(2,6-OXYMETHYLENE)-(4,3A)-MORPHOLINO-BENZIMIDAZOLES; THERAPEUTIC USES

(OXYMETHYLENE-2,6) MORPHOLINO (4,3A) BENZIMIDAZOLES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention se rapporte à de nouveaux (oxyméthylen-
2,6) morpholino (4,3a) benzimidazoles de formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle Y représente:
- un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de car-
bone, ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques
contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plu-
sieurs groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et tri-
fluorométhyle, obtenus en faisant réagir l'épichlorhydrine de
formule II:
<IMG>
(II)
sur un dérivé carbonylé du benzimidazole répondant à la formule
générale III:
<IMG> (III)
dans laquelle Y a la même signification que dans la formule I.
Ces produits ont une application thérapeutique et sont utilisés
particulièrement dans le traitement des insuffisances cardia-
ques, des oedèmes, de l'anxiété, des douleurs inflammatoires,
etc.

Revendications

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des (oxyméthylène-2,6) mor-
pholino (4,3a) benzimidazoles répondant à la formule générale I:
(I)
<IMG>
dans laquelle Y représente:
- un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de car-
bone, ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques con
tenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs
groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluoromé-
thyle,
procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'épichlorhydrine
de formule II:
<IMG> (II)
sur un dérivé carbonylé du benzimidazole répondant à la formule
générale III:
<IMG> (III)
dans laquelle Y a la même signification que dans la formule I.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on oxyde un dérivé hydroxylé du benzimidazole de formu-
le générale IV:
(IV)
<IMG>
12

où Y a la même signification que dans la revendication 1, pour
obtenir un composé répondant à la formule III.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en
ce que l'oxydation est réalisée à l'aide d'oxyde de sélénium, en
milieu acide acétique.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en
ce que l'on cyclise une orthophénylène diamine de formule V:
<IMG> (V)
avec un acide carboxylique .alpha.-hydroxylé de formule génerale VI:
<IMG> (VI)
dans laquelle Y a la même signification que dans la formule I,
pour obtenir un composé de formule IV.
5. Procédé de préparation des (oxyméthylène-2,6) mor-
pholino (4,3a) benzimidazoles répondant à la formule générale I:
(I)
<IMG>
dans laquelle Y représente:
- un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de car-
bone, ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs a-
tomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques conte-
nant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs grou-
pements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluorométhyle,
procédé caractérisé en ce que:
a) l'on oyclise une orthophénylène diamine de formule V:
13

<IMG> (V)
avec un acide carboxylique .alpha.-hydroxylé de formule générale VI:
<IMG>
(VI)
dans laquelle y a la même signification que dans la formule I,
pour obtenir un composé de formule IV suivante:
<IMG> (IV)
où Y représente
- un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbo-
ne, ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques con-
tenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs
groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et brifluorométhy-
le,
b) oxyde le composé de formule IV obtenu précédemment à l'aide d'-
oxyde de sélénium, en milieu acide acétique, pour obtenir un com-
posé répondant à la formule III:
<IMG> (III)
dans laquelle Y a la même signification que dans la formule I, et
c) fait réagir l'épichlorhydrine de formule II :
<IMG> (II)
14

sur le composé de formule III obtenu précédemment, pour former
un composé de formule générale I.
6. Procédé selon les revendications 1 ou 5, caractéri-
sé en ce que Y désigne le radical méthyl ou le radical chloro-
4 phényl.
7. Procédé selon les revendications 1 ou 5, caractéri-
sé en ce que Y désigne un radical choisi dans le groupe consti-
tué par: le phényl, le fluoro-4 phényl, le méthyl-4 phényl, le
méthoxy-4 phényl et le trifluorométhyl-3 phényl.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que le radical Y représente le radical méthyl ou le radical
chloro-4 phényl.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que le radical Y représente un radical choisi dans le groupe
constitué par le fluoro-4 phényl, le méthyl-4 phényl, le méthoxy-
4 phényl et le trifluorométhyl-3 phényl.
10. Nouveaux (oxyméthylène-2,6) morpholino (4,3a) ben-
zimidazoles répondant à la formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle Y représente:
- un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de car-
bone, ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques con-
tenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs
groupements choisis parmi les suivants:

méthoxy et trifluorométhyle,
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendi-
cations 1 ou 5, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
11. Nouveaux (oxyméthylène-2,6) morpholino (4,3a) ben-
zimidazoles répondant à la formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle Y désigne le radical méthyl ou le radical chloro-4
phényl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la
revendication 8, ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. Nouveaux (oxyméthylène-2,6) morpholino (4,3a) ben-
zimidazoles répondant à la formule générale I:
<IMG>
dans laquelle Y désigne un radical choisi dans le groupe consti-
tué par: le fluoro-4 phényl, le méthyl-4 phényl, le méthoxy-4
phényl et le trifluorométhyl-3 phényl, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 9, ou ses équi-
valents chimiques manifestes.
16

Description

103~
- ~a présente invention a pour objet de nouveaux (oxy-
méthylèn-2,~ morpholino (4,3a) benzimidazoles, leur procédé de
préparation et leur application en thérapeutiqueO
~ es nouveaux composés selon l'invention répondent à
la fo~nule générale I:
10 dans ~aquelle ~ représente:
- un radical aliphatique cQntenant au plu9 quatre atomes de car-
bone, ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d~halogene, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques con-
tenant au plu8 quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs
groupemente choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluoromé-
thyleO
~ e procédé eelon l'invention consiste à ~aire rëagir
l~épiohlorhydrine de formule II:
\ 0/ (II)
eur un dériVé carbonylé du benzimi.dazole répondant à la ~ormule
générale III: H . .
~ ~ (III)
dans laquelle ~ a la même signification que dans la formule I
précitée,
~ es composés de formule III, quant à eux, sont nou-
veaux et résultent de l'oxydation d'un dérivé hydroxylé du ben-
, ~S
` 1 .
, ,; "~",, ,, , ,",; , ," ,, , " , " , , ",," ,, ~;,, , ", ", ",, " ,", ~",,. ",,., ",, " .,, ., , ,, . .. . . . . ' ' .

- ~038~0
zimidazole de formule générale IV:
CH - Y (IV)
.
où y a la m~me signification'que dans la formule I.
Il est à noter que l'oxydation est réalisée à l'aide
d'oxyde de sélénium, en milieu acide acétique.
~ es composés de formule IV en~in, eux aussi nouveaux,
sont obtenus par cyclisation d'orthophénylène diamine de formu-
le V:
~ NH2
ll (V)
1~ NH2
avec un acide carboxylique ~_hydroxylé de formule générale VI:
OIH
. H0 ~ CH - Y (VI)
dans laquelle Y a la meme signification que dans la formule gé-
.n~rale I.
~ a préparation suivante est donnée à titre d'exemple,
pour illustrer l'invention sans toute~ois la limiter
EXEMP~E. (oxyméthylène-2,6, phényl-2) morpholino (4, 3a) benzi-
midazole
Numéro de code: 72 11~
.'lère étape: phénylhydroxyméthyl-2b.enzimidazole
num~ro de code: 70 242
A une solution de 0,6 mole d~orthophényl`qne diamine dans
,
600 ml dtacide chlorhydrique 4N, on ajoute 0,9 mole d'acide man-
déliqueO Après deux heures de réaction, sous re~lux, on reprend
le milieu réactionnel par 600 ml d~eau et on neutralise ~ l'aide
d~ammoniaque 6No ~e produit brut obtenu est puri~ié par recris-
-2- :

038~89
tallisation dans l'alcool isopropylique.
Point de fusion: 211C
. Rendement: 53%
o ~o~mule brute: C14H12N20
Analy se élémentaire:
¦ CB1CU1é t~) ¦ 74~98 ¦5~39 12,49 1
10¦ Trouvé (%) 1 74~ 78 ¦5,29 12,36
. 2ème éta~e: benzoyl-2 benzimidazole
numéro de code: 70 293
A une solution dans 220 ml d~acide acétique, de 0,18
mole de phénylhydroxyméthyl-2 benzimidazole obtenu à l~étape pré-
c~dente~ on ajoute 0,09 mole dloxyde de séléniumO On maintient
reflux pendant 8 heures. Puis la 801ution est refroidie. ~es
~elo minéraux sont élimin~s du milieu par filtration à chaud. I,e
filtrat est re:~roidi et le benzoyl-2 benzimidazole précipite.
. Point de ~u~ion: 224C
Rendement: 83 %
20 . Formule brute: C~ 0N2o
. Analyse élérnentaire:
C H N
Calculé (%) 75,66 4,54 1Z,61 '
J ~rouvé ( %) 75,83 4,47 12,56
. 3ème étape: (oxyméthylène-2,6 phényl-2) morpholino (4,3a) ben-
zimidazole
numéro de code: 72 111 . , ':
On prépare une solution 'd'éthylate de sodium à l''aide
de 60 ml d'éthanol et 0,05 atome-gramme de sodium. Après y avoir
ajout~ le' benzoyl-2 benzimidazole obtenu précédemment, on intro- ' ' -
dult 0,15 Dlole d~épichlorhydrine en 30 minutes, puis on porte le
--3-- ''-
.. , ' .

103~3~0 , .
mélange réactionnel ~ reflux pendant 1 heure. On élimine le
chlorure de sodium formé, par filtration. Après évaporation
de lléthanol, le produit brut obtenu est purifié par recristal-
lisation dans l'alcool isopropylique.
. Point de fusion: 157C
. Rendement: 50%
. ~ormule brute: C17H14N202
. Analyse élémentaire:
C H N
Calculé (~0) 73,36 5,07 10,07
Trouvé (~0) 73,24 S,O9 10,21
~ es composés de formule I répertoriés dans le ta-
bleau I ont été pr~par~s selon le mode opératoire de l'exemple.
Le~ compo~é~ de ~ormule III et IV répertoriés dans
le8 tableaux II et III suivants, quant à eux, ont ét~ synth~ti-
sés selon le mode opératoire décrit à la secondeet~la premi~re
étapes de l~exemple, respectivement.
.
.
.
'"' ' ' , ` . '
"
--4--
' ~ ' .
'. ~ .

~0383~
O ~D 0 ~ ~0
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r~ _ ~ L~l (~) ~ d~ _ CO
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10; ~8~80
.. . . . .. .. . .

~0383B~
- ~es composés de formule générale I ont été testés
chez l~animal de laboratoire et ont montré des propriétés diu-
rétiques, sédatives, antiulcéreuses, analgcsiques, antiinflam-
matoires et analeptiques cardiaques.
1) Propriétés diurétiques
Les composés de formule I, administrés par voie orale
chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté
isotonique de chlorure de sodium par 25 grammes de poids corpo- ;
rel, sont capables de provoquer une augmentation de volume d'u-
rine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pen-
dant les 6 heures qui suivent l'adrninistration.
Ainsi, l~administration de 25 mg/kg/p.oO du composé
de numéro de oode 71 433 entra~ne une augmentation de l'élimi-
nation urinaire de 40%.
2) ProPriét~s sédatives
~e~ composés de formule I, administrés par voie orale
chezla souris, r~duisent le nombre d~exploratlons dans l~encein-
te dlévasion.
A titre d~exemples, le tableau IV suivant rapporte
les pourcentages de réduction du nombre d'explorations dans
l'enceinte d'évasion résultant de l~administration de 100 mg/
k ~ p.o. de différents composés de formule I chez la souris.
TABLEAU IV
. ' _
Pourcentage de réduction du nombre
Numéro de code d'explorations dans l~en¢einte
du composé testé
d'évasion - (%)
, , . . . .
72 111 30 -
730 220 25
J~ _
3) Propriétés antiulcéreuses
.
~es composés de formule I, administrés par voie ora- -
le, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligatu-

iO383~
re du pylore chez le rat ~ulcère de Shay).
A titre d'exemples, le tableau V suivant rapporte
les pourcentages de réduction de l~ulc~re de Shay obtenus par
administration de 50 mg/kg/iOd. de di~férents composés de for- -
mule I.
TABLEAU V
.. . .
Numéro de ¢odePourcentage de réduction
du compos~ testéde l~ulcère de Shay - (%)
72 111 30
72 838 35
730 212 40
730 222 35
730 287
4) ProPriét~s analg~siques
~ e~ composé~ de formule I, administrés par voie ora-
le chez la souris, sont capables de réduire le nombre des éti-
rements douloureux consécuti~s à l'injection intrapériton~ale
diacide acétiqueO
A titre d'exemples, le tableau VI suivant donne les
pourcentag~sde diminutiondu nombre desétirementsdouloureux consécutifs
l~in~e¢tion intrap~ritonéale d~acide acétique, par administra-
tion de 100 m ~k ~p.oO de diff~rents composés de formule I.
TAB~EAU VI
. , ;
Pourcentage de diminution
Numéro de code
du nombre des etlrements
du compose teste ~ ~
douloureux - (~)
._ _ ~
72 111 75
72 838 60
730 212 65
730 220 60
730 222 60
_730 287____ - 60

5) Propriétés antiinflamm ~ rB ~ ~
Ces propriétés se traduisent chez le rat par une di-
minution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plan-
taire d'un agent phlogogène tel la carraghénine à la suite de
l'administration orale des composés de formule I.
Ainsi, lladministration de 100 mg/kg/p.o. du composé
de numéro de code 72 111, entraine une diminution de 70% de
l'oedème provoqué par l'injection sous-plantaire de carraghéni-
ne.
6) ProPriétés analeptiques cardiaques
Ces propriétés se traduisent par une augmentation de
l~amplitude des battements (action inotrope posi-tive) sur le
coeur isolé de cobaye, maintenu en survie par un milieu et des
conditions expérimentales appropriés.
Ainsi, on observe une action inotrope positive sur le
coeur i~olé de cobaye pour une concentration en compos~ de numéro
de code 730 287 de 1 ,ug/ml dans le milieu de survie.
Comme il ressort d'une comparaison entre les doses lé-
thalos répertoriées dans le tableau VII suivant et les doses
pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre les-
dites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en théra-
peutique des composés de ~ormule I.
TAB~EAU VII
.
_. .
Dose administrée Pourcentage de mortalité
Numéro de code
du composé te~té(mg/kg/pØ) (%)
71 433 1 650 ~ 50
72 111 1 850 ~ ~ 50 -
72 838 2 000 10
730 212 2 000 0
730 220 1 600 ~ 50
730 222 2 000 10
730 287 2 000 _
. ' --10-- .

. 1038380
` ~es composés de fo~ule I sont indiqués dans le trai- . .
tement des insuffisances cardiaques, des oedèmes, de l'anxiéte,
des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, et des ulc~-
res gastro-duodénaux.
Ils seront administrés.par voie orale sous forme de
comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 250 mg de principe
actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à .
. 2% de principe actif (20 ~ 60 gouttes, 1 à 4 ~ois par jour),
par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables conte-
nant 10 à 100 mg de principe actif ( 1 ~ 3 par jour ) et par
voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 250 mg
de principe acti~ ( 1 à 3 par jour ).
.;.
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