Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~C~29~3~
La presente invent;on a pour objet un nouveau
procede de pr~paration de der;v~s de salicylamides possèdant
d'interessantes propri~tes pharmacologiques en particulier
; comme modificateur du comportement digestif. Parmi ceux-ci,
; le metoclopramide: N-(2-diethylamino éthyl)-2-methoxy-4-amino-
; 5-chlorobenzamide est un compose connu.
; Poursuivant ses recherches, la demanderesse a trouve
que ces composes pouvaient être obtenus avec de hauts rende-
ments par un procede nouveau, objet de la presente invention.
" 10 La presente invention a pour objet un nouveau
procede de préparation de salicylamides de formule generale:
CONH - (CH2)n - A
ORl (IV)
R~
dans laquelle:
~ n est 2 ou 3;
I Rl peut atre un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle ou
alkenyle,
~ R2 peut atre un atome d'hydrogene, un groupe amino, ou un
¦ groupe capable d'être transforme en un groupe amino,
A est un mono ou dialkylinferieur amino
I
X peut etre un atome d'hydrogene, un atome d'halogene ou
un groupe alkylsulfonyle,
`1~ qui consiste,
` en la reaction d'un derive d'acide salicylique de formule
; gen~rale:
.
!,;
~ 0 3
COOH
ORl
,, X/~/
R2
dans laquelle Rl, R2 et X ont les valeurs de~inies ci-dessus,
ou d'un de ses sels, avec un derive sulfenamide de formule
gen~rale:
R3 - S - NH - (CH2~n - A (II)
dans laquelle R3 peut être un reste organique et n et R4 ont
'~ la definition precitee,
en presence d'un compose organique du phosphore trivalent,
ou en la reaction d'un derive d'acide salicylique (I) ou
d'un de ses sels, avec une amine de formule generale:
;I H2N - (CH2)n - A (III)
dans laquelle n et A on'c la definition precitee,
!~ en presence d'un compose organique du phosphore trivalent,
ou d'un disulfure organique.
Les acides benzoïques substitues de formule I qui
servent de matières premieres ont ete décrits par la demande-
resse dans les brevets français 1472025 et 1476925.
~: La reaction de la presente invention est effectuee
en faisant reagir 12 compose amino (III) avec un disulfure
organique conduisant a un derive sulfenamide (II) que llon
~ isole ou non du milieu reactionnel, ce compose (II) reagissant
: sur le deriv~ d'acide salicylique (I) en presence d'un compose
organique de phosphore trivalent.
Dans la substance de d~part (I) et les derives
sulfenamides (II) Rl signifie un groupe alkyle qui comprend
par exemple: methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle~
. ; - 2 -
';
6D3~
pentyle etc. ou alkenyle tel que allyle. R2 peut signifier
des groupes ~apables d'être transFormes en groupes amines,
c'est-a-dire par exemple: nitro, acylamino. Le terme acyle
comprend tous les restes d'acide carboxyliques aliphatiques,
aromatiques heterocycliques, d'acide d'ester, d'amides ou
d'acides sulfoniques par exemple: alkanoyle tel que acetyle,
propionyle, acryloyle, butyryle, isobutyryle, valeryle,
isovaleryle, caproyle, enanthoyle, heptanoyle, octanoyle,
etc.; cycloalkanecarbonyle tel que cyclopentanecarbonyle,
cyclohexanecarbonyle, etc., aryloyle tel que benzoyle,
toluoyle, naphthoyle, etc.; alkoxycarbonyle tel que methoxy-
carbonyle, ethoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxy-
carbonyle, butoxycarbonyle, etc.; aryloxycarbonyle tel que
ph~noxycarbonyle, tolyloxycarbonyle, naphthyloxycarbonyle,
etc.; aralkoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle, phenethyl-
, oxycarbonyle, etc.i carbonyle heterocyclique tel que nicoti-
noyle, piperazine-l-carbonyle, morpholine-4-carbonyle, pyrrole-
2-carbonyle, furan-2-carbonyle, etc. succinyle, malonyle,
maleoyle, phtaloyle, benzènesulfonyle, carbamoyle et analogues
substitues ou non par des radicaux tels que halogène (chlore,
brome, iode, etc.); alkoxy (m~thoxy, ~thoxy, propoxy, etc.);
alkylthio (methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio,
etc.); aryloxy (phenoxy, tolyloxy, naphthyloxy, etc.), aryle
(phenyle, tolyle, naphthyle, etc.); alkoxycarbonyle (methoxy-
carbonyle, ethoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle,
etc.)i acyloxy (acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyl-
oxy, etc.); acylthio (acetylthio, propionylthio, butyrylthio,
benzoylthio, etc.), acylamino (formamide, acetamide, propion-
amide, butylamide, benzamide, butoxycarbonylamino tertiaire,
allyloxycarbonylamino, cyclohexyloxycarbonylamino, phenoxy-
carbonylamino, phenylthiocarbonylamino, benzyloxycarbonylamino,
-- 3
toluenesulfonylamino, etc.); heterocyclique (thienyle, furyle,
pyrrolyle, indolyle, 2-oxobenzothiazoline-3-yle, imidazoli-
dinyle, etc.) et analogues.
Le reste organique R3 comprend tous 1es restes
organiques convertibles en mercaptans. Ce sont des groupes
aliphatiques, alicycliques aromatiques ou heterocycliques~
etc., par exemple ethyle, cyclohexyle, phenyle, o-nitrophenyle,
2-pyridyle, 4-pyridyle, 5-nitro-2-pyridyle, pyrimidyle,
benzimidazolyle, benzothiazolyle et analogues.
, 10 Le groupe - (CH2)n - A inclut par exemple les
j groupes: 2-dimethylaminoethyle, 2-diethylaminoethyle, 2-
dipropylaminoethyle, 2-(ou 3-) dimethylaminopropyle, 2-(ou 3-)
diethylaminopropyle, 2-(ou 3- ou 4-) diethylaminobutyle, et
analogues. Les sels du compose (III) comprennent par exemple
~, des sels d'acides mineraux tels que chlorohydrate, sulfate,
etc.; ou des sels d'acides organiques, par exemple, acetate,
maleate, tartrate, etc
Quand X est un radical alkylsulfonyle, alkyl
signifie methyle, ethyle, propyle et butyle.
Comme composes organiques du phosphore trivalent de
la presente invention, sont inclus par exemple des phosphines,
des esters de l'acide phosphoreux, des esters de l'acide
phosphoneux.
Les phosphines utilisables sont, par exemple, des
phosphines primaires telles que propylphosphine, isobutyl-
phosphine, phenylphosphine, etc., des phosphines secondaires
telles que diethylphosphine, diisoamylphosphine, diphenyl-
phosphine, etc., des phosphines tertiaires telles que tri-
methylphosphine, triethylphosphine, triph~nylphosphine, etc
)
~ - 4 -
I'
.
~ Z9 ~ 3 ~
Les esters d'acide phosphoreux incluent, par exemple,
des esters mono (ou di, ou tri) alkyliques tels que l'ester
mono (ou di, ou tri) methylique, l'ester mono (ou di, ou tri)
ethylique, l'ester mono (ou di, ou tri) propylique, l'ester
mono (ou di, ou tri) isopropylique; des esters mono (ou di, ou
tri) aryliques de l'acide phosphoreux tels que l'ester mono
(ou di, ou tri) phenylique, l'ester mono (ou di, ou tri) nitro-
phenylique, etc-.-
Les esters de l'acide phosphoneux incluent, par
exemple, les esters mono (ou di) alkyliques de l'acide alkyl-
phosphoneux, tels que l'ester mono (ou di) methylique de
l'acide methylphosphoneux, l'ester mono (ou di) ethylique de
l'acide ethylphosphoneux, etc., les esters mono (ou di)
alkyliques de l'acide arylphosphoneux tels que l'ester mono
(ou di) methylique de l'acide phenylphosphoneux, l'ester mono
(ou di) ethylique de l'acide phenylphosphoneux, l'ester mono
(ou di) phenylique de l'acide phenylphosphoneux.
Les composes organiques du phosphore trivalent ne
sont pas limit~s à ceux d~crits ci-dessus, et tout compose
organ;que du phosphore trivalent susceptible d'être oxyde au
cours de la reaction, sans nuire a celle-ci, peut être utilise
dans la presente invention.
Les sels du compose de depart (I) sont de preference
des sels metalliques susceptibles de deplacer le soufre des
thiocomposes tels que, par exemple, des sels de cuivre, de
mercure, de plomb, de manganèse, de chrome, et ne sont pas
l;mites a ceux ci-dessus d~crits.
Comme disulfures organiques utilises dans la
presente invention~ sont inclus par exemple, des dialkyl-
sulfures tels que dimethylsulfure, diethylsulfure, methylethyl sulfure, dipropyl sulfure, etc.; des alkyl aryl
-- 5
.
; d;sulfures tels que methyl phenyl disulfureg ethyl phenyl
disulfure, etc.; des diaryldisulfures tels que dipheny1
disulfure, ditolyl disulfure, etc.; des diheterocycliques
disulfures tels que di(2-pyridyl) disulfure, di(4-nitro-2-
pyridyl) disulfure, di(2-benzothiazolyl~ disulfure,
di(2-benzimidazolyl) disulfure, etc...
La reaction, objet de l'invention, peut être
effectuee en presence d'un agent susceptible de déplacer le
soufre d'un thiocompose pour obtenir le benzamide (IV) avec
de hauts rendements.
Un tel agent est utilise de manière particulièrement
efficace lorsque le groupe R3 du derive sulfenamide (II) est,
par exemple, ùn groupe 2-pyridyle, 2-ben70thiazolyle,
2-benzimidazolyle, etc. ou bien lorsque le disulfure organique
est, par exemple, le di(2-pyridyl) disulfure, le di(2-benzo-
thiazolyl) disulfure, le di(2-benzimidazolyl) disulfure...
Un tel agent n'a pas besoin d'être employe lorsque
le compose de depart (I) est utilise sous la forme d'un sel de
metal lourd, ou lorsque le thiocompose obtenu lors de la
r~action d'amidification est un compose stable.
Les agents susceptibles de deplacer le soufre d'un
thiocompose, incluent par exemple, des sels de metal lourd
d'acides min~raux tels que chlorure mercurique, chlorure de
zinc, chlorure cuivrique, sulfate de plomb, sulfate de
.~
manganese etc., des composes organometalliques constitues par
un compos~ organique donneur d'hydrogene, tel que ur~e,
succinimide, phtalimide,~p-nitrophenol, 2-4 dinitrophenol,
` N-hydroxysuccinimide, p-methoxyphenol, etc. et un metal lourd;
un acide conforme a la th~orie de PEARSONS tel que l'ester de
l'acide sulfenique comme, par exemple, l'ester methylique ou
ethylique ou tertiobutylique de l'acide o-nitroph~nyl
-- 6
.
.
~ 3 ~
sulfenique, l'ester methylique ou tertiobutylique de l'acide
2-4 dinitrophenyl sulfenique etc., un compos~ olefinique tel
que 2-3 dihydropyranne, n-butyl-vinyl ether etc...
De tels agents ne sont pas limites ~ ceux cites
ci-dessus.
La presente reaction est generalement effectuee dans
un solvant tel que dimethylformamide, pyridine, ether a
d;oxanne, chlorure de methylene, tetrahydrofuranne, benzène,
toluene etc. ou dans tout solvent inerte vis-~-vis de la
reaction.
La presente reaction peut ~etre effectuee en presence
d'un acide ~el que acide pivalique, N-hydroxysuccinimide,
phenol, p-nitroph~nol, acide picrique etc., ou d'une base
telle que triethylamine, N-alkylmorpholine etc., ou d'eau.
La temperature de r~action n'est pas limitee et la
reaction peut être effectuee à temperature ambiante.
Quand le compose de depart (I) ou son sel est mis en
, reaction avec l'amine (III) en presence d'un compose organique
i~ de phosphore trivalent et d'un compose organique disulfure,
on obtient le benzamide (IV) par l'intermediaire du derive
sulfenamide (II).
Le benzamide (IV) peut etre transforme en un sel
d'acide mineral tel que chlorhydrate, bromhydrate, phosphate,
sulfate... ou d'acide organique tel qu'acetate, propionate
1~ maleate, tartrate, citrate, salicylate
,~ La pr~sente invention est illustree par les exemples
su;vants non limitatifs.
, EXEMPLE 1
N-(2-di~thylamino)ethyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide
6 ml d'une solution de 1 9 d'acide 2-methoxy-4-amino-
5-chlorobenzoique dans le dimethylformamide ont ete ajoutes
- 7 -
,
,
.
.
~29~3~
une solution de 5 ml de dimethylformamide purifie contenant
0.6 g de 2-(diethylamino) ethylamine, 1.4 g de triphenyl-
phosphine et 1.2 g de di(2-pyridyle) disulfure.
Après avoir maintenu le melange sous agitation, ~
temperature ambiante pendant 1 h, le dimethylformamide a ete
distille sous pression reduite. Le residu a ete dissous dans
l'acetate d'ethyle et extrait a l'acide chlorhydrique normal.
La couche aqueuse a ete alcalinisee par une solut;on de soude
normale. La solution a ete saturee avec du chlorure de sodium
et ensuite extraite deux fois avec de l'acetate d'ethyle. La
base organique a ete lavee avec une solution saturee de
chlorure de sodium anhydre puis l'acetate d'ethyle a ete
distille.
Le N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-4-amino-5-
chlorobenzamide obtenu a ete recristallise dans le benzene
pour donner des cristaux incolores (F: 145-146C). Le point
de fusion, le spectre in~ra-rouge et la chromatographie en
; couche mince sont identiques a ceux de l'echantillon de
reference.
Les composes suivants ont ete obtenus de la même
maniere qu'à l'exemple 1.
N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-4-acetamino-5-chlorobenzamide.
F: 9~.5-101C.
N-(2-d~ethylamino)ethyl-2-methoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide.
F: 70-72C.
A partir du N-(2-diethylamino)~thyl-2-methoxy-4 acetamino-5-
chlorobenzamide on peut obtenir le N-(2-diethylamino)ethyl-2-
methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (F: 145-146C) par hydrolise
au moyen d'une solution aqueuse de soude à chaud. Par reduc-
tion (au nickel Raney dans l'alcool) du N-(2-diethylamino)-
~thyl-2-methoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide, on obtient ~galement
du metoclopramide (F: 145 - 146~C).
-- 8 --
,
~ 3
EXE'MPLE 2
N-(2-'di'~thyla'mino)ethyl~2-methoxy-4-ami'no-5-chlorobenzamide
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur et d'un
thermomètre, on introduit 6.2 9 d'o-o' dinitrophenyl disulfur~,
25 ml de dimethylformamide, et 2.3 9 de NN diethylethylene
diamine. On agite 30 minutes à temperature ambiante, et verse
une solution de 5.2 g de triphenylphosphine et 4.9 9 d'acide
2-methoxy-4-acetamino-5-chlorobenzoïque dans 30 m1 de dimethyl-
formamide.
On laisse agiter 1 heure, evapore le solvant sous
vide3 dissout le residu dans 50 ml d'a~etate d'ethyle et
extra;t la solution organique à l'aide de 50 ml d'une solution
chlorhydrique diluee.
Apres filtration de la solution aqueuse, on ajoute
20 ml de lessive de soude et chauffe 1 heure a reflux, laisse
refroidir, filtre les cristaux, les lave a l'eau et les sèche
a l'etuve a 50C.
Rendement brut: 3.3 g (55.1%)
F: 142-144C.
Le spectre I-R est identique ~ celui d'un echantillon
de reference mais revèle la presence d'impuret~s en faible
teneur.
EXEMPLE 3
`~ N-(diethylamino)~thyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide
La methode est identique ~ celle de l'exemple 2 aux
differences pres suivantes:
- L'acide utilise est l'acide 2-methoxy-4-amino-5-
chlorobenzo'ique (4 9).
- Le chauffage en presence de la soude n'est pas
n~cessaire.
- Il convient de recristalliser le produit brut dans
le ben7ène pour obtenir un produit identique au precedent.
g
,
~ Z ~ ~ 3 Z
Rendement recrista11ise = 0.2 g (3.3%)
F: 144C.
EXEMPLE 4
N-(2-diethylaminolethyl-2-methoxy-'5-me'thylsu'lfonyl'benzamide
La methode utilisee est ident;que a celle de
l'exemple 3.
La matiere premiere de depart utilisee est l'acide
2-methoxy-5-methylsulfonylbenzo'ique (4.6 g).
Rendement brut: 3.8 9 ~57.9%)
F: 112C.
Le spectre I-R est semblable a celui d'un echantillon
de reference mais revele la presence d'impuretes en faible
teneur.
EXEMPLE 5
_-(2-diethylamino)'e'th~1'-2-methoxy'-4-ami'nobenzamide
La methode utilisee est identique a celle de
l'exemple 2.
La matiere premiere de depart est l'acide 2-methoxy-
4-acetaminobenzoïque (4.2 g).
Le produit acetyle est extrait de la suspension
aqueuse sodique, au chlorure de methylene et le residu d'evapo-
ration de la phase organique est desacetyle par chauffage a
j~; reflux 8 heures dans une solution de 50 ml de propanol conte-
, nant 5 ml de soude ~ 40%.
I
;~ Le N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-4-amino-
benzamide, apres evaporation du propanol sous vide, est
1~
extrait au chlorure de methylene et la solution organique est
evapor~e à sec sous vide.
Le residu est une huile brune.
Rendement brut = 7.6 9 (30.2%).
Le spectre RMN est compatible avec la structure
attendue mais r~vele la presence d'impuretes en faible teneur.
-- 1 0 --
-
~ ~9 ~ 3
EXEMPLE 6
'N-(2-diethyl'amin'o)'eth'yl-'2-'me~hoxy-4-'ami'n'o-5-'bromob'enzamide
La methode est identique ~ celle de l'exemple 2.
L'acide utilise est l'acide 2-methoxy-4-acetamino-5-
bromobenzoïque (5.8 9).
Rendement brut - 3.5 9 (50.9%)
F: 147C.
Le spectre I-R est semblable a celui d'un echantillon
de reference mais revele la presence d'impuretes en -Faible
teneur.
EXEMPLE 7
N-(2-diethylami'no)eth'y'1'-2-all'ylox~-'4-amino-5-'chlorobenzamide
La methode est identique a celle de l'exemple 2.
~'' L'acide utilise est l'acide 2-allyloxy-4-acetamino-
5-chlorobenzo'ique (5.4 9).
Les cristaux obtenus apres saponification ~ la soude
sont redissous dans l'acide chlorhydrique dilue. La solution
est filtree et le produit en est precipite par une nouvelle
alcalinisation ~ la soude.
Rendement purifie ~ 3.35 9 (51.5%)
, F: 128C.
; Le spectre RMN est conforme à la structure attendue
''~ mais revele la presence d'impuretes en faible teneur.
! EXEMPLE 8
,,
~ N-(_-diethylamino)ethyl-2-allyloxy-4-amino-5-.hlorobenzamide
''~ La methode est identique à celle de l'exemple 7.
Seule modification, le disulfure utilise est la 2,2'
dithiodipyridine (4.4 g).
Rendement brut: 2.2 g (33.8%)
F: 128C.
Le spectre RMN est semblable a celui de l'exemple 7.
- 1 1 -
.
'
9~3~
EXEMPLE 9
N-~2-dlethylamino)~thyl-2'-methoxy-5-methylsulfony'lb~enzamide
Methode identique à celle de l'exemple 4.
Seule modification, le disulfur~ utilise est la 2,2'
dithiodipyridine (4.4 9).
Rendement brut = 3.1 9 (48.4%)
F: 117C.
Le spectre I-R est semblable a celui d'un echantillon
de reference.
- 12 -
.~ .
