillant des tractions cle 60 cm3. On concentre à sec
sous pression réduite (20 mm de mercure a 25C) les fractions 3 à 7 et obtient
0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~met}loxyilnino-2 (tritylamino-2 thlazol-
yl-4)-2 acétarnldo~-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thlo-2 ~Inyl~-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2 (i-somère syl-, ~orme Z) sous la ~orme d'une
meringue )aune.
4~
101
Spectre infra-rouge (Cl~r3) bandes caractéristiques (Gm
3400~ 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740
Specere de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz) :
3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SC~I2) ; 3,81 (s, 3H "NCIl3) ; 4,09 (5~ 3H,
5 -OCH3) ; 5,13 (d, J = 4, lH, 11 erl 6) ; 5,99 (dd, J = 4 et 10, 1~13- ~ ~n 7) ;
6,76 (AB, J ~ 11, ~ Cil=Cil-S) ; 6,9 (d, J - 10, lH,-CONH-) ; 6,97 (9~ iH~
-COOCH~ ; 7,01 (s, lH, (C6lls)3CNH-)
On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino 2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétam-ido]-7 t(méthyl-l tétrazolyl-5)
thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn,
~orme 2) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le
mélange est agité pendant 1 heure à 5C pUi9 30 minutes à 20C et concentré
à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20C. Le résidu est redissous
dans 2 cm3 d'acide triEluoroacétique et la solution est versée sous agltation
dans 10 cm3 dléther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g
d'[(amino-2 thiazolyt-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2
[(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyt]-3 oxo-8 th~a-5 aza-l bicyclo[4.2.0]
octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,50,~chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle,
acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)~
Spectre inEra-rouge ~KBr) bandes caracteristi~ues (cm 1)
3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050
Spectre de RMN du proton (350 M~lz, DMSO d6, ~ en pp~ , J en ~Iz) :
3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H,~SCH2) ; 3,93 (s, 3H,`NCH3) ; 4,0 ~s, 3H,-OCH3) :
5,26 (d, J = 4, lH, H en 6~ ; 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7) ; 6,75 (d, J = 11,
lll,~CH=CH-S-) ; 6,87 (s, lHJ H en 5 du thlazole) ; 6,91 (d , J = 11, 1~1, =C~I-S~ ;
- ` 9,34 (d, J = 10, lH,-CONH-).
Exemple de référence 3 -
Le produit de l~exemple lO(mélange des formes E et Z) peut etre
mis en oeuvre de la manière suivante :
On agite à 20C sous azote pendant 17 heures un mélange de i3,58 g
` de benzhydryloxycarbonyl~2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosylo~y-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2 (mélange des formes E et Z),
40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de
méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropyl-
amine. On dilue le mélan~e par 500 cm3 d~acétate d~éthyle, lave succes~ivement
par 4 ~ois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique
0,1 N, 2 ~ois 250 cm3 d'une solution a 2 ~ de bica~bonate
de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau sa-turée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre a sec sous pression réduite (20 mm de mercure à
20C). Le résidu est ~ixé sur 50 g de gel de silice Merck
(0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de
200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la
colonne: 4 cm, hauteur: 47 cm). On élue par des mélanges
cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 C80-20 (en volumes)~,
2000 cm3 C60-40 (en volumes)] et 8000 cm3 C40-60 (en
volumes)~ en recueillant des fractions de 125 cm3. Les
fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrees à sec à
20C sous pression reduite (20 mm de mercure). On recueille
7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 oxyde-5 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 y]-5) -thio-2
vinyl~ 3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (mélange des
formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre in~ra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm 1) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): forme E: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s,
3H, -CH3); 3,30 et 4,15 (2 d, J = 18, 2H, -SCH-2); 4,55 (d,
J = 4,5, lH, H en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7);
6,97 (s, lH, -COOCH'); 7,15 (d, J -- 16, lH, -CH=CHS-); 7,53
(d, J = 16, lH, =CHS-).
forme Z: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,45
et 4,11 (2 d, J = 18, 2H, -SCH-2~, 4,55 (d, J = 4,5, lH~ H
en 6); 5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,78 (d, J = 10,
lH, -CH=CHS-3; 6,88 ~d, J = 10, lH, =CHS-); 6,95 (s, lH,
-COOCH~ .
On agite pendant 16 heures à 20C un mélange de
7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8
- 102 -
~B ~
oxyde 5 thia-5 aza~l bicyclo @.2.0~ octene-2 (melange des
formes E et Z), 120 cm3 d'acetonitrile et 4,57 g dlacide
p.toluenesulfonique monohydrate. On dilue le melanye par
300 cm d'acetate d'ethyle, lave par 200 cm dlune solution
saturee de bicarbonate de sodium e-t 3 fois 200 cm3 d'une
solution demi-saturee de chlorure de sodium, seche sur
sulfate de sodium, filtre et concentre a sec sous pression
reduite (20 mm de mercure a 20C). On obtient ainsi 4,32 g
d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~methyl-2 thiadia~ol-
1,3,4 yl-5) -thio~2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l
bicyclo C4.2.0~ octène-2 sous la forme d'une meringue brune
brute.
Rf = 0,17; [chromatoplaque de silicagel, eluant:
dichloroethanemethanol 85-15 (en volumes~7.
lS A une solution refroidie à 5C de 7,81 g d'acide
syn-methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetique
dans 30 cm3 de chlorure de methylène, on ajoute 1,90 g de
dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes a
5C p~is 30 minutes a 20C et filtre la solution.
A cette solution refroidie a -30C, on ajoute une
solution de 4,32-g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2
~(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) t:hio-2 vinyl~-3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (melange des
formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de methylène, addi-
tionnee de 1,25 cm3 de triethylamine. On enlève le bain
refrigerant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20C. On
concentre ensuite le melange sous pression reduite (20 mm
de mercure a 20C), reprend le residu dans 300 cm3 d'acétate
d'ethyle, lave successivement par 3 fois 100 cm d'eau,
100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution
à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 dleau demi-
saturee de chloruxe de sodium, sèche sur sulfate de sodium
et concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mercure
à 20C). Le residu est fixe sur 30 g de gel de silice Merck
- 103 -
~,. . .
(0,05-0,2 mm) et la poudre est chargee sur une colonne de
130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diametre de la
colonne: 3 cm, hauteur: 54 cm). On elue successivement
par des melanges cyclohexaneacetate d'ethyle: 500 cm3
@0-20 (en volumes)~, 1000 cm3 ~60-40 (en volumes)~,
2000 cm3 ~40-60 (en volumes)~ et 3000 cm3 L20-80 (en volu-
mes~3 en recueillant des fractions de 125 cm3. Après éva-
poration des fractions 32 à 49 sous pression reduite (20 mm
de mercure à 20C), on obtient 3;2 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido~-7C(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-
3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0~ octène-2 (iso-
mère syn, melange des formes E et Z) sous la forme d'une
merin~ue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques
(cm 1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755,
740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm)
On observe les principaux signaux suivants:
2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, _NOCH3);
6,73 ~s, lH, H en 5 du thiazole).
A une solution refroidie à -10C de 2,99 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazoiyl-4)-2 acetamido]-7 ~(méthyl-2 thiadia~ol-1,3,4
yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
C4.2.o3 octène-2 (isomere syn, mélange des formes E et Z)
dans 30 cm3 de chlorure de methylène et 1,25 cm3 de dime-
thylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phos-
phore et agite pendant 30 minutes à cette température.~ ~
_ .. . . . .. . . .. , . . , .. ... _ ..... . _ .. . . __ __ .. . . . . _~ . .
104
On dLlue par 500 cl~ dtacét~te d'éthyle, lavc succe~sivement par 2 fois
100 cm3 d'une solutLon à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cma d'une
solution deml-saturée de chlo mre de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
fllt~e et concen~re sous pressioll rcdu~te (20 m~ de mercure à 20C). Le
S résldu est ~ixé sur 10 g cle gel de sllice Mcrck (0,05-0,2 IMI) et la poudre
est déposée sur une colonne de 50 ~ cle gel de siLice Merck (0,05-092 mm)
(dlamètre de la coLonne : 3 cm, hautcur : 23 cm). On élue successivement par
des mélanges cyclohexane-acetate d'éthyle : 500 cm3 L75-25 (en volumes)],
750 cm3 L50-50 ~en ~olumes)~, 1000 cm3 L25-75 (en volumes)], en recuelllant
des fractions de 125 cm3. Les fracttons 9 à 14 sont concentrées à sec sous
pression réduite (20 mm de mercurc)à 20C , on obtient 1,55 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2 Lmétho~yimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7
L(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
[4.2.0~ octène-2 (isomère Syh~ mélange des Eormes E et Z) sous la forme d'une
meringue jaune.
Spectre infra-rou~e (CIIBr3) bandes caractéristiques (cm 1)
~4009 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCI3, ~ en ppm)
on observe les principaux signaux suivants :
2,77 (s, 3~lj-CH3) ; 4,09 (s, 3ll,~NOC1~3) ; 6,77 (s, ~H, H en 5 du thiazole).
On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyL-4)-2 acctalllido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4
yl-5) thio-2 ~inyl]-3 oxo-8 th;a-5 aza-l bicycloL4~2.o~ octcne-2 (isomère
syn, mélange des Eormes E et Z) dans ~ cm3 d'flcide triEluoroacetique et
25 0~15 cm3 d'anisole. Le ~élan~e est agité pendant 1 heure à 5C et 30 minutesà 20C, puis versé sous agitation dar)s 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre,
sèche et obtient 1 g d~L(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé~hoxyimino~2 acétamido]-7
carboxy-2 ~(méthyl-2 tl~adiazol-1,3,ll yl-5) Lblo-2 vinyll-3 oxo-8 tl~ia-5 aza-lbicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, melan~c des formes E et z) sous forme
30 de trifluoroacétate.
Rf = 0,50 ; chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate dSéthyle,
acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm 1)
33809 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945
105
Spectre de E~IN du proton (350 Mll~;, C~C13, 0 en ppm, J en Hz):
Eorrne E: 2,74 (s, 3H,-C1~3); 3,6'3 ec 3,83 (2 d, J = 17, 2~1,-SC~12); 3,91
(s, 3H,-OC113); 5,23 (d, J = 4, 111, 11 en 6); 5,82 (dd, J ~ 4 et 10, lH,
H en 7); 6,85 (sl 111, 11 en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H,
5 -CH=CHS-), 9,75 (d, J -- 10, ~ CON~I~
~orme Z: 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H,-SC~f2~; 6,91 (Al~ limite, 211,-CH=CH~.
Exemple de référence 4
Le produit de 11eacemple 12peut être mis en oeuvre de la mallière
suivant e:
On chauEEe i 40C pendant 5 hcures ùans un autoclave un mélange
de ~,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lmethoxyimino-2 (trltylamino-2
thiazoly--4)-2 acétamidol-7 oxo-8 o<yde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
a2ia-l bicyclo[4.2.(~ octène-2 (ison~re syn, mélange des Eormes E et Z),
80 cm3 de diméthylformamide, 1,54 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de
15 N-éthyL N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate
d'éthyle, lave par 3 Eois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N,
100 cm3 d'une solution ~i 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une
solution demi-saturée de chlorure cle sodium, sèche sur su]fate de sodium et
concentre à sec sous pression réduite (20 mn? de mercure) à 20C.
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un m-lange cyclohexane~acétate
dléthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne
de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 rmn)(diamètre de la colonne: 6 cm,
hauteur: 36 cm)~ On élue par 8 litres d'un mi~lange cyclohexane-acétate
d'éthyle 50-So (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des
25 fracLions de 125 cm3. Les Eractions 25 ii 57 sont recueillies et évaporées à
sec sous pression réduite (20 nun de nlercure) .i 20C. on recueille 3,7 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylalllino-2 thlazolyl-4)-2
acétamidoJ-7 (méthylthio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l blcyclo[4.2~o~
octène-2 (isomi?re syn, mclange dos Curml!s E et Z) snl-s la forme d'une meringue
30 de couleur creme.
Spectre infra-rouge (CllBr3), llan(les car;lctcristiques (cm 1)
3380, 1800, 1720, 16~0, 1515, 13~0, 1205, 1045, ~35, 750, 740
106
Spectre de RMN do protorl (350 Mllz, Cl)C13, f~ en ppln, J en Hz):
2,17 (s, 311,-CH3 ~orme E); 2,35 (s, 311,-C113 fonnc Z); 3,23 et 3,9a (AB,
J = 18, 2H,-SC112 forme 1~); 3,44 et 4,3 (A~, J ~ 18, 2H,^SClJ2 orme Z);
4,09 (~, 3H,-OCH3); 4,58 (d, J - 9, lH, 11 cn 6); 6,12 (dd, J = 4 et 9, lH,
5 H en 7); 6,17 (d, J = 10~ lH, -Cl~=CII-S-(ll3, ~orme Z); 6,65 (d, J = 15, lH,
-OH--CH-S~CH3, forme E): 6,88 (d, J = 10, IH, -Cil-S-CH3, forrne Z); 7,15
(d, J = 15, lH, =CH-S-C1l3, forme E); h,72 (s, 11l"l en 5 du thiazole~; 6~98
(s, lll,-COOCH:); 7yO7 (s l~rge~ lH, (C 115)3CNH-)-
On traite à -10C pendant 30 min~tes une solution de 2,30 g de
10 benzhydrylo~ycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 ( tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thLa-5 aza-l bicyclo[4.200]
octène-2 (isomère syn, méLal~e des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure
de méthylène e~ 1 ,o4 cm3 de diméehyl~c~!tamide par 0,46 cm3 de trich~orure de
phosphore. On dl lue le mélange par 500 cm3 d acctate d éthyle, lave par 2 fois
15 100 cm3 d une solutlon à 2 % de bica bonatc de so lium et 2 fois 100 cn~3 d une
solutlon demi-saturée de chlorure de sodiunl, sèche sur sulfate cle sodium,
~iltre et concentre à sec sous pression rtdu;te (20 mm de mercure) à 20C.
Le résidu est dissous dans lO cm3 le chlorure de méthylène et la
solution est chromatographiée sur une colonrle de 150 g de gel de sillce Merck
20 (0,04~,06 mm) (diarnètre de la colonne: 4 cm,hauteur: 20 cm). On élue par
2 litres d un mélange cyclohexane- ac~tate d éthyle 60-40 (en volumes) sous
une pression de 49 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fraetions
4 à 8 sont concentrees sous pression rcdui~e (20 mm de mercure) à 20C, on
recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [métho~yimino-2 (trltylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (metllylthio-2 vinyl)-3 oxo-ô ~hia-5 aza-l
bicyclot4.2.o] octène-2 (Lsomère syn~ mclange des formes E et Z) sous la forme
d une meringue de couleur crèmeO
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes earactéristiques (cm 1)
33~09 t780~ 1715, 16~0, 1515, 1370, 1200, ~050, 1035, 750, 740
Spectre de RMN du protoll (35() Mllz, CDCl3, ~, en ppm, J en Hz):
2918 (s~ 3H,-C113 forme E~; 2,31 (s, 311,-CI13 ~onne Z); 3,44 (A~, J = 18,
2~ SCH2- forme E~; 3,80 (AB, J = 18, 21l,-SCIl2- ~orme Z); 4,08 (s, 311,-OCH3~;
5,06 (d, J = 4, lH, H er 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7 forme E);
5,90 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7 formc Z); 6,t4 (d, J = 11, lH,-GH=--CHS-
35 forme Z) i 6,64 (d, J - 16, lll,-CII--~IIS-~orme F); 6,70 (d, J = 11, 11l, =CHS-
forme Z); 6,79 (s, 111, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, lH,-COOCH~; 6,98 (d,
J = 16, lH, =CHS- f orme E) .
. .
L
107
on dissout l,26 g de benzhy~ryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acetamidol-7 (methylthio-2 vinyl)-3 oxo-8
thia-5 a~a-l bicyclot4.2.0] octene-2 (forme Syll7 mélange des formes E et Z),
dans 35 cm3 d'acide Eormlque, ajoute t3 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn
à 50C~ On laisse refroidir, 11tre et concentre à sec sous pression réduite
(20 mm de mercure à 20C). Le résldu est triture dans 20 cm3 d'éther
diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtLent 0,63 g
. .d'~(amino-2 thiazolYl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2
(méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l biCyclo[4.2.0] octène-2 Sisomère
syn, mélange des formes E et 2) à llétat de solvate avec lIacide fosmique,
sous la forme dIune po~dre de couleur crème.
: Rf = 0,34 et 0,48 ~chromatopIaque de silicage~., solvant :
acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)].
- Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristlques (cm 1)
3320, 1770, 1675, 1530, 1035
Spectre de RMN du proton (350 MI~z, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz) :
forme E : 2,34 (s, 3H,-SCH3) ; 3,61 et 3,77 (A8, J = 18, 2H, ~CH2) ; 3,86
(s, 3H,-OCtl3) ; 5,14 (d, J = 4, l~I, iI en 6) ; 5,62 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7) i 6,77 (s, lH, ~l en 5 du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H,-CH=CII-S3 ;
7,04 (d, J = 16, lH, =CH-S~ ; 9,57 (d, J = 9, 1H,-CONH~
forme ~ : on observe en particulier les signaux suivants :
2,25 (s, 3H,-SCH3), 6,74 (d, J = 13, lH,-Ctl=CII-S-CH3) et 6,89 (d, J = 13, 1~I,=CHS-).
Exemple de référence 5 -
Le produit de l'exemplel2 peut eAtre mis en oeuvre de la manière
suivante :
- A une-solution dans 80 cm3 de dlméthylfonIlamide refroidie à 2C,
sous a?.ote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityL-
- ~mino-2 thiazolyl.-4)-2 ~cetaIll~dol-7 oxo-~ oxydc-5 (tosyloxy-2 vlnyl)-3
th$a-5 a~a-1 bicycloL4.2.0I octène-2 ~isoIllère syn, mélange des formes E et Z)
: on ajoute o,9o cm3 de thiophénol, puis 1,53 cma de N-ethyl N,N-diisopropylamine~
On agite pendant 2 heures à 20C, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle, lave
par 3 fois 200 cm3. d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N., 150 cma d'une
solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturéede chlorure de sodium~ sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On dissout le produit dans 35 cm3
de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de
s:ilice Merck (0,04-0,06 mm) (diamè-tre: 6 cm, hauteur:
30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 55-45 (en volumes) sous une pression de
0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3~ Les frac-
tions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm
de mercure) a 20C, on recueille 4,8 y de benzhydryloxy-
carbonyl-2 rméthoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (phenylthio-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, melange des
formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spec-tre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteris-ti-
ques (cm 1) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445,
1440.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 3,93 et 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme E);
4,32 et 5,0 ~AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme Z); 4,05 (s, 3H,
-OCH3 forme E); 4,07 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 4,51 (d, lH,
J = 4, H en 6 forme E); 4,56 (d, 1~, J = 4, H en 6 forme Z);
6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E); 6,14 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7 forme Z); 6,41 (d, J = 11, lHI -CH=CH-S-
forme Z); 6,6 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S- forme E); 6,71 (s,
lH, H en 5 du thiazole forme E); 6,72 (s, lH, H en 5 du
thiazole forme Z); 6,93 (s, -CO2CO~); 7,09 (s, -NH- thiazole).
A une solution refroidie à -10C de 4,8 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 Lmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-
zolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 (phenylthio-2 vinyl)-3
thia-5 a a-l bicyclo ~4.2.0~ octene-2 (isomère syn, melange
des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de methylene et
2,02 cm3 de dimethylacetamide, on ajoute 0,98 cm3 de tri-
chlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure a -10C,
reprend dans 300 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 fois
150 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et
150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche
sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression re-
- 108 -
_ _ . . .. . . .
duite (20 mm de mercure a 20C). On dissout le produit
dans 30 cm3 de chlorure de methylene et chromatographie la
solution sur une colonne contenant 250 g de gel de silice
Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hau-
teur: 30 cm). On elue par 2 litxes d'un melange cyclo-
hexane-acëtate d'ethyle 65-35 (en volumes) sous une pression
de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les
fractions 10 a 16 sont évaporees, on recueille 2,6 ~ de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino~2 (tritylamino-2
thiazolyl~4)-2 acetamido~-7 oxo-8 (phenylthio-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo @.2.0] octène-2 (isomère syn, melange
des formes E etZ) sous la forme d'une meringue de couleur
creme.
Spectre de R~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 3,42 et 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme
E); 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH-2 forme Z); 4,07
(s, 3H, -OCH3 forme E); 4,09 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 5,07
(d, J = 4, lH, H en 6 forme E); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6
forme Z); 5,87 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E); 5,93
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 Eorme Z); 6,41 (d, J = 11, lH,
-CH=CH-S- for~e Z); 6,70 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S- forme E);
6,76 (s, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, -CO2CH-~; 6,95 (d,
J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 7,22 (d, J = 16, lH,
-CH=CH-S- forme E); 7,01 (s large, -NH- thiazole).
On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7
oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo E . 2.0
octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans
40 cm3 d'acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe
la solution a 50C pendant 20 mn. On refroidit, elimine
l'insoluble par filtration et evapore à sec à 20C sous
pression reduite (0,05 mm de mercure). On triture le residu
dans 50 cm3 d'éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3
d'éther et sèche. On obtient 1,3 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-
-- 109 --
8~
2 methoxyimino-2 acetamido~ -7 carhoxy-2 (phenylthio-2
vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~ octene-2 (iso
mare syn, melange des -formes E et Z) à l'etat de solvate
avec l'acide formique sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caracteristiques
(cm 1) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690.
Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 350 MHz, ~ en
ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH-2 forme
E); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,17 (d, J = 4, lH, H en 6 forme
E); 5,22 (d, J = ~, lH, H en 6 forme Z); 5,73 (dd, J = 4 et
9, lH, H en 7 forme E~; 6,61 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S-
forme Z); 6,~0 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 6,98
(d, J = 15, lH, -CH=CH-S- forme E); 7,06 (d, J = 15, lH,
-CH=CH-S- forme E); 6,74 ~s, H en 5 du thiazole) 7,18 (si-
gnal large, -NH3 et -CO2H); 8,11 (s, HCO2); 9,58 (d,
J = 9, lH, -C~NH-).
Exemple de reEérence 6 -
Le produit de l'exemple 27 peut être mis en oeuvre
de la manière suivante:
On porte à 60~ sous azote un melange d~ 0,57 y
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazol-1,3 yl~4)-2 acetamido¦-7 o~o-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E),
15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl~-l
mercapto-5 tetrazole. On ajoute goutte à goutte à ce
melange, sous agitation, en 15 minutes une solution de
0,1 cm~ de N-ethyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de
dimethylformamide. Après 3 heures 1/2 à 60C, on dilue le
melange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois
50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre
et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)
à 20C. On dissout le residu dans 5 cm3 de chlorure de
methylène et chromatographie la solution sur une colonne de
80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la
-- 110 --
.:
~8~
colonne: 2 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un
melange cyclohexane-acé-tate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous
une pressi.on de 40 kPa en recueillan-t des fractions de
60 cm3O
On recueille, dans la fraction 1, 0,06 g de pro-
duit de départ. Les fractions 2 a 4 sont concentrées a sec
sous pression reduite (20 mm de mercure) a 20C et on obtient
0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(hydroxy-2 éthyl)-l
tetrazolyl-5~ thio-2 vinyl7-3 Cméthoxyimino-2 ttritylamino-2
thiazolyl-4~-2 acetamidô~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0
octène-2 (isomere syn, forme E).
Spectre infra-rouge (XBr) bandes caractéristiques
(cm 1) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 9~0,
755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07
(s, 3H, -OCH3); 4,1 et 4,35 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 5,09 (d,
J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74
(s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH~ ; 6,97 (s,
lH, (C6H5)3CNH-); 7,00 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-?.
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2
[[(hydroxy-2 éthyl)-l tetrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 [méthoxy-
imino-2 (tritylami.no-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene--2 (isomere syn, forme E)
dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cm3 d'eau et
chauffe pendant 30 minutes à 50C. On laisse refroidir,
. filtre et concentre à sec sous pression reduite (0,05 mm de
mercure) a 20C. Le residu est triture dans 10 cm3 d'oxyde
de diisopropyle, on recueille apres filtration et sechage
0,2 g de solvate avec l'acide formique de 1' ~(amino-2
thiazol-1,3 yl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido3-7 carboxy-2
~[(hydroxy-2 éthyl)-l tetrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~ octene-2 (isomere syn, forme E)
sous la forme d'un solide jaune pâle.
,; - 111 -
Spectre infra-rouge (Ksr) bancles caractéristiques
(cm 1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz): 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2); 3,77
et 4,41 ~2 t, 4H, -CH2CH2O-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 ~d,
J = 4, lH, H en 6~; 5,89 (dd, J = 4 e-t 9, lH, H en 7); 6,73
(s, lH, H en 5 du thiazole); 6,94 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Exemple de reEerence 7 -
Le produit de l'exemple 31 peut être mis en oeuvre
de la manière suivante:
Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide
formique de l'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 me-thoxyimino-2
acetamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicycloC4.2.0~ octene-2 (isomère syn, forme E) et de
0,02 g de thiophenol dans 1 cm3 de N,N-dimethylformamide
anhydre est refroidie à 0C. On ajoute goutte à goutte une
solution de 0,069 g de N,N-diisopropyl N-ethylamine dans
3 cm3 de N,N dimethylformamide. Le melange reactionnel est
rechaufEe et agite pendant 1 heure a 25C. L'evaporation
du solvant sous pression reduite (10 mm de mercure) à 30~C
donne 0,19 g de residu dont l'examen chromatographique
Cchromatoplaque de gel de silice; eluant: melange acetate
d'ethyle-acetone-eau-acide acetique 50-20-10-10 (en volumes)~
montre la ~or~ation de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxy-
imino-2 acetamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (phenylthio-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo r4- 2.0] octene-2 (isomère syn forme E):
Rf = 0,62.
Exem~le de reference 8 -
..
A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxy-
carbonyl-2 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, forme E
(decrit à l'exemple de reférence 1) dans 100 cm3 de chlorure
de methylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thia-
- 112 -
zolyl-4)~2 -tri-tyloxyimino~2 ace-tique, isomère syn, on
refroidit à 4C et, sous agita-tion, on introduit successi-
~ement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de
dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain refrigerant
et agite pendant 1 heure 1~2 à 20C. On filtre et concen-tre
le filtrat à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure),
reprend le résidu dans 500 cm3 d'acetate d'éthyle, lave par
- 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN, par 2 fois 100 cm3 d'une
solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau
et 100 cm3 d'eau saturee de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous pression
réduite (20 mm de mercure). Le residu est fixe sur 20 g de
gel 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,6 cm,
hauteur: 30 cm) (préparée avec un melange cyclohexane-
acetate d'éthyle 80-20 (en volumes); on élue successivement
par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'ethyle 80-20
~en volumes), 1000 cm3 du mélan~e 70-30 et 1200 cm3 du me-
lange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 33 à 42 sont evaporées à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure a 20C); on obtient 2 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(mé-thyl-l tetrazolyl-5) thio~2
vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 tri-
tyloxyimino-2 acetamido~-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~
octene-2, (isomere syn, forme E), sous forme d'une poudre
- 25 de couleur creme.
Spectre infra-rouge (CHsr3) bandes caractéristiques
(cm 1) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750,
700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH-2); 3,96
(s, 3H, `NCH3); 4,44 (d, J = 4, lH, II en 6); 5,35 (dd, J - 4
et 9, lH, H en 7); 6,40 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,95
(d, J = 16, lIl~ -CH=CIIS-); 6,97 (s, lH, -COOCII~); 7,~0 (d
J = 16, lH, =CHS-).
- 113 -
,~ ~
~ une solution refroidie ~ -10C de 2 cJ de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 C(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~ -3
oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2
acétamid~ -7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2, (isomere
syn, ~orme E), dans 17 cm3 de chlorure de méthylene et
0,64 cm3 de diméthylacetamide, on ajoute sous agitation
0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Apres 10 minutes a
la même temperature, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate
de sodium et 2 ~ois 100 cm3 d'une solution saturee de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec à 20C sous pression réduite ~20 mm de mercure). Le
résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et
la solu-tion est chromatographiée sur une colonne de 150 g de
gel de silice (0,04-0,06 mm) ~diamètre de la colonne: 4 cm,
hauteur: 20 cm) préparée avec un melange cyclohe~ane-acetate
; d'éthyle 65~35 (en volumes). On élue par 2 litres du même
melange sous une pression de 40 kPa en recueillant des ~rac-
tions de 120 cm3.
Les fractions 6 à 21 sont concentrees sec sous
pression reduite (20 mm de mercure) à 20C, on obtient 0~85 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
vinyl~`-3 oxo-8 C(tritylamino-2 -thiazolyl-4)-2 -trityloxyimino-
2 acétamid~ -7 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ oct~ne-2, (isomere
syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm 1) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750,
710.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH-2); 3,94
(s, 3H, ~NCH3); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,10 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 6,41 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,71
(s, lH, (C6H5)3 CNH-I; 6,95 (s, lH, -COOCH~; 6,97 (d, J =
16, lH, -CH = CHS-).
- 114 -
~B~
On -traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~(methyl-1 -tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8
~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido~-7
thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octene-2, (isomere syn, forme E),
S dans 10 cm3 de tetrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide formique
aqueux à 50 ~ en volumes, pendant 30 minutes à 50C. On
concentre a sec sous pression reduite (20 mm de mercure a
20C), reprend le residu dans 20 cm3 d'ethanol a 60C,
laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre,
lave par 2 fois 10 cm3 d'ether diethylique e-t seche. On
obtient 0 t 24 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 hydroxyimino-2
acetamido~-7 carboxy-2 ~(methyl-l tétrazolyl-5) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ oc-tene-2, (iso-
mere syn, forme E) sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caracteristiques
(em 1) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405.
Spectre de ~N du proton (350 M~lz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz): 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-C~I-2);
4,97 (s, 3H, ~NCH3); 5,25 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (St lH, H en 5 du thiazole);
6,96 (d, J = 14, lH, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, 1~, =CHS-);
9,50 td, J = 9, lH, -CONH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
L~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2, forme E utilise pour la pré-
paration de l'amino-7 benzhydrylo~y carbonyl-2 ~méthyl-l
tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo~.2.Q7 octène-2, forme E, peut être prépare a partir
du produit de l'exemple 15 en opérant de la manière sui~ante:
On agite a 25C pendant 3 heures un mélange de
0,8 g de benzhydryloxyearbonyl-2 t.butoxycarbony~amino-7
(ethoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo C4.2.0] octène-2, forme E, 8 cm3 de dimethylformamide,
0,3 g de mercapto-5 methyl-l tetrazole et 0,45 cm3 de N,N-
- 115 -
diisopropyléthylamine. On dilue par 200 cm3 d'acetate
d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide
chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution a 2 % de bicar-
bonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturee de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre à sec a 20C sous 20 mm de mercure l2,7 kPa). Le
residu est chromatographie sur une colonne de gel de silice
Merck (0,06-0,04) (diametre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm), on elue par 0,5 litre d'un melange cyclohexane -
acetate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de
40 kPa en recueillan-t des frac-tions de 25 cm3. Les fractions
10 à 21 sont concentrees a sec a 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On recueille 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 C(methyl-l tetrazolyl-5) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2,
forme E, sous la forme d'une poudre de couleur creme.
Exemple de reference 9 -
A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidQ7-7
oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloL~4.2.0~
octene-2, isomere syn, forme E (obtenu comme decrit a l'ex-
emple 11) dans 85 cm3 de N,N dimethylformamide sec on
ajoute 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-o~yde et 0,6 cm3 de
N,N-diisopropylethylamine et on agite pendant 30 minutes a
25C. On ajoute a nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine
N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopropylethylamine et agite
encore pendant 10 minutes a 25C puis on dilue par 250 cm3
d'acetate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis
par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de
solution saturée de chlorure de sodium; apres sechage sur
sulfate de magnesium le solvant est evapore sous pression
reduite (30 mm de mercure) a 40C. Le residu (3,5 g) est
joint a 0,5 g de produit ohtenu de la même maniere et
chromatographie sur 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06)
- 115a ~
' .~
(diamètre de la colonne: 5 cm) en eluant par 10 litres d'un
melan~e d'acetate d'ethyle et de methanol 98-2 (vol.~ sous
une pression de 50 kPa, en recueillant des fractions de
120 cm3. Dans les fractions 2 a 4 on recupère 1,1 g de
produit de depart inchangé. Les fractions 45 a 75 sont
concentrees à sec sous pression reduite ~30 mm de mercure)
à 40C et on obtien-t 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2
Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidoJ-7
oxo-8 ~oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l
bicycloL~.2.07 oc-tene-2, isomere syn, forme E sous la forme
d'une meringue grise.
Spec-tre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-
ques (cm 1) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420,
1040, 945, 750-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 3,60 et 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH2); 4,08
(s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,97 (dd,
J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,57 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,0 (sr 2H, -CH(C6H5)2 et
(C6H5)3CNH-); 7,1 à 7,5 (massif, aromatique); 8,25 (d,
J = 9, lH, -CONH-).
On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2
[methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7
oxo-8 L~oxyde-l pyridyl-2) thio-2 viny y -3 thia-5 aza-l
bicycloL~.2.Q7 octene-2r isomere syn, forme E dans 54 cm3
d'acide formique. La solution est diluee avec 21 cm3 d'eau
distillee et agitee pendant 20 minutes a 50C. Apres fil-
tration a chaud les solvants sont evapores sous pression
reduite (10 mm de mercure) a 40C. Le residu est triture
avec 50 cm3 d'éthanol. On amene a sec sous pression
reduite (30 mm de mercure) à 40C. L'operation est repro-
duite une fois. Le residu est repris dans 50 cm3 d'ethanol;
le solide est essore, lave par 15 cm3 d'ethanol puis 2 fois
par 25 cm3 d'éther ethylique, puis seche sous pression
- 115b -
4~
reduite tlO mm de mercure) à 25C. On ob-tient 0,98 g
d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 carboxy-2 oxo-8
C(oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 a~a-l bicyclo
C4.2.0~ octene-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une
poudre grise.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristi~ues
(cm 1) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 3,75 et 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88
(s, 3H, =NOC~3); 5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,73 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 7,05
et 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, lH,
H en 3 pyridine); 7,1 a 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5
pyridine +-NH2); 7,63 (d, J = 7, lH, H en 3 pyridine); 8,32
(d, J = 6, lH, H en 6 pyridine); 9,64 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Exemple de reference 10 -
A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2
[methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7
oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0
octene-2, isomare syn, forme E (obtenu comme décrit a
l'exemple 27) dans 40 cm3 de dimethylformamide, on ajoute
successivement a 22 C, sous atmosphere d'azote et sous
agitation 0,738 g de mercapto-3 méthyl-6 oxyde-l pyridazine
et 0,89 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On agite pendant
15 minutes a 25C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle~
lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3
d'acide chlorhydrique 0,1 ~, 2 fois 120 cm3 d'une solution
à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solu-
tion demi-saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate
de sodium, filtre et concentre à sec a 20C sous pression
réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans
10 cm3 d'acetate
- 115c -
-. ~
116
d'~thyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g d~ gel
de silice Merck (0,05-0~2) (diamètre de la colonne : 2,4 cm).
On élue p~r 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueill~nt successivement
une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 ~m3 jaune
-pâle et une fraction 3 de-360-cm3. Cette dernière est concentrée ~
sec à ZOC sous pression réduite~(20 mm de mer~ure). On obtient 4 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 [m~thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-
yl^4)-2 acétamido]-7 t(méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4,2.07 octène-2, isomère syn, forme E
soug la forme d'une meringu~ brun-orangé.
~ pectre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm
3400, 1780, 1720, 168n, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000,
945, alO, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
lS 2,45 (s, 3~1, -CH3) ; 3,62 et 3,77 (2d, J ~ 18, 2H, -SCH2-) ; 4,09 (s,
3H, -OCH3) ; 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,93 (dd, J - 4 et 9, lH,
H en 7) ; 6,03 (~, lH, (C6115)~CNW-) ; 6,76 (s, lH, H du thiazole) ;
6,~5 (s, lH, -COO~Cil-).
On agite à 50~C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g
de benzllydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 ttritylamino-2 thiazol-
yl-4~-2 acétamido]-7 ~(methyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 vinyl~-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4~2.0~7 Oceène-2, iSOmère syn, forme E dans
ull mélange de 60 cm3 d'acide f~rmique et 25 cm3 d'eau distillée. On
filtre le mélange refr~idi vers 20C e~.concentle le filtrat à sec ~
30C sous pression r~duite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu
p~r 50 cm3 d'ethanol, concentre à sec à 20C sous pression réduite
(20 mm de mercure) et répète 2 fois ceete opération. Le solide résiduel
~st traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la
suspension refroidie vers 20C est filtrée. On recueille après s~chage
1,96 g d'[(amino 2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
carboxy-2 ~(mé~llyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclof4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la
forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm
3420, 3320,-3230, 1765, 1675, 1655, 1620, ~535, 1325, 1210, 1040,
looo, 810
.~
117
Spectr~ de Rl-lN du proton (35(~ Mtlz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
7,33 (s, ~H, -Clli); 3,70 e~ 3,'37 (d, J = 18, 2H, -SCI-I7-); 3,86
(s, 3H, -OCII3); 5,23 (d, J = 4 111, H en 6); S,81 (dd, J ~ 4 et 9,
lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,14 à 7,20 (massif, 5H,
5 -Cll=CH- et-NH3 ); 7j31 et 7,~s6 (2d, J - 7, H d~ la pyridazine~;
9,62 (d, J = 9, IH, -CONLI-).
EMPLE DE REFERENCE 11
A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosy-
10 loxy-2 vinyl)-3.thia-5 aza-l bicycloC4.2 0] ortène-2~ isomere syn,
fo~me E (obtenu co~ e décrit a l'exemple 22) dans 40 Cm3
de N,N-diméthylforr~amide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4
thioxo-3 perhydrocriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
Le mélange réactionnel est chauffé pendant 90 minutes a 60C puis dilué
15 par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée.
Après séchage sur sulfa~e de magnésium, filtration et évaporation à sec
sous pression réduite (30 nan de mercure) 3 40C on chromatographie le
résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne:
4 cm) en éluant sous 50 kPa par 3 litres d'acétate d'éthyle en recueillant
20 des fractions de 100 cm3; les fractions il à 29 sont concentrées à see
sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40DC. On obtient 2,8 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine
2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (trityl.amino-~ thiazolyl-4)-2
acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2,
25 isom(ère syn, fornle E.
Spectr- infra-rous~e (~HBr3), bandes caract~ristiques (cm
3360, 3200, 2820, 1795, 1~10, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760
Spectre de RMN (lu proeon (350 Mll~, CDC13, ~ en pp~n, J en ilz)
3,30 ts, 311,-CH~ triazine); 3,30 et 4,0 (AB, J ~ 18,-S(o)cH2); 3,88
30 (s, 3H, NOCH3); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,02 (dd, J = 4 et 9,
lH, I' en 7); 6,32 (d, J = 16, lH,~CH=CH-S); 6,68 (s, lH, H du
thiazole); 6,92 (s, 1ll, -CHtC611~),); 7,15 à 7,55 tmassif, aromatiques +
-CONH- + (C6H5)3CNH- + -CH=C~IS )-
il~
A une ~olution refroidie h-30C de 2,8 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~(dinxo-5,6 méthyl-4 Létrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4
yl-3) Lhio-2 vinyl~-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2
acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2,
isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3
de N,N diméthylacétamide, on ajou~e 0,53 cm3 de tri~hlorure de phos-
phore et agit~ le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et
-10C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois
par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par
250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de magnésium, filtre et évapor~ le solvant sous pression réduite
(30 mm de mercure) à 40C. Le ré~idu est chromaLographi~ sur 120 g de gel de -
silice ~0,04-0,06) (diamètre de la colonne 4 cm,hauteur 20 cm) en ~luant par
ROUS
2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acé~a~e d'éthyle 20-80(vol.) /une
15 pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les
fractions 4 a 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm
de mercure) ~ 40C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~(dioxo-5,6 méthyl-4 ~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2
viny ~-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 acétami-
20 dQ1-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isom~re syn, forme E
sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (Cl~br3), bandes caractéristiqes (cm
33~0, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 10~l0, 9~0, 755, 740
Sp~ctre d~ RMN du proton (350 ~z, CDC13, C en ppm, J en ~z)
25 3,41 ~s, 3H, -CH3 triazine) : 3,58 et 3,68 (AB, J 3 18, 2H, -SCH2-) ;
-- 4,0'~ (s, 3H,:NOCH3~ , 5,10 (~, J = 4, lH, H en 6) ; 5,95 (dd, J - 4
et 9, lH, H en 7) ; 6,74 (s, lH, H du thiazole) ; 6,84 ~d, J ~ 17~
111, -CH~CH-S-) ; 6,96 ts, 11l, -Cll(C6115)2) ; 7,03 (d, J ~ 9, lH, -CONII-) ;
7,15 ~ 7,55 (massif, aromatiques ~ (C6H5)3CNH- ~ -CH~CHS-) ; 10,8 (s,
30 111, -NH- tria~ine).
1,7 g de ben~hydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-4
- t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny V-3 rm~hoxy~
imino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 acét~midoJ~7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isom~re syn, forme E sont dissou~ dans
3~ 24 cm3 d'acide formique ; après addition de 16 cm3 d'eau
- 119
distillee, le mélan~ réactionnel e~t chauffé pendant 25 minutes ~
50~C, puis filtré à ch~ud et concentre à sec ~ous pression réduite
(10 mm de ~rcure) 3 40C. Le ~olide e~t triture avec 40 cm3 d'éthanol
et on amene ~ sec s~us pres~ion reduite (30 mm de mercure) à 40C ;
cetLe opération e~t répétée une fois puis le résidu obtenu est repris
5 par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par
10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression
réduite (10 mm de mercure) à 25UC. On obtien~ 0,85 g d'C(amino-2
thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6
méthyl-4 cétrahydro-l~4~5~6 triazine-1,2,4 yl-3) ehio-2 viny V-3 oxo-8
10 thia-5 aza-l bicyclo~4.~2.Q7 octène~2, isomère syn, forme E 90US la
forme d'un solide de couleur crèm~.
Rf = 0,37;chromatoplaque de ~el de silice ; éluant :
acétate d'éthyle-eau~acide acetique 3-2-2 (vol.)
Spectre infra-rou~e (K~r), bandes caractéristiques (cm
15 ~300, 3260, 2600, 1770, 1705, 16~0, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950
Spectre de RMN du proton ~350 MM7, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
3,~5 (s, 3H, ~H3 triazine) ; 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H,-SCH2) ;
3,87 (s, ~H, =NOCH3) ; 5,22 (d, J = ~" lH, H en 6) ; 5,80 (dd, J - 4 et 9,
lH, H en 7) ; 6,75 (s, 1~1, ll du tlliazole) ; 6,~3 (d, J - 16,
20 CH=CH-~-) ; 7,11 (d, J - 16, lH,-C~I=CH-S-) ; 7,20 (s large, 3H,-NH3 ) ;
g,58 (d, J = 9, lH,-CONII-).
EXEMPLE DE REFERENCE 12 -
On agite ~ 60C pendanC 80 minutes, sous a~oce, un mélange
de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2tméthoxyimino-2 (~ritylamino-2
25 thiazolyl-4) 2 ac~tamido]-7 oxo-8 o~yde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia ~
aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, ~orme E,(obtenu comme décrit
a l'exemple 22),58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de
(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 ehioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg
de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidl.ve~s 20C ese dilué avec
30 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lave 4 fois par
100 cm3 d'eau au total, séché sur sulfate de magnésiu~, filtrée et
concentrée ~ sec a 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le
120
résidu, dissous dans 2S0 cm3 d'ac~tate d'échyle, est filtré sur une
~colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle.
L'éluat est évapor~ a sec sous pression réduite (20 mm de mercùre~ à 20C.
On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarhonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxy-2
5 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 tria~ine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}~3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2 aeétamidoJ~7
oxo~8 oxyde 5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomèr~ syn,
forme E, 90US la form~ d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (c~
10 3400, 2830, 1800, 1120, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210,
IllO, 1040, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 ~Iz, CDCl3, C en ppm, J en Hz)
3,32 (s, 3H, -CH20CH3) ; 3,60 (t, J = , 2H, -CH20-) ; 4,05 (t, J ~ 5,
2H, -CH2N~); 3,34 et 4,1 (dd, J = ]8, 2H,-S(o)CH2-);4,00 (s, 3H,-NOCH3) ;
15 4,66 (d, J = 4, IH, H en 6) ; 6,0~ (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ;
6,71 (9, IH, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, lH, ~CH=CHS-) ;
6,97 (s, IH, -COI)CH-).
A un~ solution re~roidie à -10C de 5,3 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2 {[(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1.4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 L~etho~yimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 a~a-l bieyelo
~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme F dans 53 cm3 de ehlorure de
méthyIène, on ajoute 2,06 em3 de dimé~hylacétamide puis 0,~1 cm~ de
trichlorure de pho~phore.On agite pendant 2 heures 3 -10C puis dilue
25 la solution dans 750 cm3 d'aeétate d'~thyle, lave eette solution deux
. fois par 100 cm3 d'une solution saturée de biearbonate de sodium, deux
~ois par 100 cm3 d'une solution sat`urée de chlorure de sodium, s~ehe
sur sulfate de magnésium, concentre ~ 50 cm3 sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 20C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique.
30 Le solide formé est isole par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther
isopropylique e~ séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de eouleur
crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyelohe~ane
70-30 (vol.) est chromatographié sur une cDlonne de gel de silice
Merck (0,04-0,06) (diamètre de la eolonne 6 cm,hauteur 20 em). On élue avee
35 1500 cm3 d'un melange acétate d'éthyle-eyclohexane 70-30 (vol.) 80US
une pres~ion de 40 kPa en reeueillant des fraetions de 75 cm3. Les
fractions 9 a 19 son-t concen-trees a sec sous pression
reduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 2,9 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ioxo-5,6 (methoxy-2 ethyl)-4
tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3
~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J oc-tène-2, isomère syn,
forme E sous la Eorme d'un solide de couleur creme.
Spectre infra-rouge (Ksr)~ bandes caracteristiques
(cm ) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450,
1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 3,34 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,65 (t, J = 5, 2H,
-CH2O-); 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N ); 3,60 et 3,68 (2d,
J = 18, 2H, -SC~2-); 4,06 (s, 3H, =NOCH3); 5,11 (d, J = 4,
lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH,
H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,93 (d,
J = 9, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH, -COOCIH-).
On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl~2
{~dioxo-5,6 (methoxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
L~.2.~7 octene~2, isomere syn, forme E dans 50 cm3 d'acide
formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 minutes
a 50C sous agitation. Le melange est dilue avec 25 cm3
d'eau, refroidi, filtre et concentre a sec a 40C sous
0,05 mm de mercure. On reprend le residu trois fois par
50 cm3 d'etha~ol en evaporant chaque fois à sec sous pres-
sion réduite (0,05 mm de mercure). Le residu est repris par
200 cm3 d'éthanol a reflux, filtré à chaud sur verre fritté,
le residu a nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol a reflux,
filtré a chaud, les deux filtrats reunis sont concentres à
20 cm3, refroidis a 0C et le solide obtenu est filtre et
séche. On obtient ainsi 1~45 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2
methoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (methoxy-2
- 121 -
éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 -triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo[4.2.07 octène-2, isomere
syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes carac-téristiques
(cm 1) 34~0, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380,
1110, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 3,36 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,56 (t, J = 5, 2H,
-CH2O-); 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N ); 3,62 et 3,73 (2d,
J ~ 18, 2H, -SCH2-); 3,96 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4,
lE-I, H en 6); 5,81 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s,
lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-~; 7,29
(d, J = 15, lH, -CH=CH-S-); 6,70 (s large, 3H, -NH3 ); 9,55
(d, J = 9, lH, -CONH-); 12,64 (s, lH, =N NHCO- ou =N N =C-).
OH
La (mé-thoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thloxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge
830 455.
EXEMPLE DE REFERENCE 13 -
On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un
mëlange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène 2,
isomère synl forme E, (obtenus comme decrit à l'exemple 22)l
50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de diméthoxy-2,2 ethyl-4
dioxo-5l6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2l4 et 1,9 cm3 de N,N-
diisopropylethylamine. On dilue le melange par 600 cm3
- d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3
d'acide chlorhydrique 1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution
demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3
d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, seche sur
-sulfate de sodium, filtre et concentre ~ sec sous pression
réduite (20C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le residu, mis
en solution dans 30 cm3 de chlorure de me-thylène, est chro-
- 122 -
, ~ ,~,,
~8~
matographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-
0,06) (diamètre de la colonne: 7 cm, hauteur: 35 cm). On
elue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acetate d'ethyle
40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des
fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concen-
trees à sec a 20C sous pression reduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{~(diméthoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acëtamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la
forme dlune meringue de couleur beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
en cm 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040,
940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en H2) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,40
(s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,94 à 4,06 (m, 5H, ~OCH3 et `NCH2-);
4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d,
16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH-).
On traite a -10C, sous agitation, une solution
de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L(dimethoxY-2,2 ethyl)-4
dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 ~hio-2
vinyl} 3 rmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de dimethyl-
acetamide dans 100 cm3 de chlorure de methylène par 1,40 cm3
de trichlorure de phosphore; au bout de 1 heure 30, puis de
2 heures, on àjoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure
de phosphore. On dilue le melange par 600 cm3 d'acetate
d'ethyle, lave par 2 ~ois 150 cm3 d'une solution ~ 2 % de
bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-
- saturee de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium~
- 123 -
, ~
~ .,
filtre et concentre à sec à 20C sous une pression de 20 mm
de mercure (2,7 kPa). Le xesidu est repris dans 50 cm3
d'acetate d'e-thyle et la solution est chromatographiee sur
une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2)
(diame~tre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On elue
par 1 litre d'acetate dléthyle en recueillant des fractions
de 200 cm3. Les fractions 3~ 4 et 5 sont concentrées à
sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) a 20C. On recueille 7,5 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(dimethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-
5,6 ~etrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3
L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
oxo-8 thia-S aza-l bicyclo ~4.2.Q7 octène-2, isomere syn,
forme E sous la forme d'une meringue orangee.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-
ques en cm 1 3380, 1780, 1720, 1680, 1515,1490, 1445, 755,740.
Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 3,54 et 3,66 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98
.
.
~24
(d, J = 5, 2H,~ NC1l2-) ; 4,02 ~Y, 311, =NOCH3) ; 4,65 (t, J = 5, lH,
-Ctl(OCH3)2) ; 5,0~ (d, J = 4, 1It, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7) ; 6,73 (s, lH, H du thiazole) ; 6,83 (d, J 3 16, lH, -CH=CHS-) i
6,95 (s, lH, -COOCH-).
1/ a) On Craite a 50UC pendant 30 minutes une solution de
1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
t~trahydro-l,4,5,6 ~riazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl?~3 ~méthoxyiminO 2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQJ-7 oxo-8 thia-5 az~-l bicyclo
~4.2.Q7 octène-2, isom~re syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique
à 98 %. On con.~entre le mélange ~ sec à 50C sous une pression de
0,05 mm de mercure (0,007 kPa),reprend dans 50 cm3 d'ac~tone, concentre
à sec à 30~C sous pression réduit& (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et
répète cette op~ration une seconde fois.
Le solide obt~nu esc craité à 60~C pendant 10 minutes sous
agitation par SO cm3 d'acétone, on filtre la suspension re~roidie,
sèche le résidu et obtient 0,51 g d'~tamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy~
iminO-~ acétamido]-7 carboxy-2 [rdioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,~ yl-3~ ehio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclor4.2.0~ octène-~, isomère syn, forme E.
Spectru infra-rou~e (~8r), bandes caraCt~ristiqueS en cm
3500, 2~00, 177~, 1715, 1~80, 1540, 1050, 950
SpeCLre de RMN du proton t350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm, J en Hz)
3,87 (A~ limite, 2H, SCH2-) ; 4,30 ts, :3H, -OCH3) ; 5,20 (s large,
2H,~ NCH2-) ; 5,38 (d, J = 4, lH, 1-1 en 6) ; 6,03 (d, J = 4, lH,
11 en 7) ; 7,22 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, lH, H du thiazole) ;
7,72 (d, J = 16, IH, =CIIS-) ; 9,74 (s large, IH, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MMz, CF3COOD ~ D20, ~ en ppm,
J eD Hz)
3,82 (A~ limite, 2H, -SCH2-) ; 4,26 (s, 3H, -OCH3) ; 5~10 (s large
2H,~ NCH2-) ; 5,31 (d, J = 4, IH, H en 6) ; 5,96 (d, J = 4, lH,
H en 7) ; 7,06 (d, J 5 16, lH, -CH=CHS-) ; 7,43 (s, lH, H du thiazole) ;
7,56 (d, J - 16, 1H, =CHS-) ; 9,67 (s large, lH, ~CHO).
b) On peut ~galem~nt opérer de la manière suivanCe.
On chauffe à 50~C pendant 30 minutes et sous agitation un
35 m~lange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4
dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3
, ~
125
~m~tl~oxyimin~-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyelo~4 7.0~ oct~n~-2, isomèr~ syn, forme E, 40 cm3
d'acide formique pUr, 1,27 cm3 d'eau ~t 6 ~ de &el de silice Merck
(0,05-0,2). On concentre à sec a 30Ç sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)
5 et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice
Merck (0,05-o, 7) (diamètre de la colonne : 2 cm, ha~teur : 17 cm).
On elue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3~
(vol.~ en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre ~ sec
les Eractions 3 à 26 à 27C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le
10 ~olide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche
le résidu ee obtient 0,4 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 m~thoxyimino~2
acétamido~-7 carboxy-2 ~(-dioxo-5,6 formylméthyl-4-tétrahydro-1j4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~.2.oJ7 octène-2, isOmère syn, forme E dont les caractéristiques RMN
15 et infra-rou~e sont identiques ~ celles du produit decrit en (a).
2/ On agite jusqu'à dissolution et so~s azote un mélange
de 0,297 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidQ7-7
carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza~1 bicyclof~.2.Q7 octène-2,
20 isomère syn, form~ E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium,
filtre et IyopHilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium
d'rtamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2
[(dioxo-5,6 formylmethyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3)
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0~ octène-2, isomère
2S syn, forme E, hydrate d'aldehyde
Spe~tre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm
3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 ~Iz, ~MSO d6 ~ D20, ~ en ppm,
- J en Hz)
30 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 5,06 (d, J ~ 4, lH, H en 6) ; 5,08
(s, lH, -CH(OH)2) ; 5,63 ~d, J - 4, lH, H en 7) ; 6,44 (d, J ~ 16,
lH, -CH=CHS-) ; 6,76 (s, lH, H du thiazole? ; 7,24 (d, J = 16, lH,
-CHS-) ; 9,60 (s, O,OSH, -CHO).
126
Le spectre de ~N de ce qel de sodium, hydrate d'ald~hyde,
tiré dans CF3CO~D montre qu'en solution dans ce solvan~ le produit
est sous forme ald~hyde rspectre identique à celui décrit en 1/ (a ~.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,274 peut être préparée de la maniere suivante :
On prépare une solution de méthylate de sodium par disso
lution de 4,15 g de sodium dalls 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g
de tdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g
d'oxaiate d'éthyle. On porte a reflux sous agitation pendant 4 heures
et laissc re~roidir. Apr~s une nuit, la Yuspension obtenue est filtrée
et le précipité lavé par 3 fois ~5 cm3 d'éther. Le solide est mis en
soluLiotl dans 40 cm3 d'eau et, apr~s refroidissement vers 4C, la
solution est acidifiée à pH 3 par de llacide chlorhydrique 4N et
laissée à 4C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on
recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 sous la for1ne d'un solide blanc.
F. inst.tKofler) 5 172C (déc.).
Spectre infra-rouge (KBr), bande~ caractéristique6 en cm~
3280, 3250, ]695, 1380, 1130, 1050
Sp~ctre de RMN du proton ( 80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
3 30 (s 611 -Cll(OC~1~)2); 4,3~ (d, J = 5,5, ~11, ~ NC~12-) ; 4,94 (t, J G 5,5,
lH, -C~l(OCH3)2).
La (dimethoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être
préparée de la manière suivante :
A une ~olution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans 40 cm3
d'éthanol on ~joute en 1 heure, sou~ agitation à une température
comprise entre 5 et 9C, 37,7 g d'isothiocyana~e de dimétho~y-2,2 éthyle.
Après 12 heures ~ 4~C, le m~lnn~e est concentré a gec à 20C sous
pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPn). La Dirop jaune obtenu
crist~llise apr~s amorçage. Le ~olide es- dissous ~ chnud dans 50 cm3
de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après
une dizaine d'heures ~ 4C, on filLre e recueille 32,3 g de
(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la fo~me d'un solide
blanc.
F. inst. (~ofler) = 69C.
EXEL`IPLE DE REFERENCE 14 -
.
On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diethoxy-
2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl~37 thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-
zolyl-4~-2 acékamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
L~.2.07 octène-2, isomere syn, forme E selon le procede
decrit à l'exemple de reference 13 mais a partir de 15,06 g
de tosylate et de 8 g de (diethoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 en presence de 2,85 cm3 de
N,N-diisopropylethylamine dans 75 cm3 de dime-thylEormamide.
La chromatographie est realisee sur une colonne de 250 g de
gel de silice Merck (0,05-0,2) (diametre de la colonne:
5 cm, hauteur: 40 cm) en eluant par 5 litres d'un melange
cyclohexane-acetate d'ethyle 30-70 (vol.). On recueille
8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun
rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,15 (-t, J = 7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J = 18,
lH, -SCH-); 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-);
3,90 à 4,20 (massi~, 6H, =NCH2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d,
J = 4, lH, H en 6); 4,72 (t, J = 5, lH, -CH(O Et)2); 6,04
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du -thiazole);
6,85 (d, J = 16, lH, -C~l=C~IS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 11,94
(s large, lH, =NNHCO- ou =N N=C-).
1H
On traite à -10C pendant 2 heures une solution
de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diethoxy-2,2 ethyl)-
4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2
vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~4.2.0~
octene-2, isomere syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de
methylene et 2,88 cm3 de dimethylacetamide par 1,33 cm3 de
trichlorure de phosphore. On traite comme décrit a l'exem-
ple 4(a) en chromatographiant sur une colonne de 200 g de
- 127 -
'1~
gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
4 cm, hauteur: 4g cm) e-t en eluant par 2 li-tres d'un melan-
ge cyclohexane-acetate d'ethyle 30-70 (vol.). On recueille
5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diethoxy-2,2 ethyl)-4
dioxc-5,6 -tetrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2
vinyl}-3 L~ethoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.~7 octène-2,
isomere syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-
orange. Le produit est purifie par dissolution dans 20 cm3
d'acetate d'ethyle e-t addition de 100 cm3 d'oxyde de diiso-
propyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteris-ti-
ques en cm 1 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445,
1050, 940, 750, 740.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2 q
AB, J = 7 et 10, 4H, -OCH2-); 3,60 (d, J = 18, lH, -SCH=);
3,97 à 4,06 (massiE, 6H, -OCH3, `NCH2-, -SCH=); 4,76 (t,
J = 5, lH, -CH(O Et)2); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6~i 5,92
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, lH, -CONH-);
6,~2 (s, lH, -COOCH-)i 11,30 (s large, lH, --NNHCO- ou =N
N=C-).
OH
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution
de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diethoxy-2,2 é-thyl)-4
dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2
vinyl}-3 L~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octène-2,
isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On
concentre à sec à 40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa),
reprend le residu par 20 cm3 d'acetone, concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), repète l'operation 2
fois~ triture le résidu dans 40 cm3 d'acetone, chauffe à
- 12~ -
4~
reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspen-
sion refroidie. On obti~nt 0,6 g de poudre jaune que l'on
purifie de la manière suivante:
On dissout 50 mg du produit precédent dans 5 cm3
d'acide formique pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck
(0,05-0,2) et concentre a sec a 30C sous 0,05 mm de mercure
(0,007 kPa). On depose la poudre sur une colonne de 5 g de
gel de silice (diamètre de la coIonne: 2,5 cm, hauteur: - ;~
3 cm) et élue par 100 cm3 d'un melange acetate d'ethyle-
acide.acetique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions
de 10 cm3. On concentre a sec les fractions 2 a 7 (30C
sous 0t05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg
diL~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétamidoJ-7
carboxy-2 L~dioxo-5,6 formylméthyl-4 tetrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny y-3 oxo-8 thia-5
.. . .. . . . . ..
14~
129
aza-L bicyclofZ.~.Q7 oct`en~-2, isom~re syn, forme ~ sous la forme
d'une poudrc de couleur crème dont les caracteristiques inEra-rouge et
RMN sont ideneique~ à celles du produit de l'exemple de référence 13. . La ~diethoxy-2,2 éthyl)~4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-
5 triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :
A-une-solution...de.2,07.g de sodium.dans..70.cm3 de méthanol
sec, on ajoute succeSsivemene 18,6 g de (di~thoxy-2,2 éthyl)-4 thio-
semicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diethyle et chauffe à reflux
sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3
10 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié ~ pH = 2 en
refroidissant à 4C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante,
extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave
la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution s~turée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre
15 à sec à ~0C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g
d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2
éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotria ine-1,2,4.
La (diéthoxy-2,2 é~hyl)-4 tl;iosemicarbazide peut être préparée
de la manière suivante :
A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diethoxy-2,2
éthyle dans I$0 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4C 27,3 cm3
d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4C et
filtre le mélange,.on obtient 86 g du produit recherché, solide
blanc, F = 96C,.
25-EXE~PLE DE REFERENCE 15 _
A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acécamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thla-S aza-l bicycloC4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E
(obtenus comme décrlt a l'exemple ~n (l~ns 70 cm3 de N,~-
30 dim~thylformamide sec on a~oute 1,5 g de carbamoylmethyl-4 dloxo-5,6
thioxo-3 pe~hydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,~-diisopropyl~thylamine,
Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65~C sous azote,
pui9 dilue par 300 cm3 d'acétate d'éthyle e~ lavé par 3 fois 100 cma
d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et flltration
35 on évapore le sol~ant sous pre~sion réduite (35 m~ de mercure ; 9,4
kPa) à 40C et obtient 3,1 g du produit attendu brut.
.,
130
3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit
ci-dessus sont cllromatographiLs ~ur une colonne de gel de silice
Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm)
en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et
5 recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 ~ 32 sont
évaporées à-sec sous pres~ion reduite (35 mm de mercure ; 9,4 kPa)
à 40C. On obtient 2,7 g de b~nzhydryloxycarbonyl-2 C(carbamoylméthyl-4
dioxo-5,S tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~7-3
Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
10 thia-5 aæa-l bicyclo[4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques en cm
3450, 3390, 319~, 2820, 1780, 1720, 1685, lS9o, 1475, 1450, 1050,
945, 755, 700
Spectre de RMN du proton ~350 Mliz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
15 3,fi2 et 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (s, 3H, ~NOCH3) ; 4,41
(s large, 2H, -CH2 CONH2) ; S,22 (d, d = S, 1~1, H en 6) ; 5,75 (dd,
J ~ 5 et 9, lH, H cn 7) ; 6,71 (s, lli, H du thia~ole) ; 6,85 et 6,95
(AB, J = 16, -CII=CH-S-) ; 6,94 (s, 111, -CH(C6H5)2) ; 7,15 ~ 7,50
~Mt, 25H, aromatiques) ; 7,71 et 8,80 (2s, 2 x lH,-CONH2) ; 9,58
20 (d, J = 9, lH, -CONH-C7) ; 12,65 (s, lH, =NN=Ç-()H ou =N-NH-~-).
2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~carbamoylméthyl-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 ~riazin~-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3
fiméthoxyimino-2(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, ixombre syn, forme E sont dissou~ dans
25 47 cm3 d'acide ~ormiq~e. Après addition de 30 cm3 d'eau ~istillée le
m~lan~e reactionnel est chauff~ pendant 30 minutes à 50C puis dilué
p~r 17 cm3 d'eau distillée et ~iltr~. Le filtrat est concentré sous
pression r~duite (5 mm de mercure ; o,67 kPa) à 40C. Le résidu est
trituré 9Vf~C 50 cm3 d'éthallol anhydre que l'on ~vapore SOU5 pression
- 30 réduite (30 mm dL mercure ; 4 kPa) ~ 40C ; cette opération est répétée
deux fois encore. Le résidu est repri~ dans SO cm3 d'éthanol anhydre.
L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois
par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure ;
0,67 kPa) à 20C. On obtien~ 1,3 g d'~(nmino 2 thiazolyl-4)-2 m~thoxy-
35 imino-2 acétamid47-7 ~(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 c~rboxy-2 oxo-8 thia-S aza-l
bicyclo~4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
poudre beige.
131
~ pectre il~fra-rouge (~r), bandes caractéristiques en cm
3410, 3320, 3200, 31~0, 2UOO, 177~, 171~, 1680, 1630, 1590, 1380,
1040, ')45
Spectr~ de RMN du pr~n (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
.3,63 ec 3,83 (A~, J ~ 18,-2H, -~Cii2-) ; 3,87 (fi9 3H, ~NOC113) ; 4,45
~s lar~e, 2H, -CH2-CON112) ; 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,78 (dd,
J = 4 et 9, lH, ~1 en 7) ; 6,75 (s, lH, H du thia~ole) j 6,90 et 7,08
(2d, J - 16, 2 x lH, -CH~CH-S-) ; 7,32 (9 large, 2~ NH2 thi~z41e) ;
7,70 (s large, 2H, -CONH2) ; 9,60 ~d, J = 9, lH, -CONH-C7) ;
~NN=C-OH ou -NNH-~ 12 ppm.
La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotri~zine~l,2,4
peut être préparée de la m~nière suivante :
8,33 g dléthoxycarbonylm~thyl-4 thiosemicarbazide (GANTE
ee LANTSCH, Chem. Ber., 97, 9a9 (1964))sont mi6 en su6pension dnns
250 cm3 d'une solution saturé~ d'ammoniac d~ns l'é~hanol et le mélange
réactionnel agite à 25C pendant 22 l~eure~, L'insoluble est essoré,
lavé par 2 foi~ 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'~ther ; après
séchage on obtient 6,2 g de carbamoylmethyl-4 thiosemicarba~ide
F ~ 188C.
On obtient 3,8 g de carbam~ylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carba~oylméthyl-4
thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'~thyle selon la méthode de
M. PESSON et M. ANTOlNE, ~ull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Spectre inra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en c~
25 355~ 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200
FrXEP~LEDE REFERENCE 16 ~
On a~ite ~ 60C sous a~ote pendant 3 heure6 un mél~nge de
10,04 g de be~zhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityla~ino-2
thiazolyl-4)-2 acéLamido~-7 oxo-8 oxyd~-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
Chia-5 s~-l bicyclo~4 2 Q~ oclène-2, iuom~re ~yn, forme E,
(obtenus co~ne décrit à l'exemple2 ~,200 cm3
de dim~Lhylformamide, 2~22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thi~xo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le
mélange par 600 cm3 d'acétate d'~thyle, lave psr 2 fois 200 c~3 d'eau
et 2 foi~ loo cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium, filLre et concentre ~ sec à 20C sous 20 ~m de
mercure.On reprend le résidu dan~ 50 cm3 de chlorure de méthylène,
132
ajoute 20 ~ de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre ~ sec à
20C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de
200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne :
6,1 cm). On élue par des melanges cyclohexane-acetate d'éthyle
2 litres 20-80 (vol.), 1 litre 10-90 (.vol.) puis 2 lieres d?a~étate
d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les frac~ions 8 à 28
sont concentrées à ~ec à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g
d'~(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5~ tria~ine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl7-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
10thiazolyl-4)- acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 a~a-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue
orangée.
Spec~re infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm
3380, 1800, 1720, 1670, 1515~ 1045, 940
15Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
3,60 et 4,29 (2d, J ~ 13, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 4,45 (d,
J = 5, 2H, ,NCH2-) ; 5,05 (d, J = 4, IH, H en 6) ; 5,17 3 5,27 (Mt, 2H,
-CH~) ; 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2tl, H en 7 et -CH=CH2 ) ; 6,78 (s, lH, H du
thiazole) ; 6,95 (d, J - 16, lH, -C~=CHS-) ; 6,97 (s, lH, -COOCH') ;
7,09 (d, J = 16, IH, =CHS-) ; 8,78 (s, IH, -NHC(C6H5)3) ; 9,~4 (d,
J = 9, IH, -CONH-) ; 12,62 (s, lH, =N-NI~-CO- ou =N-N=C-).
OH
A un melange refroidi à -10C d~e 2,34 g d'{Ç(allyl-3)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,~ yl-3~ thio-2 vinyl}-3
benzhydryloxyGarbonyl-2 LméthoxYimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3
25 yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0]
octène-2, i~om~re syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide
dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlo-
rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -lODC. On verse le
mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, làve par 50 cm3 d'eau,
30 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois
50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche Qur sulf~te
de sodium, filtre et concentre à sec à 30C sous 20 mm de mercure.
Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé ~ur
10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et dépose sur une colonne de
133
30 g de gt'l de siIice (diam~tre d~ la colonn~ : 1,4 cm). On élue
par 500 cm3 d'un melallge cycloh2xa~ acétate d'éthyle 20-80 (vol.)
en recueillant d~ fraceion~ du 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont
évaporées à sec à 70C SOUS pres ion réduite (20 mm de mercure). On
recueille 1,34 g d'{~(allyl-3)-4 dioxo-5,~ tetrahydro-1,4,5,6
tria~ine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy~
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétam;do~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo[4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme
d'une meringue jaune
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm
3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735
Spectre de RMN du proton (350 ~z, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,03 (s, 3H, -OCH3) , 4,52
15 (d, J = 4, 2H, ~NCI12-) ; 5,09 (d, J - 4, IH, H en 6) ; 5,26 ~ 5,38
(2d, 2H, =CH2) ; S,78 à 5,88 (mt, lH, -CH=CH~) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9,
lH, H en 7) ; 6,74 (s, lH, H du thiazole) ; 6,86 (d, J - 16,
-CH-CHS-) ; 6,96 (s, lH, -COOCH-) ; 7,()5 (d, J = 9, lH, -CONH-) ;
11,68 (s, lH, =NNIICO- ou =N-N=~-).
01~ . .
On dissout 1,34 g d'{L~alIyl-~)-4 dioxv-5,~ tétrahydro-1,4,
5,6 triaæin~-I,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2
~methoxyimin~-2 (tritylamino-2 ~hia~olyl-4)-2 acétamidol~7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclor4~2~Q7 oct~ne-2, isvmère syn, formc E dans 13 cm3
d'acide formiqu~, ajoute 6,5 cm3 d'eau et chauffe sous agitation à
50C pendant 30 minutes.Après refroidiss~ment, le mélange est filtré
e~ la solution`est concentré~ à sec ~ 30C sous pression réduite
(0,05 inm de mercure). Le résidu est repris dana 50 cm3 d'éthanol, on
chasae le solvant aoua pression r~duite ~20 mm de mercure) à 20C
et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traite au reflux par
100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration,
concentre le fil~rat à 50 cm3, à 30C sous une pression réduite
(20 mm de mercure)et refroidit pendant 1 heure à +4C. Après filtra-
tion et sécllage du précipité, on recueille 0,37 g d'{~(allyl-3)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
~(amino-2 tI~iazolyl-4)-2 méthoxyilnino~2 ac~tamidQ7-7 carboxy-2
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4 2.0~ octene-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une poudre jaune.
134
S~ Lr~ iufra-rou~e (!~r), bancles caract~ris~iques (cm
Jhl!(), ~300, 1 775, 1710, 168(~, lS35, It)40, 945
Sl~ctr-~ de RMN du prutvn (350 ~, DMSO d6, ~ ~n ppm, J en Hz~
3,b3 eL 3,~0 (2d, J = ~8, 2H, -~C~12-); 3,8~ (s, 3H, -OCH3); 4,48 (d~
5 J ~ 4, 2H, .NCtl~-); 5,19 ~ S,27 (mt, 3tl, =CH2 et H en 6) ; 5,74 à
5,92 (mt, 2tl, -C~=CH~ et H en 7) ; 6,74 (s, rH, H du thia~ole) ;
6,91 ~d, J ~ 16, 1~1, -Cll=CtlS-); 7,09 (d, J = 16, lH, -CHS-~ ;
7,18 (s,-NH3 ); ~,60 (d, J - 9, IH, -CONH-); 12,61 (5, lH, ~N NHCO-
ou -N-N=C- ) .
OH
L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut
être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
EXEMPLE DE hEFERENCE 17-
Une ~olution de 4 ~ dc sel de sodium de N, N diméthylcarbamoyl~
métl~yl-4 dioxo-S,h Lhioxo-3 p~rhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de
N,N diméthylformamide e9t trait~ par ~,60 cm3 d'acide formique puis
chauffée ~ 60DC sous azote. On ajoute enYuite 8 g de ben~hydryloxy~
carbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri~ylamino-2 chiszolyl-4)-2 acétamidQ7~7
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-~ thia-S aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2
(isomère syn, forme E) et goutte à goutte ell 1O minutes une solution
de 2,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamin~ dans 20 c~3 de N,N dimethyl~
formamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60C puis dilue par 600 cm3
d'esu distillée et extrsit par 2 fois ~50 cm3 d'acéCate d'é~hyle. Les
extraits organiques sont lav~s suc~cesYivem~nt pgr 200 cm3 de solution
0,1 N d'acide chlorhydri~ue, 20~ cm3 de solution demi-saturée de
bicarbonate ~e s~dium et 200 cm3 d~ ~oluti~n demi-saturée de chlorure
de sudium, pui~ sechéq sur sulfate d~ magnésium. Le r~sidu obtenu par
- concenCration à sec sous pression rédui~e ~30 mm de mercure ; 4 kPa)
à 30DC du solvant est chromato~rapi~i~ sur une colonne ~h~uteur : 30 c~,
dianOètre . 5 cm) de gel de ~ilice ~0,04-0,06 mm) en ~lu3nt sou~ 50 kPn
30 par 2,5 litres d'ac~tate d'~thyle~ pui9 1,5 litre de mél~nge d'~cétate
d'éthyle et de m~thanol (95-S ~volJ). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3)
sont réunie3 et concentr~es à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 {~(N,N dim~thylcarbamoylméthyI~4 dioxo-5,6 t~trahydrD-1,4,5,6
tria~ine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl} 3tméthuxyi~ino-2 (tricyla~ino~2
35 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 Dxo--3 oxyde-5 thia-5 a7a-l bicyclol~.2.
octène-2 (isomèr~ syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleu~
sau~on.
Spectre infra-rouye ~CHBr3), bandes caractéristi-
ques (cm 1) 3380, 3200j 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520,
1495, 1450, 1040, 945, 755, 740-
Une solution refroidie a -10C de 2,4 g de
S benzhydryloxycarbonyl-2 {L~,N dimethylcarbamoylméthyl-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2
vinyl}-3 GéthoxYimino-2 (tritylamino-2 -thiazolyl-4~-2
acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2 (isomère syn, forme E) dans 4& cm3 de chlorure de
methylène est traitee par 1,47 cm3 de N,N dimethylacetamide
puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitee
pendant 3 heures vers -10C. Le melange réactionnel est
dilue par 100 cm3 de chlorure de methylène et verse dans
100 cm3 de solution demi-saturee de bicarbonate de sodium.
La phase organique est lavee par 100 cm3 de solution demi-
saturee de chlorure de sodium, sechee sur sulfate de ma~ne-
sium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de
mercure; 4 kPa) à 30C. Le résidu est chromatographie sur
une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm) (diamètre de la
colonne: 2,2 cm~ hauteur: 30 cm) en eluant par 600 cm3
d'acetate d'ethyle et recueillant des ~ractions de 25 cm3.
Les fractions 10 à 21 sont reunies et concentrees à sec.
On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N,N dimethyl-
carbamoylmethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
C4.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-
ques (cm 1) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500,
1460, 1050, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MI-Iz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,60
et 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3~;
4,73 (s large, 2H, -CH2CON'); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6);
- 135 -
5,93 (dd, J - 4 e-t 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5
thiazole); 6,88 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,92 (s, lH,
-CO2CH(C6H5)2); 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH-
et -CH=CHS-); 7,81 (s large, lH, trityl -NH-); 11,25 (s
large, lH, -N-C-OH ou -N-C- triazine).
H O
On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de
1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(N,N dimethylcarbamoyl-
methyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37
thio-2 vinyl}-3 L~e-thoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acetamidQ7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2
(isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique a 98 %
et chauffe le melange reactionnel pendant 45 minutes a 50C.
Apres fil-tration pour eliminer l'insoluble~ on concentre a
sec sous pression reduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa) a
40C. Le residu est repris et -tri-ture dans 20 cm3 d'ethanol
que l'on concentre ensuite sous pression reduite (30 mm de
mercure; 4 kPa) a 30C. Le solide est repris dans 25 cm3
d'éthanol e-t essoré puis lavé successivement par 3 fois
5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique
et séche. On obtien-t 0,62 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 carboxy-2 {[(N,N diméthylcarbamoylmethyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl 57 thio-2
vinyl}-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn,
forme E).
Spectre infra-rouge (XBr), bandes caracteristiques
(cm 1) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040,
945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,61
et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80
~s large, 2H, -CH2CON'); 5,21 (d, J = 4, lH, I-I en 6); 5,79
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H thiazole); 6,88
et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s large, 2H,
- 136 -
-N~l2~; 9,60 (d, J - 9, lH, -CONH-C7); 12,73 (s, lEI, -N=~-OH
ou -N~l-C- triazine~.
o
Le sel de sodium de la (N,N-dimethylcarbamoyl-
methyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-lr2,4 peut
etre obtenu pax la methode de M. PESSON e-t M. AN~OINE,
Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 par action d'oxalate
d'ethyle sur la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 thiosemi-
carbazide dans le me-thanol en presence de methylate de
sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes carac-teristiques
(cm ) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
EXEMPLE DE ~EFERENCE 18 -
On porte à 80C pendant 1 heure 20 une solution
de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5
(tosylo~y-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 ethoxycarbonyl-
methyl-4 thioxo-3 perhydrotri.azine-1,2,4 et 3,11 cm3 de
diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de dimethylformamide.
Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acetate d'é-
thyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de
bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution
saturee de chlorure de sodium, seche sur sulfate de magné-
sium, filtre et concentre à sec sous pression reduite
(20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le residu est chromatographie
sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)
(diamètre de la colonne: 4,9 cm, hauteur: 31 cm) et elué
par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 20-80
(vol.) puis par 2200 cm3 d'acetate d'ethyle en recueillan-t
des fractions de 100 cm3. On concentre a sec les fractions
10 à 40 sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa)
et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 C(dioxo-
5,6 ethoxycarbonylmethyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
- 137 -
~ ~....
-
yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~mé-t~oxyimino-2 (tritylamino-2 thia-
zolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
L~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une
meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
(cm ) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210,
1040, 935, 750, 700-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,280(t, J - 7, 3H~ -CH2CH3); 3,32 et 4,50
(2d, J = 13, 2H, -~CH2-); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q,
J = 7, 2H, -O-CH2CH3); 4,60 (s, 2H,`NCH2COO-); 4,~3 (d,
J = 4, lH, H en 6); 6,05 (dd, J = ~ et 9, lH, H en 7); 6,70
(s, lH, H du thiazole); 6,76 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,95 (s, lH, -COOCH'); 11,54 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
A une solution refroidie à -10C de 6 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 ethoxycarbonylmethyl-4 tetra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 [methoxy-
imino-2 (tritylamino~2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn,
forme E et de 2,27 cm3 de dimethylacetamide dans 60 cm3 de
chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de
phosphore et maintient ~ -10~C pendant 1 heure 20. Le
mélange est alors dilue dans 750 cm3 d'acétate dlethyle,
lave par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturee de bicarbo-
nate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturee
de chlorure de sodium et evaporee à sec sous pression
reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le residu est chroma-
\ tographie sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck
(0,06-0l2) (diamètre de la colonne: 2,1 cm, hauteur: 18 cm)
et elue par 0,S litre d'acétate d'ethyle en recueillant des
fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à
7 SQUS 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 ethoxycarbonylmethyl-4
- 138 -
., ~
'' ;
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3
Cmethoxyimino-2 (-tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~ -7
oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme E sous forme d'une rneringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
(cm 1) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210,
1035, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en "
ppm, J en ~z) 1,28 ~t, J = 7, 3H, -CH3CH3); 3,55 et 3,64
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q,
J = 7, 2H, -OCH2CH3); 4,63 (s, 2H, `N-CH2COO-); 5,09 (d,
J = 4, lH~ H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);-6,72
(s, lH, H du thiazole); 6,75 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,94 (s, lH, COOCH~); 11,05 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
On porte a 50C pendant 15 minu-tes une solution
de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 ethoxycarbonyl-
methyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2
vinyl~-3 L~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamid~7-7 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclor4.2.Q7 octène-2,
isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide ormique à 98 ~
et 30 cm3 d'eau distillee. Le melange est refroidi, dilue
par 70 cm d'eau, filtre et le filtrat est concentré a sec
sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le
residu est repris par 3 fois 50 cm3 d'ethanol et a chaque
fois concentre à sec sous pression reduite (20 mm de mer-
cure; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension
dans 50 cm3 d'ethanol à reflux, refroidi, filtre, seche sous
vide (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g
d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 me-thoxyimino-2 acetamido~-7
carboxy-2 L~dioxo-5,6 ethoxycarbonylmethyl-4 tetrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicycloL~.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous
forme d'un solide jaune.
.
- 139 -
~ .
Spectre infra~rouge (KBr), bandes caractéristiques
~cm 1) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040,
945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, 3MSO d6r ~ en
ppm, J en Hz) 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-); 3,60 et 3,85
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3), 4,15 (q,
J ~ 7, 2H, -OCH2-CH3); 4,66 (s, 2H, ~N-CH2CO-); 5,13 (d,
J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72
(s, lH, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,08
(d, J = 16, lH, -C~I=CE~S-); 7,15 (s larye, 2H, -NH2); 9,58
(d, J = 9, lH, -CONH-); 12~8o (s, lH, -NNHCO- ou =N-N=C-).
OH
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 peut etre obtenue de la façon sui-
vante:
A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate
d'ethyle dans 185 cm3 d'éthanol anh~dre on ajoute en 5 mi-
nutes à 25C une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans
185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution
puis il se forme a nouveau un précipité blanc. On laisse
pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en
15 minutes une solution préparée ~ parti.r de 8,5 g de sodium
dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à re~lux pendant
4 heures. La suspension brun rouge ob-tenue est concentree
; 25 à sec sous pression réduite ~20 mm de mercure; 2,7 kPa) et
le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide
chlorhydrique 4N e-t 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insolu-
ble est séparé sur filtre et la phase organique est lavée
par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de
sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concen-
trée a sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa)~
On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans
300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.
La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3
- 139a -
.
d'ether isopropylique et por-tee à pH 1 avec la quantite
necessaire d'acide chlorhydrique lN, et extraite par
500 cm3 d'acetate d'ethyle. La phase organique est lavee
par 2 fois 50 cm3 d'une solution
- 1~0
s.turee de chlorure de sodium, ~échee sur sulfate de ~agnégium, filtrée
en présence de n~ir décolorant et concentrée ~ ~ec BUUS preusiorl rduit~
(20 ~m de mercure ; 2~7 kPa). On obtient ainsi 9,S g de dio~o-5,6
éehoxycarbonylmé~hyl-4 thioxo-3 perl~ydrotriazine-1,2,4 so~s forme d'un
~olide brun.
Spectre infrA-rou~e (KBr), bandes carnct~ristiques (cm
3500-2800, 174~, 1700, 16~S, ~38~, 1235, 1200
~ puctre de R~N du proLon (80 MH~, DMSO d6, LS en ppm, J en Hz)
1,38 (t, J 8 7, 3H, -CH2CH3) ; 4,~0 (q, J ~ 7, 2H, -C~2C~3) ; 5,03
~s, 21~,~ N-CH7CO-) ; 12,50 ~s, lH, -~CO-).
L'i~othiocyan~cétat~ d'étl~yle peut etre préparé selon
D. HOYPE et R. ~OLLMANN, Clu~m Ucr. 109 3~47 (1976).
EXEMrLE DE REFERENCE 19
On agite à 60~C, SOU9 azote, pendant 3 heures UD mélange de
5,02 g de ben~hydryloxycarbonyl-2 Cmetlloxyimino-2 ~tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ oxyde 5 ~tosyloxy~2 vinyl3-3 thia-5
aza-l bicyclo~4.'.0~ octène-2, iYomère syn, forme E9 93 csn3 de
diméthylformamide, 1,5 g de ~dimétllyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4
dio~o-5,6 thioxo-3 perl~ydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 Ese N,N-diiso-
propylétl)ylamine. On dilue le melange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle,lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèclle ~ur suls~ate de sodium, ~iltre et
concentre 3 sec ~ 20C sous 20 nnn de mcrcure ~2,7 kPa). On fixë ~e
résidu sur 10 g de gel de silice Merck ~o,06-0,2) et depose 1~ poudre
sur une colonne de 100 g de gel de ~ilice Merck to,o6-0,2) (diamètre
de la coLonne : 2,5 cm, haut~ur : 40 cm). On élue par 1,3 litre
d'acétate d'éthyle en recueillas~t des fractions de 60 csn3. On concentre
à sec`le~ fraction~ 6 à 2~ ~ 70~C ~ou~ 20 mm de mercure (2,7 kPa) et
recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t~dim~thyl-2,2
dioxolanllyl-4 mi~thyl3-4 d~o~o~5~6 t~truhydro-1,4,5,6 tri~zinL-1,2,4
yl-~7 thio-2 vinyl~-3 rm~hoxyimillo-2 (trityl~minv-2 thiazolyl-4)-2
acétamidL~-7 oxo-8 oxyde-5 tllia-S a7a-l bicyclo~.2.Q7 octène-2,
i~omère syn; forme E sous 1~ forme d'une meringue jaune. -
Spectre de RMN du prvton (350 MHz, CDC13, ~7 en ppm, J en Hz)1,32 et 1,43 ~2s, 6H,-C(C1l3)2) ; 3,34 et 4,05 ~2d, J ~ 18, ~H,
-~CH2-) ; 3,74 (t, J = ~, 2H; -CH20-) ; 3,84 (~, 3H, ~NOCH3) ; 3,95
141
~t, J = 6, 2~ N-CH2-) ; 4,3a (quint., J = 6, lH, ~CH-O~ ; 4,65
(d, J = 4, lH, H en 6~ ; 6,06 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,71
(s, lH, H du tlliazole) ; 6,84 td, J = 16, lH, -CH=CHS~ ; 6,96
(s, lH, -COOCH~ ) ; 11,60 (s, 1~, =N-N~CO ).
On traite à -10C pendant 40 minutes une ~olution de
2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4
méthyl)-4 dioxo-5,S tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2
vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 ~tri~ylamino-2 thiazolyl-4)-2 acé~a~idQ7-7
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn,
10 forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylane et o,85 cm3 de
diméthylac~tamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore.-On verqe
le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par
200 cm3 d'une solution satur~e de bicarbonate de sodium, 2 fois
100 cm3 d'eau et ]00 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium,
sache sur sulfate de sodium, filtre et concentre ~ sec à 20~C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu d~ns 20 cm3 de
chlorure ~ m~thylène, ajoute 10 ~ de ~el de silice Merck ~o,06-0,2),
concentre à sec 3 20C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre
obtetlue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)
(diamètre de la colonne : l,S cm, hauteur : 15 cm). On élue par
500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.
On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec 3 20C sous 20 mm de
mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~C(diméthyl-2,2
dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
25 yl-3~ thio-2 vinylh}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylsmino-2 thiazolyl-4~-2
acétamido~-7 ~xo-BJaza-l bicyclo~4.2,Q7 octène-2,isOmère syn, forme E
`sou~ la forme d'une meringue jaune.
On chau~fe ~ 50C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(dim~thyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4
3~ dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 o~o-8
Chia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, iso~ère syn, forme E~ 13 cm3
d'acide formique et 6,5 rm3 d'eau. On refroidit à 20~C, filtre et
concentre à sec à 30~C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On
35 reprend le résidu dans-lOO cm3 d'-éthanol, chasse le solvant ~ 20~C
~2
sous 2() ~I de mercure (2,7 kPa) et répète l'op~ration 2 fois. On
reprend le solide jaune dans 1~0 cm~ d'éthanol bouillant, filtre,
concentre le filtrat ~ 50 cm3 à 20C (20 mm de mercure ; 2,7 kPa),
filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthyliqus et sèche. On
5 recueille 0,49 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 m~thoxyimino-2 acétamid~ -7
carboxy~2 {C(dihydroxy~2I3 propyl)-4 dioxo-5,6 tëtrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 Yinyl}-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~.2.0
octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contie~t envirDn 25 ~ d'es~er
10 formique de ltune ou l'autre des fonctions alcool .
Spectre infra-rou~e S~Br), bandes caractéristiques (cm
36S0-2200, 177~, 1710, 1680, lS~, 1530, 1045, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D20,~ en ppm,
J en Hz) diol :
3,87 (s, 3H, ~NOCH3); 5,2D (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,75 ~d, J = 4,
H en 7) ; 6,74 (s, lH, H du this~ole) ; 6~95 et 7,10 (2d, J - 16, 2H,
-CH=CH-S ) ;
ester formique : 3,87 (9, 3H, =NOCH3) ; 5,18 ~d, J - 4, lH, H en 6) ;
5,75 (d, J ~ 4, lH, H en 7) ; 6,74 (s, lH, H du thiazole) ; 6,93 et
7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, lH, HCOO-).
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo 3
perhydrotriazine-1,2,4 peut etre préparée de la manière suivante :
On prepare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3
de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitan~ à 25C, 10 g de
(diméthyl-2,2 dioxolann~l-4-métI)yl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte
3 goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe
à reflux pendant 2 heures. On lai~s~ refroidir à 20C, dilue par
1 litre d'éther di~thylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g
d'un solide blanc; Le produit est repris dana 200 cm3 de chlorure
30 de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique lN (10 cm3),
On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium,
sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec ~ 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile r~siduelle dans 50 cm3 de
chlorure de méthylèIle~ amorce la cristallisation par grattage et laisse
35 3 4C pendant 3 he~res. Après filtration et séchage, on recueille
1~3
1,5 g de (dim~tllyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 thioxo~3
perhydroLria~in~-],2,4 sous la forme de cri taux blancs.
SpecLre infra-rouge (~Br)~ ~andes carac~éristique3 (cm
3600-3100, 1680, 1575, 15~5, 1210, 1060
Spectre de RMN du proton t80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
1,30 et 1,42 (2s, 6H,`C(CH3)2) , 3,95 (m, 2H, -CH20-~ ; 4,50 (m, 3HJ
-CHO- eC -N-CH2)~
Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 m~thyl)-4 ~hiosemicarbazide
peut être préparé de la manière suivante :
On chauffe à reflux p~ndant 2 heures 30 un mélange de
23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 m~thyl) dithiocarbamaCe
de méthyle préparé ~clon le brevet US 4 064 Z42, 500 cm3 d'~thanol
absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20C 30U8
20 mm d~ mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 c~3 d'éther diéthylique.
Après filtration et s~chage on recueille 15,2 g de (diméthyl~2,2
dioxolannyl-4 méthyl~-4 thiosemicarbazide sous la iorme d'un solide
de ~ouleur cr~me forldant à 145~C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm
3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 13?0, 1240, 1210, 10~0
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
1,38 et 1,48 (2s, 6H,-C(CH3)2) ; 3,72 (dd, J = 5 et 6, 2H, -CH2N-) ;
3,90 ts, 2H,-NH2) ; 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH20-) ; 4,38 (m, lH,
~ CHO-) ; 7,78 (t, J ~5, IH,-CH2NH) ; 7,98 (s, lH,-NH-N).
EXEMYLE DE REFERENCE 20 -
2S Une solution de 0,58 8 d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 m~thoxyimino-
2 ac~tamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo
[4,2.0] oct~ne-2j isomère syn, forme E (obtenus comme d~crit ~ l'exempl~ 27)
et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2
éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N_diméthylfor-
mamlde est chauffée pendant 4 heures 30 a 60C. Le mélange réartionnel
refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipit~ esc sépar~
sur filtre, lavé 2 fois par 2~ cm3 d'éther e~ séché. On obtient 0,6 g
d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acétam~do]-7 carboxy 2 {[dloxo-5,6
(hydroxy-2 éthyl)-~l tetrahydro-1,4,5,6 -triazine-1,2,4 yl-3J
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige
amorphe.
Rf = 0,42; chromatoplaque de gel de silice, eluant
melange d'acétate d'éthyle, d'acide acetique et d'eau
60-20-20 (vol.).
Le produit peut etre purifié de la fason suivante:
on le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude
(pH = 8) puis ramene a pH = 5 par de l'acide chlorhydrique
dilué; apres filtration d'un leger insoluble, la solution
obtenue est chromatographiee sur une colonne de resine XAD-2
(diametre: 2,4 cm) en eluant successivement les impuretes
par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre
de melange eau- ethanol 95-5 (vol.). Apres concentration
sous pression reduite (5 mm de mercure) à 30C et sechage on
obtient 0,2 g d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2
acetamido~7-7 carboxy-2 {tdioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl)-4
tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2, isomere syn,
forme E sous la forme de cristaux ja~me clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H, ,N-CH2-CH2OH); 3,84 (s,
3H, =NOCH3); 3,92 (t, J = 5, 2H, -N-CH2CH2OH); 5,10 (d,
J = 4r lH, H en 6); 5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,39
(d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole);
7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,37 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-C7).
On dissout 0,13 g d'L7amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-
2 éthyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,~ yl-3~ thio-2
vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2, isomere
syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de
sodium. La solution est congelee à -80C et lyophilisee.
- 144 -
8~L4~L
On obtient 0,145 g du sel de~sodium de l~c(amino-2 thiazol-
1,3 yl-4)-2 methoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-
5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3~ thio-2 vinyl} 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un lyophilisat
blanc.
Rf = 0,28; chromatoplaque de gel de silice; eluant
- mëlange d'acétate d'éthyle-acide acetique-eau 60-20-20
(vol.).
14S
Spectre de RMN du protoll (350 MHz, ~MSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
3,50 (AB non r~solu, 2H,-SCH2) ; 3,60 (t, J = 6, 2H, ,NCM2CH20H) ;
3,91 (t, J o~ 2H~ ~N-CH2C~2~ ; 3,~7 (s, 3H,=NocH3) ; 5,07 (d,
J = 4, lH, H en 6) ; 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,31 (d,
5 J = 16, IH, -CH=CH-S-) ; 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazo1e) ; 7,17
(s lar~e, 2H~-NH2) ; 7,36 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-) ; 9,54 (d, J = 9,
lH,-CONH-).
La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo~3 perhydrotriazine-
1,2,4 peut être préparée par applica~ion de la méthode décrite par
10 M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en
opérsnt de la manière suivante :
A une soluti~n de méchylate de sodium (préparée à partir
de 0,85 ~ de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hydroxy-
éthyl)-4 tlliosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe
le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le
précipité ~st s~paré par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de
metllanol. On obtient le sel de ~odium brut qui est alors repris dans
25 cm3 d'eau distillée ; la solution ~iltrée est acidifiée à pH - 2
par de llacide chlorhydrique lN. Le précipité est s~paré par filtra~
tion, lavé ~ l'eau et seche à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6
thydroxy-2 ~thyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F = 230~C).
I.e sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de
dioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans
le méthanol ~nhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient
~ 25 ainsi 4,7 ~ de sel de sodium.
; Spectre infra-rouge (~Br), bandes principales (cm
3420, 3200, 30?0, 1655, }575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu
selon la methode decrite par Y. KAZAKOV ec I.Y. ~OTOVSKII, Doklady
30 Acad. Nauk. SSSR, 134, ô24 (1960).
L'~(amino-2 ~hiazolyl-4)-2 méthoxyimino 2 acétamid~ -7
carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0,7
octène-2, isomère syn, forme E peut etre préparé de la manière
suivante :
146
On cllauffe ~ 50C pelldall~ 30 minutes une solution de 5,93 g
de benzhydryloxycarbollyl-2 ~méti~oxyimino-2 (tritylamino-2 thia701yl-4)-2
acctami~7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tl~ia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q~
octène-2, isomère syn, forme ~ dan~ un mélange de 80 cm3 d'acide
formique pur ct 25 cm3 d'eau. Le m~lange refroidi ~ 20C est filtre
et concentré à sec à 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend
le residu par 150 cm3 d'acetone, concentre ~ sec à 20C ~ous 20 mm de
mercure (2,7 kPa), répète l'opération encose 2 fois, triture le r~sidu
dans 75 cm3 d'éther et filtre. On recueille 3,4 g d'f(amino-2
thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 ttosyl-
oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, iRcm~re syn,
forme E sous forme d'une poudre jaune.
EXEMPLE DE REFERENCE 21-
On agite à 60~C pendant 3 heu~es, sous azote, un mélange de
10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 ttritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde_5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo[4.2.0] octène 2, isomère syn, forme E, (obtenus comme
décrit ~ l'exemple 22),200 cm3 de dim~thylformamide, 2,76 g
d'(acéta~ido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et
20 2jl cm3 de diisopropyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué
par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2
litre d'eau, séchee sur sulfaee de sodium, filtrée ec concentrée ~ sec
sous pression r~duite (20 mm de mercure) a 20C. On triture le résidu
dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre ee obtient après
séchage 9,5 g d' [(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 eétrahydro-1,4,5,6
triazin~e-1,2,4 yl-3] thia-2 vinyl -3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-S
aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, lsom~re syn, forme E sous le forme d'~n
solide brun clair.
Spectre infra-roug~! (Cll~r~), bandes c~racté~i~tiques (cm
3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735
Spectre de ~MN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en pp~, J en Hz)
1,75 (s, 3H, -COCH3) ; 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-j ; 3,86 (s,
3H, -OCH3~ ; 3,88 (t, 2H, ~NCH2-) ; 5,26 (d, J 3 4~ lH, H en 6) ;
147
5,78 (dd, J = 4 ct 9, lll, ll en 7) ; 6,73 (s, IH, H du thia~ole) ; 6,92 (d,
J - 16, lH, -CH=CtlS-) ; 6,95 (s, lH, -COOCH-) ; 7,0 (d, J = 16, lH,
-CHS-) ; 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH3) ; 8,81 (s, lH, -NHC(C6H5)3) ;
9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-) ; 12,60 (s, lH, =N-NHCO- ou :N-N-,C-).
OH
A une solution refroidie à -lODC de 9,03 g d'{L~acétamido~2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio~2
vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (trityla~ino-2
thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
Lh.2.Q~ octène-2, isomère syn, forme'E dan~ 85 cm3 de chlorure de
m~thyl~ne, on ajoute 3,4 cm3 de diméthyl~cet~mide pUi9 1,49 cm3 de
trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures ~ -10C3 dilue
p~r 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution
demi-saturée de bicarbonate de ~odium e-t 250 cm3 d'une solution
saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre
3 sec sous pression réduite (.20 mm de mercure) à 20C. On dissout le
solide marron obt~nu dans un m~lsnge acétate d'~thyle-chlo~ure de
méthylène-m~thanoI (120-120-80 cm3) e~ on chrom3tographie la solution sur
un~ colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diaTnètre de la
colonne : 4 cm). ~n élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle-
20 méthanol 95-5 (vol.) sous une pre sion d~- 40 kPa en recueillant des
fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec
sous pression reduite (20 mm de mercure) a 20C. On recueille 3,33 ~
d'{f(acétamido-2 étl~yl)-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-~~tl~io-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl 2 [méthoxyîmino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl~4)~2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~4.20~7 octène-2, isomère syn, forme E S4US la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes carsctéristiques (cm
' 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, ~55, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
30 1,75 ( 8 , 3H, -COCH3) ; 3,32 (mt, 2H, -CH2NIICO-) ; 3~62 et 4,30 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,B6 (t, 2H,~ NCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -OCR3) ;
5,05 (d, J ~4, lH, H en 6) ; 5,85 (dd, J ~ 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,80
(s, IH, H du thiazole) ; 6,96 (d, J ~ ]6, IH, -CH-CHS-) ; 6,97 (~,
111, -COOCH-) ; 7,12 (d, J = 16, lH, =CHS-) ; 7,98 (t, J - 6, lH,
-NH COCH3) ; 8,75 (s, lH, -NHC(C6H5)3) ; 9,04 (d, J ~ 9.,1~ CONH-) ;
12,60 (s, lH~ ~N-NHCO- où -N-N-C-).
' OH
148
On di~sout 3,15 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-l,4,5,6 triazin~-1,2,4 yl-3] thio-Z vinyl}-3 benzhydryl~
oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ oct~ne-2, isom2re syn,
forme E dans 80 cm3 d'acide Çormique, ajoute 30 cm3 d'eau et chauffe
a 605 sous agitation pendane 30 m;nutes. Le mélange refroidi est
filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de me~cure)
à 50C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'~thanol, concentre ~ sec
sous pression réduite (20 mm de merc~lre) à 30C, rép~te l'opération
- 10 puis reprend le solide dan4 40 cm3 d'éthanol en ~gitant à 40C.
Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g
d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 t~trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3~ thio-2 vinyl)-3 f(amino-2 thia~ulyl-4)-2 méthoxyimino~2
acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloLZ.2.0~ octène-2
isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractéristiques (cm
3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950
Spectre de RMN du pro~on (350 ~Iz, DMSO d6, C en ppm! J en Hz)
1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,48 (m, 2H, -CII~NH~; 3,62 et3,73 (2d, J = 18,
20 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -OCH3) ; 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6) ;
5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,78 (s, lH, H du thiazole) ;
6,86 (d, J = 16, lll, -CH=CHS-) ; 7,31 (d, J = 16, lH, =CIIS-) ; 7,73
(s, 3H,-NH3 ) ; 9,50 (d, J ~ ~, lH, -CONH-) ; 12,54 (s large, lH,
-CONHN- ou -C=N-N= ) .
OH
On dissout 0,~28 ~ du produit pr~cédent dans 2 cm3 d'une
solution 0,1 M de bi~arbonate de so<Jium, filtre et Iyophilise la solu-
tion. On recueille 0,127 ~ du sel de sodium de 1'{L(acetamido-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-I,4,5,6 triazin~-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl~-3
r(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé~ho~yimino-2 ac~tamido~-7 carboxy-2
o~o-8 thia-5 aza~l bicyclo~4.2.0J octène-2, isom~re syn, forme E.
Or, obtient 3,61 g d'(ac~tamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 {F. inst. [Kofle~7 ~ 260C,
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractériatiques (cm
3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1~00
41
-I ~ 9
S~ucLr~ d~ R~IN du protolI (80 Mti~, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
I,7 (9, 3~ Cli3) ; 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H20) ; 4,3 (t, 2H,
N CH2-) ; 7,85 (t, IH, -N~IC0-); 12,5 (Tn~ 2H,-NH du cycle)},
~ partir de 4,4I g d'(acetamido-2 éthyl)-4 ~Iliosemicarba7-ide et de
3,4 cm3 d'o~late d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par
application-de la méthode décrite par M. PESSON et-~. ANTOINE, Bull.
Soc. Chim. France 1590 (]970).
Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant
d~ la manière suivante :
On porte au reflux p~ndant 2 heures une solution de 57,7 g
de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3
d'hydrate d'hydra~ine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le
méla~ge à 4C, filtre et sèch~ l'insoluble ~ 30C 50U5 0,05 mm de
mercure. On obtient 39,5 g d'(acetamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide
15 sous la forme d~ cristaux blancs (F. inst, [Kofler~ = 171C).
~ pectre inEra-rouge (~r), bandes caractèristiques (cm
3280, 3180, 1650, 1560 à 1535, 1360, 1280.
EXEMPLE DE REFERENCE 22 -
On agite à ~0~ sous a~ote pendalIt 2 heures 30 un mélange
20~0 6,02 g de b~næhydryloxycarbony1-2 rmé~hoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazo1yI-4)-2 acetamidoJ-7 oxo-~ oxyde 5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
~hia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ oct~ne-2, isomère syn, forme E, (obtenu
co~me décrit ~ l'exemple 2~) 60 cm3 de dimethylformamide~
2,27 g d'acétamidomethyl-2 mercapto-5 thiadia~ol-1,3,4 et l,l5 cma
25 de dilsopropyléthylamine. On dLlue le mélange refroidi par 250 cm3
d'ac~ta~e d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique
O,1 N, 100 cm3 d'une solution satur~e de bicarbonate de sodium et 2 fois
`100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, iltre et concentre a sec
à 20C 90us pression réduite (20 mm de mercure), Le résidu, flxé s~r
30 20 g de gel de silice Merck (0,05 0,2), est dépose sur une colonne de
70 g de gel de silice (0,05 0,2) ~diamètre de la colonne : 2,5 cm).
On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions
de 100 cma. On évapore à sec les fractions 9 ~ 23 ~ 20C sous pression
réduite (20 ~ de mercure) et receuille 3 g d'~(acétamidom~thyl-2
thiadiazol-1,3,~ yl-5) thio-2 viny~ -3 benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octene-2, lsomere syn, forme E sous la forme d'une meringue
brune.
Spectre inEra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1) 340n, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040,
940, 7S0, 700. "
Spectre de ~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18,
2~1, -SCH2~ ,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, lH, H en
6); 4,72 (AB, 2H, -CH2NHCO-); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en
7~; 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOCH-).
A une solution refroidie a -10C de 3 g d'L~aceta-
midomethyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhy-
dryloxycarbonyl-2 LmethoxYimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octene-2, isomere syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de
méthylene, on ajoute 1,1 cm3 de dimethylacetamide et 0,519 cm3
de trichlorure de phosphore puis agite pendant 1 heure a
--10C. On verse le melange dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle,
lave par 250 cm3 d'une solution sat:uree de bicarbonate de
sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, seche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre a sec à 20C sous pression reduite (20 mm
de mercure~. On dissout le`residu dans 10 cm3 de chlorure de
methylene et chromatographie la solution sur une colonne de
gel de silice Merck ~0,04-0,06) ~diametre de la colonne:
4 cm). On elue par 2,5 litres d'un melange acetate d'éthyle-
cyclohexane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en
recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore a sec a
20C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions
11 a 21 et recueille 2,1 g d'L~acétamido-2 thiadiazol-1,3,4
yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 L~éthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
- 150 -
83L~
aza-l bicycloL~.2.~7 octene-2l isom~re syn, forme E sous
la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caracteristiques
(cm 1~ 3400, 3280, 17B5, 1720, 1670, 1530, 1495, 1370, 1040,
945, 55, 70~.
,~
'
.
. .
.
151
Spectrc de ~1~ du pr~ton (350 MH~, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
2,0 ~s, 3H, -COC113) ; 3,58 e~ 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08
(s, 3H, -OC113) ; 4,75 (d, J = S, 211, -CH2NHCO-) ; 5,10 (d, J - 4, lH,
H en 6) ; 5,97 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7) ; 6,55 (t, J = 5, lH,
-NHCO-) ; 6,76 (g, lH, H du thiazole) ; 7,0 (s, lH, -COOCH-) ;
7,05 (5, lH, -NH-C(C6115)3) ; 7,18 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 2,1 ~ d'~(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4
yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rmethoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidQ7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
r4.2.01 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique,
on ajoute 12 cm3 d'eau et chaufÇe à 50C pendant 30 minutes. Le mélange
refroidi vers 20C est ensuite filtre et concen~ré ~ sec à 50C sou5
pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3
d'éthanol et le solvant est chass~ à 20~C sous pression réduite t20 mm
d~ mercure) ; on ræpète c~ttL opération 2 f~is, puis reprend le residu
d~ln~ SO cm3 d'étl~anol au r~rlux. ~n filtre a cha~ld pour éliminer un
leger insoluble, collctntr~ ~1 20 cm3 sou~ pre!;sion reduite ~20 mm de
mercure) à 2~C et Eilt~. Apr;~s s~chage, on obtient 0,75 ~
20 d C(acétamidométhyl-2 tlliadia~ol-1,3,4 yl-5) tl)io-2 vinylJ 3 ~(amino-2
thiazolyl-4)-2 m~thoxyimino-~ acetamido~-7 carboxy-2 oxo-B thia-5
aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, rorme E sous la forme d'une
poudre de couleur crème.
Spectre inira-rouge (~Br), bandes~ caract~Tistiques~(cm
25--3320,.17.70, 1660, 1540, 1380, 104~
Spectre de RMN du-pr~t~l~ (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
.1,~0 (s, 3H, -COC1l3) ; 3,68 et 3,92 (2d, J ~ 18, 2H, -S-CII2-) ; 3,B7
~s, 311, -OC113) ; 4,22 (d, J ~ 4, IH, 11 en 6); 4,60 (A~ limite, 2~1,
-CH~NHCO-); 5,8~ (dd, J - 4 et 9, 111, 11 ell 7) ; 6,75 (s, 111, -OC1-13) ;
7,15 (d, J ~ 16, lH, -CH=CIIS-); 7, >0 (s, 3~ NH3 ) ; 7,25 (d, J ~ 16,
lH, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, lH, -C()NII-).
L'acetamidométhyl-2 m~rcapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut
être préparé par application de la meLIlode décrite dans la demande de
brevet japonais 76 80857.
~8~
152
EXEMPL~ DE REFERENCE 23 -
On agite à SQC sous azote, pe~ndant 24 heures, ~m mélange
de 10 g de benzhydrylo~cycarbonyl-2 Lméthoxylmino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 ~tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
5 aza-l bicyclot4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de
diméthylormamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2
éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle
et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 2DO c~-3 d'eau et 100 cm3
d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec,
10 sous 20 mm de mercure (2,7 IcPa) à 20C. On chromatographie le résidu
sur une colonne de gel de silice Merck (olo4-0,06; diamètre dè la
colonne: 6 cm, hauLeur: 30 cm). On élue par 3,8 litres d'un mélaIlge
cyclohexane-acétate d' éthyle 50-50 (vol.~ et 4,6 litres d'un mélange
25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3~ On concentre à se~;
15 les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et
recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l
tétrazolyl-5] thio-2 vinyl~-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-
lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0]
octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune,
20 utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.
On traite à -8~C pendant 30 minutes, sous agita~ion, une
solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~[(diméthoxy-2,2 éthyl) -1
tétrazolyl-5] thio-2 vinyl~-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-
lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2. 0]
25 octène^2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène
et 1,31 csll3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de
phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de methylène, lave par
2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodlum et
2 fois SO cm3 d'eau, sèche sur sul~ate de sodium, IEiltre et concentre
30 à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C~ on chromatographie le
résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre
- de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm) . On élue par 1,8 litre d'un
mélange cyclohexane~acétate d'éthyle 50-SO (vol.) en recueillant des
fractions de oo cm3,sous une pression de 40 kpa~ On évapore à sec les
35 fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2
153
~[(diméthoxy-2,2 ethyl)-l tetrazolyl-s] thio-2 vinyl3-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acécamido]-7 oxo-ô thia-S aza-l
bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, forme ~, sous la orme d~une
meringue de couleur crème.
Speccre infra-rouge (KBr) , bandes caractérlstiques (cm 1)
-3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, lOSO, 1040, 945,
755. 705^ proton
Spectre de ~MN du/(350 ~H~, DMSO d6, 6 en ppm, J en H~)
3,31 (s, 6H, `~(OCH3)2) ; 3,65 et 3,91 (2d, J = laJ 2H, -SCH2-) ;
3,83 (s, 3H, CNOC_3) ; 4,48 (d, J = 6, 2H, ,NCH2CH~; 4,70 (t, J = 6,
`NCH2CH'); 5,23 (d, J = 4, H6) i 5,78 (dd, J = 4 et 9, H7) ;
6,74 (s, H du thiazole) ; 6,96 (s, -COOCH'); 7,02 et 7,08 (2d, J = 16,
2H, -CII=CH -S -); 8 , 7 9 ( s , -NH-); 9,60 (d, J = 9, -NHCO-).
On chauffe à 50C, pendant 30 minutes, une solution de
1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~L(dimethoxy-2~2 éthyl)-l tétra-
zolyl-5] thio-2 vinyl~-3 [métho~yimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl~4)-2
acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~402.o] octène-2, isomère syn,
forme E, dans 42 cma d'acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mm
de mercure (0,~7kPa) à 30C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, coneentre
à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et répete cette
opération 4 fois. Le solide jaune esc traité à reflux dans 30 cm3
d'acetone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille
o,43 g d'[(amino-2 thia~olyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-z
~(dlméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5
Z5 a~a-l bicycloL4.2~o] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
poudre jaune.
Spectre infra-rouge (~Br), bandes caractéristiques (cm 1)
3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COzD~ ~ en ppm33 en H~)
3,61 (s, 6H, ,C(OCH3)2) ; 3,92 (s large, 2H, -SCH2-); 4,31 (s, 3H,
=NOCH3); 4,?3 (d, J = 6, 2H, ~NCH2-) i 5,0 (t, J = 6, lH, -CH2-CH') ;
5,38 (d, J = 4, H6) ; 6,05 (dd, J = 4 et 9, H7); 7,16 et 7,88 (2d,
J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du thiazole).
' .
. .
154
Le sel de sodium du (diméthoxy-2J2 éthyl)-l mercapto-5
tétrazole peuc Aetre préparé de la manière suivante :
On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de
sodium dans 1680 cm3 d'éthanol à 95 Z. On ajoute goutte à goutte sous
agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d'isothiocyanate de
diméthoxy-2,2 éthyle danç 320 cm3 d'éthanol à 95 % et chauffe à reflux
pendant 12 heures. On concentre à sec à 40C sous 20 mm de mercure
t2,7 kPa~, reprend le résidu dans 600 cma d'acétone~ filtre et a~oute
1 litre d'ésher diéthylique. on amorce la cristallisation et ajoute à
nouveau 2,5 litres d'éther diéthylique. On abandonne à ~0C pendant
24 heures et filtre Après séchage on recueille 208,2 g de sel de
sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à lJ état
d'hydrate.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristlques (cm 1)
3480, 322~, 2840, 1660, 14~0, 1290, 1115, 107g, 1025, 790
EXEMPLE DE REFERENCE 24 _
on chauffe à 60C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 ~ de
benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl~-3 ~(trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l
2~ bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformanide,
0,1 g de mercapto-5 méthyl-l tëtrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyl-
éthylamine. On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle~ lave par 50 cm3
d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demi-
saturée de bicarbonate de sodium et 50 cma d'une solution saturée de
.
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous 20 m~ de mercu~e ~2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chromato-
graphie sur une colonne de 50 g de eel de silice Merck (0,06-0,2)
(diamècre de la colonne : 1,5 cm, hauteu~ : 15 cm). On élue par 2,5 li-
tres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-1~ (vol.)
sous une pression de 40 kPa en recueillan des ~ractions de 25 cm30
Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa) à 20C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2
[(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2
tl,iazolyl-4!-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 tl;ia-5 aza-l bicyclo[4.2.
octène-2, isomère 6yn7 forme E, dont les cara~téristiques sont les
fiuivantes :
`
155
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm
3340, 2940, 286~, 180~, 1730, 1690, 16~0, 1575, 1525, 1500, 1450,
1215, 1045J 10~5, 9507 765, 760
Spectre de R~l du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz)
3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, SCH2 ); 3,92 (5, 3H9 -CH3) ; 4,26 (dd,
J = 2 et 6, lH,_o, ~,~H) ; 4,76 (dd, J ~ 2 et 14, lH~ H ) ;
4,67 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9~ lH, H en 7);
6,78 (S, 3H, H du thiazole) ; 6,95 (S, lH, -COOCH:) ; 7,0 (d, J = 15,
lH, -CH~CHS-) ; 7,05 (dd, J = 4 et 6, lH~ -OCH=) ; 7,10 ¦s, ~H, -~CNH-) ;
10 7,58 (d, J = 15, lH, -CH~CHS-)
on traite à -10C, pendant 20 minutes, une soIu~ion de 3 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 [(m8thyl-1 tétrarzolyl-5) thio-2 Yinyl~-3
oxo-8 oxyde-S ~(trityla~ino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-
mido]-7 thia 5 aza-l biCyclo[4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E,
15 dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 c~ra de dimethylacétamide
par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans
250 cm3 dlacétate dléthyle, lave par 250 cn~ d'une solution saturée
de bicarbonate de sodium, 250 cn3 d'eau et 250 cm3 d'une solution
saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filLre
et conrentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On fixe le
produit sur 10 g de gel de silice ~erck (0,06-0,2) et chromatogsaphie
sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (o,06-0,2) (diamètre de
la colonne : 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d~un mélange cyclohexane-
acétate dtéthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et
250 c~i3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de
6n cm3~ On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa) à 20C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2
[(méthyl-l tétrazolyl 5~ thio-2 vinyl]-3 oxo-8 ~(tritylam~no-2 thiazo-
lyl-4)-2 vinyloxylmino-2 aceta~ido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0J
o~tene-2~ isomère syn, forme E sous la forme dl~ne meringue de
couleur crème.
Rf ~ 0,58 ~chromatoplaque de silicagel, ~lu~nc :
cyclohexane-acétate dléthyle 50-50 (vol.)]
156
On a~i~e à 50C, pendanc 15 mlnutes, un mélange de 1,92 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3
oxo-8 t(tritylamino-2 ~hia~olyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido] 7
thia-5 aza-l bicycloL4~2.o] occène-2, isomere syn, forme E, 15 crQ3
5 d'acide formique et 7 an3 d'eau. On f;lerf~ et conce~tre à sec sous
o~oS ~m de mercure (0,007 kpa~ à 30C. On reprend l'huile resta~te
dans ~00 CID3 d'éthanol, chasse le solvant 50U8 2~ mm de mercure (2,7 kPa)
à 20C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans
100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et
10 flltre. Après séchage on recueille 0,72 g d'Ltamino-2 thia~olyl-4~-2
vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5)
~hio-2 v~nyl]-3 oxo-3 thia-5 aza-l bicyclo[4~2.o] octène-2, isom~ère.syn,
forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes cara::téristiques (C11i 1)
- :15 3340~ 1770j 1~80, 1620, 1530 et 1380.
Spec~re de ~N du proton ~350 ~l~z, DMSO d6~6 en ppm,J en Hz)
3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H. -SC1l2-~; 4,0 (s, 3H, -CH3); 4,22 (dd,
J = 2 et 6, lH,_~,C=C'-- ); 4,65 (dd, J = 2 et 14, lH, H~C=C~
5,22 (d, J = 4, IH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9~ lH, H en 7);
20 6,75 (s, lH, H du chiazole); 6,95 (d, J = 16, 111, -CH--CHS-);
6,96 (dd, J = 6 et 14, lH, -OC~I=CH2); 7,13 (d, J = 16, lH, =CHS-);
9,83 (d, J = 9, 1H, -CONH-)
EXEMPLE DE REFERENCE 25 -
.
On agite pendant 1 heure à 60C et sous azote un mélange
25 de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octène-2, forme ~, (obtenus
comme décrit 3 l'exemple l9), 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de
.. Lmethoxyimino 2 (tritylamino-2 tiliazolyl-4)-2 ~cétylthio.7-5
méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isom~re syn et 0,35 cm3 de
30 N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d'acétaCe
.
d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche
sur sul~ate de sodium, filtre et concentre ~ sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~. On reprend le residu dans
25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel de s.ilice
Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa~ et dépose la poudre sur une colonne de
35 g de gel de silice ~erck (0,06-0,2) (diametre de la
colonne: 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un `
mélange cyclohexaneacétate d'ethyle 80-20 (vol.), 250 cm3
d'un mélange 60-40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.),
500 cm3 d'un melange 20-80 (vol.) et 500 cm3 dlacetate
d'ethyle pur en recueillant des fractions de 60 cm3. On
concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les
fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 .
acetamido7-7 ~(methyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 -thio)-2
vinyl~7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E sous la ~orme d'une merin~ue rosee.
Spectre in~ra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-
ques (cm 1) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045,
935, 750.
Spectre de ~N du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3~1, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en
6); 6,16 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du
thiazole); 6,95 ~s, lH, COOCH-); 7,07 (s, lH, -NH C(C6H5)3);
7,23 et 7~33. (2d, J = 16, -CH=CH-).
A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-
2 rmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidg7-7
L~methyl-2 thiadiazol~1,3,4 yl-5) thio-2 vinyy -3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.~7 octène-2, isomère syn,
~orme E et de 2,1 cm3 de dimethylacetamide dans 50 cm3 de
chlorure de méthylène, on ajoute à -8C et sous agitation
0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1
- 157 -
,: v
heure a -8C et d:ilue le mélancJe par 1 litre d'acetate
d'éthyle, lave par 2 fols 250 cm3 d'une solution demi-
saturee de bicarbonate de sodium et 2 fois 250 cm3 d'une
solution demi-saturee de chlorure de sodium, seche sur sul-
fate de sodlum et concen-tre a sec a 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). Le produit, mis en solution dans 50 cm3
d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 40-60 (vol.), est
chromatographie sur une colonne de 150 g de gel de s:ilice
Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm). On elue
par 3 litres du mélange precedent sous une pression de 4 kPa
en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10
à 20 sont concentrees à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2
L~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~7-7
L~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny¦7-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octene-2, isomère syn, forme E
sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3)~ bandes caracteristi-
ques (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045,
20 940, 755.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J = 18,
2H, -SC~2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J = 4, lH, H en
6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du
thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH C(C6H5)3);
7,22 (d, J = 14, lH, -CH = CH~-).
On agite a 50C pendant 15 minutes un melange de
2,37 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 [methoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 L~methyl-2 thiadiazol-
1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~.2.o7 octène-2, isomère syn, ~orme E dans 30 cm3 d'acide
formique additionne de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir,
dilue par 16 cm3 d'eau e-t filtre. On concentre à sec le
filtrat a 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend
- 158 -
,, ~.
~8~
sidu par 3 fois 50 cm3 d'ethanol en concentrant ~ sec
.que fois. Le solide obtenu est agité a 50C dans
3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave par
~ f O .!s 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille
1,18 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~7-
7 carboxy-2 L~methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-
3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.~7 octène 2, isomere syn,
: forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940O
Spectre de RMN du proton (350 MH7, DMSO d6~ ~ en
ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,86 ~s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en
6); 5,80 t2d, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H`du
thiazole); 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20
~s, 2H, -NH2); 9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).
159
L~ lmechoxyimino-2 ~tritylamino-2 cllia~olyl-4)-2 acétylthio~S
meLhyl-2 thiadia~olc-l ,3,4, iSoll~re ,5yn, p~UL être préparé de la manière
suivante:
A unc suspensioll refroi~i~ 3 4~ ~le 8,88 g d'acide [méthoxy-
imino-2 (critylamino-2 shiazolyl-4)-2]acétiquel isomère syn ec de 2,64 g de
mercapto-5 methyl-2 ~hiadia~ole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acéS;ate d'cSthyle~
or~ ajoute sous a~itation en un~ seule fois 4,96 g de N,N'-di yclohexyL-
carbodiimide. On agite pendan~ 4 heure-; à 4C, fi.ltre la suspension,
lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 foi~ 100 cm3 d'une..so.lution.demi~
saturée de bicarbonat~ de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée
de chlorure de Yodium, sèchS~ ~ur sulfate de 90dium, filtre, concentre
à 20 cm3 à %0C sous 20 mm de mercurc (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat
est dilué par 200 cm3 d'~ther de pétrole, on filtre e~ recueille 6,2 g
de poudre jaunc corre~pondant AU produit brut attendu.
La purification s'effectue de la manière suivanLe : on
traice à reflux le produit precéd~n~ par 200 ~m3 de cyclohexane, filtre
à chaud,. concentre le filtrat ~ 30 cm3 (à 20C sous 20 mm de mercure ;
2,7 kPa~, Eiltre et recueille 4,5 g de rn~thoxyimino-2 (tricylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétylthio~-S méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (80 ~Iz,.CDC13 , ~ en ppm, J en ~)
2,85 (s, 3H, -Cll3) ; 4,08 (s, 3H, = NOC~l3) ; 6,60 (~, lH, H du thia~ole)
Speet~e in~ra-rouge (CHUr3), bandes caractéristiques (cm
1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1~5(), 900.
EXEMPLE DE REFERENCE 26 -
On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1~4 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxy:Lmino-2 oxo-3 butyramido)-7
L~méthyl.-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-S a~a-1
'bicyc'IoL4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 dléthanol,
. 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d'eau eL on agite pendant 4 hsures
à 20C. La solution est concentrce à sec sous pression réduit ~20 rum
de mercure, 2,7 kP~). oll tricure lc rs'~sidu ~vcc 10 cm3 d~cau, am~ne à
p~ i avec une solution dc bicarbonaLe de sodium, filtre le précipicé,
le lave par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide
be~ge clalr qui est dissous dans 1~ cma de chloroforme. La solu~ion
160
obtenue est a~ou~ée gout~e à ~ouLLe à 100 cm3 d' éther isopropylique
sous agitation. L~insoluble forme est filcré, redissous dans 25 CTD3
de tétrahydrofuranne, la solu~ion Eormée est filtrée en présenCe de
nol~ décolorant, et concentrée jusqulà un volume de 5 c~n3 50US pression
- 5 réduite S20 mm de-mercure, 2,7 kPa). On ajoute à ce~te solution 25 cm3
dlacétate d'éthyle. Le solide forme est filtré, lavé par 10 c~3
d~acétaLe d~éthyle et séché. On obtienr ainsi o,9 g de benzhydryl~xy~
carbonyl-2 ~hydroxylmino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~tmé~
thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 a-a l
10 bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, SOU5 forme d~un solide
beige~,
Spectre infra~rouge (KBr)s bandes caractérlstique8 ~csi~ 1)
33~0, 3200, 3100, 1785, 17209 1685, 1~30, 1535, 1500, 1445, 1210,
~50~ 760, 745, 705
Spectre de RMN du procon (350 MHZJ DMSO do) ~ en ppm~ J en HZ)
2,71 (s, 3H,-CH3 HeL); 3J72 et 3,9~ (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-);
5~2B (d~ J = 4, lH, H en o); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6"80 (s, lH, H du thiazole); b,98 (s, lH,-COOCH~);
7,05 (d, J = 16, lH, -CH~ltS-~; 7,26 (dl J = 16~ lH~ -CH=CHS-);
20 9,65 (d, J = 9, lH, -CONH-); il,85 (s large, lH, =NOH).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~hydroxyimino-2
(amino-2 thiazolyl-43-2 acétamido-7 L(méthyl-2 thiadiazol-1,3~4 yl-5)
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2, isomère
syn; forme ~,- dans 6~ d'acid-e formique à 98 %0 on ajoute 6 crn3 d'eau
25 distillee et por~e pendant 15 minutes à 60C. La solution trouble est
refroidie, fil~:rée en presence de noir décoloran~ et le filtrat es~
évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mPrcure, 2,7 kPa,~. On
a~oute 10 cm3 d~éthanoL au résidu, concentre à sec sous pression rëduite
(20 mm de mercure, 2,7 kPa), recoll~nence ce~te opération deux fois puis
30 porte à reflux La suspension du résldu avec 10 cm3 d~e~hanol~ refroidit,
filtre et sèche sous pression réduite (0,5 n~n de mercure, O,OZ kPa).
On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 thydroxyimino-2 ( amino-2 thia-
zolyl-4)-2 acécamldo~-7 [(méthyl-2 thladiazol-1,3,4 yl-5) thio~2
vinyl]-3 oxo-~ thia-5 aza-l blcyclo ~4.2,0~ octène-2, isomere syn,
35 forme E, sous forme d'un solide jaune.
16l
Spectre infra-rou~e (~Br)) band s caractéristlques ~CD 1)
3~00, 2~00, 1770, 16~0, 1630, 1530, 1390, 950
Sp~ctre de RMN du proLon (350 ~IHZ~ D~SO d6, 6 en ppm, J en Hz)
2,74 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,64 ec 3,90 (2 d, J - 18l 2H, -SCH2-) ;
5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,~0 (dù, J = 4 et 9, lH, H en 7) ;
6,65 (s, lH, H du thiazole) ; 7,0a (s large, 2H, -NH2) ;
7,10 et 7,20 (2 dJ J'= 14, 2H. -CH=r~-S-~ i 9,46 (d, J = 9, lH, -GO~H-) ;
11,28 ~s lar~e, 111~ =NOH )
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3
butyramido`-7 ~(méthyl-2 thladia~ol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl3-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0] octène-2~ iso~ère syn, Eo~me E, peut être
préparé de la manière suivance :
on ~Det en suspension à 10C, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2
(bromo-4 oxo-3 butyramido~-7 ~(méthyl-2 thIadiazol-1~3,4 yl 5) thio-2
vinyl]-3 oxo-8 thia-5 a~a-l bicy/loc4~2.o~ ocLène-2, ~somère E, dans un
mélange de 23 cnl3 de tétrahydro~urane et de 4,7 cm3 d~eau. On ajoute
ensuite 7,8 cm3 d'acidc acétique, re~'roidit à 0C par de la glace, ajoute
une solution de O,t87 g de nitrite de sodLum dans 2,3 cma d~eau et
laisse le melange reacti~nnel remonter à 204C pendant 4 heures. ~ solu-
Lion résultance est diluée par 150 cm3 d'leau glacée. Le précipité est
filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est
lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution satur~e de bicarbonate de
sodium, deux ois par 25 cn~ d~une solution saturée de chlorure de sodiu~
sechée sur sulfate de magnésium, f~ltrée et concentrée à sec sous pres~
sion réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa)~ On obtient ainsi'1,5 g de
b'cnzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyra~ido)-7
L(metllyl-2 thladlazol-1,3,4 yl-5) thio-~ vinyl~-3 cxo-ô thia~5 ~za-l bl-
cyclo[4.2.0] octène-2,$somère syn,forme E, sous forn~e d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéris~iqu~s (cm 1)
30 '1785, 171'5, 16~5, 1540, 1495, 1455, 12~5, 950, 760, ~45~ 70~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en Hz3
2~76 (s, 3H,-CH3 Het) i 4,53 (s, 2H, -COCH2Br) ; 5sl2 (d~ J - 4~ lH~
H en 6) ; 5,85 (dd~ J = 4 et 9~ lH, H en 7) ; 7,01 (s, lH, COOCH ) ;
9,43 (d, J = 9, lH, -CO~H~ ; 16,50 (s large, lH, =NOH)
162
.. . -- .
Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 ~m3 de chlorure de
méehylène est ajoutée goutte à gout~e à une solution de 3,o4 g de
dicétène dans 3,53 cma de chlorure de méthylène à -30C en 35 minutes~
Cette 501ution est ~gitée à la nlêmc t~mperature pendan~ 30 minutes.
S On prélève le dixième. de cet.te-solu.tL.on-et on l'ajout~-~outte à- goucte
à une soluLion agitée de l,l8 g d~ ~1ino-7 ben~hydryloxycarbonyl-2
t(méthyl-~ thiadiazol~l,3,4 yl-5) thio-2 vinyL]-~ oxo-8 thia~S aza-l
biCyclo~4.2.oJ octène-2, isomère E ee de 1,11 cm3 de bistriméthyl-
silylacétamide dans 20 cm3 dlacéLate dléthyle à -15C en 10 minutes et
la solution est agitée à la même température pendant 30 minutes. On
a~oute ensuice 20 cm3 d~eau, décante, lave la phase organique trois
fois par lO cm3 d~une solution saturée de chlorure de sodium) la sèche
sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression
réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa)~ On obtlent ainsi 1,9 g de
15 ben~hydryloxyca~bonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 C~méthyl-2 thia-
dlazol-1,3,4 yl--5) Chio 2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l blcycloC4.2.0
octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun.
Spectre in~ra-rouge (K~r), bandes caractéristiques (cm 1)
1780, 1720, l~aO, 1535, 1~90~ 1450, 1250, 940, 760, 700
Spectre de ~ du proton (350 ~IZ~ CDcl3~ o en ppmr J en ~)
2~75 (s, 3H,-CH3 hétérocycle) , 3,58 et 3j84 (2 d, J = 19, 2H, -SC~12-) ;
3,75 (s, 2H, -COCH~CO-) ; 4,03 (s, 2H, -CH2Br) ; 5,04 (d, J = 4~ lH~
H en 6) i 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ;. 6,98 ~s, lH,-COOC~')
Llamino-7-benzhydr-yloxycarbonyl-2 t(méthyl-2 thiadiazol-1~3~4
25 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[402.0] octène-2,
isomère E, peut etre préparé de la nanière suivante :
A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~-butoxycarbonylamino-7 t(méChyl-2 chiadiazol-1,3~4 yl-5) thio-2 vinyl]-3
: oxo-8 thla-5 aza 1 bicycloL4.2.o] octène 2, isomère E, dans 13~ cm3
d'acétonitrile à 35~C, on ajoute, en 3 minuces, une solution de 8,43 g
` d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d~acétonitrile.
Le mélangedevient homogène eC on maintient à 33~C pendant 40 mlnutes
puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de
sodium dans oOO cm3 d~eau. Le mélange est axtrait par 300 cm3 d~acétate
3~
16~
. .
d'éthyle puis pa~ trois fois 100 Cll~ d'acéta~e d'éthyleO Les phases
organiques sont réunies, lavees l-ar 100 cm3 d'une solu~ion saturée de
bicarbona~e d~ sodium, puis par deux fois 100 cm3 d'une solution sa~urée
de chlorure de sodi~m, séchées sur sulfatede magnésium, ~iltrées et
concencrées-à sec so~s p~ession réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa~
On obtient ainsi 6,8 g dlamino-7 benzhydryloxycar~onyl-2 ~(méthyl-2 thia-
diazol-1,3,4 yl-5) thlo-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-S aza-l bicycloC4.2.0
octène-2, isomère E, sous forme d'une gomme brune.
Speccre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (om 1)
10 3400J 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 15009 1455, 950~ 760~ 745, 700
Spectre de RMN du proton (80 MH7, CDC13, ~ en ppm, J e~ ~z~
2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 3,40 (s, large, 2H, -SCH2-) ;
4,77 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,00 (d, J = 4, lH, H en 7) ;
7,00 (s, lH, -COOCH~) ; 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 L-butoxycarbonylami~o-7 ~(mé~thyl-2
thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4o2.
octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante :
A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-
carbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3~,4 yl-5) ~hio-2 vinyl]~-3 oxo-8
oxyde 5 thia-5 aza-l biCyclot4.200~ octène-2, isomere E, et de 10,9 cm3
de diméthylacétamide dans 170 ~m3 de chlorure de mé~hylène à -10C on
a~oute en 5 minutes 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à
-10C pendant une heure. Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3
d'acétate d'éthyle à O~Cj -lave-~rai-s ois par ~50 cm3 d'une solution
saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, séche sur sulfate de magnésium, filtre et e~aporé
à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographlé sur une
colonne de 291 g de gel de silLce ~erck (0~063-0,2) (diamètre de la
colonne : 4,5 cm ; hauteu~ 37 cm) en éluant par 3 litres d'un méianBe
chlorure de méthylène - acéta~e d'éthyle 92,5-7,5 (en volumes~ et en
recueillant des frac-tions de 100 cm3. Les fractions 12 à 29 contenant
le produit sont évaporées à sec sous pression réduLte (20 m~ de
mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl 2
t-l,utoxycarbonylamino-7 ~(mé~hyl-2 thiadia701-1,3,4 yl-5) thio-2
vinyl]-3 oxo-8 thia-5 a2a-l bicycloC4.2~0] octène-2, isom~re E, 90US
forme d'un solide ~aune clair.
16
s~Lre inl ~a-rou~e (~r); bc~ldei caractPrisclques (c~
3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, )451 740, 700
Spectre de R~N du proton (80 ~Hz, CDC13, 6 en ppm, J en HZ)
l,SO ~s, 9~i, (C~3~3C-) ; 2,75 (5, 3H, -~l3 hétérocycle) ;
5 3,b8~(s large, 2N, -SC~12-) ; 5,03 (d, J = 4, lH, H-en 6~ ;
5,28 ~d, J = 9, lH, -CDNH-~ i 5,65 (dd~ J = 4 e~ 9, 1~, H en 7) ;
7,00 (lH, 5, -COOCH~)
Le ben~hydryloxycarbonyl-2 t-bu~oxycarbonylamino 7 t~méthyl-2
thiadiazol-1,3,4 yl-5~ thio-2 vlnyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 ~za-l bicyclo
10 C4.2.0~ octène-2, isomere E, peut être obtenu de la ~a~sn suivante
on porte à 60C pendant 2 heures unc solutlon de 2G 8
de benzhydryloxycarbonyl~2 t-bu~oxyca~bonylamino-7 oxo-~ oxyde-5 (tosyl-
oxy-2 vinyl~-3 thia-5 a~a-l bicyclo[4.2.0] oc~ène-2, isomère ~, 4,87 K
de méthyl-2 thiadia~ollne-1,3,4 thlone-5 et 5,04 om3 de ~1180propyl-
15 éehylamine dans 200 cm3 de di~éthylformamide. Le mélange est versé sur2000 cm3 d'eau ~lacee, extrait par 2000 c~3 puis SOO cm3 d'acétate
d'éLhyle, les phases or~aniques son~ réunies, lavées par 250 cm3 d'une
soLution saturée de bicarbonace de sodium, par quaLre fois 250 cm3
d'eau~distillée puis par 250 cm3 d'une solution saturée de cllloru~e
20de sodium, séchées sur sulfa~e de n~a~nésium, filLréPs en présence de
noir décolosane et concentrees à sec sous pression reduite ~30 m~ de
mercure, 4 kPa) à 30C. On obtient ainsi 17 8 de ben~hydryloxycarbonyl~2
t.butoxycarbonylamino-7 [(meLhyL-2 Chiadiazol-1,3,4 yl-5) th~o-2
vinyl~-3 oxo~a oxyde-5 chla-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octène-2, isomère E,
25 sous forme d'une gomme brun-verc. On redissout dans 60 cn3 d'acétate
d'ésbyle, repréclpise par 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle, filtre ec seche4
On o~tient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre ~aune.
Spectre infra-rou~e ~Br), bandes caractéristi~ues (cm 1
3410, 1795, t720, 1500, 11~0~ 105~, 940~ 755, 740, 700
Spectre de RMN du proton (350 ~H7, CDCl3~ ~ en pp~, J en HZ)
1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,75 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,30 et 4~15 (2 d,
- i = 18, 2H, -~CH2-~ ; 4,55 (d, J = 4, lH, H en 6) i 5,7 à 5,9 ~m, 2H,
-04NH- et H en 7) ; 6,97 (s, IH, -COOCH') ; 7,53 (d J = 16, lH, -CII=CHS-)
d31 L'~3~
lG5
EXEMPLE DE REFER~NCE 27 -
= r
On dissouL 0,51 ~ d'~ino-7 carboxy-2 t(mé~hyl-l tétrszo-
lyl-5) chio-2 vinyl]-3 oxo-~ ~hi~-5 aza-l bicyclot4,2,0i cctène-2,
formc E, dans un mélange de 10 cm~ d'ea~, 0~63 g de bicarbonate de
sodium ec 7,5 Cll~ d'acétone~ On re~roidlt à -a~c et a~oute goutte à
goutte, en 5 minutes, une solucioll de 0,363 g de chLorure de bro~o-4
méLhoxyimino-2 oxo-3 butyryle, fonne syn, dans 5 cm3 d'acétone. On
agite pendant 5~ minutes en laissan~ réchauffer de -8C à ~5C~ On 11tre,
évapore l'acétone à 20DC sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa)~ dilue par
lo 50 cm3 d'eau, lava par SO cm3 d'acéta~e d'é~hyle, dllue la phase
aqueuse par 100 cn~ d'eau, a~ouLe 150 cma dlacétate d'éthyle et
acidifie à pH = 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydriqueO O~ lave
la couche or~aniquP par 100 cm3 d'une solucion deml-saturée de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,i kPa)~ -
La solucion du produit ainsi ob~enu, dans 5 cm3 d'éthanol,est ajoutée à 20C à une solution de 0~ de chiourée dans 5 cm~
d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On a~ice pendant 35 Kinutes à 20C,
on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et
acidifie par addition de 1 cm3 dlacide formique, on concentre à sec
le melan~e à 20C sous 20 ~ de mercure (2,7 kPa), et reprend le
résldu par 3 fois 50 cma d'éthanol en évaporant à sec à chaque ois
à 20C S0U5 20 mm d~ mercure, L~ resiLIu est ~xtrait par 250 cm3
dléthanol à refl~x, on fil~re, concen~re à 25 cm3 à 20C AoU8
20 mm dLi mercure (2,7 kPa)~-laisse pendant 15 mlnutes à SC, flltre
à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 dléthanol et 2 ~ùls 10 cma
d~éther. On recueille 0,2d B d'L(amino~2 thiazolyl-4)-2 ~éthoxyimlno-2
acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thlo-2 vinyl]-3 oxo-3
thla-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, ~ous 1~
forme d'une poudre ~aune dont les caractéristiques sont identiques à
celles du produit décrit précédemlllent à l'exemple de r~fkrence 1.
Llamino-7 carboxy-2 [~methyl-l tétrazolyl-5~ thio-2 ~inyl]-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL40~,o] octène-2, forme E, peut atre obten~
de la manière suivante :
3~
lÇ6
On traiLe à SO~C pendan~ 30 minutes un mélange de 3 g
d'amino-7 ~en~hydryloxycarbonyl-2 t(méchyl l tetrazolyl-5) thio-2
vlnyl~-3 oxo-8 chla-5 aza-l bicycloL4~2no] octène-2, fonne ~, par
105 cm3 dtaclde formique e~ 40 sl~ d'eau. On coneen~re a sec à 20~C
S ~ous 0,05 ~m de mercure (0,007 kPa~ reprend par 2 fois 100 cm3
d'éthanol en concen~rant à sec à chaque fois à 20C 80US 20 mm de
mercure (2,7 kPa~ ~riture le solide obtenu dans 50 cm3 d~éthanol,
flltre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éLher diéthyl$que.
On recueille 1,S g dlLamino-7 carboxy^~ ~(mé~hyl-l tétra-
zolyl-5) ~hlo-2 vinyl~-3 oxo-8 Lhia-5 a~a-l blcyclo~4.2.0~ ocrène-2,
~orme E, à l'état de formla~e.
Spectre de KMN du protoll (350 MHz, ~MSO d6, ~ en ppm~ J en H~)
3,~4 et ~,89 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 4,02 (6, 3H, -CH3) ;
5,15 (d, J ~ 4, IH, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9,-1~l, H ~n 7) ; - -
6,97 et 7,13 (2d, J - 16, ~ CH=CH-) ; 9,07 Id, J = 9, 1~, -OONH )
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(mérhyl-l té~razolyl-5)
~hio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 a~a-l bicycloc4.2.o] octène-2~ o~me E~
peut être obtenu de la manière suivan~e : de r~férence
On traite dans les condi~ions décriees à l'exemple /26,
8 8 de ben&hydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyLamino-7 ~(méthyl-l
tetrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia 5 aza-l bicyclo[4.200] octène-2
forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile p~r 4,9 g d'hydrate de
llacide prtoluènesulfonique. Après ce traitement on recueille 5~7 g
d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio 2
vinyl]-3 oxo-8 thia-5 a~a-l biCyclo~4.2~0~ octène-2, fo~me E~ sous la
forme dlun solide brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques tcm 1)
1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.
~ n ~alte à -20C pendant 10 minutes une solution de 13,8 g
de benzhydryloxycarbDnyl-2 t~butoxycarbonylamino-7 [(methyl-l tétra-
~olyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de
diméthylacéc~mide par 11,9 g de tribromure de phosphore~ On ve~se 1~
mélange dans 250 cm3 dlune solu~ion saturée de bicarbonate de potassium
en agi~ant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 dlune
solutlon sa~urée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
167
~iltre et concencre a sec a 20C sous 20 ~m de m~rcure (2,7 kPa)~
LP résidu est chromatographié sur une colonne de 260 g de ~el de silice
Merck (0,06 - 0,2) (diam~tre de la colonne : 3 cm, hauteu~ : 32 c~)~
on elue par 1,5 litre d'un mélange cycloh~xane -acétate d'éthyle 70-30
(en volumes) en recueillant des fractions de lCO cm30 On concentre à
sec les f~actions 7 à 14 à 20C sous 20 mm de mercure (~,7 kPa) et
recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t~utoxycarbonylamino-7
[(mé~hyl-l tétra~olyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2~0]
octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre inra-rouge ~KBr) , bandes caractéristlques (cm 1)
3340, 1790, 17~5, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700
EXEMPLE DE REFERENCE 28 -
A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2
[méthoxyimino-2 (~rltylamino-2 thLazolyl-4)-2 ac~tamidD~-7 oxo-8
ttosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 a~a-l bicyclo[4.2.0] oc~ène-2, isomèr~ syn,
forme ~ (obtenus comme décrit ~ llexemple213 et de 2,08 g de
dioxo-~,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 Chioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150
cm3 de N,N dim~thylormamide sec, on a~oute a 60C en 15 minutes une
solutlon de N,N-diisopropyl~thylamine dans 50 cma de N,N-diméthylforma-
mide sec. Le méiange réactionnel ~st agit:é ~endan~ 3 heures ~ 60C pUi8
dllué par ~OO cm3 d'acétate d'éthyle. La pbase organique est lavée par
150 em3 de solution 3atu~ée de chlorure de sodium pui~ 3 fois 150 em3 d'eau
dlstillée puis séchée sur sulfate de mflgrlésium. Après filtration et
concen~ration à ~ec sous pres~ion réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa3
à 40DC~ le residu est chromatographie sur gel de silice Merck ~0,04~
0,06) (diamètre d~ la ~olonne : 6 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par
7~5 1it~es d'un mélan~e cycloh~xane-acé~ate d'é~hyle 15-85 (vol.) sous une
pre~6ion de 40 hPa. On recueille l'éluat par fr~ctions de 100 cm3
~nviron. Les ~r~ction~ 24 A 7U sonL r~usembl'es et concentr~es ~ 8ec
sous pression r~duit~ (30 n~n de m~rcure ; 4 I~Pa) ~ 40C.On obtient
3,31 g de benzllydryloxycarbonyl-2 {fdioxo-5,~ (hydroxy-2 éthyl)-4
~etrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl~-3 ~m~thoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thia alyl-4)-2 acétAmido~-7 oxo-8 thi~-5 aza-l
bicycloLh.2.0~ octène-2, igomère syn, forme E SOU8 18 fo~ms d'un dolide
jaune clair.
1.68
Rf ~ ~,33 ~ch~omaLoplaqu~ de gel de ~ilice
~luant : cyclohe~ane-ac~tate d'~thyle 10-90 (vol..~ Sp~ctre in~a~rouge (cHsr3)~ bandes ce3ra~r~ristiques en cm3380, 1785, 171S, 1680, 15~5, IS~O, 1495, 14SO, lOSO, 940, 755, 740
Spec~re de RMN du proton ~50 MHz,~DC13, ~ en ppm, J en HZ)
3,44 e~ 3,60 (AB, J = 13/ 211, -SCH2-) ; 3,81 (mf, 2H, -CH20H~ ; 4,00
(s, 3H, sNOCH3) ; 5,00 ~d, J = 4~ lH, H en 6) ; 5,90 (dd, J - 4 et 9,
lH, H en 7) ; 6,70 (s, IH, H du ti)iazole) ; 6,81 (d, J - 15, lH,
-CH=CH-S ) i 6,90 ~s, lH, -CH ~C~H5)2) ; S,72 a 7>6 (mf, aroma~iquss,
-ODN~I-, ^CH=CHS-, (C~H5)3 CNH-)~
Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~fdioxo-5,6
(hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1.,4,5,6 triaz.ine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 ¦méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 cetamidQ7-7
oxo-8 thia-S aza~l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E
dans 250 cm3 de tétr~hydrofuramle sec est refroidie ~ -50C et tr~it~e
p~r 11 c~3 d'isocy~nate de chlorosulfonyle. On agite pendant
minutes en lai~sant remonter lentement la température jusqu'~
-5C puis ajoute lSO cm3 de ~olution saCur~e de bicarbonate de ~odium
et 250 cm3 d.'scetate d'échyle. La phase aqueuse est extraite par
- 20 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits org~niques rassemblés ~ont
Iavés p~r 2 fois 100 cm3 de solueion satur~e de chlorure de sodium
puis séchés ~ur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation
du solvant ~ous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) ~ 40C
et séch~ge, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(c~rbamoyl-
oxy-2 ~thyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triezine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 Géthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo~yl-4)-2 ac~tamid~7-7
oxo-8 thia-5 ~za-l bicyclo~4.2.Q7 oct~ne-2, i~omère ~3yn, forme E 80U9
la fonme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (RBr), bandes caractéristiques en cm
3350, 260~, 1785, 1720, 1685, 1530, 1~90, 1450, 755, 700
Spectre de RMN du proeon (~SO MHZt DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz)
. 3,30 et 3,64 (2d, J - 18, 2h, -SCH2-) ; 3,84 (f3, 3H, GNOCII3) ; 4,03
et 4,11 (2t, J 8 5, 2 x 2H,~ NCH2CH20CO-~ ; S,24 (d, J ~ 4, lH, H en 6) ;
-5,77 (dd, J ~ 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,71 (~, lH, H du thiazole) ; 6,94
(a~ lHt -CH~C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J ~ 163 2H,-CH~CH-S-~ ; 7,15 ~
7,60 ~Mt, 25H, aromatiques); 8,25 a 8,80 (2s, 2M, -OCONH2);
9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s, lH, -N=C-OH ou
=N-NHC-triazine).
O Une solution de 2,6 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2
{C(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (-tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicycloC4.2.0~ octene-2, isomere syn, forme E dans 47 cm3
d'acide formique est diluee par 20 cm3 d'eau distillee e-t
chauffee a 50C pendant 20 minutes puis diluee encore par
27 cm3 d'eau dis-tillee; après f.iltration de l'insoluble le
filtrat est concentré a sec sous pression réduite (5 mm de
mercure; 0,67 kPa) à 30C. Le residu es-t triture avec
50 cm3 d'e~hanol anhydre que l'on evapore sous pression
reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette operation
est repetee 2 fois encore puis le residu est repris dans
40 cm3 d'ethanol, essore, lave par 2 fois 50 cm3 d'ether et
seche. On obtient 1,5 ~ d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 methox~-
imino-2 acetamido7-7 {~(carbamoyloxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6
tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octene-2, iso-
mere syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur
crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteris-tiques
en cm 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 105Q, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86
- (s, 3H, -NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2O-);
5,21 (d, J = 9, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en
7); 6,50 (s large, 2H, -OCONH2); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,92 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 à 7,50 (s large,
2H, -NH2 thiazole); 9,66 (dl J = 9, lH, -CONH-C7); 12,62
~s, lH, -N=C-OH ou -NH-C- .
- 169 -
EXEMPLE DE REFERENCE 29 -
A une solution de 18 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2
~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 ace-tamido~-7
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E (obtenus comme decrit
precedemment à l'exemple 22) dans 490 cm3 de N,N-dimethyl-
formamide sec à 65C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2
ethyl~-4 perhydrotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10
minutes, une solution de 2,32 g de N,N diisopropyléthylamine
dans 160 cm3 de N,N dimethylformamide sec. Le melange reac-
tionnel est a~ite pendant 3 heures à 65C puis dilué par
2 litres d'acetate dlethyle et lave par 4 fois 500 cm3 d'eau
distillee. La phase organique est sechee sur sulfate de
magnesium et concentree sous pression reduite (35 mm de mer-
cure; 4,7 kPa) a 40~C. Le residu est chromatographie sur
200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre de la colonne:
4 cm) en eluant avec un melange de cyclohexane e-t d'acetate
d'ethyle 20-80 (vol~) et recueillant des fractions de
250 cm3 environ. Les ~ractions 6 à 41 sont concentrees à
sec sous pression redui-te (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à
40C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{L~ioxo-5,6 (hydroxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~metho~yimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.0~ oc~ène-2, isomère syn, forme E sous la forme
d'une poudre brun clair.
Spectre infra-rouge(KBr), bandes caracteristiques
en cm 1 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755,
700.
Spectre de R~N du proton (350 MHz, D~lSO d6~ ~ en
ppm, J en Hz) 3,60 et 4,28 ~2d, J = 17,5, 2 x lH, -S(O)CH2-);
3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, ~NCH2CH2OH~; 3,84 (s, 3H, =NOCH3);
5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9, lH, H en
7); 6,77 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (s/ lH, -CH(C6H5)2);
- 170 -
,,
AL
6,96 et 7,09 (AB, J = 16, 2 x lH, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,60
(Mt, 25H, aromatiques); 8,72 (s, lH, =NN=C-OH ou =NNH-C- .
o
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{Cdioxo-5,6 (hydroxy-2 é-thyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicycloL~.2.Q7 octene-2, isomere syn, forme E dans 100 cm3
de tetrahydrofuranne sec refroidie a -10C on ajoute 0,38 cm3
de triethylamine et 0,05 g de N,N dimethylamino-4 pyridine
puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans
10 cm3 de chlorure de methylene (preparee selon G.A. OLAH
et co]l., Angew. Chem. 91 649 (1979)). Le melange reaction-
nel est agite pendant 3 heures vers 20C puis, apres filtra-
tion~ dilue par 450 cm3 d'acetate d'ethyle et lavé successi-
vement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2 N, 100 cm3 dieau
distiIlee, 100 cm3 de solution saturee de bicarbonate de
sodium et 100 cm3 de solution saturee de chlorure de sodium.
La phase organique est sechee sur sulfate de magnésium,
filtrée et concentree sous pression reduite (30 mm de mercure;
4 kPa) a 40C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{[dioxo-5,6 (Eormyloxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 methoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamid~ -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicycloL~.2.~7 octene-2, isomere syn, forme E brut sous la
; forme diune poudre brune.
Rf = 0,6~ Cchromatoplaque de gel de silice; eluant
acetate d'ethyle-methanol 80-20 (vol.)7
3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont
dissous dans 50 cm3 de chlorure de methylene sec. On ajoute
1,42 cm3 de N,N dimethylacetamide puis refroidit a -10C et
ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le melange
reactionnel est agite pendant 1 heure vers -10C puis traite
par 0,2 cm3 de N,N dimethylacetamide et 0,1 cm3 de trichlo-
- 171 -
, .,
. ~ .
rure de phosphore. ~près 20 rninutes a -10C le mélange
réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acetate d'éthyle et
150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La
phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3
d'eau distillé~ e-t par 100 cm3 de solution saturée de
chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium
et filtrée. L'évaporation du solvant sc)us pression réduite
(35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C donne 3,6 g de résidu "
que ]'on chromatographie sur une colonne (diametre de la
colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice rlerck
(0,063-0,04) en éluant sous une pression de 40 kPa avec
4 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acetate d'ethyle
40-60 ~vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3
environ. Les fractions 38 à 76 sont evaporées à sec sous
pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40CC. On
obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (for-
myloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 Gnethoxyimino-2 (tritylamino-2 -thiazolyl-4)-
2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.o7 octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.
Spectre de ~N du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J - 18, 2H, -SCH2-); 3,84
(s, 3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H,
~NCH2CH2OCHO); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (dd,
J -- 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,95
: (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);
7,1 à 7,5 IMt, 25H, aromatiques); 8,80 (s lar~eI lH,
(C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s lar~e,
lH, =NH=C-OH ou =NNH-C- .
O
Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{L~ioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 tria-
zine-1,2,4 yl-3/ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid 7-7 oxo-8 thia-5 aza-l
- 172 -
," 19
L
bicyc].o~.2.Q7 octene-2, isomère syn, ~orme E dans 15 cm3
d'acide formique es-t diluée ~ar 4 cm3 d'eau distillée et
chauffée pendant 25 minutes a 50C puis diluée par 11 cm3
d'eau distillée. Apres ~iltration de l'insoluble le filtrat
est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 30~C; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'étha-
nol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de
mercure; 4,7 kPa) a 40C. Cette derniere opération est
répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3
d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'ether diiso-
propylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3
d'acide formique pur et la solution est chau~fée pendant
1 heure 30 à 45C puis concentree a sec sous pression réduite
(5 mm de mercure; 0,67 kPa) a 40C. Le résidu est trituré
dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression
réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) a 40C; cette opération
est répétée 2 ~ois encore. On obtient 0,54 g d'C(amino-2
thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2
{L~ioxo-5,6 (~ormyloxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 tria-
zine-1,2,4 yl-3,7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~2.g7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr~, bandes caracteristiques
-1
en cm 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, D~SO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84
(s, 3H, =NOCH3); 4,15 et 4,32 12t, J = 5, 2 x 2H,
`NCH2CH2-OCHOJ; 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd,
J ~- 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 ~s, lH, H du thiazole); 6,89
et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s large, 2H,
-NH2); 8,18 (s lH, HCOO-); 9!59 (d, J - 9, lH, -CONH-C7);
12,60 (s large, lH, =NN=COH ou =NN_-C- .
o
EXEMPLE DE REFERENCE 30 -
- 173 -
. . .
A une solu-tion de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-
2 {~hydroxy-2 éthyl~-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0
octène-2, isomère syn, forme E (obtenus comme décrit à l'ex-
emple de référence 28) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec
à 22~C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte
a goutte en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride
acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute
ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans
1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 minutes
- à 25C. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau
distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique
est décantée et lavée successivement par 80 sm3 d'acide
chlorhydrique 0,5 N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbo-
nate de sodium puis 100 cm3 de solu-tion saturée de chlorure
de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et fil-
tration, la solution est concentrée à sec sous pression
réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) ~ 40C. On obtient 2,05
de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.
2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont
chromatographiés sur une colonne (diamètre de la colonne:
4 cm, hauteur: 30 cm) de silice Merck (0,04~0,06) en eluant
par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate
d'éthyle 40-00 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueil-
lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 son-t
concentrees à sec sous pression réduite (30 mm de mercure;
(4 kPa) à 40~C. On obtient 1,84 g d'{C(acétoxy-2 ethyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2
vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicycloL~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme
- -d'une meringue jaune clair.
Spectre infra-rouge (CH~r3), bandes caractéristi-
, - 174 -
ques en cm 1 3400, 2820, 1790~ 1720, 1685, 1590, lA95, 1450,
1050, 9~0, 760, 7~0.
Spectre de ~N du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 et 3,88 (~B,
J = 18, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 (t, J = 5,
2H, -N-CH2CH2OCOCH3); 4,23 (t, J - 5, 211, `NCH2-CH2OCOCH3);
5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76 (dd, ~ = 4 et 9, lH, H en
7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH,
-CH=CH-S-); 6,93 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,0 (d, J = 16, lH,
-CH=CH-S-); 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques); 9,60 (d,
J = 9, lH, -CONH-); 12,58 (s large, lH, =NN=C-OH ou =NNH-C-.
1,8 g d'{L~ace-toxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 te-trahydro
1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxy-
carbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamidç7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ oc-tène-2,
isomère syn, forme E son-t dissous dans 40 cm3 d'acide for-
mique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange
réactionnel est chauffe à 60C pendant 30 minu-tes puis filtré
et concen-tré a sec sous pression reduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 40C. Le residu est tri.turé dans 50 cm3 d'étha-
nol que l'on évapore ensuite sous pression rédui-te (30 mm
; de mercure; 4, kPa) à 40C. Cette opération est répétée
deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3
`~25 d'é-thanol bouillant; après fil-tration de la solution chaude
on laisse refroidir et maintient pendant 2 jours ~ 5C. Le
solide est essoré et lave par 20 cm3 d'ether diethylique
puis séché. On obtient 0,65 g d'{L~acetoxy-2 ethyl)-4
dioxo-5,6 te-trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio 2
vinyl~-3 L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamid~7-
7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloLq.2.Q7 octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
en cm 1 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635,
- 175 -
'
1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 e-t 3,82 (AB, J = 18,
2H, -SCI12-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 It, J = 5, 2H,
_NCH2CH2OCOCH3); 4,25 (t, J = 5, 2H, -NCH2CH2OCOCH3); 5,20
(d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,90 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
7,12 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-j; 7,18 ~s large, 2H, -NH2);
9,60 ts, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,6 (s large, lH, =NN=C-OH
ou =NNH-C-.
o
EX~MPI.E DE REFERENCE 31 -
A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans
30 cm3 de chlorure de méthylene sec à 0C on ajoute en 5
minutes une solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbo-
diimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylene. Le melange
réactionnel est agite pendant 30 minutes à tempera-ture com-
prise entre 0 et 5C puis filtre rapidement. Le filtrat est
a~outé, goutte à goutte en 10 minutes! à une solution de 3 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~ioxo-5,6 ~hydroxy-2 ethyl)-4
~etrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido]-7
oxo-S oxyde-5 thia-5 aza-l bicycLo[4.2.0~ octène-2, isomère
~ syn, forme E (obtenus comme decrit à l'exemple de référence
29) dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0C.
Le melange reactionnel est agite pendant 45 minutes à-20C
puis dilue avec 500 cm3 d'acetate d'ethyle et lavé successi-
vement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution
saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée
et 50 cm3 de solution saturee de chlorure de sodium. La
phase organique est séchee sur sulfate de sodium, filtree
et concentree sous pression reduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{~(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetra-
- 176 -
.~, .
,, .~ .
. ~ . . ~ .
~ f,~
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- 7 thio-2 vinyl}-3 rmethoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ace-tamido~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l ~icycloL4.2.0~ octene-2, isomere syn,
forme E brut sous la forme d'une poudre brune. 3,3 g de ce
produit brut sont di.ssous dans 45 cm3 de chlorure de methy-
lene sec. La solution refroidie à -10C es-t -traitee par
1,24 cm3 de N,N dimethylacetamide puis par 0,6 cm3 de -tri-
chlorure de phosphore. Apres 1 heure 30 a -10C le mélange
reactionnel est dilue par 600 cm3 d'acetate d'ethyle et
lave successivement par 100 cm3 de solution saturee de
bicarbona-te de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillee et 2
fois 200 cm3 de solution saturee de chlorure de sodiumO
Apres secha~e sur sulfate de sodium et filtration, la solu-
tion organique est concentree a sec sous pression reduite
(30 mm de mercure; 4 kPa) a 40C. Le residu est chromato-
~raphie sur une colonne (diametre de la colonne: 4 cm,
hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en
eluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d'un melan-
ge de cyclohexane et d'acetate d'ethyle 10-90 (vol.) et en
recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 7 a 22
sont rassemblees et concentrees à sec sous pression reduite
(30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. On obtient 1,44 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 {LlN-t.butoxycarbonylglycyloxy-2
ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37
thio-2 vinyl}-3 Lmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C.2.07 octène-2,
isomere syn, forme E sous la forme d'une poudre ~aune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
en cm 1 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030j 945,
755, 700.
Spectre de ~lN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (CH3)3CO-); 3,25 et 3,86 (2d,
J = 18, lH, -SCH2-); 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCH~NH-); 3,84
(s, 3H, =NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H,
- 177 -
, ~
~NCH2CH2OCO-); 5,23 Id, J = 4, lH r H en 6); 5,50 ~d, J = 9,
lH, -CH2N_CO-); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, El en 7); 6,71 (s,
lH, H du th:ia~ole); 6,~1 (s, lH, -CH~C6H5)2); 6,90 et 7 (2d,
J - 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,15 a 7,5 (mt, 25H, aromatiques);
8,78 Is large, lH, (C6H5)3CNH-); g,60 (d, J = 9, lH, -CONH-);
12,60 Is, lH, =NH=C-OH ou =NNH-C~.
o
Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{~(N t.hutoxycarbonylglyc~loxy-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cmethoxy-
imino-2-(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8
thia-5 aza~l bicycloC4.2.07 octene-2, isomère syn, forme E
dans 15 cm3 d'acide formique est diluee par 4 cm3 d'eau dis-
tillee et chauf~ee a 50C pendant 30 minutes puis diluee
par 11 cm3 d'eau distillee. Apres filtration de l'insoluble
on evapore a sec sous pression reduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) a 30C. Le residu est triture avec 60 cm3 d'etha-
nol sec que l'on evapore sous pression reduite (30 mm de
mercure; 4 kPa) à 40C. Cette dernière operation est repetee
3 fois en tout puis le residu solide est repris par 50 cm3
d'ether isopropylique, essore puis lave par 3 fois 20 cm3
d'ether ethylique et seche. On obtient 0,8 g de ~ormiate
d'L~amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~-7
carboxy-2 {~ioxo-5,6 (~lycyloxy-2 ethyl)-4 tetrahydro-1,4,
5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 -thia-5 aza-l
bicyclo~.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme
d'une poudre jaune clair.
Spectre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm 1 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton t350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 3,51 e-t 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,72
(mt, 2H, -COC_2NH2); 3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 et 4,40
(2 Mt, 2 x 2H, -NCH2CH2OCO-); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,67 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,44 (d, J = 16, lH,
- 177a -
8~
CH=CH-S-); 6,72 (s, lH, El du thiazole); 7,18 (s large, 3H,
~NH3 thiazole), 8,12 (s, lH, HCO2-); 9,56 ~d, J = 9, lH,
-CONH-C ).
EXEMPLE I7E REFERENCE 3 2
A une solution refroidie à 5C de 0,84 g de N-t.
butoxycarbonylglycine dans 20 cm3 de chlorure de methylene,
on a~oute goutte a goutte en 10 minutes une solution de
0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de chlo- "~rure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à 5C, filtre
et ve~se le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une
solution refroidie à 5C de 2,04 g d'{~amino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5
15 - aza-l bicyclo C4.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E, 0,34
cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine
dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter
la température à 20C en agitant et, après l heure, concen-
tre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa) à 20C. On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate
de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de
sodium, ~
~.. ... . , ..... .... .. ,, _
17~
filtre et conccntre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C.
on reprend le résidu dans 10 cm3 de tetrahydro~uranne et laisse à 4C
pendant 48 heures~ On fiItre et concentre à sec sous 20 mm de me~c~re
(2,7 kPa)à 20C, on triture le residu dans 50 cm3 d'éther diéthylique,
fil~re et sèche. On recueille 1,7Z 8 de bPnzhydryloxycarbonyl-2
~[(t~butoxycarbQnylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,S,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl3-3 [méthoxyimino-2 ~tritylamino-2
thiazolyl-4~-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thla-5 aza-l bicyclo~4~203]
occène-2, i~omere syn, forme E sous la forme dlune poudxe brune.
Spectre in~ra-rouge (KBr) ; Bandes caractéristi~Jes en cm 1
33809 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 12~0, 1165, 1~50, 1044,
945, 7559 700
Spectre de RMN du proton (350 MH2, DMSO d6, 6 en ppm, J en H~)
1,35 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3.33 tm~ 2H~ f~-CH2CH2 NH-) ; 3~S4 (t~ 3 5
2H, `NCH2CH2NH-) ; 3,63 ~d, J = 5, 2H, -COCH2NH-) ; 3,6 ~t 4,3 ~2d,
J = 18, 2H.-SCH2) ; 3,86 ~s, 3H; =NOGH3) i 5,06 ~d, J a 4, lH, H6) ;
5,86 (dd, J = 4 et 9, lH, H7) ; 6,78 (s, lH, H du thiazole~ ;
6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, ~H~CH-) ; 6,97 (s, lH, -COOCH~) i
7,18 (s, lH, N~l-thiazole~ ; 8,0 (t, J = 5, lH, -COCH2NH-) ,
8,75 (s large, lH,,NCH2~12NH-) ; 9J03 (d, J = 9, lH, -CONH-) ;
12,6 (s, lH, ,NH triazine).
On traite à -10C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g
de benzhydrylo~ycarbonyl-2 ~[(t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1~2,4 yl~3~ thio-2 vinyl3-3
tméthoxyimino-2 (tri~ylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 thla-S aza-l bicyclo~4~2,0] octène-2, isomère syn, forme E,
dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide
.. . .
par 0,5 cm~ de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par
150 cm3 de chlprure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 dlune solu-
t~on dem~-sa~urée de blcarbon~te de sodium et 2 fols 200 cm3 d'une
solution deml-saturée de chlorure de sodlum, sèche sur 6ulfate de
sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kP~ à
2~C.
on chromatographie sur une colonne de SO ~ de gél de ~ilice
Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 34 cm)~
17~
On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acéta~e d'é~hyle 50-50 (vol~),
500 cm3 d~ln ~nél~ge 25-75 (vol.) et 1,5 litre d~acétaee d~é~hyle en
recueillant des fractions de 6D c~ On concentre à sec les fractions
9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl 2 ~(tobutOxy-
S carbsnylglycyl~nino-2 éthyl)-4 dioxo-s,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~
1>2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 ~hlazolyl-4)-2
acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloc4.2.o] octene-2~ isomere syn,
forme E, sous la fo~me d'une meringue de couleur cxème~
Spectre infra-rouge ~KBr~ ; bandes caractéristi ques en cm 1
3400, 33~0, 1785p 1710, 1680, 159~, 1530, 1495, 1450, 1200~ 1165, lOSO,
950, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 ~HZ, ~M50 d6, ~ en ppm, J en HZ)
1,38 (5~ 9l1, -C(CH3)3) ; 3,30 (m, 2H, ~NCH2CH2NH-) ; 3,45 (d, ~ = 5,
-COCH2NH-) ; 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SC~2-) ; 3,85 (t, J ~ 6,
2H, `~CH2CH2~H-~ ; 3,85 ~s, 3H, =NOc~3) ; 5,24 (d, J = 4, H6) ;
5,76 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,92 ec 7,00 (2d, J = 16, -C =CH-) ;
6,93 (s, -COOCH ~ ; 7,79 (t, J = 5, lH, -CH~ NH CO-) ; 8,80 (s,
~NH-thiazole) ; 9,59 (d, J = 9, -COMH-) ; 12,53 (s, -NH-triazine).
on traite à 50C pendant 30 minutes une solution de o,73 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(t. butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tria~inP-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl~-3
[méthoxyimino-2 (~ritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5
a~a-l bicyclo[4.2.o] octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de
15 c~3 d'acide formique et 15 cm3 dleau. On concentre à sec sous 0,05
de mercure ~0,007 kPa) à 50C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3
d~éthanol en évaporane à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à
20~C~ On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 45~C, agite
pendant 30 minutes9 laisse refroidir et filere. Aprè5 sé~hage on
reoueille 0,39 g d'~(amino-2 thia~olyl-4)-2 méchoxyimino-2 acétam$do~ 7
- 30 carboxy-2 ~Cdioxo-5,6 (~lycyl~nino-2 éthyl)-4 técrahydro-1,4,5,6
tria~lne-1,2,4 yl-3] chlo-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 a~a-l blcyclo~4.2.03
octène-2, isomère syn, forme E à l'é~at de formiate sous la forme
dlune poudre ~aune.
Spectre lnfra-~ouge (KBr) , bandes caractéris~iques en cm I
35 3700 à 2200, 1765, 1705, 16759 1610, 1585, 1530, 1035, 930.
~.8n
Spec~re de i~ du proton (350 MHz~ DMSO d6, ~ en ppm9 J en HZ)
3,2 à 3,6 (m, BH, -SCH2-, ~NCH2CH2N' et -COCH2N') ; 3J~5 (~s, =NOCH3) ;
S,12 (d, J = 4, H6) ; 5~67 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,35 ~d~ J = 16,
~ CHS-) ; 6,73 (s, H du thiazole) ; 7,15 (s large, -NH2) ;
8,2 (s, H du form~ate) ; 8,6 (m, -CH2NHCO-) ; 9,54 (d, J ~ 9, -NHCO-).
L'~t(amino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 eétrahydro-1,4,5,6 tria-
zine-1l2/4 yl-3] Ehio-2 vinyl3-3 benzhydryloxycarbonyl-2 irméthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéeamido]-7.oxo-8 oxyde~5 thia-5 aza-l
bicyalo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peuc êt~e obtenu de
la manière suivante : .
A une solution à 40C de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~[(tObutoxycarbonyla~i~o 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,~,6
triazine-1,2~4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 [méthoxyimino-2 (trltylamino-2
. thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4.2~0
octène-2, isomere syn, forme E . -.
dans 45 cma d~acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes
une solution de 1,14 g d'acide p~toluènesulfonique hyd~até dans 15 cm3
d'acétonitrilé~ On agite pendane 2 heures à 40C ec laisse re~roidir~
on introduit 100 cm3 d~une solution demi-saturée de bicarbonate de
sodium, agite vivelnent pendan~ 1 heure e~ filtre~ APrès séchage on
recueille 2,73 g d'~[(amino-2 éthyl)-4 d:ioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-l,2,4 yl-3] thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 ~hia-5
aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2, isomère syn, onne E sous la orme d~une
poudre brune.
SpPctre infra-rouge (~Br) ; bandes caractéristiques en cm 1
3250 à 23.00, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, lh50, 1215, 1180,
1040, 9~5, 755, 700-
pectre de RMN du proton (850 MIIZ, DMSO ~6~ 6 en ppm~ J en HZ)
3,08 (m, 2H, ~N-CH2CH2-NIl2~ i. 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 211, -SGH2-~;
~,85 (S) 3i~, =NOC1l3) ; 4,09 (t, J = 6, 211~ ,Ncll2cll2NH2);
5,07 (d, J = 4~6) i 5,87 (ddJ J - 4 e~ 9, H7) ; 6,~0 (s, H du
thiazole) ; 6,95 ~s, CCOC_~) ; 7,07 et 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-) ;
9,0 (d, J = 9, -NHCO-) ; 12,62 (s lar~e, -NH-triazine)
1~1
EX ~ E DE REFERENCE 3 3 ~
~ n chauffe a reflux ~endant 24 h~ures un mélange de 2.g g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~L(dimé~hoxy-2,2 echyl)-~ dioxo-5,6 tétra-
hydro-1,4,5,~ ~riazine-1,2,4 yl-31 thio-2 vinyl~-3 Lméthoxyimino-2
S (~ritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ace~amidoJ-7. oxo-8 Lhla.-S azq-l.bicyclo
[4-2-0] octène-2~ isomère Syn, forme E, 50 cm3 de tetrahydro~uranne et
0,49 g de chlorhydra~e de mé~hoxyamine~ on concelltre à sec sous 20 mm
de mercure (2,7 kPa) à 30C, triture dans 20 cm3 dleau, filtre, lave
par 2 fois 10 cma d~éthanol e~ sèche. On rec-leille 0,92 ~ de benzhydryl-
10 oxycarbonyl-2 ~tdioxo-5,6 (methoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-194,5,6
triazine-1,2,~.yl-3~ thio-2 ~inyl~-3 [méthoxylmino-2 ~tritylamino-2
thiazolyl-4) 2 acétamido]-7 oxo-8 thla-S aza-l biCyclo~4.2.oJ octèn~
mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn~
: Speccr infxa-rouge (KBr) , bandes.caractéris~iques en cm 1lS 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950,
745 ec 70Q
Spectre de ~MN du proton (350 MH~, DMSO d6. 6 en ppm~ J en ~z)
3,35 ~s, 3H, -CH=N~JCH3) ; 3,70 et 3,90 (2d, J = lô, 2H, -SC~2-) ;
3,95 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,30 (d, J = 4, lH, H en 6) ; 5,88 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7) ; 6,95 et 7,05 (2d, J - 16, 2H9 CH=CH-) ;
9,84 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,70 (s. lH, =N NH 00- ou =N N ~ -
~
OH
On a~ite à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,85 gde benzhydryloxycarbonyl-2 ~diOxo-s,6 (méthoxyimlno-2 éehyl)-4 eétra-
hydro-1,4,5.,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 tmétboxyimino-2
25 Itritylamino-2 thiazolyi-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 ~hla-5 aza-l bicyclo
L4.200] o~tène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anei, E, syn dans
.20 cm3 d'acide formique et 15 c~a dleau. On concentre à sec 50US
0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45C, reprend le résidu par 40 cm3
d~éthanol e~ évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C et
3~ répète ceCte opéra~ion 2 foisO On tr$ture le solide jaune obtenu dans
20 cm3 d'éthanol à 50C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g
dlLamino-2 thia~olyl-4)-2 méthoxyimlno 2 acéta~ido]-7 carboxy~2
~[dioxo-S,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 té~rahydro-1,4,S,6 triazine-1,2,4
yl-3] thio-2 vinyl~-3 oxo-ô thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0] octène-2,
.
.
. " 182
nlélan~e des isomeres syn, syn, E ec syn, anti, E sous la forme d'une
poudre jaune~
SPeC~re infra rouge (KBr) , bandes CaraCtériS~iqUeS en Cm 1
3700 a 2000, 1775, 1710, 1~90, 1630, 1585, 1$50, 1050, 9b,5
Spec~re de RMN du proLon (350 ~HZ, DMSO d6, ~ en ppm, J en H~)
5,24 (d, J =.4, lH, H en 6); .S,80.(dd. J = 4 et 9, lH, H en 7) ; -~
6,95 e~ 7~10 ~2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 9,~7 (d, J = 9, lH, -CO~H-)
EXEMPLES DE ~
En op~rant de manière analogue on utillse les produics
10 9elon l'invention pour préparer les produits de formule générale :
2 ~ / \
coN}~ /s~
N,~ o= -CH=CH-SR
OR5 \ ~
00~1
1~33
,~ _ __
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