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13~
:La presente in~eIltion a pour objet les dérivé~ dié~i~ue~
de la série de 11 androsta~e de :eor~ule g~nérale
CH2-CH-P"
. COOR
dans laquelle R représente un atome d7hydrog~ne 7 un radical alcogle
linéaire ou ramifié ayant de 1 ~ 4 atomes de carbone ou un atome
de m~tal alcalin~ R~ represente un atome d?hydrogene 9 R'l représen-
te un carboxylate alcalin -COOM9 ~ représe~tant un atome de métal
~:: alcalin ou R" ~orme avec R' un groupement cé-tonique C=O, et ~
représente un atome d9hydrogene ou le radical méthyle, étant enten-
du que R" ~o~me obliga~oirement a~ec R~ un groupeme~t cétonique
quand R représente u~ atome d~hydrogene ou un radical alco~le.
~ e radical alcoyle que peu~ représenter R peut 8tre,
par exemple~ un radical méthyle 9 éthyle~ propyle~ isopropyle,
butyle ou terbutyle,
~ atome de métal alcalin que peuve~t représe~ter R e-t M
~: est, par exemple, un atome de ~odium ou de pota~siumO
~ nvention a notamment pour objet le produit de ~ormu~
` les
- ,
Cooc2H5
le proauit de ~or~ule :
,:
, ~ : '
-- 1 --
i~ ~
~
o ~ :
et ses sels alcal~ls, le produit de fo~mule.
oJ~
le produi~ de IO~S
OH
` CH2~ COONa
o~ COONa
~ '.invention a également pour objet le procédé de pr~pa-
ration de ce~ produit~ et leur application a la preparation d9a~
" ~
tre~ derivés steroqdes connus ~ ce jour.
Selon le procédé de l~invention, illustré par le sch~ma
I ci- joint, les produits de îormule g~nérale I ~ont obte~u~ en :~
îai~ant réagix9 en présence d'un age~t b~ique9 un produit de
fo~mule générale
~: .
R2~
~ .
R30~J ( I:l~
.
s
,............................ . .
~133254~3~
dans laquelle R2 represente un atome d9hydrog~ne ou le radical
méthyle e-t R3 repr~sente un r~dical alcoyle a~ant 1 ou 2 ~to~es
de carbone~ avec un halogémlre cle t.rimé-thyl~ul~onium de ~ormule
~CH3)3 S X dans laquelle ~ repré~ente un atome de brome ou d'io-
de, pour obtenir un produit de ~oxmule générale~
~ ~l (III)
R30
da~ laquelle R2 et R3 ont la sig~i~ica-tio~ précitée~ que l'on
traite par un réacti~ de déshydrogénation pour obte~ir un pxoduit
de ~o~mule générale:
,~b'~ (~V)'
20
dan~ laquelle R2 ~ la signi~ication précitée, que l!o~ traite en
presence d~un agent basique~ par un malonate d'alco~le de ~ormu~
le:
al~ H2-C-O-a;Lc (Y )
'` i; O O
., .
dans laqu~lle alc repré~ente un radical alcoyle lin~aire ou r~mii~
fié~ àyant de 1 ~ 4 atomes de carbone9 pour obtenir un produit de
; formule générale:
~ 3 -
~ .
i4~6
~ `` ~ COOalc (VI)
correspondant ~ un produit de ~ormule génerale I dans laquelle R
repré~ente u~ radical alcoyle et R' et R7' repré~ente~t en~emble
un groupement cétonique, produit ~ue l'on traite, si desir~, par
hydroly~e alcaline suivie d~une a~idiflca-tion pour obtenir un
produit de formule g~nérale:
R2 ~ ~' (VII)
COOH
0
'
correspond~nt ~ un produit de formule gén~rale I d~n~ laquell~ R
~20 repré~ente un atome d~hydrog~ne et R~ et R'9 repr~sentent en~emble
~: un groupement ~tonique, produit que l~on traite 8i dé~iré~ soit
par une quantité é~uimol~culaire d'llne base alcaline pour obtenir
le 8~1 alc~lin correspondant~ ~oit par un exc~s de ba~e alcaline
pour obtenir un produit de ~ormule générale:
~,
~:~ R ~ OH
CH2-~H~COO~i (YIII)
~ COOM
i. 3~) .
correspond~t ~ un produit de formule généra;Le I dans laquelle R
repré~ente un atome de métal al~alin~ R' repr~ente un atome d'hy-
droga~e et R" repr~sente un carbo~;ylate alcalin,
,
~ 4 --
.~ ,
5~3~;
Da~s ~e proc~dé ) lt agent basique en pré!~enoe duquel on
fait réagir l'halog~nure de triméthyl~ul~onium ~ur un pr~duit de
formule gén~rale II e~t d~ pxe~rence un alcoolate alcalll~ tel que
par exemple l~ethylate de ~odium mais on peu~ également utiliser
un hydrure alcalin qui peut atre l'hydrure de sodium~
~e r~actif de déshydrogénation que l.aon utilise pour
tra2.s~0rmer le~ produits de Iormule III en produits de ~o~ule IV
e~t de pré~érence le chloranile mais on peut également util~er
d~autres dérivé~ de la p-benzoquinone comme par exemple la 2,3-di-
chloro 5~6-dicyanobenzoquinone~ -
I, t agent bas ique en pré senc e duquel on I ait ~ irun malona-
t~ dl,alcoyle de ~ornule V sur un produit de I o~ule IV e~t de p re~érence
un alcoolate alcal~ntelque paxe~emple l.~.éthylate desodium mai~ on
peutegalementutiliserun amidure alcali~quipeut8trel~.amidure de
sodium ou un hydrure alcali~ qui peut 8tre 1~ d rure de ~odi~m.
~'hydrolyse alcaline que l'on eIfectue pour tra~sformer
les produits de ~ormule générale VI en produits de ~ormule géné-
r~le VII e~t e~ectuée de pr~ference ~ l~aide d~hydroxyde de ~o-
dium en milieu aquewc mais on peut également utili~er d~autre~
réacti~s alcalins tels que par exemple llhydroxyde de potassium ou
le bicarbonate de ~odium, llhydrolyse ét~nt oondulte ~oit en mi-
lieu aqueux ~oit e~ milieu hydroalcoolique.
~e~ bases alcalines que l!on peut utiliser pour trans-
~ormer les produit~ de formule g~nérale VII en selY alcallns cor~
respon~ant~ ou en produit~ de ~ormule g~nérale VIII ~o~t l~hyd~o~y-
de de 80dium ou de potassium.
~e~ ~poxyde~ dç ~o~ule générale III sont da~s la con-
~ormat~o~ 17~; la r~action ut~lis~e pour leur préparation est
~t~r~ospéci~ique et donne cet i om~re e~clusivement~
~e~ fonction~ alcox~rcarbonyle et h~droxycarbonyle fix~e~
~ur le cycle lactonique de diff~rents produit~ de l~in~ention sont
repré~enté~3 liées ~ ce cycle par une liaison ondulée sig2liïiant
-- 5 --
s~
que le~ deu~ isom~res a et ,~ peuvent atre obtenu~ et que 11 o~
peut se tro~rer en présence de leur mélange, I.e procédé de ~yn;
tha~e~ objet de l~invention, pr~ente un caract~re inattendu ~
plusieur~ points de vue s ainsi les rende~ent~ obtenu~ dans la
suite de~ opérations sont très satisfai~ants d!.autant que ces
opération3 mettent en oeuvre des molecules stéro~de~ de ~truct~re
complexe ; mais ~urtout lors du stade qui consiste ~ faire réagir
le produit de formule IV sur le produit de réaction dfun malo~ate
d~alcoyle de ~orm~le Y av~c un agent baslque~ e~est-~-dire sur un
anion malonate, on con~tate de façon surpren~nte que ledit anion
se fixe sélectivement sur la po~ition 17 au produit de formule IVo
. On aurait p~ s~attendre ~ ce que cet anion se conden~e
~ la foi~ ~ur le ~yst~me con~ugué 3-céto ~-4~6~ pour donner une
addition en position 7~ et ~ur l'époxyde en position 17 pour ~ormer
la lacto~e.
: ~a littérature, en e~et, donne de nombreux exemples
dans lesquels un anion malonate ou un anion provenant dlun carba-
~ion méthylique s~additionne sur des systemes cétodiéniques compa-
rable~ en tous points ~ celui des produit~ de Iormule gé~érale IV
(voir entre autres, M~ YANAGI~A, J. Org, chem.~1958, 23? 690 at
J.W. RA~LS~ JO ~mer. chem~ Soc~ 1953~ 75, 2123 ou J.A. CAMP~EIL
e-t J.C. ~ COCK~ J, amer, chem" Soc,. ~ 1959, 81, 4069, J.A.
CAMPEE:IL et Coll. Stéro~ds3 196~,, 1, 317).
Or la conden~ation a lieu uniquement sur l~poxyde en
position 17, ~an~ que ll on puisse mettre en évidence une q~elcon
que addition en position 7.
Da~s le cadre du procédé selo~ l'invention, celle-ci
a notamment pour ob~et le proc~dé pour la préparation du produit
de ~ormule:
~ 6 --
S~3~6
.
~ 0 (YII~
COOC~H5
0~
~aractérisé en ce que lton fait ré'agir en présence dlun agent
ba~ique~ le produit de formules
,~0
( II ' )
2 5
~vec le bromure de t~iméthylsul~o~ium (CH3)~S~Br , pour obtenir
le produit de ~ormule :
~ !, (IIIl )
C2H50
que llon traite par un agent de déshydrogénation pour obtenir le
~: produit de formule:
.
o
que l5On traite, en prese~ce d~un agent basi~ue, par le malonate
36
dléthyle C ~5-0-C-CH2-C-0~C2H5 pour obtenir le produit de ~ormule
VI~ dé~iré
DanY de~ conditions préf~rcntielle~ de mi~e en oeu~re
de ce procéd~ agent basigue ~n présence duquel on ~ait réagir
le produit de ~ormule II~ avec le bromure de tri~t~ylsulfonium
est l'hydrure de sodium~ l~agent de déshydrogénation e~t le chlo-
ranile et ltagent basique en pré~ence duquel-on fait réagir le
produit de formule IV~ a~ec le malonate d~éthyle est l'éthylate
de sodium.
~gal~me~t.selon l~invention~ les produit~ de formule
générale I~ da~æ laquelle R représente un radical alcoyle~ R"
~orme a~ec RC un groupe~ent c~tonique et ~ représente le radical
méthyle, c~e~t-~-dire les produits de ~ormule générale VI préci-
tée dans laquelle R2 représente le radical méthyle, peuvent atre
préparés par un proc~dé illustré par le schéma II ci-joint et ca-
ract~ris~ en ee que l!on ~ait réagir, en présence d~un agent ba~i-
que, un produit de ~rmule générale III précitée pour lequel
représente le radical méthyle avec un malonate d~alcoyle de
~ormule générale Y précitée pour obtenir un produit de ~ormule gé-
nérale :
C~
R30 ~ COOalc
dan~ laquelle P~3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atome~
: de carbone et alc r~pr~ente un radical alcoyle lin~aire ou r~mi-
: fie aya~t de 1 ~ 4 atomes de carbone, que l'on traite par un
3~ réact~ de dé~hydrog~natio~ pour obtenir un produit de formule
~énérale I dan~ laquelle R représente un radical alcoyle, R" ~orme
avec Rl un groupement cétonique et ~ repr~sente le radioal meth~-
le~
- 8 -
9L36
~ agent ba~ique en présence duquel on :~ait réagir le
malon~te d~alcoyle de formule V sur le produit de ~ormule III e~t
de pr~érence UIl alcoolate alcalin tel que par exemple l~th~ylate
de sodium mai~ on peut également utiliser ~an am:ldure alcalin qui
peut ~-tre l~amidure de ~odium ou un hydrure alcalin qui peut ~tre
1 ' hydrure de sodium.
~ e réactif de déshydrog~nat~o~ que l'on utilise pour
~ran~Iormer le~ produit~ de Iormule ~X en produ~t~ de ~o~nule VI
e3t de pre~renc2 le chloranile mai~ on peut également utiliser
dlautre~ d~ri~3 de la p-ben~oquino:~e comme par exemple la 2~3-di-
chloro 5~6-dicyanobenzoquinone.
~ in~ention a égaleme~t pour objet l.~.application des
produit~ de ~ormule g~nérale~
~ ~ ~ COOR
O
correspo~d~t ~ des produits de Io~ule gél~ér~le I pr~citée pour
lesquels R~ et R" ~orment en~emble un groupement cé-tonique et R
repre~ente un radical alcoyle, a la pr~paration de produits de
formule g~nérale:
(C)
~b=-~
O
30 d~ns laguelle R~ repr~ente un atome d~ hydrogène ou le ~adîcal
m~thyle, caractérisée en ce que 11 o~ tran~orme par chau~age en
pré~ence d~eau les produit~ de Iormule It en produits de Io~mule
~ 9 ~-
1~5436
( C ) o
On opere de préférence ~ u~e température ~up~rieure
80C et plus avantageusement entre 100C et 160C Comme la pré-
sence d'eau e~t nécessaire, il est commode9 compte tenu de la tem
pérature pré~érée d!~opérer dans des recipients clos9 donc sou~
une légère pression.
~a transformation des produits de ~ormule génerale I9~
en produits de formule générale (C) par chauffage en milieu neu-
tre est inattendue; le mécanisme probable d'une telle réaction
est exposé, sur des produits analogues, dans la description de la
demande de breve-t canadien No. J~/ ~ , déposé le ~ ~ e~rier
~es pro~uits de formule générale (C) présentent un in-
térêt thérapeutique comme il sera exposé plus loin.
~inven-tion a également pour objet l'applica-tion des pro-
duits de formule genérale:
~ ~ COOH (I")
O
correspondant a des produitq de -~ormule générale I précitée pour
: lesquels R~ et R" ~orment ensemble un groupement cétonique et I~
représente un atome dt.hydrogène ~ la préparat~on de produits de
~or~ule générale:
.
~~ (C)
O
.. :
- 10 -
.
., .
~g3 i25~3~
dans laquelle R2 represell~e un atume d9hy~rog~ne ou le r~dical
- méthyle~ caractéris~e en ce qu~ 11 on transfo~me par chauffage l~s
produits de formule Ill en produits de ~ormule C.
On op~re de préfé~ence ~ une -température supérieure a
~0C et plus avantageusement en-tre 100C e-t 220~C.
Les produits de ~ormule générale I, objets de llinYen-
tion7 trouvent également leur utilité dans la prépara-tion de dé-
rivés intéressants d~ns le domaine de la thérapeutique, autres
que le~ dérivés de formule génërale (C)
Cette utilité est décrite dans la demande de brevet ca-
nadien No /~ ci-haut mentio~née~ rela-tive ~ un procédé selon
lequel on traite les produits de ~ormule I par un acide thioalca-
no~que de formule générale R1COSH dans laquelle R1 représente un
radical alcoyle linéaire ayant de 1 ~ 4 atomes de carbone~ pour
ob-tenir d~s produits de formule générale:
COOR (B)
0 SCOR1
'
dans laquelle R représente un atome d~hydrogène ou un radical
alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 ~ ~ atome~ de carbone et
R1 et R2 ont la signi~ication précitée, que l!on transfo~me par
: chauf~age, si R représente de l!h~drogène, et par chauffage en
pré~ence d9eau, si R représente un radical alcoyle7 en produits
de formule générale:
O
3 ~ ` ~ (~)
25~3~
dan~ laquelle R1 et ~ ont la ~igni:fication préci~e,
~e produit de formule gén~r~1e A, danæ laquelle ~1 et ~
représente~t l~ radical méthyle~ et le produit de formule générale
C~ dans laquelle ~ représente le radical méthyle~ sont dénom-
més re3pecti~ement spironolactone et canr~none. Ils constituent
de~ produits intéressants dans le domaine de la th~rapeutique; ils
8~ opposent en ~ffet ~ l! action de 1! aldostérone ~ c~ ER,
1970? Medicinal Chemi~try~ 3eme Edit9 p. 1001 ~ 1003) et peuvent
ainsi 8tre utilisés pour leur action sur la diur~se. Ils trou-
vent çn particulier leur appl~cation da~s le traitement de oer-
taines a~ec-tio~s cardiaques,
~'.inYention ~ également pour objet~ ~ titre de produits
~nterm~diaires utile~ pour la prépa~ation des produits ~e formule
génerale I, les produits de formule générale:
dans l~quelle R2 représente un atome d.~.hydrogane ou le radical
méthyle et R3 représente u~ radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes
de carbone~
~es exemples su~ants illu3tre~t l'i~vention, sans tou-
te~ois la limiter.
=!=~=,~= . . ,
On met en ~uspen~ion ~5,2 g d!hydrure de sodium dans
1 500 cm~ de d$méthylsul:Eo~yde. On chau~e ~ 60~C pend~t deux
heures et on lais~e e~ contact ~ température ambia~te penda~t une
nuit~ On ajoute alors ~ la ~olution noire obte~e 1 200 cm3
5~36
de t~trahydrofuran~ refroidit ~ -5~C et ajoute 384 g d.~iodure de
triméthyl~ulfonium en su~pen~ion dan~ 1 350 cm3 de diméthylsulf
~yde, On ~ntroduit dan~ le mel~ge précédent~ refroidit ~ -5~
150 g de 3-~th9~y 3,5-androstadiana 17~one (preparée ~ partir de
la 4 androstene 3~17-dione selon A. SERINI et H. KO~ER, Ber~
1938~ 1766) dî~sou~ dans 1 200 cm3 de tétrahydro~uran. On
laisse reve~ir ~ température ambiante et agite pe~dant dix-sept
heures, On ~er~e alors le mélange réactionnel dans 15 ~ d~.eau
glacée et agite pendant une heure, On e~sore le précipite ~ormé,
o~ le lave ~ eau et on le sèche, Gn puri~ie le produit par
recristallisation dans l' acétone ce qui don~e 1 ~9t7 g de 3-~tho~y
spiro 17~ oxiranyl 395-andro tadien~ ~ous forme de crista~x in~o-
lore~. P.F., = 105a~, ~. 720 = -161 (c = 15~ éth~ol ~ 1 p.cent
de pyridlne~,
;~1~ s (( 22H322)
C~lcule: Q ~o 80,44 H % 9,~2
~rouvé : 80,5 10,0
Stsde_B_s Spi~o_1l~o~ira~yl 4~ 6-androstadi~ne ~-one
On met en ~uspen~ion 50 g du produit ob~enu au stade
. .
précéde~t dan~ 750 cm3 dtacétone contenant 5 % d'eau, On ajoute
cette ~u~pen~ion mise ~ l~abri dc la lumi~re 37,5 g de chlora-
` nile et o~ agite pendant trois heures à la température ordinaire.
; On Yerse alors le mélange réactionnel dans 2,5 ~ d'eau
oontenant 100 cm3 d~ lessive de ~oude 36 Bé et agite pendant
une heure, On e~sore le preciplté ~o~mé, on le lave ~ l'eau et
on le sèche.
On puri~ie le produit di~sou~ dan~ du chloxure d~ méthyl-
~ne par ~iltration ~ur alumine et apra~ évaporation du solYant et
trituration du ré~idu d~s l'acétone~, on obtient ~9 g de spir~
17~-o~iranyl 4,6-andro~tadi~ne 3-one sous fo~me de cristaux in-
colore~. P~a = 240C ~20 = +39 (c = 0,5% chloroforme~.
- 13 -
,~
5 ~ 3
2~ ~C2 ~ 262)
Calcul~ : C ~ 80950 H ~ 8978
~rouv~ : 8072 9 5 0
Stade C Spiro ~ ~=étho~ ~,5-androstadiane)~ 2~ étho~y-
caEbon~ ~xa ~y~l~pentane 5f-one)~
On prepare une solution éthanollque dléthylate de so-
dium ~ partir de 3,15 g de sodium et 15~ cm~ d!é-thanol~ On ajou-
te ~ cette ~olution 4578 g de malonate d'éthyle et 50 æ du pro-
duit prépar~ au ~tade A, On chau~fe ~u reflux pendant cl~q heu-
re~7 pui~ o~ re~roidit ~ la température ambiante. On ~erse lemélange reactionnel dans une ~olution aqueuse ~aturee de chlorure
dlammonium et agite pendant une heure, On essore le précipité
~o~mé, on le l~ve b, lteau et on le s~che.
On purif~e le px~dult par recri~tallisation dans l'étha-
nol ~bsolu, ce qui don~e 31~6 g de ~piro ~(3-éthoxy 3,5-androsta-
di~ne~-17,B~2~-(4~ -étho~ycarbonyl 1 l-oxa cyclopentane 5'-one)_7
sous forme de crista~ colores. P. ~. 3 1 ~1C,
nal.Y~e : (C27H385 )
Caloulé: C % 73,27 H % 8~65
'~rouv~: 73,0 8,8
Sta~de D_ ~piro ~,4~.6=androstadiène_3=onel-17~B,2~_(4l_é_h_~car_
bong~ 1 ~-o3a_c~cioPentane ~,7=one~7.
On prépare une solution éthanolique d'éthylate de sodium
: ~ partir de 5,39 g de ~odium et ~50 cm3 d'éthanol absolu. On -~a~oute ~ cette solution 46,9 g de malonate d'éthyle et 35 g du
: - produit pr~paré au stade ~ On chau~e au reflux pendant trol~
heure~ pui~ on refroidit ~ la temp~rature ambian-te, On verse le
mél~ge r~actionnel dan~ u~e ~olution de 175 g d~ chlorur~ d~am-
monium dan~ 875 cm3 d!eau glac~e et agite pendant une heure,
On e~ore le pr~ciplt~ ~ormé, on le lave ~ l!eau et on le s~cheO
On puriî~e le produit par :recristalllsation dan~ l ~ étha-
nol ab~olu, oe qui don~e 41,3 g de ~pixo r(4,6-androstadi~ns
-- 14 --
.. . .
2S ~ 36
3-o~e)-17~ 2~-(4! éthoxycarbonyl 1~-oxa cyclopentane 59 one)~
~ous ~orme de cristaux lncolores,
~ e spectre ~MN mo~tre qu~ le produi-t e~t constitu~ par
un mélange en parties a peu prè~ ~gale3 de chacun de~ lsom~re~ au
niveau de ~ub~tituant éthoxycarbonyle, P.~. = 149C, r ~ 20 =
~25 (c = Op5~ chloro~o~me).
~ max. ~ 284 ~m ~= 26000
Anal~se 5 (C25H~205 )
Cal~ulé : a % 72~7~ ~ % 798
Trouvé : 72~7 7~7
Stad~ D~ S~iro ~ (~6--andro~tadi_ne ~_ne)=17~21-~4l-~tho~y-
_arb~nyl~ xa ~ycl_pe~tane_5t-_ne)~
On m~t en ~u~pension ~0 g du produit prépar~ au ~tade C
- dans ~OG cm~ d'.acétone co~tenant 5 % d~.eau. On a~oute ~ cette
~uspe~3ion 18~2 g de chloranile et on agite pendant deux heures
temp~rature ambia~te, On ver~e alor~ le mélange réactionnel dans
1 500 cm3 d~eau et on extrait au chlorure de méthyl~neO Apr~s
~cha~e et ~aporation du solvant d!.extxaction9 on reprend le ré~i~
du par 280 cm3 de chlorure de méthyl~ne~ on ~iltre l~.in~oluble
et on traite le ~iltrat par de 11alumine. Après élimination de
11alumine et ~vaporation du sol~ant~ on recristallise le résidu
dan~ hanol~ On obtient 15~1 g de spiro ~ (4~6~androstadiane
3-one~-17~2.'.-~4'-ethoxycarbonyl 1.'.-oxa cyclopentane 5l-one)~
æou~ ~orme de crist~ux incolores, Pn ~ a 149C.
: ~ max. - 284 nm ~ = 26000
~e prodult e~t ldentique ~ celui d~crl-t au ætade D.
_x_mple 2~ _ ~piro ~ ~4 6_androstadiane_3-on~)-17~92~-(4~-carbo3y
3o 1t-oxa c~clo~entane 59=one ~ ,
On introduit 40 g du produit pr~par~ au stade D de l~e-
xemple 1 dans 200 cm3 d~eau contenant 200 cm3 d'.une solut~on
aqueu~e de æoud~ 2No 0~ agite le méla~ge obtenu pendant qui~ze
- 15 -
:
`~ 543~
heure~ ~ température ambia:nte, ee qui dor~e ~e solution orangée
que l~on re~roidit ~ 5C et que llo~ traite par 70 cm3 d!une
solution aqueuse d.~.acide chlo~hydrique 6~. On e~sore le pr~cip~
té obtenu apre~ une heure d~ a~sitation7 on le la~e ~ l~ eau et o~
le s~che,
On purifie le produit par di$solution da~s de la soude
~queuse no~le et repr~cipltation par de ll acide chlorh~drique
conce~tré. On obtient 35~4 g de spiro ~ ~, 6-androstadiène
3-o~e)-17~2~(4~-carboxy 1'~oxa cyclope~tane 5-one)~ sous forme
10 de cri8taux inco~!oress P~,F. - se décompo~e A partir de 1~0C
20 _ -35C (c a 1 ~~ chloro~orme)
)~max, ~ 283 nm = 25850
An_1 se : ( ~23~I285 )
. Calculé: a ~0 71,85 H % 7~3
Trouvé : 71~6 795
.~ . . . . .. . .
.. . . ..
Stade A _ ~etho3y;_sPiro~ =oxira~rl ~,5-estradi~ne
On met en suspension 14~3 g de méthylate de sodium dans
125 om3 de diméthylsulfoxyde, On ch~uffe ~ 60C pendant de~x heu-
reæ pui~ on ramène la su~pension ~ 7Co On ajoute 50 cm3 de ~é-
trahydrofuran~ 26 g de bromure de triméthylsul~onium et 25 g de
. 3-é~hoxy 3~5-e~tradiène 17-o~e (préparé ~elon C9 DJERASSI, J, amer,
chem. Soc. 1953, 75, 4117) di~ous dan~ 150 c~ de tétrahydro~u-
ran. On lai~se reve~ir ~ 20C et o~ agite ~ cette température
pendant deux heures, On ajoute alor~ 1 litre d~.eau glac~e puis
e~sore le précipit~ ~ormé qu90n la~e ~ eau. On recri~talli~e
, dan~ de l~éthanol~ ce gui donne 2297 g de 3-éthoxy ~piro-17~-oxi-
30 ranyl 3~5~estradiè~e ~ou~ ~orme de cri~taux incolores. P.~.
160C~ ~ ~ 20 = -177 (c = 1 % 9 pyridine~.
e~ 3~ : (C21H3002~
;
_ 16 ~
54 3 6
Calculé : C % 80,21 H % 9, ~2
Trouvé : 79, 9 9t 7
Stade :B . Spiro-17~oxiran;yl 4~ 6=e tradi~e ~ ~ne
En opér~nt comme au stade B de llexempl~ 1 mai~ en uti~
lis~t 20 g de 3-éthoxy spiro-17,~-o:~ciranyl 3,,5-e~tradiè~e~ on
obtient~ ap~s recristalli~ation dans l~.acétone~ 12,3 g de spi-
ro-1 7~-oxiranyl 4~ 6-estradi~ne 3-OI18 ~30US Ioxme de cri~tau~ in--
colores. P.F. 184C~ ~ ~ D0 - -32~6 (c - 0~5% chloroforme~
alv~e ' (C19~2402)
Calculé : a % 80,24 H % 8S51
~rouve o ~0~5 8,7
Stade C Spiro ~ ~4~6=estradi~ne ~_ne)~ ~2'r ~4l-étho3ycarbo~=
oxa_c;yc_~enta~e ,~,t-one~
En opérant comme au stade D de l! exemple 1 mai~ en uti ~
li~a2lt 11 g de spiro--1 7~-oxirs~rl 49 6-estradiène 3-one~ on obtient
apr~ xecristalli~atiorL dan~ l~éthanol~ 9 g de spiro ~ (4~6-estra-
di~ne 3-one~-17~,2'-(41.-éthoxycarbo~yl 1.~-oxa cyclope~tane 5~-one.~7
sous ~orme de cristaux illcolore~,
~ e spectre RM~ montre que le produit est ~o~mé par un
mélange d~isomères au ~lveau du substituant éthoxycarbon~e.
Dewc xecr~stalli~at~ ons æupplémentaires dans l! éthanol
donne~t un produit unique, P.F. - 185C - 186~C, ~a~ 20 - -103
(c = O~5%~ chloro~orme).
1Y~ (C24~305)
Calculé : C % 72534 H % 7,59
rouvé : 72 9 2 7y3
.. . . . . : . . .. . . .
On met en su~pen~ion da~s 30 cm3 d!eau, 5 g de ~plro
~ 4~6-androstadiène 3-one)-17~,2~-(4~-carboxy 1!-oxa cyclopenta~e
: 59-one)~. On aJoute 1,09 g de bicarbonate de ~odium et agite
pendant trois heure~ et demie ~ température ambiante. On re~roi-
- 17 -
. .
59~3
dit la solutio~ o~-tenue ~ oC et ajoute goutte à gout-te 12,7 cm~
de ~oude aqueuse no~male, on agite pendant une heure e~ demie
0C pui~ pendant vingt-quatre heures ~ -temp~rature ambiante, On
évapore alors l!.eau sou~ vide à ba~se temperature et.obtient u~
~olide blanc ~ue l'on recristallise par dissolutio~ dans l'eau
et précipitatio~ par l'acetone, On obtient ain~i 4,28 g de sel
di~odique de l!acide 2~ca.rb~xy 3l- ~ 7-(17~-hydroxy 3-oxo 4,6-an-
drostadiène)~ propionique sou~ ~orme de crlstaux crème. P~Fo
sup~rieur ~ 250C,
10 ~ ~ ~
)~maxO ~L 284 nm = 25600
( C2 3H2~3Na26 )
Calcule: a % 61,87 H % 6,32 Na~o 10~3
Trouvé : 61,9 6~0 1094
On introdu~t dans un autoclave 3 g de spiro ~ (4,6-andro-
stadiène 3-one~-17~,2'-(4l~carboxy 1~.~oxa cyclope~tane 5l~one)~
et 60 cm3 de ~toluène. On ferme l!~utoclave etPorte sous agitatio~
~ 125C pe~dant dix-sept heure~, ia pression s~établissant ~ 2,5
kg/cm2. On ~apore alor~ sous vide le milieu r~actio~nel et o~
dissout le r~sidu dans le chloro~orme. ûn lave la solution chloro-
formique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium
~t on la sache ~ur sul~a-te de ma~n~siumO Apr~s évaporation du
chloroforme, on reprend le ré~idu dans 1' éther isoprop~lique ~
l'é~ullition. Orl obtierltu~ produit cristallisé que l'on e~orep
ce qui donne 2 g de ~-lacto~e de l~acide 17~-hydroxy 4,6-pregnadiè-
ne 3-one 21-carbo~ylique ~OU6 ~orme de cri~taux incolor~ fo~dant
C ~_~720 = ~21 (c _ 1 %~ ~hloro~orme)
3~
On lntroduit darls un autoclave 3 g de spiro ~( 4~ 6-~-
-- 18 ~
5~36
drostadi~ne 3~one~-17~,2~ (4~-ethoxycarbonyl 1!-o}ca cyclope~ane
5~-one~ 57 cm3 de tolu~ne et 3 cm3 dleau. On ferme llautocla~e
et porte 90U~ agitation à 120C - 125C~, la pression 8~ établit
3 k ~ cm2, On poursuit le chau~age et l'agitation pe~dant
quinze heure~ On évapore alors sous vide le milieu réactionnel
et on obtient u~ résidu qui cristallise par addition d~éther i~o~
propyli~ue. On lave les cristaux ob-tenus ~ ll é-ther isopropylique
~ouillant p~is e~sore, On obtient ainsi 2~45 g de la ~-lacto~e
de l~acide 17~-hydroxy 4~6-pregnadiene ~-one 21~carboxy1ique sous
~orme de cristaux incolore~ Pondant ~ 163C. r ~ 20 = ~ 21
(c = 1 %, chloroforme)~
~e produit est identique à celui obtenu dans l!exe~ple
5. .
Exemple 7 : ~-lactone de llacide ~ nor 17~-h.ydrox~ 4~6-pre~na-
On introduit dans un autoclave 1 g de produit préparé
au stade C de l'exemple 398 cm3 de toluène et 2 cm3 d!eau~ On
porte sous a~itation ~ 140C, la pression s.létablit ~ 3 k ~ cm2,
On pour~uit le chau~fage et l9agitation pendant quinze heures.
On évapore alors ~ou~ vide le milieu réactionnel et on obtie~t un
ré~idu qu'on repre~d dan~ l'éth~ol au reflwc, Apr~ re~roidis~e-
ment, 031 es~ore les cristaux obte~us qu!on lave ~ l'éth~ol glac~.
On.obtient 0,6 g de ~-lactone de l~acide 19-~or 17~-hydro~y 4,6w
pregnadi~ne 3-one 21 carbo~srlique sous forme de crlsta~x incolores.
P.F. = 244C - 245C~ ~-7DO _ ~47 (c - 1 %, chloro~o~e).
- 19 _
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