Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
103659~3
La présente invention concerne de nouvelles pipérazino~
pyrimidines utilisables comme médicaments ain~i jusqu~ leur pro- -
~c~dé de préparation.
Dans la demande de brevet déposée au Canada le 15 août
1973 sous le numéro 178,905, la demanderesse a décrit de nouvelles
pipérazino-pyrimidines, utilisables comme médicaments et répondant
à la formule générale:
R
X ~ N ~ -Z
~ N ~
~ ' .
Y (I)
dan8 laquelle R représente un groupe méthyle ou méthylthio, X re-
pré8ente Un atome d~halogène ou un groupe alkoxy pos9édant 1 à 5
atomes de carbone, Y repr~sente un radical aromatique, un groupe
acylamino, oU amino éventuellement 8ub8titué, Z repré8ente un ato-
me d~hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, hydroxy~thyle oU phényle, -
à l'exception de la méthylamino-2 N-méthylpipérazino-4 méthylthio-
5 chloro-6 pyrimidine.
La présente demande a pour objet d~autres compo9és de m8me
type qui peuvent aus9i 8tre utilisé8 comme médicaments.
Les compo8é8 de la pré9ente demande peuvent 8tre repré-
8entés par la formule générale:
H3
c~N3Z (II)
~2 l~
dans laquelle Z représente un groupe alkyle possédant 1 à 4 atomes
de carbone, Rl reprégente un atome d~hydrogène ou un groupe méthyle
~k .' ~' ' ..
- 1 - q~ :.,, , ~,
"',: '',
1036598 ~
ou éthyle, et R2 représente un groupe alkyle linéaire possédant 3
ou 6 atomes de carbone, allyle, hydroxyéthyle, cycloalkyle poss~dant-
3 à 8 atomes de carbone, benzyle ou p-méthoxyphényle, le reste
-NRlR2 pouvant également représenter un groupe morpholino.
Les composés de formule (11) peuvent 8tre préparés sui-
vant le procédé décrit à la demande de brevet citée ci-dessus, en
utilisant les amines H-N l correspondantes.
R2 .,
Les compos~s décrits dans les exemples suivants ont été
préparés comme à l'exemple 1 de la demande de brevet numéro 178.905
mais en remplaçant l'éthylamine par une quantité équimolaire de l'a-
mine H-N ~ correspondante et éventuellement la N-m~thylpipérazine
par une quantité équimolaire de la N-alkyl-pip~razine correspon-
dante.
Exemple 1 AllYlamino-2 N-méthYlPipérazino-4 chloro-6 méthYlthio-
5 ~yrimidine
Ce produit in~oluble dans l'eau se présente sous forme
d'une poudre cristalline incolore, soluble dans l'alcool et dans~
l'acide chlorhydrique dilué. PF: 89-90C ~Maque~ne).
Analyse: C % H % N % Cl % S %
. .
Calculé......... 49,76 6,37 22,32 11,32 10,27
Trouvé.......... 49,73 6,35 22,30 ll,lO 10,20
~xemple 2 N-~-hY-droxyéthyl)amino-2 N-m~thYlPiPérazino-4 chloro-
6 m~thylthio-5 pYr_midine
Cristaux incolores, insolubles dans l'eau, solubles
dans l'éthanol et dans l'acide chlorhydrique dilué. PF: 142C
Maquenne)
- 2
,
~03659~
Analyse: C % H % N % Cl % S %
Calculé.......... 45,35 6,3 22,04 11,18 10,08
Trouvé........... 45,34 6,80 22,25 11,33 10,15
Exemple 3 CYclohexylamino-2 N-méthylpi~érazino-4 chloro-6 méth~l-
thio-5 eyrimidine
Poudre cristalline incolore, insoluble dans l'eau, so-
luble dans l'éthanol et dans l'acide chlorhydrique dilué.
PF: 129C (Kofler).
Analyse: C % H % N % Cl % S %
Calculé.......... 54,00 7,31 l9r69 10~ 00 9~ 00
Trouvé........... 54,27 7,16 19,90 9,80 8,99 `
Exem~le 4 n-PentYlam no-2_N-méthYlPi~érazino-4 chloro-6 méthvl-
thio-5 ~
Poudre cristalline incolore, très soluble dans l'étho-
nol, in901uble dan9 l'eau, soluble dans l'acide chlorhydrique di-
~u~. PF: 60C (Kofler).
Anaay~e: C /0 H % N % Cl %
Calcul~.......... 52,40 7,56 20,37 10,33
Trouvé........... 52,56 7,68 20,50 9,94
Exem~le S n-hexYlamino-2 N-méthYl~iPérazino-4 chloro-6_méthylt~O
-5 ~yrimidine
Poudre cristalline incolore, très soluble dans les sol- ",~,
vant~ et en particulier dan9 l'éthanol, insoluble dan~ l'eau,
soluble dans l'acide chlorhydrique dilué. PF: 67C (Kofler).
Anaayse C % H % N % Cl %
Calcul~.......... 53,76 7,83 19,58 9,94
Trouvé........... 53,79 7,58 19,93 9,89
Exem~le 6 BenzYlamino-2 N-méthylpipérazino-4 méthylthio-5_chloro-
6 Pyrimidine ~ :
_ 3 -
. .
~036598
Produit cristallin hlanc, soluble dans l'eau, peu so-
luble dans l'acide chlorhydrique dilué, soluble dans l'acide m~-
thanesulfonique dilué. PF: 123C (K~fler)
Analyse: c% ~/O ~/O
Calculé.... 56,12 6,05 19,26
Trouvé..... 56,08 5,99 19,33
Exemple 7 Chlorhvdrate de (N-méthvl N-benzvlamino)-2 N-butYlpipé-
razino-4 méthylthio-5 chloro-6 pyrimidine
Cristaux blancs, insolubles dans lleau, solubles dans
le diméthylsulfoxyde. PF: 180C (Kofler).
Analyse: C% ~/O ~/O
Calculé.... 55,25 6,84 15,34
Trouvé..... 55,25 6,48 15,21
Exemple 8 Morpholino-2 N-méthvlPipérazino-4 chloro-6 méthYlthio-5
PYrimidine ~ "
Cristaux incolores, insolubles dans l'eau, solubles
dans l'éthanol, solubles dans llacide chlorhydrique dilué.
PF: 102C.
Analyse: C% ~/O ~/O Cl% S%
Calculé.... 48,90 6,40 20,37 10,33 9,31
Trouvé..... 49,07 6,71 20,83 10,40 9,65
ExemPle 9 ~E~ 2 N-n-butYlpipérazino--4 méthylthio-5 chloro- ^~
6 PYrimidine
Cristaux blancs, insolubles dans lleau, solubles dans
l~éthanol et dans une solution d'acide méthanesulfonique dilué.
PF: 70C.
Analyse: Ch ~/O NP/o
Calculé.... 52,90 7,31 18,15
Trouvé..... 52,95 7,36 18,39
Exemple 10 n-propYlamino-2 N?-méthylpipérazino-4 chloro-6 méthyl-
thio-5 pyrimidine
Poudre cristalline incolore, soluble dans lléthanol, in-
soluble dans lleau, soluble dans llacide chlorhydrique dilué.
:" .
S~*" ?
~.036S9g~
PF: 120C (K~fler).
Analyse: C% ~/O ~/O C1%
____ ~_
Calculé..... 49,44 6,97 22,18 11,25
Trouvé...... 49,51 6,77 22,45 11,22
Exemple 11 n-butylamino-2 N-méthvlpir,érazino-4 chloro-6 méthylthio
-5 pyrimidine
Poudre cristalline soluble dans l'éthanol et l'acide
chlorhydrique dilué, insoluble dans l'eau. PF: 87C (Kafler)
Analyse: C% ~/O ~/O Cl%
Calculé..... 50,98 7,28 21,24 10,77
Trouvé...... 51,10 7,22 21,40 10,37
Exemple 12 Méthoxy-4~ ph~nYlamino-2 N-méthYlpipérazino-4 chloro-
6 méthYlthio-5 Pvrimidine
Poudre cristalline insoluble dans l'eau, soluble dans
l~acide chlorhydrique dilué. PF: 144C (Kofler).
Analyse: C% H~/o ~/O Cl% S%
____ __
Calculé..... 53~75 5~80 18,44 9~35 8,43
Trouvé.~.... 54,03 5,80 18,36 9,47 8,60
PROPRIETES TOXICOLOGIQUES
Les toxicités aig~es des composés selon l'invention ont
été déterminées chez la souris CD 1. (Charles RIVER) par les vo~es
orale et intraveineuse. Les DL 50 ont été calculées par la mé-
thode cumulative de REED, J.J. et MUENCH, H., Am. J. Hyg., 27,
493 (1938).
~ Les DL 50 obtenues sont rassemblées dans le tableau sui-
vant:
Produit de Toxicité aig~e chez 1 I souris DL 50 ~mg/kg)
l'exemple i.v. v.o.
46 env. 200
2 89 env. 600 ~ ~
. ~' ''' :- ' ':' -:
89 sup. 900
,"",,, .. "
_ 5- ','
~0365g8
Produit de Toxicité aig~e chez la souris DL 50 (mg/kg)
l'exemple i.v. v.o. -~~
.. ._. ._ __ .
4 87 env. 600
_
sup. 900
._ . _ __ _ _ ._
6 85 env. 525
_ ._ ..
7 insoluble atox. 900 ~
_ _ ..
8 110 env. 400
. ._ . . . :,'
g insoluble env. 600 '
. ... _ ~
env. 200 ,.
11 98 env. 225
.. ''.''
12 83 env. 495
. . . . .
Les produits selon l~invention sont peu toxiques chez
la 90uris par les voies veineuse et orale puisque leurs DL 50
sont comprises entre 46 et 110 mg/kg i.v. et entre 200 et plU8
de 900 ma/kg p.o.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
1 - Activité anti-ém~tiaue
Les propriétés anti-émétiques des composés selon l'in-
vention ont été mises en évidence par voie orale chez le chien
dans le test des vomissements a l'apomorphine selon, CHEN~ G. et -
ENSOR~ C. ~ J. Pharmacol exp. Thérap., 98, 24 (1950).
Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus:
. ....
, Produit de Activi~é anti-ém~tique chez le chien :
l'exemple DE 50 en mg/kg p.o.
.. _ ,'
1 0,80 ~-f
; 2 0,85
- 4 1,90
- 6 - 5 '
: :-
'` ! ',
103659~3
_ ._. ~
Produit de Activité anti-émétique chez le
l'exemple chien DE 50 en mg/kg p.o~
. . . . _
6 env. 2
7 1,50
8 sup. 5
9 sup. S :' :
0,16
11 env. 3
Le composé de l'exemple 10 se présente comme le plus
fortement anti-vomitif.
2 - Activité neuroleptique
Les effets neuroleptiques des composés selon l'inven-
tion ont été mis en évidence chez le rat CD (Charles RIVER) par
voie orale dans le test de la catalepsie selon COURVOISIER, S.~
DUCROT, R. et JULOU, L. in Psychotropic Drugs, GARATTINI~ S. et
GHETTI, V. Edit.-ELSEVIER Publ. Co., AMSTERDAM, LONDON, NEW-YORK,
PRINCETON, 1957, p. 373, ainsi que chez la souris CD 1 (Charles
RIVER) par voie orale dans le test de la traction selon COURSOI-
SIER, S., Quart. Rev. Psychiat. Neurol. 17, 25 (L956), d'une part,
et dans le test de la motilité spontanée, d'autre part~
Cette dernière technique consiste à comptabiliser les ~ ;
déplacements des souris grace à un plancher à lames m~talliques
permettant d~enregistrer l~activité spontanée des animaux pendant
les 5 premières, minutes suivant leur introduction dans l'enceinte
de mesure. Les produits sont administrés 60 minutes avant la me-
sure et l~on utilise 10 souris par dose. Les résultats sont ex-
primés en DE 50 qui repr~sente la dose de substance capable de
diminuer de 50% la motilité moyenne des animaux traités par rap-
port à celle du groupe témoin n'ayant reçu que le véhicule d'ad- ;
ministration.
Le tableau ci-dessous résume les effets psycholeptiques
obtenus: -~
103659~3
Produit de Rat Souris
l'exemple Catalepsie Traction Hypomotilit~
DA SO (mg/kg)p.o. DA 50 (mg/kg~p.o. DE 50(mg/kg)p. .
.
2 300 _ 1o8 '
3 300 sup. 300 220 ~
4 400 210 80 '
5sup. 300 sup. 300 70
6 33 45 20
7 _ _ 160
8 _ _ 10500 ~ ,
~up. 300 I _ 1 20
Le composé de l'exemple 6 se montre le plus actif.
3 - Activité analqésique
Les propriétés analg~siques des produits selon l'inven-
tion ont été mises en évidence chez la souris CD 1 ~Charles RIVER)
dans le test des torsions abdominales douloureuses à la phénylbén-
zoquinone selon SIEGMU~D, E., CADMUS, R et LU, G., Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 95, 729 (1957).
Le tableau ci-après résume les DA 50 obtenues. Le com-
posé de l'exemple 6 est le plus actif.
. . , .. . _ _ .
Produit deEpreuve à la phénylbenzoquinone chez la souris
L'exempleDA 50 en mg/kg p.o.
1 supérieure à 100
2 supérieure a 100
3 100
4 100
r` :
'103659
,.
Produit de Epreuve ~ la phénylbenzoquinone c~ez la
souris
1'exemple DA 50 en mg/kg p.o.
...
6 35
7 400
8 supérieure à 100
9 55 ~,
supérieure ~ 400
11 100
~ supérieure à 35
4 - Activi~s antisérotonines
Les propriétés antisérotonines des composés selon l'in-
vention ont été mises en évidence par voie orale chez le rat CD
(Charle~ RIVER) dans la technique de l'oedème plantaire à la sé-
rotonine selon THEOBALD, W. et DOMENJOZ, R. Arzneimittel Forsch~
8, 18 (1958) et chez la souris CD 1 (Charles RIVER) dans le test
du "Head-twitch" selon CORNE, S.J., PICKERING~ R.W. et WARNER~ B.
T., Brit. J. Pharmacol, 20, 106 (1963). Les effets antiséroto-
nines ont également été étudiés par voie veineuse chez le cobaye
selon une méthode dérivée de KONZET, H. et ROSSLER, R. Arch. exp.
Pathol. Pharmakol, 195, 71 (1940) vis-à-vis du bronchospasme in-
duit par la sérotonine. Enfin, on a recherché in vitro les effets
antagonistes du spasme à la sérotonine de l'utérus isolé de rate
selon FANCHAMPS~ A., DOEPFFNER, W., WEIDMAN, H. et CERLETTI~ A.,
Schw. Med~ Worsc~, 90, 1040 (1960).
Le tableau suivant résume les résultats obtenus:
_ g _ '. ''
"' ':~'. ', ',
~03659~
._ .. . , _ ::
Cobaye Utérus isolé
Rat p O~ Souris p.o. i.v. de rate
. :
Produit Oedème "Hea~-twitch" Broncho- Spasme à la
plantaire spasme à sérotonine
de l'e- à la séro- la séro-
tonine tonine
xemple DA 50 en mg/kg DA 50 en mg/kg DE 50 en mg~g CE 50 en mgl ,
.... ._ _ ..
1 sup. à 100 20 0,01 0,02
2 _ sup. à 100 0,16 0,60
3 _ 67 0,30 0,05
4 9Up. à 300 25 0,05 0,05
5 env. 300 55 0,18 0,02
6 _ 17 0,05 0,05
7 sup. à 400 127 _ _
8sup. ~ 100 70 sup. ~ 0,1 0,18
9 _ 80 _ _
_ 10 0,05 0,05
11 3up. à 100 13 0,10 0,01
12 _ ~0,90 0,13 ~;
Les composés des exemples 10, 11, 1, 4 et 6 montrent
le~ propriétés antisérotonines les plus fortes dans l'ensemble.'
5 - ~ iques
Les propriétés spasmolytiques des composés selon l'in-
vention ont été démontrées ~ 1'aide de la technique de MAGNUS, R.
Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904) vis-à vis des ~pasmes du duo-
dénum isolé de rat provoqués soit par l'acétylcholine pour les
spasmolytiques neuxotropes soit par le chlorure de baryum pour
les spasmolytiques musculotropes.
Le tableau ci-après rassemble les résultats observés.
~ , ''~ '
- 10 - - '
103659~3 ~
.. ~ . . -. :,. . . - -
Produit de Effe-ts spasmolytiques sur le duodénum isol~ de rat
l~exemple (CE 50 en mg/l)
Spasmes ~ l~acétylchollne Spasmes au chlorure de
baryum
~ ~ :~
1 1,60 1,00
2 sup. ~ 10 sup. à 10
3 0,70 0,25
4 0,50 0,12
1,00 0,20
10 , 6 0,20 0,17
8 4,50 1,70
9,00 0,20
11 1,20 0,30
12 5,50 ~ _
Les produits selon l'invention exercent surtout des ef-
fets spasmolytiques de type musculotrope. Les plus efficaces
sont ceux des exemples 4, 6, 5, 3 et 10.
UTIkISATION THERAPEUTIQUE
Les composés selon l'invention et leurs sels pharmaceu-
tiquement acceptables peuvent être utilisé~ en thérapeutique hu-
maine sous forme de comprimés, capsules, g~lules~ suppositoires,
solutions ingérables ou injectables etc... avec les indications
suivantes: vomissements, nausées et migraines de toutes origines,
spasmes digestifs et autres, ils peuvent être utilisés ~galement
comme psychotropes, analgésiques, antisérotonines et spasmolyti-
ques.
Ils peuvent 8tre administrés à des doses unitaires com-
prises suivant les formes et les composés entre 10 et 500 mg, se-
lon une posologie journalière comprise entre 50 et 2500 mg.
;,.:
