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~i745
. .~
~a présente invention concerne de nouveaux dérivés
de la céphalosporine de formule générale:
~-C~2-CO-NH~f ~ ~
~ ~Al~ = N ~ -CH2Rl (I)
; .: `
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les con-
ti~nnent.
Dans la formule générale (I), l'un des symboles A
et Al représente un atome d'oxygène ou de soufre et l'autre re-
-~ présente un atome de soufre, le s~mbole Rl représente un atome
~: : d'hydrogène, un radical acétoxy, ~méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2)
thio ou ~méthyl-l tetrazol-1,2,3,4 yl-5) thio et le symbole R2
; represente un radical carboxy ou bien R représente un radical
, 1 -
: pyridinio et R représente l'ion carboxylato.
: Selon l'invention, les nouveaux produits de formùle
~ : .
générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de
formule générale: .
. ~ .
~ CH2COOH (II)
~` ~ Al :
dans laquelle A et A ont la signification précitée, ou d'un
: dérivé de cet acide tel que l'halogénure l'anhydride ou un
: ~:
: : : anhydride mixte, su.r une céphalosporine de formule g~n~rale:
: H2 11~ ~
~N~J-CH2Rl ( III )
R
- 1-
'' ~ ,
7~:~
dans laquelle R1 et R2 ont la signi~ication précit~e.
~ orsque l'on utili~e ltacide de formule g~nérale
(II) et lorsque R2 repr~sente un radical carboxy, il est pré-
~érable de proté~er pr~alablement la fonction acide du produit
de formule générale (III~ par un groupement facilement élimi-
nable tel que le radical ter~iobutyle~ G~néralement, on effec-
tue la condensation dans un solvan~ organique tel qu~ le dimé-
thylformamide, en présence d'un agent de oondensation tel que
le dicyclohexylcarbodiimide~ à une température comprise entre
0 et 40C, puis on élimine le groupe protecteur de la ~onction
acide, par exemple par coupure en milieu acide.
~or~que l'on utilise l'acide de ~ormule générale
(II) sous forme d'un halogénure, de l'anhydride, ou d'un anhy-
dride mixte, la protection de la fonotion acide du produit de
~ormule générale (III) n'est pas nécessaire. Généralement on
effectue la aondensation dans un Rolvant organique tel que le
chloroforme en présence d'un accepteur d~acide tel qu'une base
organique azot~e comme la pyridine ou la triéthylamine ou dans
un milieu hydroorganique en presence d'un agent alcalin de
condensation tel que le bicarbonate de sodium.
Le produit de ~ormule générale (III) dans laquelle
R1 xeprésente un atome d'hydrogène et R2 est le radical carboxy
e~t l'acide amino;7 désa~étoxy-3 céphalospor~nique (ou 7-AD~A)
gui peut etre obtenu soit à partir d'une pénicilline, par exem~
ple ~clon le procédé qul fait l'objet du brevet belge 747 382,
90it par d~sacétoxylation d'un produit de formule gén~rale ~III)
dans laquelle R1 représente un radical acétoxy et R2 est le ra-
dlcal carboxyl par exemple selon le procédé qui fait l' ob~et
du brevet b~lge 779 034.
3o ~e produit de formule générale ( III ) dans laquelle
R1 repr~sente un radical acéto~y et R2 est le radical carboxy
~7~5
e~t llacide amino-7 c~phalosporanique(ou 7-ACA) qui peut atreob-
tenu9.par exemple9 selon le procéde qui fait llob~et du brevot
b~lga 615 955 ou du brevet américain 3239~94.
~e~ produits de formule g~nérale (III) dan~ laquel-
le R1 représente un radical (méthy1-5 thiad~azol-1,3,4 yl-2)
thio ou (méthy1-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5)thio et R2 représente
un ~ad~cal carboxy ou bien R1 représente un radical pyrldinio
et R2 représente l'ion carboxylato peuve~t être obtenus par
ac-tion de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol~-1,3~4 ine, de la mé
thyl~1 thioxo-5 tétrazol~1,2,3,4 ine ou de la pyridine sur un
prodult de ~ormule g~n~ralç (III) dans laquelle Rl repré sente
un radical acétoxy et R2 représente le radical carboxy~
Généralement la reaGtion s'ef~ectue par chauffage
en milieu aqueux alcalin à une température comprise entre 40
et 80C et éventuellement, plus particulièrement lorsque R1 re-
pré~ente un radical pyridinio, en présence d'un activateur tel
qu'un iodure ou un sulfocyanure alcalin.
~acide de formule générale (II) peut 8tre obtenu
par saponification de l~ester méthylique ou éth~lique corre~-
pondant.
~lester méthylique ou éthylique de 1'acide de ~or-
mule générale (II) pour lequel A représente un atome dtoxygène
ou de soufre et A1 repré~ente un atome de sou~re peut être ob-
.tenu par action du ~-bromac&tylacétate de méthyle ou d'~thyle
sur le mercapto-2 éthanol ou l~éthanedithiol, selon le cas.
~'ester méthylique ou éthylique de llacide de for-
mule générale (II) pour lequel A représente un atome de ~oufre
et A1 repr~ente un atome d~oxyg~ne peut être obtenu par action
du bromo-3 ~ormy1-3 propionate de méthyle ou d'é~hyle sur le
mercapto-2 éthanol~
Selon l'invention, les produits de formule générale
~ i7~
(I), dans laquelle llun de~3 symboles A et A1 représente un
atome d~oxygène ou de sou~re et ltautre représente un atome de
soufre~ le symbole ~1 repr~sente un radical (méthyl-5 thiadia~
zol-1~3?4 yl-2) thio ou (méthy1-1 tétrazol-1~2,3,4 yl~5) thio
et le symbole R2 représente un radical carboxy, ou bien le
symbole R1 représente le radical pyridinio et leradical R2 re-
présente l'ion carboxylato9 peuvent égalem ~t 8tre obtenus res-
. pectivement par action de la méthyl~5 thio~o-2 thiadiazol-1,3,
; 4 ine, de la méthyl-1 thioxo-5 tétrazol-~,2,3,4 ine ou de la
~0 pyridine sur un produit de ~ormule générale (I) dans laquelle
A et A~ ayant la signification précitée~ Rl reprssente le radi-
cal acétoxy et R2 représente le radical carboxyO
~ a réaction s'e~fectue généralement par chauffage en
milieu aqueu~ alcalin ~ ~ne température comprise entre 40 et 80C
et éventuellement, plu~ particulièrement lorsque R1 représente
un radical pyridinio, en présence d~un activateur tel qu~un
iodure ou un sul~ocyanure alcalin.
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la
présente invention peuvent etre éventuellement puri~iés par de~
méthodes physiques telles que la chromatographie ou la cristal-
: lisation ou par de~ méthodes chimiques telle~ que formation
d~un e~ter~ puri~icat~on de ce dernier et saponification.
~es produits de formule générale (I) dans laquelle
: R2 représente un radical carboxy peuvent être transformés en
sel~ mét~lliques ou en ~el3 d'addition avec le~ base~ azotée~
~elon les méthodes connues en 80i. Ces sels peuvent être obte-
nu~ par action d~une base alcaline ou alcalino-terreuse,de l~am-
moniaque ou d'une amine sur un produit de formule générale (I)
dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un ~ther~ une c~to-
ne ou lleau ou par réaction d'échange avec un sel d~un acide or-
gar~ique. ~e sel form~ pr~cipi-te, après concentration éve~tuelle
de sa solution9 et il est séparé par filtration ou déca~tatio~.
~7~
~ e~ nouveaux d~rivés de la céphalosporine de for-
mule générale (I) présentent des pxopriétés antibacterienne~
particulièrement inter0ssante~. Ils mani~e~tent une activit~
remarquabl~ in vitro etin vivo sur les germe~ Gram~positif3 ~t
Gram-négatifs.
In vitro~ les produits se sont montrés actifs ~
de~ con~entrations compri~e entre 0,01 et 50 ~g/cm3 ~ur des
souches de ~taphylocoques sensibles ~ la pénicilline G ~Stap4y-
lococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureu~ ~mith) et à des
concentrations compri~e~ entre 0~1 et 50 yg/cm3 sur des souche~
de staphylocoque~ r~sista~te~ à la pénicilline G (Staphylocoo-
cus aureu~ MB 9) ou sur Escherichia coli souche MonodO
In vivo7 le~ produits se sont montrés acti~s sur
les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus
aureu~ Smith (5eusible ~ la pén~cilline G) ~ des doses compri-
~es entre 0~1 et ~0 m ~ kg par ~our par voie orale et a des do-
se~ oomprises entre 0J01 et 10 mg/kg par jour par voie 80US-
cutanée~ ~ Staphylococcu~ aureus ~B 9 (résistante ~ la pénicil-
line G) ~ des doses oomprises entre 10 et 300 ~ kg par voie
sou~-eutanée~ ou à Escherichia coli à des doses comprises entre
1 et100 m ~kg par joux par voie sous-cutanée ou comprises entre
entre 10 et 500 mg/kg par jour par voie oraleO
~e~ exemples suivants~ donnés ~ titre non limita-
tifg montrent comment llinvention peut être mise en pratique.
~~
A une solution de 11 g d'acide (dihydro-5,6 dithi-
ine-1,4 yl-2) ac~tique dans 250 cm3 de benz~e on ajoute 14~9 g
de chlorure de ~hionyle et 3 gouttes de diméthyl~ormamide. On
chau~îe ~ reîlux jusqu~ fln de dégagement gazeux et concentre
~ ~ec sous pression r~duite (20 mm de mercure). Par deux ~ois
on ajoute 75 cm3 de benzène et on conce~tre ~ sec sou~ pression
r~duite (20 mm de mercure) pour éliminer le chlorure de thiony-
7~a5
- ~ 1 e ré~iduel.
0~ dissout le residu dans 100 cm3 de chloroforme et,
en1 heure et ~ maintenant la temp~rature ~ 0C, onajoute la solu~on
obtenue ~ une solution de 17 g d'acide amino-7 céphalosporani-
que et de 12,75g de trléthylamine dans 250 cm3 de chloroforme~
~; Cn laisse deux heures à une température Yoisine de 20 C puis
on concentre ~ sec SOU8 pression réduite (20 mm de mercure).
0~ reprend le résidu dans 300 cm3 d'eau, on ajoute 50 cm3 d'une
solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 300 cm3
d'acétate d'éthyle; on agite ce ~élange puis on filtre sur
'~upercel" (marque de commerce)O ~a phase orga2ique est séparée
- et élim$n~ée~ A la pha~e aqueuse, on a~oute de nouveau 300 cm3
d'acétate dtéthyle pUi9 on aoidi~ie sous agitation jusqu'à pH
1,5 par addition d'acide chlorhydrique 4 ~. On sépare la phase
- organique et ext~ait la phase aqueuse trois ~ois avec 600 cm3d'~cétate dtéthyle au total. On réunit les extraits organiques9
; on les sèche sur sulfate de sodium et on les traite au noir dé-
colorant~ On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de
mercure) et on obtient 23~6 g dlun résidu que l'on reprend
dans 195 litre d'ac~tate d~thyle. on ajoute 83 cm3 d'une so-
lution 0,6 N d'éthyl-2 hexanoate de sodium dans le butanol-1 :
un produit pr~cipite. Qn agite 1 heure, on sépare le~solide par
f~ltration9 on le lave avec 100 cm3 d'o~yde diisopropyle et on
le ~che 80US pre~sion réduite ~20 mm de mercure)~ Cn obtient
: ainsi 17, 1 g de sel de sodium de l'acétoxyméthyl-3 carboxy-2
[ (dihydro-5,6 dithiin~e-1,4 yl-2) acétamido ] 7 oxo-8 thia-5
aza-1 bicyclo [4.2.0~ octane-2.
~aJD ' + 110 ~ 2 [Q120 = .~. 226 + 3 (¢
~'acide (dih;ydro-5,6 dithiinne-1, 4yl-2) ac~tique de
d~part e~t pr~par~ de la ~açon suivante:
-~ A une solution de 121~3 g de (dihydro 5~6 dithiinne
-1,4 yl-2)acetate d'éthyle dans 800 cm3 dl~thanol, on ajoute
71,4 cm~ de lessive de soude 10 N. Le mélange xéactio~nel a~t
chau~fé pendant 3 heures ~ers 50C. Après ~vaporat~on du ~ol-
vant sous pre~sion réduite (25 mm de mercure)~ le résidu est
dissous dans 500 cm3 d'eau distillée. La solution aqueuse alca-
line est lav~e deux ~oi~ par 100 cm3 au total d'~ther, traitée
par 0,2 g de noir décolorant, filtrée pUi9 acidifiée par un
excès d'acide chlorhydrique (d = 1~19)o ~'huile qui relargue
est extraite trois fois par 450 cm3 au total d'éther. ~es so~
lutions éthérées réunies sont lavées trois fois par 300 cm3 au
total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium anhy-
dre, et évaporées. Qn dissout le résidu (102,2 g) dans 150 cm3
d'oxyde d'isopropyle bouillant, puis on ajoute 50 cm3 d'éther
de pétrole (40-60C). Aprè~ 3 heures a 2~C, les cristaux appa-
rus sont ~éparés par ~iltration, lavés deux fois par 60 cm3 au
total dloxyde d'isopropyle glacé et séchés sou~ pression réduite
(25 mm de mercure). 0~ obtient 8292 g dlacide (dihydro 5,6 di-
thiinne-1,4yl-2)~acétique ~ondant à 82C.
Le (dihydro~5,6 dithiinne-1~4yl-2) acétate d'éthyle
est préparé de la ~açon suivante:
A une solution de 68,0 g d'éthylate de sodium dans
700 cm~ d'éthanol anhydre, on ajoute vers 10~C, en 15 minutes,
une solution de 94,0 g d9étha~edithiol dans 300 cm3 d'éthanol
anhydre, puis on ajoute vers 45-50C~ en 30 minute~ 209~0g
de ~-bromoac~étylacétate d'éthyle~ ~e mélange réactionnel est
agité pendant 2,5 heures ~ une températuxe voisine de ~C.
Apras ~iltration, le ~ol~ant est évaporé ~ers 70C S0~8 pression
r~duite (25 mm de mercure)~ ~e r~sidu est dissous dans 1000 cm3
de toluène anhydre; apr~s filtration puis addition de 2,0 g
d'acide paratoluènesul~onique monohydraté, le m~lange réaction-
~el est chauffe au re~lux jusqul~ complate déshydratation
~ (l'eau formée e~t séparée dans un appareil de DEAN~STARK~ ~
Apr~s refroidi~sement, la solution tolue'nique est lavée deux
fois par 200 cm3 au total d'une solution aqueu~e ~ 5% de bi-
oarbonate de sodium, deu~ fois par 400 cm3 au total dleau di~
tillée, séchée sur du sul~ate de magnésium anhydre et évaporée
sous pre~sion réduite ~25 mm de mercure). Le résidu (~g7~5 g)
est distillé~ On obtient 100,7 g de(dihydro -5,6 dithiinne 1,
4yl-2) acétate d'éthyle ~P.E.o 1 = 125-128 C~.
~e ~-bromo~c~tylacétate d'éthyle peut ~txe pr~paré
selon
A. ~URGER et G~. U~YOT, J. Qrg. Chem.~ 12, 346 (1947).
' ~ .
A une solution de 6 g d'acide (dihydro-596 dithiinne
-1,4 yl~2) acétique dans 50 cm3 de diméthyl~ormamide, on ajoute
11,2g d~acétoxyméthyl-3 amino-7 tertiobutoxycarbonyl-2 oxo -8
thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0~ octène-2 et 7,8 g de dicyclohe~yl-
~arbodiimideO On laisse en ~ontact pendant 5 heures sous agita-
tion à une température voisine de 20C puis on sépare le solide
par filtration. On reprend le ~iltrat par 300 cm3 d'acétate
20 d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse de bicarbonate
de sodium~ avec de l'acide chlorhydrique N, puis avec de l'eau.
on ~che ~ur sul~ate de sodium,traitée au noir décolorant et
concentre ~ ~9c SOUS pression réduite (20 mm de mercure). On
obtient 20 g d'un résidu que l'on chromatographie sur 330g de
~ilice. On élue avec 10 litre~ d'un méla~ge acétate d~éthyle
cy~lohexane ~1-3 en ~olumes) et concentre les éluats ~ sec sou~
pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 10,3 g
d'ac~toxyméthyl-3 tertiobutoxycarbonyl-2 [(dihydro-5~6 dithiinne
-1~4 yl-2) acét~mido¦ -7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0]octb-
ne 2 ~onda~t ~ 80C.
On di~sout 9,6 g d'~eétoxym~thyl-3 tertiobutoxycar-
bonyl-2 [(dihydro-5,6 dithiinne-lt4yl-2) acétamido~ -7 oxo-8
--8--
,~ii7~5i
thia-5 aza-l bicyclo ~Q.200~ oct~ne-2 dang 100 cm3 dlacide
trifluoroacétique. On l~isse en contact pendant 1 heure en
re~roidissant avec un bain glace-eau~ On ~oncentre ~ 6ec SOU9
pre~sion réduite (1mm de mercure)~ on aaoute 150 cm3 d7acétate
d'éthyle et concentre de nouYeau ~ sec sou~ pression r~duiteO
On reprend le résidu par une sslution aqueuse de
bicarbonate de sodium et on lave avec de 17acétate dléthyle. On
acidifie la phase aqueuse jusqu' ~ pH = 1~2 avec de llacide
~hlorhydrique 4 N en pr~sence d~acetate dléthyle. G~ sépare
la phase organique et on e~trait la phase aqueuse avec de l~a~
cétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis -sont filtre~
sur "supercel" puis séchés sur sulfate de magnésiumO On oon-
centr3 ~ æec \80US pression réduite (20 mm de mercure)~ pui8
~- lave le résidu avec de l~o~yde d'isipropyleO On obtient ainsi
3,5 g d~acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(dihydro-5,6di~hi~ne-1f4 yl-2)
ac~tamido~ -7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~4~2.0~octène-2 .
W ~ ' ~ 70 ~4 + 1,5 ( c = 1, diméthylformamide)~
; ~acétoxyméthy1-3 amin~-7 tertiobutoxycarbonyl-2
oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0~ octène-2 peut ~tre pr~paré
~elon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem.~ 9, 444 (1g66)o
3~
; A une ~olu~ion de 3,10 g d'acide (dihydro-5~6 dithiin-
~e-1,4 yl-2~acétique dans 60 cm3de benzene9 on ajoute 3 cm3 de
chlorure de thionyle et chau~Xe à reflux jusqu'~ la ~in du d~
gageme~t gazeuxO 0n conce~tre à sec sous pression reduite
(20 mm de mercure). Qn obtient une huile brune que 11on di~sout
dan~ 60 cm3 de chloroforme. Cette solution est aJout~e goutte
~ goutte et en une heure ~ une suspen3ion de 4,28 g dac~de
a~ino-7 da~ac~toxy-c~phalo~poranique dans 50 cm3 de chloroforme
et 5,5 cm3 de triéthylamine ~aintenue ~ 5C. On laisse encore
80U9 agitation pendant 45 minutes ~ une température voism e de
20C et concentre ~ sec SOU9 pression réduite (20 mm de mercure).
~e résidu est repris par 100 cm3 d'eauJ 100 cm3 d'acétate d'éthy-
s
le et la phase aqueuse est am~née ~ pH 8~ 5 par addition de tri
éthylamineO On décante la phase or~anique que llon sépareO
On ajoute 300 cm~ d'ac~tate d'éthyle ~ la phase a~ueuse et
ajoute de llacide chlorhydrique 4 N jusqu~ pH 2. On sépare
la phase organique, lave la phase aqueuse par 100 cm3 d'acétate
d'éthyle9 réunit les phases organiques qu'on s~che sur sulfate
de magnésium, traite au noir décolorant et concentre ~ 50 cm3
~ou~ pres~ion réduite (20 mm de mercure)~ Après refroidisse-
ment ~ 0C environ9 on sépare le solide par filtration et le
lave avec deux foiR 20 cm3 d'acétate d'éth~leD On obtient 296 g
de carboxy-2 [(dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2) acétamido~ -7
méthyl-3 oxo~8 thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~ oct~ne-2 sous ~orme
d'une poudre beige clair.
LQ~ = + 114,6 ~ 2 (c = 1 9 diméthylformamide)
~acide amino-7 désacétoxycéphalosporanique peut
atre préparé selon R.J. STEDMAN, K. SWERED et J.R.E. HOOVER,
J. Med. Chem., 7, 1~7 ~1964).
A une solution de 6,45 g d'acide (dihydro-5~6 di-
thiinne-1,4 yl-2)ac~tique dans 120 cm3 de benzène, on ajoute
8~7 g de chlorure de thionyle. On porte le mélange ~ reflux
jusqu'à fin du dégagement gazeux et concentre ~ sec sous pres-
sion réduite (20 mm de mercure). ~'huile brune ainsi obtenue
est dissoute dans 50 cm3 d'acétone-et cette solution est ajoutée
- goutte ~ goutte et en une heure à une solution de 12 g d'amino
7 carboxy-2~méthyl 1 tétrazol-1,293,4 yl-5) thiom~thyl~ -3
oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.03 octène-2 et de 7~5 g de bi-
carbonate de ~odium dane 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétone
maintenue ~ 3C~ On agite encore pendant une heure à 3C pui9
pendant 2 heures ~ 20C environ. Qn concentre ~ sec sou~ pre~-
sion r~duite (20 mm de mercure) 9 ajoute 150 cm3 d'eau et ~iltre
le léger insoluble. On lave la solution deux fois par 300 cm3
-10-
`;
26~7~
d'ac~tate d'éthyle et am~ne à pH 2,2 par addition d'acide chlo-
rh~drique 4 N en présence de 300 cm3 d'acétate d~éthyle~ On
~iltre sur l'~urpercel't, décante et extrait la phase aqueuse par
300 cm3 dlac~tate d'éthyle~ ~es phases organiques sont réunies
et lavée~ avec 200 cm3 d'eau, séchée~ sur sul~ate de magn~sium
et traitées au noir décolorant. On filtre et concentre le fil~
trat jusqul~ un volume de 100 cm30 On ~oute alors 700 cm3
d7~ther ~thylique et refroidit ~ 0C environt sépare le précipi-
té par ~iltration et le lave par 100 cm3 d'éther ~thylique. On
obtient 4,4 g de carboxy-2 [(dihydro-5~6 dithii~ne-1,4 yl-2)
acétamino~ -7 [(méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-S) thiométhyl] -3
oxo-8 thia-5 aza 1 bicyclo [402.0] octène-2 sous forme d'une
poudre cr~me.
~20 = -71,1 ~ 1~5 (c = 1, diméthylformamide).
~'amino-7 carboxy-2 ~(méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5)
thiométhyl] -3 oxo-8 thia~5 aza-1 bicyclo [4.2.0~ octène-2 peut
tre préparé selon la méthode décrite d ns le brevet américain
516 997,
Exeml~le 5-
A une solution de 8,3 g d'acide (dihydro-5~6 oxa-
thilnne-1,4 yl-2)~acétique dans 50 cm3 d'éther anesthésique
anhydre, on ajoute 12,4 g de chlorure de thionyle et 5 gouttes
de diméthyl~ormamide. On chauffe au reflux jusqu'à fin de d~-
gagement gazeux et concentre ~ sec sous pression réduite (20mm
de mercure). Par trois fois, on ajoute 70 cm3 de benzène et on
concentre ~ sec 80U~ pression réduite (20 mm de mercure) pour
éliminer le chlorure de thionyle r~siduel.
On dissout le r~idu dans 80 cm3 de chloroforme; la
solution obtenue e~t a~out~e en une heure et en maintenant la
temp~rature à -~0 ~C à une ~olution de 14,3 g d'acide amino-7
céphalo~poranique et de 10,6 g de triéthylamine dans 220 cm3 de
chloro~orme. Cn laisse pendant 15 heures ~ une température voi-
-11
~7~5i
sin~ de ~ 4 C puis on concentre ~ sec sous pression réduite
(20 mm de mercure)O On reprend le résidu dans 300 cm3 d'eau~
ajoute 50 cm3 dlune ~olution aqueuse saturée de bicarbonate de
sodium et 300 cm~ d'ac~tate d'é-t4yle; on agite ce mélange puis
on filtre sur ''surpercel''O La phase organique est séparée et
éliminée. A la phase aqueuse on ajoute 400 cm3 d'acétate d'é
thyle puis on acldi~ie sous agitation jusqu'à pH 2 par addition
dlacide chlorhydrique 4 No On agite le mélange puis on filtre
sur "surpexcel", et enfin on isole la phase organique par dé-
~0 cantat on. On lave les extraits organiques par quatre ~ois
250 cm d~eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les
traite au noir décolorant. On concentre ~ sec sous pression
r~duite (20 mm de mercure~ et on obtient 14~8 g d'un résidu
que l'on reprend par 50 cm3 d'acétate di~thyle. Après 30 mi-
nutes à 2C~ le solide précipité est isolé par filtration, lavé
deux foi~ par 15 cm3 d'acétate d'éthyle, puis deux fois par
15 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite
(0~5 mm de mercure). On obtient ainsi 6,4 g d'~cétoxym~thyl-3
carboxy-2 [(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acét~mido~ -7
oxo~B thia-5 aza-1 bicyclo ~4.2.0~octène-2, ~ondant avec décom-
position à 190-191C.
L~J 20 _ ~67~8 ~ 1~5 (c a 1~ diméthylformamide).
. . ,
~tacide ~dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétique
de départ peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 20 g de ~dihydro-5,6 oxathiinnc-1,
4 yl;2) acétate d'éthyle dans 55 cm3 d'éthanol, on a~oute une
solution de 5 g de soude dans 30 cm~ d'eau~ Le mélange réaction-
nel est chau~é une heure ~ 50C, pui~ on laisse revenir ~ 20C
environ et on a~oute 100 cm3 d'éthanol~ Apres une heure ~ ~2C,
las crist~ux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois
par 25 cm3 d'éthanol~ Le composé cris-tallin obtenu est séché
sou~ pres~ion réduite ~ur potasse (0~5 mm de mercure). On ob-
-12
S
tient ain~i 15,2 g de ~l de sodium de l'acide (dihydro-5~6
oxathiinne~194 yl~2) acétique ~ondant à ~48C.
~e sel de sodium obtenu est dissous dan~ 50 cm3
deau distillée; on acidi~ie par addition d~acide chlorhydri-
que 4 N, puis on sxtrait deux fois par 150 cm3 d'éther anesth~-
~ique. On réundt les extrait~ éth~rés, pui~ on lave deux ~oi~
par 100 cm3 d~ eau. On sèche ~ur sulfate de sodium et on traite
au noir décolorant~ On concentre ~ sec sou~ pression réduite
~20 mm de mercure). Qn obtient ainsi 13 g d'acide (dihydro-5~6
oxathlinne-1,4 yl-2) acétique9 sous ~orme huileuse,
~e (dihydro-5,6 oxathilnne-1,4 yl-23 acétate d'éthy-
le peut 8tre préparé de la façon suivante:
A une solution éthanolique dtéthylate de sodium (ob
tenue en ~aisant réa~ir 17,2 g de sodium sur 570 cm3 d'éthanol
anhydre) on ajoute vers 10C e$ en une heure, une solution de
58,5 g de mercapto-2 éthanol dans 220 cm3 dléthanol anhydre.
Apras avoir porté le mélange réactionnel ~ 45-50~C, on ajoute
en 45 minutes 157 g de Y-bromoacétylacétate d~éthyle puis le
mélange réactionnel est agité pendant 2 heures ~ une température
~oi~ine de 25C. Aprè~ filtrationg le solvant est evaporé vers
50C ~ous pre3sion réduite (20 mm de mercure). ~e résidu est
dissou~ dans 1000 cm3 de tolu~ne anhydre; on ~iltre à ~ouveau
pu18 on a~oute 1,5 g d~acide paratolu~ne~ulfonique monohydraté.
On chau~fe le mélange réactionnel au reflux ~usqulà compl~te
d~sbydratation (l~eau fo~mée étant séparée dans un appareil de
DEAN-S~AR~) puis on distille 200 cm3 de toluène. Apr~s re:eroi-
dissement, la solution toluénique est filtr~e~ lav~e deux foi~
par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium9
puie pax deux ~ois 200 cm3 d~eau; on s~che ~ur sulfate de ao;
dium~ traite au noir décolorant, ~iltre et évapore sous pres~ion
r~duite (20 mm de mercure). On obtient un résidu (131,9 g) que
l~on chromatographie sur 550g dlalumir.e. On élue avec 2,5 litres
; lQ~:67~5
dlun m~lange acétate d'éthyle-cyclohexane (1-19 en volumes) et
on concentre les éluats à sec ~ou~ pression réduite ~20 mm de
mercure). On obtient ain~i 75,7 g de(dihydro-5,6 oxathiinne-1,
4 yl-2~ acétate d'éthyle, sous forme d~huile.
Exemple 6-
A une solution de 8~9 g dtacide (dihydro-5~6 oxa-
thiinne-1~4 yl-3) acétique danq 90 cm~ d'éther anesthésique
anhydre~ on ajoute 13,2 g de chlorure de thionyle et 5 ~outtes
de dim~thylformamideO On chau~fe au reflux jusqu'~ ~ln
de dégagement gazeux et concentre à sec sous pre~sion réduite
( 20 mm de mercure). Par deux ~ois; on ajoute 50 cm3 de chlo-
roforme et on concentre ~ ~ec, sous pression réduite ( 20 mm de
mercure) 7 pour éliminer le chlorure de thionyle résiduel.
On dissout le résidu dans 90 cm3 de chloroforme; la
solution obtenue est ajoutée en une heure et en maintenant la
; température ~ -10C, à une solution de 15,1 g d'acide amino-7
céphalosporanique et de 11,2 g de triéthylamine dans 240 cm3 de
chloroforme. On laisse pendant 15 heures à une température voi_
sine de ~4C puis on concentre à sec 80us pression réduite
( 20 mm de mercure). Qn reprend le résidu dans 250 cm3 d'eau et
on am~ne ~ pH _ 7~5 par addition d'une solution aqueuse saturée
de bicarbonate de sodium. On lave la solution obtenue a~ec deux
~ois 250 cm3 d'acétate d'~thyle; les couches organiques sont
séparées et éliminées. On ajoute ~ nouveau 300 cm3 d'acétate
d'éthyle à la phase aqueuse, puis on acidifie, sous agitation9
~usqu'~ pH 2, p~r addition d'acide chlorhydrique 4 Nr On ~iltre
sur "supercel"~ Qn isole la phase organique par décantation~
on la lave par deux ~ois 100 cm3 d'eau pui8 on 1Q e~che sur sul-
fate de sodium et on la traite au noir décolorant. On concentre
~ ~ec ~ous pression r~duite ( 20 mm de mercure). On obtient
16 g dtun r~sidu que l'on reprend par 50 cm3 d'ac~tate d'éthyle.
A la solution ainsi obtenue on ajoute, sous agitation, 500 cm3
-14-
2~74~
dloxyde dli~;opropyle. On agite une heure puis le solide appa-
ru e~t séparé par ~iltrationO Qn lave deux fois avec au to-
tal 200 cm3 d'o~yde dli~opropyle~ pui~ s~che BOUS pres~ion ré-
duite (0~5 mm de mercure). On obtient ainsi 8,1 g d'scétoxy-
méthyl-3 carboxy-2 ~(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-3) acétami-
do ] -7 oxo-8 thia-5 aza 1 bicyclo C4.2~0] octène-20
~aJ20 = ~85,7 ~ 1,5 (c - 0,95, diméthylformamide~.
L'acide (dihydro-5~6 oxathiinne-1,4 yl-~) ac~tique
de départ peut être préparé de la façon sui~ante
A u~e solution de 13,4 g de (dihydro 5,6 oxathiinne
-1,4 yl-3) acétate d'éthyle dans 134 cm3 d'éthanol, on ajoute
une solution de 3,2 g de soude dans 18 cm3 d-~eau. ~e mélange
réactionnel est chauffé une heure à 60C, puis concentré ~ sec
~ous pression réduite (20 mm de mercure)O Qn obtient un résidu
que l'on reprend par 250 cm3 d'eau; on extrait par 200 cm3
d'~ther anesthésique, décante et élimine la phase étp~rée. La
phaRe aqueuse est acidi~iée A pH = 1 par addition d'acide chlo-
rhydri~ue 4 N puis extraite trois ~ois avec au total 600 cm3
d'éther anesthésique. ~es fractions éthérées sont réunies, la-
vées deux ~ois avec au total 200 cm3 d'eau, séchées sur sulfate
de sodium et traitée~ au noir décolorant. Après ~iltration on
concentre à sec ~ous pre~ion réduite (20 mm de mercure). On
obtlent ainsi 899 g dlacide (dihydro 576 oxathiinne~1,4 yl-3)
~cétique9 sous ~orme huileuse, que l'on utilise tel quel~
Le ~dihydro-5,6 oxathiinne 1,4 yl-3) acétate d'éthy-
le peut 8tre préparé de la façon`suivante:
A uns solution ~thanolique d'éthylate de sodiumg
(obtenue par action de 11,2 g de sodium sur 350 cm3 dtéthanol
anhydre), on ajoute ver~ 10C et en une heure, une solution de
38,2 g de merc~pto-2 éthanol dans 146 cm3 d'éthanol anhydre.
Aprè9 ~voir porté le mélange réactionnel a une température de
45-50 C, o~ a~oute en 20 minutes9 102,8 g de bromo-3 formyl-3
--1 5 -
. 3L~;Z~i7~5
propionate d'éthyle. ~e mélange réactionnel est agite pen-
dant 15 heures ~ une temp~rature voisine de 25~C. Apr~s ~
tration9 le solvant est évaporé vers 50C ~ou~ pression rédui-
te (20 mm de mercure)O ~e ré~idu e~t dissoua dans 500 cm3 de
tolu~ne anhydre; on ~iltre ~ nouveau puis on ajoute 1,5 g
dlacide paratolu~nesul~onique monohydraté. On chauffe le mé-
lange réactionnel au reflux jusqu'~ complète ~éshydratation,
eau formée étant séparée dans un appareil de D~AN-STARK),
puis on é~apore le solvant vers 50C sou~ pres~ion réduite
(20 mm de mercure). On reprend le résidu par 700 cm3 d'éther
anesthé~ique; il appara~t un insoluble que l'on élimine par
~iltration sur "supercel". On lave la solution éthérée trois
~oi~ avec 600 cm3 d~eau au tot~l puis seche sur sulfate de so-
dium,traitée au noir décolorant et filtre On concentre à sec
sous pression r~duite (20 mm de mercure) et on obtient 65 g
dlun ré~idu que l~on chromatographie sur 600 g d~alumine. On
élue avec 2,6 litres d'un mélange acétate dl~-thyle-cyclohexane
(1-19 ~n volume~) et on concentre à sec sous pxession réduite
(20 mm de mercure). On obtient ainsi 1698 g de (dihydro-5~6
oxathiinne-1~4 yl-3) acétate d'éthyle sous forme d'huile.
Le bromo-3 formyl-3 propionate d'éthyle peut être
préparé selon M. AEBERLI et M.ERLENMEYER, Helv. Chim. Acta.,
33, 503 (1950)o
Exem~e 7-
Qn dissout 10 g de sel de sodium de l'acide acétoxy-
méthyl 3 carboxy-2 [(dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2) acétamido~-7
oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0~ octène-2 d~ns 200 cm3 d'eau
distill~e~ On a~oute ~ cette ~olution 2,25 g de bicarbonate de
30dlum puis 3,54 g de méthyl-2 thioxo-5 thiadlazol-~,3~4 ine et
on chau~e SOU3 agitation ~ 60C pendant 16 heures. Après re-
~ro~di~sement, le mllieu réactionnel est lavé par 200 cm3 d'acé-
tate d~éthyle. On amène le pH du milieu à 6~5 par addition
d~acide chlorhydrique 4 N puis lave ~ nouveau par 200 cm3 d'acé-
-16
- tate d~éthyle. On acidifie ~ pH 2 par addition d~acide chlorhy~
drique 4 N en présence de 200 cm3 d'acétate dléthyle. Apr~s
décantation de la pha~e organique~ on extralt deux foi~ la
pha~e aqueuse avec au total 200 cm3 d~ac~tate dléthyleO ~es
extraits organiques sont réunis, lavés trois fois avec au to-
tal 500 cm3 dleau, séchés sur sul~ate d~ sodiumD traités au
noir décolorantt ~iltrés pui8 concentrés ~ sec 30u~ pression
réduite (20 mm de mercure)O ~e r~idu solide obtenu e3t repri~
par 200 cm3 d~oxyde dlisopropyle, séparé par filtration puis
séché sous pression réduite ( 2 M~ de mercure).
On obtient ainsi 6 g de carbo~y-2 [(dihydro-5,6 di-
thiinne~1~4 yl-2) ac~tamido3 -7 ~(méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl~2)
thiométhyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L4.2.0~octène-2, ~on-
dant ~ 170C.
a~ = 70 ~ 1 (c ~ 1, diméthylformamide).
'I ,
La méthyl-2 thioxo-5 thiadiazol-1,3,4 i~e de départ
peut atre préparée selon le brevet américain 3 073 731.
xemple 8-
A 250 cm3 d'une solution tampon ~ pH 6,4, on ajoute
16~4 g d'acétox~méthyl~3 carboxy-2 ~(dihydro-5,6 dithiinne-1,4
yl-2) acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aæa-l bicyclo ~4.2.0]octène-2~
3~75 g de bicarbonate de sodium et 5~05 g de méthyl-1 thioxo-5
tétrazol-1~2~3,4 ine et chauffe la solution obtenue pendant 6
heures a 60~C. Apres refroidis~ement, on ajoute 50 cm3 dlune
solution saturée de bicarbonate de sodium et lave avec 300 cm3
tate dl~thyle pUi8 traite la phase aqueuse au noir décolo-
r&nt et amène celle-ci à pH 2 par addition d'acide chlorhydri-
que 4 N en présence de 250 cm3 d~ac~tate d~éthyle. On sépare
l~ac~tate dl~thyle par décantation et lave la phase aqueuse
par 300 cm3 d~acétate d~thyle. ~es extraits organiques réuniq
sont séch~s sur sulfate de magn~ium, traités au noir d~colorant
et filtrés.
-17-
;7~
Pour purifier le dérivé de la céphalosporine~ on
ajoute à ce~te solution 8~4 g de diphényldiazométhane et on lais-
se le mélsr~e ~9uS agitation à lme température ~oisine de 20C
pendant 16 heures. On concentre ~ sec sous pression réduite
(20 mm de mercure) et le résidu (18j8 g) e~t chromatographié
sur 200 g de gel de silice~ en éluant avec un mélange acétate
d'éthyle- cyclohexane (50-50 en volumes), Par évaporation du
solvant, on obtient 7,6 g de t(dihydro~5,6 dithiinne-1,4 yl-2)
ac~tamido~-7 diphénylméthoxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétra~ol-1~2
3,4 yl-5) thiométhyl~ -3 PXo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L4.2.0~
octène-2 SOU9 for~e d'une laque. ~'ester diphénylméthylique
(7,5 g) e~t di~sous dan~ 25 c~ d'ani~ole et 20 c~ d'acide tri-
fluoroac~tique et laissé ~ 20C environ pendant 15 minutes sous
agitation. On concentre à sec sous pression réduite (1mm de mer-
cure), pui~ on ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle et une solution
saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à pH 8~ ~a phase aqueuse
est séparée par décan~atio~ lavée par 100 cm3 d'acétate d'éthy-
le, traitée par du noir décolorant, ~iltrée et acidi~iée à pH 2
par addition d'~cide chlorhydrique 4 N en présence de 400 cm3
d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de
sodium~ filtre et concentre à ~ec sous pression réduite (20 mm
de mercure). On obtient 4,5 g de carboxy-2 L(dihydro-5,6 dithi-
inne-1,4 yl-2) acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazol 1,2,3,4 yl-5)
thiométhyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.~ octène-2.
~a méthyl-1 thioxo-5 tétrazol-1,2,3~4 ine a été pré-
par~e ~elon RoSTO~E et Fx. HENKE-STARK, JO PraktO Chem. 124
261 (19303~
A 45,2 g de ~el de ~odium de llac~toxyméthyl-3 car-
boxy-2 [(dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2) acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-1 bicyclo[4~2.030ct~ne-2 et 194 g de thiocyanate de
potassium, on aJoUt2 47 cm3 d'eau et 16,1 cm3de pyridine. Apras
.
-18-
~0?67~$
agitation/ on obtient un milieu sirupeux homog~ne dont on ajus-
te le pH ~ 6, 5 par addi*ion d ' acide phosphorique concentr~ .
On chauf~e ~ 60C pendant 5 heureFl~ Apr~ refroidi~sement9 on
~, dilue le mélange réactionnel par 1 litre d'eau distillée et on
,, lave troi~ foi~ par 800 cm3 de chloro~orme au -total. On élimi-
ne les dexnières traces de chloro~orme dans la phase aqueuse
:. par distillation sous pression réduite (20 mm de mercure~ puis
on traite au noir décolorant~ filtre sur "supercel" et refroidit
par un bain glace-eau. On acidi~ie ~ pH = 2 par addition
dlacide chlorhydrique 4 N9 en maintenant la température au-des
~OU9 de 5C; un prodult précipite.
On agite pendant une heure en continuant a refroi-
dir,dans u~ mélange glace~eau, puis on lave deux fois par dé-
cantation avec 1 litre d'eau glacée. On isole le précipité
par ~iltration et on le lave trois fois par au total 2 litres
d'eau glacée. ~e solide obtenu est mis en suspen~ion dans
120 cm3d'eau et on ajoute 120 cm3 d'une solution à 25~o d"'Am-
berlite IA 2" dans la méthylisobutylcétone. On agite jusqu'à
d~ssolution totale du solide, puis on décante la phase organi-
que qui est éliminée. On extrait la phase aqueuse deux fois
par au total 240 cm3 de solution a 25% d"'Amberlite IA 2" dans
, la méthylisobutylcétone pui~ par 300 cm3 d~a¢étate d'éthyle et
en~in trois foi~ par au total 300 cm3 d'éther anesthésique. On
évapore lleau ~ous pre~sion réduite (20 mm de mercure) à 40C.
On obtient une huile que l'on triture dans 800 cm3 d'ac~tone.
~e solide apparu est isolé par filtration, lav~ trois ~ois par
; au total 300 cm d'acétone pUi8 séché sous pression réduite
(0,5 mm de mercure)~ On obtient ainsi 8t3 g de carboxylato-2
t(dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2) acétamido~-7 oxo-8 (pyridinio
-lm~thyl)-3 thia-5 aza~1 bicyclo~4.2.0~oct~ne-20
~ 20 = ~67~8 ~ 1,3 (c = 1, eau).
ol 9 -
Exem~le 10-
. .
0~ dis~3out 14 g de ~el de sodium de llacide ac~to-
xyméthyl-3 carbo~y-2 [~dihydro-5~6 oxathiinne-1~4 yl~-2) acéta-
j mido]-7 oxo 8 thia-5 aza-1 b.icyclo ~4~2.0~ octène-2 dans 350 cm3
- dl e~u distillée. On ajoute à cette solution 2,69 g de bicarbo-
nate de sodium puis 4,65 g de méthu1-2 thioxo-5 thiadiazol-1,3~4
. ~ne et on chauffe Rou8 agitation à 60C pendant 6 heuresO Apr~s
refroidissement~ le milieu réactionnel est lavé par deux ~ois
150 cm~ dlacétate d'éthyle puis acidifié a pE 2 par addition
dlacide chlorhydrique 4 N en présence de 350 cm3 d'acétate dlé-
thyle. Après.décantatio~ de la phase organique~ on extrait deux
~ois laphase aqueuse avec autotal 150 c~ ~'acetate d'ethyle.~es ex-
traits o~$aniques sont réunis,lavés six ~ois avec 600 cm3 dleau
au total, séchés sur sulfate de sodium, traités au noir décolo-
rant, filtrés pUi9 concentrés sous pression réduite (20 mm de
mercure) jusqu'à un volume ~inal de 80 cm3. Apr~s 30 minutes
~ 2C, on sépare par ~iltration le composé solide formé~ puis
on le lave deux ~ois par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et en~in
par 100 cm d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression
réduite (0,5 mm de mercure), on obtient 7,5 g de carbo~y-2
~(dihydro-596 oxathlinne-1,4 yl-2) acétamid.o~-7
[(m~thyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thiométhyl~-3 oxo-8 thia-5 aze1
bicyclo L4.2.0] oct~ne-2.
t~ = _90O7~ + 1 5 (c - 1, diméthyl~ormamide)~
D
~e æel de sodium de l~acétoxyméthyl-3 carboxy-2
[(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido]-7 oxo-8 thia-5
aza 1 bicyclo [4~2oO~octène-2 est préparé de la façon suivante:
. A une solution de 70 g d'acéto~yméthyl-3 carbo~y-2
[(dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-1 bicyclo [4.2.0~ octène-2 dan~ 2000 cm3 dlacét~te d'~thyle,
on ajoute 325 cm3 d'une solution 0,6 N d'éthyl-2 hexanoate de
sodium dan~ le bu~anol-1; un produit préciplte. On agite une
heure, pu19 on ~épare le ~olide par filtration~ On le lave
-2~L
~ Z~ 4 S
trois fois avec au total 900 cm3 d'ac~tate d'éthyle puis trois
foi~ aYec au total 750 cm~ d'oxyde d'isopropyl0 et o~ sèche
sous pression réduite (20 mm de mercure)O On obtient ainsi
5398 g de sel de sodium de l~céto~yméthyl-3 carbo~y-2 ~(dlhy-
dro-5,6 oxathiinne 194 yl-2) acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1
bicyclo ~4.2.0~ octène~20
~a]20 = ~122,1~ ~ 1,8~ (c = 0~96; eau)~
. .
Exem~le 11-
On dissout 14 g de sel de sodium de l'acide acéto~y-
m~thyl-3 carboxy-2 ~(dihydro~5,6 oxathiinne-1~4 yl-2) ac~tamido~7
oxo-~ thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.o3 octène~2 dans ~50 cm3 d'u~e
solution tampon pH - 6~2 composée de 47,1 g de phosphate ~ono-
potassique, 80,9 cm3 de soude N et d~eau. On ajoute ~ cette
solution 2,69 g de bicarbonate de sodium puis 3,7 g de méthyl-1
thio~o-5 t~trazol-192,3,4 ine et on chauffe sous agitation à 60C
pendant 6 heures. Apr~s refroidissement, le milieu réactionnel
est lavé avec deux ~ois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Gn acidifie
à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 4 N en présence de
350 cm3 d'acétate d'éthyle. Apr~s décantation de la phase orga~
~ique7 on extrait deux fois la phase aqueuse avec au total
150 cm3 d'acétate d'~thyle. ~e~ extraits organiques sont réuni~
lavés sept ~ois avec 700 cm3 d'eau au total, séchés sur sulfate
de sodium, traités au noir décolorant, filtr~s puis concentrés
sous pression réduite (20 mm de mercure~ jusqu~ obtention dlun
volume final de 120 cm3. On ajoute alors ~ou~ agitation 120 cm3
a~oxyde d~isopropyle; apr~s précipitation, on agite une heure
puis on s~pare le ~olide par filtration~ Qn le lave deux ~oi~
avec au total 100 cm3 d'oxyde d'i~opropyle, pui8 le 8ache sou~
~ pre~io~ réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 495 g de
Garbo~;y 2 r(dihydro-596 oxathiinne-1,4 yl-2) acétamido ~ -7
[(méth~1-1 tétraæol 1,2,3,4 yl-5) thiométhyl~ -3 oxo-8 thia-5
i7~5
aza~1 bicyclo [4c2,,~octène~2, solvaté avec environ 10%
dtacetate d~éthyle.
On obtient le sel de ~odium du carboxy-2 L(dihydro
-5,6 oxathiinne-1,4 yl-2) ac~tami~o~-7 L~méthyl-1 tétrazol-l~
2~3~4 yl-5) thiométhyl~-3 oxo-8 thia 5 aza-1 bicyclo [4O2~0]
oct~ne-2 en dissolvant l ~ acide correspondant dans une solutior
aqueuse 0,1 N de bicarbonate de sodium et en lyophilisant.
[~JD = +34~9 + 9 (c _ 0~87~ eau)0
-22-
