Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
COMPOSITIONS DEPIGMENTANTES DERMATOLOGIQUES ET COSMETIQUES,
LEURS PROCEDES DE PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
L'invention concerne des compositions dépigmentantes, des procédés de
préparation de telles compositions, et leurs utilisations.
L'hyperpigmentation de la peau est un trouble courant se manifestant par
l'apparition de taches brunes ou colorées de la peau due à l'accumulation de
mélanine, et conférant à la peau une hétérogénéité. Les taches pigmentées
peuvent
apparaître sur toutes les parties du corps, en particulier sur le dos des
mains, sur le
visage, le décolleté et le crâne des hommes.
Plusieurs facteurs peuvent contribuer au développement de lésions
hyperpigmentées, les plus fréquemment cités étant la prédisposition familiale,
les
hormones, l'exposition au soleil, et le vieillissement cutané. En outre, des
taches
pigmentées peuvent apparaître suite à des agressions ou à des inflammations
cutanées. Une augmentation de la production de mélanine peut ainsi être
provoquée par un processus inflammatoire cutané par exemple après
traumatismes,
éruptions eczémateuses, ou d'autres irritations cutanées.
Parmi les désordres de la pigmentation, les tâches de vieillesse ou lentigines
solaires sont une forme commune d'hyperpigmentation. Elles sont dues aux
dommages du soleil, et apparaissent habituellement sur le dos des mains et des
bras, sur le décolleté ou encore au niveau de la face. Ces taches sont plus
foncées
que les taches de rousseur ou éphélides, et persistent en hiver.
En conséquence, il existe donc un réel besoin d'un traitement efficace et sans
risque des symptômes du photovieillissement, en particulier les tâches
hyperpigmentaires induites par l'exposition aux rayons ultraviolets.
Les lésions de mélasma ou chloasma sont plus étendues que les tâches de
vieillesse et localisées sur le visage. Elles sont dues le plus souvent à des
changements hormonaux. La grossesse, par exemple, peut déclencher la
surproduction de mélanine qui cause le "masque de grossesse".
Les changements de couleur de la peau peuvent résulter de causes
extérieures, comme par exemple, les maladies de peau telles que l'acné, ou les
lésions cutanées. Les taches de rousseur sont également de petites taches
brunes
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
2
qui peuvent apparaître n'importe où sur le corps, mais sont les plus communes
sur
le visage et les bras. Les taches de rousseur sont une caractéristique
héritée.
L'hyperpigmentation post-inflammatoire (PIHP) est également un désordre
de la pigmentation fréquent qui peut être la conséquence de divers désordres
cutanés aussi bien que d'interventions thérapeutiques. Cet excès de coloration
de la
peau peut être consécutif à des infections, des réactions allergiques, des
traumatismes tels qu'une abrasion, une cicatrice, une brûlure, des réactions
aux
médicaments, des éruptions phototoxiques, et également suite à des maladies
inflammatoires telles que l'acné, l'eczéma, la psoriasis, le lichen plan, le
lupus
érythemateux, la dermatite atopique, ou le lymphome cutané.
La PIHP est plus commune chez les phototypes foncés tels que les peaux non
caucasiennes, en particulier les peaux asiatiques, noires, ou métisses
Les agents dépigmentants ou agents de blanchiment actuellement utilisés
sous forme de compositions topiques permettent de réduire la densité de
mélanine
dans l'épiderme. Ces agents sont généralement absorbés à travers les couches
inférieures de l'épiderme et ralentissent la formation de mélanine.
L'hydroquinone est un agent dépigmentant, ainsi que ses dérivés, tels que le
benzyl-oxy-phénol et l'hydroquinone monobenzylether. Cependant, ces agents
présentent plusieurs inconvénients : l'hydroquinone est instable en milieu
alcalin et
est oxydé sous forme de quinone, ce qui donne une couleur brunâtre aux
compositions la comprenant ; l'hydroquinone est irritante; elle peut également
induire des réactions d'hypersensibilité et dans certains cas rares des
ochronoses ;
l'hydroquinone est également suspectée d'être carcinogène; l'hydroquinone
monobenzylether n'est pas métabolisé correctement lorsqu'il est absorbé à
travers
la peau et provoque des dépigmentations irréversibles. On connaît également le
méthoxyphénol, un éther d'hydroquinone, qui présente l'inconvénient d'être peu
soluble dans l'eau et difficile à incorporer dans des formulations cosmétiques
ou
dermatologiques.
Il a été décrit une composition dépigmentante comprenant (US 3,856, 934)
de l'hydroquinone, de l'acide rétinoïque et la dexaméthasone, mais cette
composition est également irritante et peut provoquer des démangeaisons dans
les
cas les plus extrêmes.
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
3
Divers produits du type vitamine C, acides de fruits, et filtres solaires ont
été
développés pour traiter ces problèmes de pigmentation, mais la plupart d'entre
eux
renferment des mélanges instables et sont peu actifs.
II existe ainsi un besoin de traiter les taches d'hyperpigmentation et
d'éliminer les
défauts de la peau généralement dus au dépôt de quantités excessives de
mélanine.
Par ailleurs, il existe un besoin de pouvoir décolorer une peau normalement
pigmentée afin d'accroître l'éclat du teint, ou afin d'uniformiser l'apparence
de la
peau.
Les motivations qui poussent à décolorer la peau peuvent être diverses.
L'éclaircissement franc du teint est souvent recherché en Afrique Noire ainsi
que
dans les pays asiatiques, avec des solutions traditionnelles ou chimiques qui
présentent généralement des effets secondaires néfastes importants sur
l'aspect et
la structure de la peau.
La pâleur ou la blancheur du visage asiatique est obtenue avec des molécules,
telles que l'arbutine, l'acide kojique, ou l'acide ascorbique, qui peuvent
être mal
tolérées ou irritantes.
Il existe donc un besoin de disposer de compositions présentant une activité
dépigmentante ou éclaircissante et qui soient bien tolérées par la peau,
notamment
pour des peaux non caucasiennes, telles que les peaux hispaniques, indiennes,
noires, asiatiques ou métisses.
Le rucinol, ou lucinol, ou encore 4-butyl-resorcinol, est commercialisé
comme agent éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la
pigmentation.
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre
l'invention est de réaliser une composition qui montre une efficacité
améliorée dans
le traitement cosmétique et/ou dermatologique de la pigmentation, sans les
inconvénients des compositions de l'art antérieur.
L'invention a pour premier objet une composition, de préférence
dermatologique ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un
milieu
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
4
physiologiquement acceptable, (i) au moins un composé choisi parmi le rucinol
et
ses sels et (ii) au moins un rétinoïde (ci-après appelés actifs (i) et (ii)
).
Par composition dermatologique, on entend une composition destinée à
traiter et/ou à prévenir les désordres pigmentaires cutanés.
Par composition cosmétique, on entend une composition destinée à embellir
la peau et/ou améliorer son aspect physique.
Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible
avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Elle a pour deuxième objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi
le rucinol et ses sels, et d'au moins un rétinoïde, pour préparer un
médicament
destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres de la pigmentation.
Elle a
également pour objet l'utilisation d'une composition comprenant, dans un
milieu
physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le rucinol et
ses
sels, et au moins un rétinoïde, pour préparer un médicament destiné au
traitement
et/ou à la prévention des désordres de la pigmentation.
Elle a pour troisième objet l'utilisation d'une composition cosmétique
comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé
choisi parmi le rucinol et ses sels, et comprenant en outre un rétinoïde, pour
la
prévention et/ou le traitement cosmétique de la pigmentation cutanée.
Elle a encore pour objet une méthode de traitement dermatologique ou
cosmétique de la pigmentation cutanée, comprenant l'administration d'une
composition selon l'invention à un individu à traiter.
Le rucinol, ou lucinol, ou encore 4-butyl-resorcinol, est un composé de
formule
OH
OH
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
connu et commercialisé comme agent éclaircissant des taches brunes liées aux
troubles de la pigmentation (produit Iklen@).
Par sels de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une base
5 pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la
soude,
la potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine,
l'arginine, la
N-méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses
telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
De préférence, on utilisera le rucinol.
De manière surprenante, la Demanderesse a mis en évidence une
amélioration significative de l'activité dépigmentante du rucinol lorsqu'il
est en
association avec un rétinoïde et, notamment, une dépigmentation plus rapide
que
les compositions de l'art antérieur et que le rucinol seul. En particulier, la
Demanderesse a découvert qu'une quantité efficace de rétinoïde agit en
synergie
avec une quantité efficace de rucinol pour l'effet dépigmentant de la peau et
permet
de diminuer de manière significative les effets secondaires tels que les
irritations.
Les rétinoïdes trouvent diverses applications en dermatologie. Cependant, il
est connu que ces composés présentent des effets secondaires indésirables
importants, qu'ils soient utilisés par voie systémique ou topique. Ils
provoquent
notamment des fortes irritations. Ces inconvénients des rétinoïdes ne
permettaient
pas de s'attendre aux effets avantageux des compositions selon l'invention.
Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent
notamment l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoine, l'acide 13-cis-
rétinoïque ou
isotrétinoine, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, l'adapalène, le
tazarotène, le
rétinaldéhyde, l'etrétinate et, les composés protégés dans la demande de
brevet
W02006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-
pyrrolidin-1-yl-
[1,1';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet WO
2007/066041 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-
tétraméthyl-2-naphtyl)-1-propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, les
composés de la demande de brevet WO 2005/056510 dont l'acide 4'-(4-
isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-
yl)-
biphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet W02005/056510
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
6
dont l'acide 4-{3-hydroxy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-
tetrahydro-naphthalen-2-yl]-prop-1-ynyl]-benzo'ique, les composés de la
demande
de brevet WO 2005/037772 dont l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-
phenyl)-2-
hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzo'ique. Le rétinol et l'adapalène sont
particulièrement préférés.
Les compositions dermatologiques et cosmétiques selon l'invention ou les
actifs (i) et (ii) permettent ainsi de réduire la pigmentation cutanée, et
notamment les
hyperpigmentations locales de la peau. En particulier, lorsqu'ils sont
utilisés par voie
topique, ils produisent une dépigmentation de la zone cutanée sur laquelle ils
sont
appliqués.
Par dépigmentation on entend obtenir une décoloration d'une zone
cutanée pigmentée. Lorsque cette zone cutanée est hyperpigmentée, on entend
par
dépigmentation obtenir une décoloration de ladite zone jusqu'à obtenir une
couleur similaire à celle de la peau voisine.
Les compositions de l'invention ou les actifs (i) et (ii) conviennent
particulièrement
bien au traitement et/ou à la prévention des désordres de la pigmentation tels
que
- le mélasma ou chloasma,
- les lentigines, le lentigo sénile,
- les taches de rousseur ou éphélides,
- la kératose actinique,
- les verrues séborrhéiques pigmentées planes,
- les hyperpigmentations post-inflammatoires notamment dues à des
infections, des réactions allergiques, des dommages traumatiques (tels
qu'une abrasion, une cicatrice, une brûlure), des réactions aux
médicaments, des éruptions phototoxiques, et également suite à des
maladies cutanées inflammatoires (telles que l'acné, l'eczéma, le psoriasis,
la rosacée, le lichen plan, un lupus érythemateux, la dermatite atopique, et
le
lymphome cutané);
- les nevi,
- les hyperpigmentations à déterminisme génétique,
- les hyperpigmentations d'origine métabolique.
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
7
Les compositions selon l'invention ou les actifs (i) et (ii) trouvent
également une
application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection
contre les
aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le
vieillissement
photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non
thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect
de
surface, comprenant l'application sur la peau et/ou ses phanères d'une
composition
comprenant au moins un composé choisi parmi le rucinol et ses sels, et au
moins
un rétinoïde.
Avantageusement, les compositions selon l'invention comprennent de
manière avantageuse entre 0,0001 et 20% en poids d'au moins un rétinoïde et
entre
0,0001 et 20% en poids d'au moins un composé choisi parmi le rucinol et ses
sels,
par rapport au poids total de la composition. De préférence, elles comprennent
entre 0,001 et 10% d'au moins un rétinoïde et entre 0,01 et 15% de rucinol, ou
ses
sels, et plus préférentiellement entre 0,1 et 5% en poids d'au moins un
rétinoïde et
entre 0,1 et 5% en poids d'au moins un composé choisi parmi le rucinol et ses
sels,
par rapport au poids total de la composition.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif
usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique ou
cosmétique compatible avec le rucinol ou ses sels et un rétinoïde.
On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres
solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges,
des
électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels,
minéraux
ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques,
des
hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des
agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents
propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels
composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les
propriétés
avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou
substantiellement pas, altérées.
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
8
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 %
en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut citer comme exemples d'agents séquestrants, l'acide éthylène
diamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la
dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples de conservateurs le chlorure de
benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les
parabènes, ou leurs mélanges.
On peut citer comme exemples d'agents humectants, la glycérine et le
sorbitol.
Les compositions de l'invention sont susceptibles de contenir un ou plusieurs
agents propénétrants dans des concentrations préférentielles allant de 0 à 20
% et
plus préférentiellement allant de 0,6 à 3% en poids par rapport au poids total
de la
composition. Parmi les agents propénétrants, on utilise préférentiellement,
sans que
cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le
dipropylène
glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol.
Avantageusement, les compositions selon l'invention peuvent contenir
également un ou plusieurs agents tensioactifs dans des concentrations
préférentielles allant de 0 à 10 % et plus préférentiellement allant de 0,1 à
2 % en
poids du poids total.
L'administration peut être effectuée par voie topique, entérale ou orale,
parentérale ou oculaire.
Parmi ces voies d'administration, la voie topique est particulièrement
préférée. Par voie topique, on entend une application sur la peau et/ou les
muqueuses.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes
les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique,
notamment sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement
sous
forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de
dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de
poudres, de
tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de patchs, de mousses,
de
sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de
consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion
d'une
phase grasse dans une phase aqueuse (Huile dans Eau) ou inversement (Eau dans
Huile), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
9
solide du type crème, gel ou pommade. Elle peut également se présenter sous
forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques
ou polymériques ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une
libération
contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme
anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion ou encore de micro-
émulsions, de micro-capsules, de micro-particules ou de dispersions
vésiculaires de
type ionique et/ou non ionique.
De manière avantageuse, la composition se présente sous la forme d'une
pommade, d'une crème, d'une lotion ou d'un gel.
La phase aqueuse d'une composition selon l'invention se présentant sous la
forme d'une émulsion peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau
de
bleuet, ou une eau thermale ou minérale naturelle, par exemple choisie parmi
l'eau
de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage, l'eau de la Roche
Posay, l'eau
de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint Gervais-les-Bains,
l'eau
de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de
Maizières,
l'eau de Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de
Rochefort, l'eau de Saint Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-
bains,
l'eau d'Avène ou l'eau d'Aix les Bains.
Ladite phase aqueuse peut être présente à une teneur comprise entre 10 et
90 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence
comprise
entre 20 et 80 % en poids.
La composition selon l'invention peut contenir un gélifiant aux concentrations
préférentielles allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de
0,5 à 5 %.
A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer les gélifiants de la famille
des
polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer /
isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom SimulgelTM 600 par la société
SeppicTM, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme,
par
exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305TM par la société SeppicTM, la
famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le
PEG-150/decyl/SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44TM
(polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à
150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène
bis(4-
cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de
propylèneglycol
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
(39%) et d'eau (26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de
pomme
de terre modifié vendu sous le nom de Structure SolanaceTM ou bien leurs
mélanges.
5 Exemples de formulations
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes pour une
composition selon l'invention.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g
- Rucinol 0,001 g
- Adapalène 0,001 g
- Amidon 0,114 g
- Phosphate bicalcique 0,020 g
- Silice 0,020 g
- Lactose 0,030 g
- Talc 0,010 g
- Stéarate de magnésium 0,005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml
- Rucinol 0,001 g
- Rétinol 0,001 g
- Glycérine 0,500 g
- Sorbitol à 70% 0,500 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
- Arome qs
- Eau purifiée qsp 5 ml
B- VOIE PARENTERALE
- Rucinol 0,002 g
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
11
- Adapalène 0,001 g
- Oléate d'éthyle qs 10 g
C- VOIE TOPIQUE
(a) Onguent
- Rucinol 0,010 g
- Adapalène 0,010 g
- Myristate d'isopropyle 81,700 g
- Huile de vaseline fluide 9,100 g
- Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g
(b) Onguent
- Rucinol 0,300 g
- Rétinol 0,100 g
- Vaseline blanche codex qsp 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique
- Rucinol 0,100 g
- Adapalène 0,100 g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine
anhydre" vendu par BDF) 39,900 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
(d) Lotion
- Rucinol 0,050 g
- Tazarotène 0,050 g
- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
CA 02685482 2009-10-27
WO 2008/148968 PCT/FR2008/050731
12
- Ethanol à 95% 30,000 g
(e) Onguent hydrophobe
- Rucinol 0,250 g
- Adapalène 0,150 g
- Myristate d'isopropyle 36,400 g
- Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu
par RHONE-POULENC) 36,400 g
- Cire d'abeille 13,600 g
- Huile de silicone ("Abil 300.000 cst" vendu
par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique
- Rucinol 1,000 g
- Rétinol 1,000 g
- Alcool cétylique 4,000 g
- Monostéarate de glycérol 2,500 g
- Stéarate de PEG 50 2,500 g
- Beurre de karité 9,200 g
- Propylène glycol 2,000 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
