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~ ~ ~ ~n
~ J ~V
~ a présente invention a pour obje-t un procédé de
pr~paration d~un nou~eau dérivé st~ro~de triénique~ le 3~oxo
17~ n amyloxy estra 499911-triane.
On connaissait déjà de nombreux s-tér~des txiéniques
portant un groupement éther en position 17; un certain nombre
d'entre-eux ont déjà été décrits, par exemple, dans le brevet
français 1 492 985; mais le produit cité ci-dessus n~a pas
été décrit à ce jour. On connaissait également les propriétés
anabolisantes et androg~nes de quelques uns ae ces stéro~des.
Or~ ient d'être trouvé ~ue le 3-oxo 17~ n
amyloxy e~tra 479911-triane présentait une activité anaboli-
sa~te et androgène très supérieure a celle des déri~és de
structure voisine, notamme~t par voie buccale, et que~ de plus,
ce produit présentait une très ~aible hépatotoxicité~ ~es
propriétés justifient l~utilisation du 3-oxo 17~ n-amyloxy
estra 4,9,11-triène en thérapeuti~ue humaine ou am male.
Ainsi~ le 3-o~o 17~ n-amyloxy estra ~J9~ triène
peut ~etre employé comme médicament~ pour lutter notamment con-
tre l!~asthénie, la maigreur~ l~ostéoporose et l~impuissanceO
~a posologie utile est variable selon le sujet, la
voie d~administration et l~a~fection traitée; elle peut être,
par exémple9 comprise entre i et 100 mg chez l~adulte par
~oie orale par jour.
Le 3-oxo 17~ n-amyloxy estra ~9,11-tri~ne peut être
utilisé par voie buccale ou transcutanée. Il peut être présen~
t~ par exempleg sous forme de comprimés de cachets~ de capsu-
le~ ou de suspensions ou solutions injectablesO
; ~e 3-oxo 17~ n-amyloxy estra 4,9,11-triène peut être
employé pour la préparation de compositions pharmaceutiques
ren~ermant ce produit à tire de principe actifO Ces composi-
tions sont préparées par les procédés usuels de la pharmaco-
technie.
,
~ 1 ~
~7!~3~
~e proced~ de pr~paration du 3-oxo 17~ n-amyloxy
estra 4,9,11-triene~ objet de llin~en-tion est caract~risé en
ce que l'on fait agir un agen~ alcalin sur le produit de for~
mule I :
~ O.EI
~ (I)
K
dans la~uelle K représente un groupement cétal, puis soumet
le produit obtenu a l'action d'un halogénure de pentyle pour
obtenir le produit de formule II :
(~H2~4CH~
~ (II)
K . .
que lton soumet ~ l'action d'un agent d~hydrolyse acide capa-
ble dé libérer la fonction cétone en ~ et obtient ai~si le
3-oxo 17~ n-amyloxy estra 4,9~ tri~ne.
K représente de pré~érence un groupement alkylc~tal cyclique
ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment l'éthylènecétal
ou le propylaneoétal ou bien un dialkylcétal~ par exe~ple~ le
diméthyl ou le diethylcétalO
L'agent alcalin est de préférence un amidure alcalin,
~:: un hydrure alcalin comme llhydrure de sodium, un métal alcalin
un alcoolate alcalin ou un organométallique alcalin~
~a r~action du produit de formule I, a~ec l'agent
alcalin~ a lieu de préference au sein du tétrahydrofuranO
~'halogénure de pentyle e~t de préférence un bromu-
re~ chlorure ou iodure de pentyle~
~agent dthgdrolyse est de préférence l'acide chlo~
rhydrigue, sulfuri~ue, acétique, citrique ou paratoluènesulfo-
ni~ue.
~7 ~ 3~
~ exemple suivant illustre l~invention sans toute-
fois la limlter~
E~emple :
triène
Stade A : 3-é~hylènedioxy 17~ n amyloxy estra 499,11~triene
On introduit 4,5 g dlhydrure de sodium ~ 50~0 dans
llhuile dans 90 cm3 de tétra~ydro~uran. On ajoute alors 22,5
cm~ de diméthylsul~oxyde. On agite la suspension ainsi obte-
nue pendant trente minutes à 22C. On introduit en une seule
fois 3g de 3-éthylènedioxy 17~-hydroxY estra ~9,11-tri~ene. On
agite la suspension ainsi obtenue pendant trente minutes à 22C
et introduit en une seule ~ois 6 cm3 d'iodopentane~ On agite
la suspension ainsi obtenue pendant diæ-sept heures à 22C. On
ajoute alors goutte à goutte 60 cm3 d'eau. On extrait au chlo-
rure de méthylane, lave à lleau~ sèche et é~apore la solution
ai~si obtenue~ On obtient 4~3 g d'une résine que l'on utilise
telle ~uelle dans le stade suivant.
Stade B : 3-oxo 17~ n-amyloxY estra 4 9211-triène
On introduit les 4,3 g de résine obtenue au Stade A
dans une solution renfermant 80 cm3 de tétrahydrofuran et 40
cm3 dlacide acéti~ue à 50~o d'eau. On maintient la solution
ainæi obtenue ~ous agitation pendant une heure. On verse la
solution dans l'eau, la neutralise par addition de bicarbonate
de sodium. On extrait au chlorure de méthylèn~, lave la solu-
tion~ sèche et distille ~ sec. On obtient ainsi 6~5 g d'une
huile que lton chromatogràphie sur silice en éluant à lléther
isopropyli~ue: on obtient 1,510 g de 3-oxo 17~ n-amyloxy estra
4,9,11-triane.
On a pr~par~ des comprimés répondant a la formule
suivante:
~27~30
3-oxo 17~ n~amyloxy eStra 4,9,11~trj~ne .d....... ~ 25 mg
~xcipient, talc, stéarate de magnésium,
~midon ...,~ O~ ....O...g.sOp~ un oomprimé
~t~ =
. .
1) Détermination de llactivité anabolisante-andro~ne:
_______ __~______________________________ ____ __
~ a détermi~ation a été effectuée selon la technique
de HERSHB~RGER (Proc. Soc~ ~pO Biol. ~ed. 1953~ ~, 175) lé-
gèrement modifiëe~
~0 Des groupes de 5 rats males agés de 19 ~ 21 jours
æont castrés puis traités ~uotidiennement pendant 10 jours par
voie buccale. ~es animaux sont sacrifiés vingt-quatre heures
après le dernier traitement. ~a prostate et les ~ésicules
séminales sont prélevées et fixées pendant vingt-~uatre heures
dans une solution de ~ormol à 10 % dans du s~rum physiologi~ue,
puis disséqu~es et pesées. ~e levator ani est prélevé et pesé
lSétat frais. l~augmentation du poids des orga~es génitaux
indi~ue llef~et androgène anabolisant du produit ~est~.
~es produits ont été administrés par vo~e buccale
dans une solution ren~erma~t 0~5 cm~ d~huile d'ollve et 0~5
cm3 de caxboxym~thylcellulose ~ 0~25 % dans l~ëau.
~ es ré~ultats obtenus ont ét~ les suivants:
( le 3-oxo 17~ n-amyloxy estra 4 ~9 ,11 -tri~ne a ~t~ tudié en
; comparaison aveo des dérivés de structure voisine déj~ décrits).
.
- 4 ~
~7~3~
. ~ . ~ ~ _ . _ .
Produits Doses~evator ani Vésicules Prostate
~ tudi~ ~ ~g/ra t/ j our mg séminales mg mg
___ _ . ~ , __~
3_oxo 17~ 0 18~7 5~5 11,2
n~amgloxy 102894 13,1 27~7
estra 4,9~ 3047,1 2395 44~7
11-triène ______~!___ 53~1 64~0
3-oxo 17~ 0 11~ 493 9,8
n-propylo- 1002593 1499 33~5
xy estra 1 000 3897 6698 7494
4,9~
trie~e
_ , _ . . _ . ____
3-o~o 17~- 0 13,0 4~5 7~o
(2~-méthyl) 20 29,0 17~0 .34,1
10 allyloxy 100 23,5 16J7 39~o
estra 4,9, 500 37,5 52,3 66,2
11-triène
__ ~ . , . ___ . _
~-oxo 17~- 0 1~,3 4,7 7,6
(cyclopro- 10 20,7 9,9 18,4
pyl) métho~ 100 33,3 26,4 41,7
tri`ene 1 000 49,2 97~1 8897
_ _. . ~ , _ . . ~
3-oxo 17~- 0 14~3 477 7,6
isobutyl- 10 24,6 9,2 13,5
ox~ 4,9,11- 100 4199 28~7 46~4
tri3ne 1 ooo ~4~0 . . 116,0 104L~
3-oxo 17~- 0 24,1 4,8 .8,4
(3~ méthyl) 10 28,7 8,2 12,8
but-2~énylo- 100 ~9~2 36,7 39~o
. xy e~tra 4,
9,11-triène ....... . ~ ! .. l ~ . .
~onclu310n : par voie buccale~ le 3-oxo 17~ n-amyloxy estra 4,
9911-triène présente une activité anabolisante-androgène, net-
tement supérieure ~ celle des d~rivés.de structure voisine déjà
décritsO
2) Etude de l'hé~atonocivité :
_____________ ___________
. ~e 3-oxo 17~ n-amyloxy estra 4,9~ triane~ adminis-
tr~ per oæ 4 ~ours consécutifs au lapin à la dose de 10 mg p~r
Kg~ les animaux étant sacrifiés le 5ème jour, a entrainé une
augmentation du taux de la transaminase oxalacétique (SG0~) sans
a~oir e~traîné de changement dans le taux de rétention de la
bromosulfonephtaléine (BSP).
~e produit étudié ~ 5 mg par Kg est bie~ toléré par
. la cellule hépatiqueO
