Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
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Composition dermatologique comprenant des vésicules lipidiques de calcitriol,
son
procédé de préparation et son utilisation
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment
dermatologique, à base d'un composé de la famille des dérivés de la vitamine
D, et plus
particulièrement le calcitriol, ledit dérivé de vitamine D étant présent au
sein de vésicules
huileuses dispersées dans une phase aqueuse. Elle porte également sur son
procédé de
préparation et sur son utilisation dans la préparation d'un médicament destiné
au traitement des
affections dermatologiques, en particulier du psoriasis.
Les dérivés de la vitamine D, notamment le calcitriol, sont utilisés pour
réguler le taux de
calcium dans l'organisme. L'utilisation du calcitriol dans le traitement des
maladies
dermatologiques a notamment été décrite dans le brevet US 4,610,978 pour le
traitement du
psoriasis.
A la lecture de l'art antérieur, les traitements existants contiennent souvent
un fort pourcentage
de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif mais
présente donc
l'inconvénient d'être très gras et collants, ne favorisant pas ainsi le
confort et la facilité
d'application.
Les autres types de compositions couramment rencontrées dans l'art antérieur
contiennent un
fort pourcentage de glycol propénétrant afin de favoriser la pénétration de
l'actif mais sont
collants et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance ( The critical role
of the vehicle to
therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & all, Journal of
American Academy of
dermatology, August 1998).
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de
concevoir une
composition stable physiquement et chimiquement, contenant au moins un dérivé
de vitamine D,
de préférence du calcitriol, pour le traitement du psoriasis, la composition
selon l'invention
devant également présenter une facilité d'utilisation et une cosméticité
acceptable pour une
application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la
pathologie.
L'objectif de la présente invention est de proposer une formulation hydrophile
à base de dérivé
de vitamine D, de préférence le calcitriol, comme alternative aux formes
onguents Silkisg. Cette
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formulation apporterait plus de confort au patient et garantirait une
meilleure observance du
traitement. Cependant, les dérivés de vitamine D et notamment le calcitriol
sont instables dans
les milieux aqueux, et sensibles aux pH acides.
L'objectif de la présente invention est donc de réaliser une composition
aqueuse qui permette de
s'affranchir d'une dégradation du dérivé de vitamine D, de préférence du
calcitriol, tout en
conservant de bonnes propriétés cosmétiques. A cette fin, il semble
intéressant de travailler sur
la structure de l'interface entre le milieu de solubilisation du dérivé de
vitamine D, de préférence
le calcitriol, et la phase aqueuse.
Le brevet CN 1491551 présente des formulations de type nanocapsules avec pour
actif
l'ivermectine en suspension dans l'eau réalisées via des émulsions
polymériques, i.e. un
procédé sans solvant mettant en ceuvre une polymérisation in-situ de monomère.
De même, le brevet FR 2 805 761 présente des nanocapsules lipidiques contenant
des
phosphatidylcholines en association avec un co-tensioactif hydrophile dérivé
de
polyéthylèneglycol, le Solutol HS 15. Cependant, la présence de co-tensioactif
est nécessaire à
la réalisation des nanocapsules. Par ailleurs, le procédé de préparation de
telles nanocapsules
se fait par inversion de phase (procédé TIP), ce qui engendre l'utilisation de
cycles de
température dans le procédé. Enfin, les actifs sont solubilisés dans une huile
composée de
triglycérides à chaîne moyenne des acides capryliques et capriques,
commercialisée sous le
nom de Labrafac WL1 349 par GATTEFOSSE. Ces techniques ne sont donc pas
applicables aux
dérivés de vitamine D, notamment au calcitriol, car elles provoqueraient une
dégradation de
l'actif.
Or la Demanderesse a, de façon surprenante, découvert que des compositions
comprenant au
moins un dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, sous forme
solubilisée dans une
phase huileuse dispersée permettaient de stabiliser cet actif, et sont faciles
à préparer. De telles
compositions comprennent au moins un dérivé de vitamine D, de préférence le
calcitriol, sous
forme solubilisée dans un environnement hydrophile, ne nécessitent pas
l'utilisation de polymère
ou de solvant organique, et garantissent la stabilité de l'actif. Elles
peuvent également favoriser
la pénétration cutanée de l'actif, ce qui est utile dans le traitement
d'affections dermatologiques,
notamment le psoriasis.
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La présente invention a donc pour objet une composition, notamment
pharmaceutique,
comprenant au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol,
ladite composition
comprenant, au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, des vésicules
lipidiques
constituées :
- d'au moins un dérivé de vitamine D
- d'une phase interne huileuse dans laquelle le dérivé de vitamine D est
solubilisé ; et
- d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant,
lesdites vésicules lipidiques étant dispersées dans une phase hydrophile
continue.
La composition selon l'invention comprend de entre 0,00001 et 0,1% d'au moins
un dérivé de la
vitamine D en poids par rapport au poids total de la composition, de
préférence de 0.0001 à
0.001 %. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient
de 0.0001 % et
0.001 % de calcitriol.
Par composition de vésicules lipidiques selon l'invention, on entend un
système lipidique
colloïdal comprenant des vésicules lipidiques à interface solide ou semi-
solide dispersées dans
une phase hydrophile continue, lesdites vésicules contenant une phase interne
huileuse dans
laquelle le dérivé de vitamine D, de préférence le calcitriol, est solubilisé,
et un enrobage
lamellaire obtenu à partir d'au moins un surfactant, non polymérique, formant
l'interface semi-
solide ou solide entre la phase interne huileuse et la phase hydrophile
continue.
Par dérivés de vitamine D, on entend le calcitriol, le calcipotriol, le {4-[6-
Ethyl-4'-(1-ethyl-1-
hydroxy-propyl)-2'-propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-
méthanol.
De préférence, le dérivé utilisé est le calcitriol.
Par composition selon l'invention, on entend la composition de vésicules
lipidiques, incorporée
dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, un gel-crème ou
une émulsion
comme une crème ou une lotion.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un excipient ou un
mélange
d'excipients composant, avec la nanoémulsion, la composition selon
l'invention.
En particulier, la présente invention se rapporte à des compositions
comprenant les vésicules
réalisées sans solvant organique.
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Selon la présente invention, la composition comprend des vésicules et non des
nanosphères.
On entend par vésicules des particules constituées d'un cceur (phase interne)
liquide ou semi-
liquide à température ambiante, encapsulé par un enrobage (enveloppe ou
couche) non
polymérique solide à température ambiante, par opposition à des nanosphères
qui sont des
particules matricielles, i.e. dont la totalité de la masse est solide. Lorsque
les nanosphères
contiennent un principe actif pharmaceutiquement acceptable, celui-ci est
finement dispersé
dans la matrice solide.
On entend par vésicule lipidique une vésicule dont le cceur est composé d'un
ou plusieurs corps
gras liquide(s) ou semi-liquide(s) à température ambiante, et dont l'enrobage
(enveloppe) est de
nature lipophile et non polymérique. En effet, les vésicules lipidiques selon
l'invention ne
nécessitent aucun polymère et donc pas de polymérisation in situ. Dans la
présente demande,
on parle indifféremment de vésicules lipidiques ou de vésicules .
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 C.
Les vésicules lipidiques selon la présente invention ont une taille moyenne
inférieure à 200nm,
de préférence inférieure à 150nm.
Les vésicules lipidiques (appelées simplement `vésicules' par la suite) sont
présentes dans la
composition selon l'invention en quantité comprise entre 10 et 30% en poids
par rapport au
poids total de la composition, de préférence entre 10 et 20%.
Les vésicules sont chacune constituées d'un cceur liquide ou semi-liquide à
température
ambiante, enrobé d'un enrobage lamellaire obtenu à partir d'au moins un
surfactant.
L'enrobage (enveloppe ou couche) de surfactant encapsulant les vésicules est
de préférence
composé d'un matériau solide à température ambiante. Il n'est pas de nature
polymérique. De
préférence, il a une structure de type cristal liquide.
Cet enrobage est constitué par un ou plusieurs surfactants lipophiles ;
avantageusement, de
tel(s) surfactant(s) lipophile(s) sont choisis parmi les lipides amphiphiles
anioniques. Plus
préférentiellement, le(s) surfactant(s) sont choisis parmi la famille des
phospholipides, de
préférence parmi la famille des lécithines, et de préférence le surfactant
lipophile est une
lécithine hydrogénée, avantageusement dont le pourcentage de
phosphatidylcholine saturée (ou
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hydrogénée) est élevé. Par pourcentage élevé, on entend une quantité de 70 à
99% de
phosphatidylcholine saturée (ou hydrogénée) par rapport au poids total de
lécithine. Les
phosphatidylcholines montrent de bonnes compatibilités avec la peau avec un
très faible
potentiel irritant.
5 La lécithine utilisée dans la présente invention étant solide à température
ambiante, cela
favorise la formation d'une interface semi-solide dans la composition.
Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja
ou d'ceuf, naturelles
ou synthétiques, ayant une teneur en phosphatidylcholine hydrogénée supérieure
à 70%,
comme par exemple le LIPOID de grade S75-3, S100-3 ou SPC-3, l'Epikuron de
grade 200 SH
ou 100H, ou le Phospholipon de grade 80H, 90H ou 100H.
L'enrobage de surfactant lipophile enveloppant le coeur liquide ou semi-
liquide tel que défini ci-
dessus est présent en quantité comprise entre 0.1 et 10% en poids, de
préférence entre 1 et 5%
en poids par rapport au poids total de la composition.
L'enrobage de surfactant lipophile, notamment de lécithine, selon l'invention
permet à lui seul
l'encapsulation du dérivé de vitamine D, notamment du calcitriol, ce qui évite
le contact de cet
actif avec la phase hydrophile, et ainsi lui assure la stabilité chimique. En
particulier, la
composition, et notamment l'enrobage, est substantiellement exempte de co-
tensioactif distinct
des lipides amphiphiles anioniques, donc substantiellement exempte de co-
tensioactif distinct
des phospholipides, et notamment substantiellement exempte de co-tensioactif
hydrophile. De
préférence, la composition ne contient aucun co-tensioactif distinct des
lipides amphiphiles
ioniques.
Le dérivé de vitamine D, notamment le calcitriol, se trouve ainsi solubilisé
dans le cceur des
vésicules. Ledit cceur, ou phase interne huileuse, comprend au moins un corps
gras liquide ou
semi-liquide à température ambiante.
En effet, la composition de la phase interne est donc essentielle pour la
stabilité du principe
actif. Par ailleurs, la phase interne huileuse doit bien entendu être
compatible avec l'actif à
solubiliser.
Cette phase interne huileuse comprend au moins un solvant huileux, choisi
parmi les esters de
tocophérols, et les triglycérides et huiles en contenant.
Parmi les esters de tocophérols, on peut citer notamment l'acétate de vitamine
E, le linoléate de
vitamine E, le nicotinate de vitamine E et le succinate de vitamine E.
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Parmi les triglycérides et huiles en contenant, on préfère les triglycérides
d'acide octanoïque ou
encore les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de
raisin, de sésame, de
noisette, d'abricot, de macadamia, d'arara, de ricin, d'avocat, d'amande
douce, les triglycérides
des acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries
Dubois ou ceux
vendus sous la denominations Miglyol 810, 812, et 818 par la société Dynamit
Nobel, l'huile de
jojoba, et l'huile de beurre de karité. Comme solvant huileux utilisable selon
l'invention on peut
également utiliser le squalane végétal.
De préférence, le solvant huileux est choisi parmi l'acétate de vitamine E et
les triglycérides des
acides caprylique/caprique, comme le Miglyol 812.
En sus de ce(s) solvant(s) huileux, la phase interne peut également comprendre
un ou plusieurs
corps gras liquides ou semi-liquides à température ambiante non solubilisants
de l'actif, tels
que :
- des 2-alkyl alcanols et leurs esters, comme : le butyloctanol,
l'hexyldécanol, l'octyldécanol,
l'alcool isostéarylique, l'octyldodécanol, le décyltétradécanol, le
undécylpentadécanol, le
dodécylhexadécanol, le tétradécyloctadéccanol, l'hexyldécyloctadécanol, le
tétradécyleicosanol,
le cétylarachidol et le mélange d'alcools iso-cétylique, iso-stéarylique, iso-
arachidylique. Tous
ces composés sont disponibles dans le commerce, auprès de CONDEA VISTA sous la
dénomination commerciale Isofolg, de EXXON CHEMICAL sous la dénomination
Exxale ou de
JARCHEM sous la dénomination Jarcolg. On peut également utiliser le composé
disponible
auprès de HENKEL sous la dénomination commerciale EUTANOL G. Comme esters
desdits
alcools, on peut citer : l'octanoate d'octyldodécyle ; le caprylate
d'hexyldécyle ; le laurate
d'hexyldécyle ; le palmitate d'hexyldécyle ; le stéarate d'hexyldécyle ; et
l'octyldodécyle
meadowfoamate, qui est un ester d'octyldodécanol et d'acides gras dérivés
d'huile de germe de
Limnanthes Alba ;
- des esters d'acides gras ou d'alcools gras, tels que le palmitate
d'isopropyle, le néopentanoate
d'isostéaryle et le palmitate d'octyle ;
- des esters d'acide aminé N-acétylé et d'alcool gras, tels que N-lauroyl
sarcosinate
d'isopropyle ; et
- des éthers liquides d'alcool gras et de polypropylèneglycol, tel que l'éther
stéarylique de
polypropylène glycol renfermant 15 motifs propylène glycol.
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Par corps gras non solubilisant de l'actif, on entend un composé pour lequel
le dérivé de
vitamine D a une solubilité inférieure ou égale à 1%.
Un tel corps gras est présent en quantité comprise entre 90 et 99.99% en poids
par rapport au
poids total de la phase interne ; et en quantité comprise entre 1 et 25% en
poids par rapport au
poids total de la composition, de préférence entre 5 et 15%.
La phase hydrophile continue comprend de l'eau. Cette eau peut être de l'eau
déminéralisée,
une eau florale telle que l'eau de bleuet, ou une eau thermale ou minérale
naturelle, par exemple
choisie parmi l'eau de Vittel, les eaux du bassin de Vichy, l'eau d'Uriage,
l'eau de la Roche
Posay, l'eau de la Bourboule, l'eau d'Enghien-les-Bains, l'eau de Saint
Gervais-les-Bains, l'eau
de Néris-les-Bains, l'eau d'Allevard-les-Bains, l'eau de Digne, l'eau de
Maizières, l'eau de
Neyrac-les-Bains, l'eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, l'eau de
Rochefort, l'eau de Saint
Christau, l'eau des Fumades et l'eau de Tercis-les-bains, l'eau d'Avène ou
l'eau d'Aix les Bains.
L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 70 et 90 % en poids par
rapport au poids
total de la composition, de préférence comprise entre 80 et 90 % en poids.
La phase hydrophile peut également comprendre d'autres composés hydrophiles
tels que des
agents conservateurs ou des humectants.
Parmi les agents conservateurs utilisables, on peut citer notamment les
parabens ou le
phénoxyéthanol.
Parmi les humectants utilisables, on peut citer notamment la glycérine.
La phase hydrophile peut également comprendre des principes actifs non
sensibles à la
présence d'eau, ces principes actifs étant utiles dans le traitement de
pathologies
dermatologiques.
De tels actifs sont notamment choisis parmi les corticostéroïdes. Selon un
mode de réalisation
avantageux de l'invention, le corticostéroïde est choisi dans le groupe
constitué par la
bétaméthasone, le clobétasol, le clobétasone, le désoximéthasone, le
diflucortolon, le
diflorasone, le fluocinonide, le fluméthasone, le fluocinolon, le fluticasone,
le fluprednidène,
l'halcinonide, l'hydrocortisone, le mométhasone, le triamcinolon et leurs
esters et acétonides
pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges.
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A titre d'exemples d'esters ou d'acétonides on pourra citer ceux choisis dans
le groupe constitué
par le 17-valérate, le 17-propionate, le 17,21-dipropionate, l'acétonide,
l'acétonide-21-N-
benzoyl-2-méthyl-R-alaninate, l'acétonide-21-(3,3-diméthylbutyrate) et le 1 7-
butyrate.
De préférence, la phase hydrophile peut comprendre du 17-propionate de
clobétasol (ou
propionate de clobétasol ).
Avantageusement, la quantité de corticostéroïde sous forme solubilisée dans la
phase
hydrophile de la composition de l'invention est de 0,00005 à 3% en poids par
rapport au poids
total de la composition, de préférence de 0,0001 à 1% en poids, et plus
particulièrement de
0,001 à 0,1 % en poids.
Alternativement, les corticostéroïdes présents dans la composition tels que
décrits ci-dessus
peuvent être présents au sein des vésicules huileuses selon la présente
invention. Dans ce cas,
ils se retrouvent dans la phase interne huileuse qui comprend le dérivé de
vitamine D solubilisé.
La composition, notamment la phase hydrophile, peut également comprendre un
agent gélifiant.
Cet agent gélifiant est de préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les
gélifiants
cellulosiques semi-synthétiques, tels que la méthylcellulose,
l'éthylcellulose,
l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la
carboxyméthylcellulose,
l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose, pris seuls ou en
mélange. On utilise de
préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose. Ces
composés sont
notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom de Methocel
(par
exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom de Natrosol
(par exemple :
Natrosol 250 HHX). L'agent gélifiant peut également être choisi parmi les
gommes naturelles
comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar, la gomme d'acacia, la gomme
arabique,
l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide polyacrylique et de
methylmethacrylate, les
carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones et leurs dérivés, les
polyvinyl alcools,
l'alginate de sodium, la pectine, la dextrine, le chitosan, pris seuls ou en
mélange. L'agent
gélifiant peut également être choisi parmi le composé Sepigel 305 constitué
d'un mélange
polyacrylamide / isoparaffine en C13-C14/ laureth-7, ou le Simulgel 600PHA, à
savoir le sodium
acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80, ces deux
produits étant
commercialisés par la société SEPPIC.
L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1
et 1 0% en poids,
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de préférence entre 0.1 et 2% en poids.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition de vésicule lipidique
telle que décrite
précédemment est incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable,
tel un gel, un
gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un excipient ou un
mélange
d'excipients composant, la composition selon l'invention.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment
pharmaceutique, ladite
composition comprenant la nanoemulsion contenant les nano-vésicules lipidiques
définies plus
haut dans le texte de la présente invention au sein d'un véhicule
pharmaceutiquement
acceptable, tel un gel, un gel-crème ou une émulsion comme une crème ou une
lotion.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel, la nanoémulsion
est dispersée
dans une phase hydrophile qui comprend au moins un agent gélifiant. Cet agent
gélifiant est de
préférence un dérivé cellulosique choisi parmi les gélifiants cellulosiques
semi-synthétiques, tels
que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose,
l'hydroxyéthylcellulose, la
carboxyméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, et l'hydroxypropylcellulose,
pris seuls ou en
mélange. On utilise de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose ou
l'hydroxyéthylcellulose. Ces
composés sont notamment commercialisés par la société Dow Chemical sous le nom
de
Methocel (par exemple : Methocel E4M) ou par la société Hercules sous le nom
de
Natrosol (par exemple : Natrosol 250 HHX). L'agent gélifiant peut également
être choisi
parmi les gommes naturelles comme la gomme de tragacanthe, la gomme de guar,
la gomme
d'acacia, la gomme arabique, l'amidon et ses dérivés, les copolymères d'acide
polyacrylique et
de methylmethacrylate, les carboxyvinyl polymères, les polyvinyl pyrrolidones
et leurs dérivés,
les polyvinyl alcools, les biopolymères tels que l'alginate de sodium, la
pectine, la dextrine, le
chitosan, le hyaluronate de sodium et leurs dérivés pris seuls ou en mélange,
L'agent gélifiant
peut également être choisi parmi le composé Sepigel 305 constitué d'un mélange
polyacrylamide / isoparaffine en C13-C14/ laureth-7, ou le Simulgel 600PHA, à
savoir le sodium
acryloyldiméthyltaurate copolymère/ isohexadecane/polysorbate 80, ces deux
produits étant
commercialisés par la société SEPPIC.
L'agent gélifiant est utilisé notamment à une concentration comprise entre 0.1
et 10% en poids,,
de préférence entre 0.1 et 2% en poids par rapport au poids total de la
composition.
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Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel-crème, la
nanoémulsion est
dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase hydrophile et d'une phase
grasse,
5 Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une émulsion, la
nanoémulsion est
dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase hydrophile, d'une phase
grasse, et d'au
moins un tensioactif ou émulsionnant.
Dans le cas, des véhicules pharmaceutiques sous forme gel-crème ou émulsion,
la composition
10 selon l'invention comprend donc une phase grasse. Cette phase grasse peut
comprendre par
exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles
de silicones, et
leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de
paraffine de
différentes viscosités telles que le Primol 352 , le Marcol 82 , Marcol 152
vendus par la
société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme,
l'huile de soja,
l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de
poisson, l'huile de vison
avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol par la société
Laserson.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cétéaryl
isononanoate comme le
produit vendu sous le nom de Cetiol SN PH par la société Cognis France, le
palmitate
d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la
société Croda, le
diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par la société Croda, le
caprylique/caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société
Hüls / Univar.
Comme huile de silicone volatile ou non volatile, on peut citer des
diméthicones comme les
produits vendus sous le nom de Q7-9120 silicone fluid de viscosité 20 cst à
12500 cst ou le
produit vendu sous le nom ST-Cyclomethicone-5 NF par la société Dow corning.
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On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles
ou synthétiques,
des acides gras tel que l'acide stéarique, des alcools gras tel que le Speziol
C18 pharma vendu
par la société Cognis, et des agents de texture de type tribehenate, tel que
le Compritol 888
vendu par la société Gattefossé ou les huiles de ricin hydrogénées tel que le
Cutina HR vendu
par la société Cognis . Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température
de chauffage
de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
De préférence, lorsque le véhicule de la composition selon l'invention est une
emulsion,
l'emulsion est sous la forme d'une émulsion huile dans eau (H/E).L'émulsion
comprend donc au
moins un émulsionnant.
Les concentrations préférées en émulsionnants sont comprises entre 0,001 et 20
% en poids
par rapport au poids total de la composition. De préférence encore la
concentration est comprise
entre 1 et 15% et de manière préférée entre 3 et 11 % en poids par rapport au
poids total de la
composition.
Le pouvoir émulsifiant des émulsionnants est étroitement lié à la polarité de
la molécule. Cette
polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile).
Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à
l'inverse, une faible
HLB indique que la partie lipophile est prédominante. Par exemple, des valeurs
de HLB
supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs hydrophiles.
Les émulsionnants peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes
génériques
"ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques". Les
émulsionnants non
ioniques sont des émulsionnants qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et
sont donc
insensibles aux variations de pH.
Les émulsionnants non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la
préparation
d'émulsions de type huile-dans-eau, objet de la présente invention. Ainsi, le
système
émulsionnant, composant de l'émulsion de l'invention, comprend au moins un
émulsionnant non
ionique, à fraction prédominante hydrophile, c'est-à-dire présentant une HLB
élevée, supérieure
à environ 10.
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On peut citer, à titre d'exemple non limitatif des émulsionnants non ioniques
présentant une HLB
élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu
sous le nom de
Tween 80 0 (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de
Tween 60 0
(HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21) stéaryl ether
(HLB= 15.5) vendu
sous le nom de Brij 7210 par la société Uniqema, ou le ceteareth 20 vendu sous
le nom
de Eumulgin B2@ (HLB de 15,5) par la société Cognis, les esters de
polyoxyethylene glycol tel
que le glyceryl stearate and PEG 100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165
FL O
(HLB=11) par la société Uniqema , le PEG 6 Stéarate et PEG 32 stéarate vendu
sous le nom de
TEFOSE 1500 0 (HLB= 10) par la société Gateffossé, les sucroesters de haut HLB
tel que le
PEG 20 methyl glucose sesquistéarate vendu sous les noms de glucamate SSE20 0
(HLB=15)
par la société Amerchol et le sucrose laurate vendu sous le nom de Surfhope C-
12160
(HLB=16) et le sucrose stéarate vendu sous le nom de Surfhope C-18110 (HLB=11)
par la
société Gattefossé. De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques de haute
HLB,
présentent une HLB comprise entre 10 et 18.
On citera, comme exemples non limitatifs, les émulsionnants non ioniques de
basse HLB
(lipophiles), les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan
(HLB = 4.7) vendu sous
le nom de Span 60 par la société Uniqema, les esters de glycérol tel que le
monostéarate de
glycerol vendu sous le nom de Cutina GMSVPH (HLB=3.8) par la sociéta Cognis,
les esters de
polyethylène glycol tel que le PEG-6 isostéarate vendu sous le nom de Olepal
isostéariquee
(HLB=8) par la société Gattefossé, les sucroesters de bas HLB tel que le
methyl glucose
sesquistéarate vendu sous le nom de Glucate SSO (HLB= 6). par la société
Amerchol et le
sucrose dilaurate vendu sous le nom de Surfhope C-1205 (HLB=5) et le sucrose
tristéarate
vendu sous le nom de Surfhope C-18030 (HLB=3) par la société Gattefossé.
De préférence, lesdits émulsionnants non ioniques présentant de faible HLB,
présentent une
HLB inférieure à 10.
Les émulsionnants non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de
deux ou plusieurs
d'entre eux pour former le système émulsionnant composant l'émulsion de
l'invention.
De préférence, on utilisera, en tant que système émulsionnant un ou plusieurs
couples
émulsionnant non ionique de haute HLB" /" émulsionnant non ionique de faible
HLB", il pourra
en particulier s'agir d'un système émulsionnant non ionique comprenant au
moins un
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émulsionnant non ionique présentant une HLB supérieure à environ 10 et au
moins un
tensioactif non ionique présentant une HLB inférieure à environ 10.
Le ratio de chacun des deux émulsionnants formant le couple précité est
déterminé le plus
souvent par le calcul de la HLB requise de la phase grasse utilisée.
A titre d'émulsionnants préférés on peut citer des émulsionnants hydrophiles
de type, ûiyceryi
Stéarate & PEG-1 00 Stéarate vendu sous lû norn Arlacel 165FL par la société
Uniqema; le
PEG 6 stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de TEFOSE 1500 par
Gattefossé, le
PEG 20 methyl glucose sesquistéarate vendu sous le nom de Glucamate SSE 208
par
Amerchol, le PolyoxyetiiyÃene (21 ) ;téc~.3-y1 Cther vendu sous le nom Brij721
par Uniqema, et le
Cétéareth 20 vendu sous le nom d'Eumulgin B2PHO par Cognis ; des émulsionnants
lipophiles
de type methyl glucose sesquistéarate tels que le Glucate SSO vendu par
Amerchol.
Les émulsionnants sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie
hydrophobe ayant
une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour
l'eau créant ainsi un lien
entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent
donc les
émulsions H/E en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches
lamellaires de cristaux
liquides.
L'émulsion huile dans eau selon l'invention comprend également une phase
hydrophile ou phase
aqueuse.
Par phase hydrophile qui constitue le véhicule pharmaceutiquement acceptable,
seule ou au
sein d'une émulsion, on entend toute phase hydrophile telle que définie
précédemment dans la
présente invention.
La composition selon l'invention pourra en outre contenir au sein de la
nanoémulsion ou de le
véhicule pharmaceutiquement acceptable des additifs ou combinaisons
d'additifs, tels que
- des agents conservateurs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants
- des agents humectants
- des agents régulateurs d'humidité ;
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- des agents régulateurs de pH
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Parmi les propénétrants utilisables selon l'invention, on peut notamment citer
les glycols comme
par exemple le propylène glycol, les éthers de glycols, la N-méthyl-2-
pyrrolidone, ou encore le
diméthylsulfoxyde.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels
composés à ajouter à ces
compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées
intrinsèquement à la
présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par
l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0 à 20% en poids par
rapport au
poids total de la composition.
La composition pharmaceutique utilisable, constituée de la composition de
vésicules lipidiques
au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable selon l'invention est
destinée au
traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale
ou orale. De
préférence, la composition est administrée par voie topique. Par voie topique,
on entend une
application sur la peau ou les muqueuses.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme
liquide, ou
pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de
sirops.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de
suspensions pour
perfusion ou pour injection.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, ou
pâteuse, et plus
particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons
imbibés, de
syndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks,
de shampoings, ou
de bases lavantes.
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La composition selon l'invention comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement
acceptable,
en poids par rapport au poids total de la composition :
a) 0.1 à 5% de surfactant choisi parmi les lipides amphiphiles anioniques, de
préférence
la lécithine ;
5 b) 1 à 50% de corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, de
préférence
des esters de tocophérols tels que l'acétate de vitamine E ou des
triglycérides des acides
caprylique/caprique ; de préférence de 10 à 25%
c) entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un dérivé de la vitamine D, de préférence
le
calcitriol ;
10 d) 0 à 2% de gélifiant, de préférence un dérivé cellulosique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions
comprenant au
moins un dérivé de la vitamine D, de préférence le calcitriol. Ce procédé fait
appel à un
Homogénéisateur Haute Pression (HHP). En particulier, le procédé selon
l'invention n'utilise pas
15 de Température d'Inversion de Phase (TIP) (utilisé notamment dans les
brevets FR 2 805 761 et
FR 2 840 531), et ne nécessite donc pas de cycle(s) de montée et de descente
en température.
En effet, le procédé selon l'invention s'effectue dans le HHP à froid ; le HHP
ne nécessite donc
pas de chauffage et de refroidissement successifs, et n'est pas thermo-régulé.
Le procédé mis en ceuvre dans la présente invention comprend les étapes
suivantes :
(i) Solubilisation du dérivé de vitamine D dans un corps gras liquide ou semi-
liquide à
température ambiante, afin d'obtenir la phase huileuse.
De préférence, le calcitriol est solubilisé dans le corps gras, par exemple
l'acétate de
vitamine E ou des triglycérides des acides caprylique/caprique.
(ii) Mélange des composés hydrophiles, afin d'obtenir la phase hydrophile.
Notamment, le(s) conservateur(s) est (sont) mélangé(s) à l'eau.
(iii) Dispersion du surfactant lipophile dans la phase huileuse obtenue en (i)
ou dans la
phase hydrophile obtenue en (ii).
Le surfactant lipophile, notamment la lécithine, par exemple, le Phospholipon
90H ou
le Lipoid S75-3 est dispersé dans la phase huileuse.
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Dans un mode préférentiel, les deux phases (lipophile sans le dérivé de
vitamine D et
hydrophile) sont de préférence chauffées séparément à une température de
préférence
supérieure à 50 C. La phase lipophile est chauffée à environ 60 C pour
faciliter la dispersion du
surfactant (étape (iii)). Dans ce cas, on laisse refroidir la phase lipophile
avant l'incorporation de
la solution de dérivé de vitamine D (étape (i)), afin d'éviter toute
dégradation de celui-ci liée à la
température de mise en ceuvre des vésicules.
(iv) Mélange des phases huileuse et hydrophile obtenues à l'issue de l'étape
(iii).
Une fois les deux phases en température, environ 50 C, celles-ci sont
mélangées sous
agitation. Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est
introduite dans
l'Homogénéisateur Haute Pression (HHP).
(v) Introduction du mélange obtenu en (iv) dans l'Homogénéisateur Haute
Pression, afin
d'obtenir la composition.
L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre
de passages
dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation. Le procédé
d'Homogénéisation est alors appliqué :
minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la
chambre d'homogénéisation,
- entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation.
Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la composition n'est
pas chauffée,
le système HHP n'est pas contrôlé en température.
(vi) Incorporation de la composition de vésicules lipidiques au sein du
véhicule
pharmaceutiquement acceptable.
Dans le cas d'une composition sous forme de gel, l'étape de gélification de la
composition
intervient en fin de fabrication après les différents passages dans l'HHP, au
cours du
refroidissement de la composition.
L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion
homogène, au cours
du refroidissement de la composition. L'agitation est maintenue le temps
nécessaire à achever
l'étape de gélification du système.
Dans le cas d'un gel-crème ou d'une émulsion, le gel-crème ou l'émulsion est
réalisé au
préalable. Puis la composition de vésicules lipidiques est incorporé au
véhicule finalisé.
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Le procédé pourra être adapté par l'homme de l'art en fonction des différents
ingrédients utilisés
afin de maintenir la stabilité des vésicules lipidiques au sein de la
composition finale.
La composition selon l'invention est utilisable comme médicament.
En particulier, l'invention a également pour objet l'utilisation de la
composition selon l'invention
pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les affections
dermatologiques,
notamment humaines.
L'utilisation de la composition selon l'invention est plus particulièrement
destinée au traitement
du psoriasis. La composition selon l'invention convient en effet pour une
utilisation dans le
traitement d'affections dermatologiques, notamment humaines, et de préférence
pour le
traitement du psoriasis.
II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère
limitatif, diverses
formulations de compositions comprenant un dérivé de vitamine D, et notamment
le calcitriol.
Exemple 1 : Etude de préformulation du calcitriol
Des études préliminaires de préformulation ont été conduites pour orienter le
choix du cceur
lipidiques (phase interne huileuse) de nos vésicules lipidiques. Les
graphiques ci-dessous
présentent les résultats de tests de stabilité et de solubilité du calcitriol
dans deux excipients
Ces études de solubilité et de stabilité du calcitriol ont pour objectif de
trouver l'huile qui
permettra une bonne solubilité du calcitriol pour les propositions de phase
interne utilisée
dans ce concept et une bonne stabilité du calcitriol dans cet excipient.
Résultats
Le calcitriol est stable 1 mois à 800 ppm aux trois températures (4 C, Tamb et
40 C) dans le
Miglyol 812 (Triglycéride caprylique/Caprique : MTC) et l'acétate de
tocophérol.
A l'issue de cette étude, des solutions mères de Calcitriol ont été réalisées
dans le miglyol
812 et l'acétate de tocophérol.
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Exemple 2: Formulations des compositions de vésicules lipidiaues avant
incorporation dans le véhicule pharmaceutiauement acceptable.
Constituants Formulation 1 Formulation 2 Formulation 3 Formulation 4
Calcitriol 0.3% Miglyol 5% 5% 5% 5%
812 solution
Mi I ol812 8.8% 8.8% 8.8% 8.8%
Phos holi on 90H 2% 2%
Lipoid S75-3 2% 2%
Ni a in N M 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%
Eau Purifiée Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100%
Constituants Dénomination chimique Fonction
Eau purifiée Eau purifiée Véhicule
Phos holi on 90H Phos hatid Icholine h dro énée Interface li idi ue
LIPOID S75-3 Phos hatid Icholine h dro énée Interface li idi ue
Ni a in M Méthyl Parah drox benzoate Conservateur antibactérien
Calcitriol 0.3% Mi I ol solution Tri I céride ca r li ue/Ca ri ue Solution
mère d'actif
Exemple 2: Exemple de formulations selon l'invention sous forme de gel.
Constituants Formulation 1' Formulation Formulation Formulation 4'
2' 3'
Calcitriol 0.3% Miglyol 5% 5% 5% 5%
812 solution
Mi I ol812 8.8% 8.8% 8.8% 8.8%
Phos holi on 90H 2% 2%
Lipoid S75-3 2% 2%
Ni a in N M 0.2% 0.2% 0.2% 0.2%
Agent Gélifiant - par exemple 0.5% 0.5%
Dérivé cellulosique
Eau Purifiée Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100% Qsp 100%
Exemple 4: Procédé de fabrication des formulations des exemples 2 et 4
Le procédé mis en ceuvre dans cette invention utilise un Homogénéisateur Haute
Pression
(HHP).
Etapes de fabrication
1. Solubilisation du calcitriol
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Le calcitriol est solubilisé dans la phase huileuse, ici dans le Miglyol 812
pour réaliser la solution
mère à 0.3% de calcitriol.
2. Préparation de la phase hydrophile :
Le conservateur est solubilisé dans l'eau.
3. Dispersion de la phosphatidylcholine Hydrogénée :
La phosphatidylcholine hydrogénée mise en ceuvre est dispersée dans la phase
huileuse en
fonction de la teneur en phosphatidylcholine.
La phase huileuse est chauffée à environ 75 C pour assurer la dispersion de la
phosphatidylcholine dans cette phase.
4. Introduction de la solution mère de calcitriol
Avant d'incoporer la solution mère de calcitriol dans la phase huileuse, la
température de cette
phase doit être d'environ 50 C, afin d'éviter une dégradation du calcitriol
lié à la température de
mise en ceuvre des vésicules lipidiques.
5. Mise en température de la phase hydrophile
La phase hydrophile est chauffée à environ 50 C.
6. Mélange des phases :
Une fois les deux phases en température, celles-ci sont mélangées sous
agitation
(homogénéisation turrax 2 minutes à 8000 rpm).
Une fois cette pré-homogénéisation réalisée, l'émulsion est introduite dans le
HHP.
7. Homogénéisation Haute Pression :
L'utilisation d'un Homogénéisateur Haute Pression nécessite de fixer le nombre
de passages
dans la chambre d'homogénéisation et la pression d'homogénéisation.
Le procédé d'Homogénéisation est alors appliqué :
minimum 500 bars jusqu'à 1000 bars de pression d'homogénéisation dans la
chambre d'homogénéisation,
entre 5 et 10 passages dans la chambre d'homogénéisation.
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Au cours des passages dans la chambre d'homogénéisation, la nanoémulsion n'est
pas
chauffée, le système HHP n'est pas contrôlé en température.
8. Gélification :
5 Quand elle a lieu dasn le cas d'exemple de formulation telles que présentées
à l'exemple 3,
l'étape de gélification de la composition intervient en fin de fabrication
après les différents
passages dans l'HHP, au cours du refroidissement de la composition.
L'agent gélifiant est alors ajouté sous agitation suffisante à une dispersion
homogène, au cours
du refroidissement de la composition, ou l'agent gélifiant est hydraté dans
une partie d'eau de
10 notre système puis dilué en fin de fabrication.
L'agitation est maintenue le temps nécessaire à achever l'étape la
gélification du système.
Exemple 4: ETUDES DE STABILITE des formulations des exemples 2 et 4
1- Stabilité PHYSIQUE des vésicules lipidiques
Analyse granulométrique : Zetasizer : Nanoseries-Nano-ZS (Malvern)
Deux dilutions sont utilisées pour effectuer les analyses granulométriques
1 d 10p1 de la composition dans 15 ml d'eau distillée filtrée
2d : 1 mL de ld dans 5 mL d'eau distillée
Formulation 2 : (Phospholipon 90H)
Conditions T 0 T15j T 1 mois T 5 mois T 6mois
Taille (nm) +4 C / 213 227 224 214
4.8% 5.7% 4.4% 4.57%
TA 183.33+ 213.4 189.4 182 213
2.2% 3.9% 1.4% 2.9% 5.63%
+40 C / 195.3 190.9 190.6 206
1.9% 1.8% 5.44% 2.54%
PDI +4 C / 0.199 0.130 0.154 0.157
TA 0.08 0.092 0.066 0.07 0.154
+40 C / 0.071 0.064 0.087 0.07
H +4 C / 6.97 6.51
TA 6.78 6.36 5.75
+40 C / 6.08 5.25
