Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
103~
- ~a présente invention a pour objet de nouveaux (oxy-
méthylèn-2,~ morpholino (4,3a) benzimidazoles, leur procédé de
préparation et leur application en thérapeutiqueO
~ es nouveaux composés selon l'invention répondent à
la fo~nule générale I:
10 dans ~aquelle ~ représente:
- un radical aliphatique cQntenant au plu9 quatre atomes de car-
bone, ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d~halogene, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques con-
tenant au plu8 quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs
groupemente choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluoromé-
thyleO
~ e procédé eelon l'invention consiste à ~aire rëagir
l~épiohlorhydrine de formule II:
\ 0/ (II)
eur un dériVé carbonylé du benzimi.dazole répondant à la ~ormule
générale III: H . .
~ ~ (III)
dans laquelle ~ a la même signification que dans la formule I
précitée,
~ es composés de formule III, quant à eux, sont nou-
veaux et résultent de l'oxydation d'un dérivé hydroxylé du ben-
, ~S
` 1 .
, ,; "~",, ,, , ,",; , ," ,, , " , " , , ",," ,, ~;,, , ", ", ",, " ,", ~",,. ",,., ",, " .,, ., , ,, . .. . . . . ' ' .
- ~038~0
zimidazole de formule générale IV:
CH - Y (IV)
.
où y a la m~me signification'que dans la formule I.
Il est à noter que l'oxydation est réalisée à l'aide
d'oxyde de sélénium, en milieu acide acétique.
~ es composés de formule IV en~in, eux aussi nouveaux,
sont obtenus par cyclisation d'orthophénylène diamine de formu-
le V:
~ NH2
ll (V)
1~ NH2
avec un acide carboxylique ~_hydroxylé de formule générale VI:
OIH
. H0 ~ CH - Y (VI)
dans laquelle Y a la meme signification que dans la formule gé-
.n~rale I.
~ a préparation suivante est donnée à titre d'exemple,
pour illustrer l'invention sans toute~ois la limiter
EXEMP~E. (oxyméthylène-2,6, phényl-2) morpholino (4, 3a) benzi-
midazole
Numéro de code: 72 11~
.'lère étape: phénylhydroxyméthyl-2b.enzimidazole
num~ro de code: 70 242
A une solution de 0,6 mole d~orthophényl`qne diamine dans
,
600 ml dtacide chlorhydrique 4N, on ajoute 0,9 mole d'acide man-
déliqueO Après deux heures de réaction, sous re~lux, on reprend
le milieu réactionnel par 600 ml d~eau et on neutralise ~ l'aide
d~ammoniaque 6No ~e produit brut obtenu est puri~ié par recris-
-2- :
038~89
tallisation dans l'alcool isopropylique.
Point de fusion: 211C
. Rendement: 53%
o ~o~mule brute: C14H12N20
Analy se élémentaire:
¦ CB1CU1é t~) ¦ 74~98 ¦5~39 12,49 1
10¦ Trouvé (%) 1 74~ 78 ¦5,29 12,36
. 2ème éta~e: benzoyl-2 benzimidazole
numéro de code: 70 293
A une solution dans 220 ml d~acide acétique, de 0,18
mole de phénylhydroxyméthyl-2 benzimidazole obtenu à l~étape pré-
c~dente~ on ajoute 0,09 mole dloxyde de séléniumO On maintient
reflux pendant 8 heures. Puis la 801ution est refroidie. ~es
~elo minéraux sont élimin~s du milieu par filtration à chaud. I,e
filtrat est re:~roidi et le benzoyl-2 benzimidazole précipite.
. Point de ~u~ion: 224C
Rendement: 83 %
20 . Formule brute: C~ 0N2o
. Analyse élérnentaire:
C H N
Calculé (%) 75,66 4,54 1Z,61 '
J ~rouvé ( %) 75,83 4,47 12,56
. 3ème étape: (oxyméthylène-2,6 phényl-2) morpholino (4,3a) ben-
zimidazole
numéro de code: 72 111 . , ':
On prépare une solution 'd'éthylate de sodium à l''aide
de 60 ml d'éthanol et 0,05 atome-gramme de sodium. Après y avoir
ajout~ le' benzoyl-2 benzimidazole obtenu précédemment, on intro- ' ' -
dult 0,15 Dlole d~épichlorhydrine en 30 minutes, puis on porte le
--3-- ''-
.. , ' .
103~3~0 , .
mélange réactionnel ~ reflux pendant 1 heure. On élimine le
chlorure de sodium formé, par filtration. Après évaporation
de lléthanol, le produit brut obtenu est purifié par recristal-
lisation dans l'alcool isopropylique.
. Point de fusion: 157C
. Rendement: 50%
. ~ormule brute: C17H14N202
. Analyse élémentaire:
C H N
Calculé (~0) 73,36 5,07 10,07
Trouvé (~0) 73,24 S,O9 10,21
~ es composés de formule I répertoriés dans le ta-
bleau I ont été pr~par~s selon le mode opératoire de l'exemple.
Le~ compo~é~ de ~ormule III et IV répertoriés dans
le8 tableaux II et III suivants, quant à eux, ont ét~ synth~ti-
sés selon le mode opératoire décrit à la secondeet~la premi~re
étapes de l~exemple, respectivement.
.
.
.
'"' ' ' , ` . '
"
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'. ~ .
~0383~
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~0383B~
- ~es composés de formule générale I ont été testés
chez l~animal de laboratoire et ont montré des propriétés diu-
rétiques, sédatives, antiulcéreuses, analgcsiques, antiinflam-
matoires et analeptiques cardiaques.
1) Propriétés diurétiques
Les composés de formule I, administrés par voie orale
chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté
isotonique de chlorure de sodium par 25 grammes de poids corpo- ;
rel, sont capables de provoquer une augmentation de volume d'u-
rine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pen-
dant les 6 heures qui suivent l'adrninistration.
Ainsi, l~administration de 25 mg/kg/p.oO du composé
de numéro de oode 71 433 entra~ne une augmentation de l'élimi-
nation urinaire de 40%.
2) ProPriét~s sédatives
~e~ composés de formule I, administrés par voie orale
chezla souris, r~duisent le nombre d~exploratlons dans l~encein-
te dlévasion.
A titre d~exemples, le tableau IV suivant rapporte
les pourcentages de réduction du nombre d'explorations dans
l'enceinte d'évasion résultant de l~administration de 100 mg/
k ~ p.o. de différents composés de formule I chez la souris.
TABLEAU IV
. ' _
Pourcentage de réduction du nombre
Numéro de code d'explorations dans l~en¢einte
du composé testé
d'évasion - (%)
, , . . . .
72 111 30 -
730 220 25
J~ _
3) Propriétés antiulcéreuses
.
~es composés de formule I, administrés par voie ora- -
le, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligatu-
iO383~
re du pylore chez le rat ~ulcère de Shay).
A titre d'exemples, le tableau V suivant rapporte
les pourcentages de réduction de l~ulc~re de Shay obtenus par
administration de 50 mg/kg/iOd. de di~férents composés de for- -
mule I.
TABLEAU V
.. . .
Numéro de ¢odePourcentage de réduction
du compos~ testéde l~ulcère de Shay - (%)
72 111 30
72 838 35
730 212 40
730 222 35
730 287
4) ProPriét~s analg~siques
~ e~ composé~ de formule I, administrés par voie ora-
le chez la souris, sont capables de réduire le nombre des éti-
rements douloureux consécuti~s à l'injection intrapériton~ale
diacide acétiqueO
A titre d'exemples, le tableau VI suivant donne les
pourcentag~sde diminutiondu nombre desétirementsdouloureux consécutifs
l~in~e¢tion intrap~ritonéale d~acide acétique, par administra-
tion de 100 m ~k ~p.oO de diff~rents composés de formule I.
TAB~EAU VI
. , ;
Pourcentage de diminution
Numéro de code
du nombre des etlrements
du compose teste ~ ~
douloureux - (~)
._ _ ~
72 111 75
72 838 60
730 212 65
730 220 60
730 222 60
_730 287____ - 60
5) Propriétés antiinflamm ~ rB ~ ~
Ces propriétés se traduisent chez le rat par une di-
minution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plan-
taire d'un agent phlogogène tel la carraghénine à la suite de
l'administration orale des composés de formule I.
Ainsi, lladministration de 100 mg/kg/p.o. du composé
de numéro de code 72 111, entraine une diminution de 70% de
l'oedème provoqué par l'injection sous-plantaire de carraghéni-
ne.
6) ProPriétés analeptiques cardiaques
Ces propriétés se traduisent par une augmentation de
l~amplitude des battements (action inotrope posi-tive) sur le
coeur isolé de cobaye, maintenu en survie par un milieu et des
conditions expérimentales appropriés.
Ainsi, on observe une action inotrope positive sur le
coeur i~olé de cobaye pour une concentration en compos~ de numéro
de code 730 287 de 1 ,ug/ml dans le milieu de survie.
Comme il ressort d'une comparaison entre les doses lé-
thalos répertoriées dans le tableau VII suivant et les doses
pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre les-
dites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en théra-
peutique des composés de ~ormule I.
TAB~EAU VII
.
_. .
Dose administrée Pourcentage de mortalité
Numéro de code
du composé te~té(mg/kg/pØ) (%)
71 433 1 650 ~ 50
72 111 1 850 ~ ~ 50 -
72 838 2 000 10
730 212 2 000 0
730 220 1 600 ~ 50
730 222 2 000 10
730 287 2 000 _
. ' --10-- .
. 1038380
` ~es composés de fo~ule I sont indiqués dans le trai- . .
tement des insuffisances cardiaques, des oedèmes, de l'anxiéte,
des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, et des ulc~-
res gastro-duodénaux.
Ils seront administrés.par voie orale sous forme de
comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 250 mg de principe
actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à .
. 2% de principe actif (20 ~ 60 gouttes, 1 à 4 ~ois par jour),
par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables conte-
nant 10 à 100 mg de principe actif ( 1 ~ 3 par jour ) et par
voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 250 mg
de principe acti~ ( 1 à 3 par jour ).
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