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~()4Z9(~5
La presente invention a pour objet le procede de
preparatiou des nouveaux azabicycloalcanes disubstitues de
formule generale I:
(CH2)n X~ X~ :
~CH2-11H~Co~X3
R Xs X4
dans laquelle
- n represente 0, 1 ou 2;
- R represente un radical aliphatique hydrocarbone
sature ou non sature ayant de 1 ~ 5 atomes de
carbone en chaîne droite ou ramifiee, et
- Xl, X2, X3, X4 et X5, qui peuvent etre identiques
Oll diff~rents, representent chacun un atome
d'hydrogene ou d'halogene, un radical hydroxy,
~ un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de
-' 1 a 5 atomes de carbone, un radical trifluoro-
methyle, nitro, amino ou sulfamoyle.
Parmi les radicaux aliphatiques hydrocarbones repre-
~¦ sentes par le substituant R, on peut citer, par exemple, les
radicaux methyle, ethyle, propyle, butyle, allyle, methyl-
propenyle et butenyle.
Dans la signification de Xl, X2, X3, X4 et X5, on
peut mentionner, par exemple comme atomes d'halogène, les
atomes de fluore, chlore et brome, comme radicaux alkyles les
radicaux methyle, ethyle et propyle et comme radicaux alcoxy
. les radicaux methoxy, ethoxy et propoxy.
~ La pr~sente invention a ~galement pour objet le
proced~ de preparation des sels d'addition acides et,
notamment, des sels d'addition acides physiologiquement
tolerables, des composes de formule generale I avec des acides ~:
,.~ . .
: ~
. . . .; . . .. . .. . . .
104Z9~S
min~raux et organiques; comme acides utilisables pour la
formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la
: serie min~rale: les acides chlorhydrique, bromhydrique,
sulfurique et phosphorique et, dans la s~rie organique: les ~
acides acetique, propionique, mal~ïque, fumarique, tartrique, ~ -
citrique, oxalique, benzoique et m~thanesulfonique.
La presente invention a pour objet le procede de
preparation des deriv~s de la formule generale I caracterise
~ en ce que:
; 10 - l'on traite une azabicycloalcanone de formule
generale II: .
I ~ II
.i N
..
par un halogenure de formule generale III
Hal - R III
. dans laquelle Hal represente un atome d'halogene,
;~ en presence d'hydrure de sodium
$ - l'on traite le compose ainsi obtenu de formule :
1 generale IV:
IV
O
R
;~1 20 respectivement par le dimethyle sulfate, le ~ :
methylate de sodium et le nitromethane, ; :~
- l'on reduit le compose nitre ainsi obtenu de
~, formule génerale Y:
.'~
.',' . ,.
~ ~ 2 :.
., .
104Z9~5
(CH2)n
V
N ~ CH - N02
R
en presence de nickel de Raney ou d'hydrure double
de lithium et d'aluminium,
- puis l'on condense l'aminomethyl- aza- bicyclo-
; alcane forme de formule g~nerale VI:
(CH2)
VI
~CH2 - NH2 ..
R
avec un chlorure de benzoyle substitu~ de formule
g~nerale VII:
2~ /Xl
X 3 ~ C O - C 1 V I I
. ~ ~ .
X4 X5
n, R, Xl, X2, X3, X4 et X5 ayant dans ces formules
~ la même signification que dans la formule I.
¦ La reaction des derives II et III en presence
q d'hydrure de sodium est effectuee convenablement dans un
1 hydrocarbure anhydre tel que, par exemple, le xylène.
¦ Il est avantageux d'effectuer la reduction des
~3 derives de la formule V en utilisant une pression d'hydrogène
d'environ 5 kg/m2, en presence de nickel de Raney ou d'hydrure
double de lithium et d'aluminium comme catalyseur et en operant
dans un alcool anhydre tel que, par exemple, le m~thanol.
La condensation des derives VI et VII est avantageu- -
sement effectuee dans un solvant anhydre tel que, par exemple,
j le ttrahydrofuranne, en presence d'un accepteur de l'acide
i3
I - 3 -
104Z905
chlorhydrique forme au cours de la reaction, tel que, par
exemple, la triethylamine.
Les deriv~s de formule gen~rale IV, V et VI sont
: nouveaux et leur proc~d~ de preparation est inclus dans la
presente invention. Ces derives IV, V et VI sont utilises
comme produits intermediaires dans la synthèse des derives de
: formule generale I.
La presente invention a egalement pour objet le
- procede de preparation des derives de formule generale I dans
laquelle au moins un des substituants Xl, X2, X3, X4 et X5 est
. un radical amino caracterise en ce que:
. - l'on condense un aminomethyl- aza- bicycloalcane
de formule generale VI ci-dessus definie, avec un acide acetyl-
~ aminobenzo~que de formule generale VIII:
' X ~ X 2
1 HOOC ~ X'3 VIII
:3 X'5 X'
dans laquelle au moins un des substituants X'l, X'2, -
X'3, X'4 et X'5 est un radical ac~tylamino et les autres ont
, la même signification que Xl, X2, X3, X4 et X5 à l'exception
de la valeur amino,
- puis l'on désacetyle le derive ainsi obtenu de
j formule generale IV:
CH2-NH-C0 ~ 2
R X 5 X 4
dans laquelle n, R, X'l~ X'2~ X'3. X'4 et X'5 ont '
les significations enoncees ci-dessus.
.. . .
- ~.
:' ~'
; . . : .. . .. ~ . . j ~ .. - . . ~ . . - :
104~:9Q5
Il est avantageux d'effectuer cette desacetylation
en chauf~ant le derive IX avec une solution hydroalcoolique
d'hydroxyde de sodium.
Les composes de la presente invention possedent des
proprietes pharmacologiques et th~rapeutiques remarquables,
notamment des proprietes antiemetique, stimulante de l'evacu- -
ation gastrique, antisecretoire gastrique, depresseur du
système nerveux central et hypotenseur.
Leur toxicite est faible et la DL50 evaluee chez la -
souris a jeun, par voie intraperitoneale, varie de 60 à 750
mg/kg.
L'activite antiemetique a ete recherchee chez le
chien en determinant la dose inhibant le vomissement provoque
par une injection sous-cutanee de 100 ~g/kg d'apomorphine. On
a pu constater que l'activite des produits de l'invention etait
superieure à celle du sulpiride et qu'elle se manifeste aussi
bien par la voie orale que par la voie injectable.
Il a ete egalement observe que les nouveaux compnses
possedaient une action stimulante sur l'evacuation gastrique.
~ 20 Cette propriete a ete etudiee par la technique de D.A. BRODIE
`~ et S.K. KUNDRATZ (Fed. Proc. 25, 714, 1965) qui mesure la
1 vitesse d'evacuation de pellets d'amberlite calibres à 1 mm,
~ introduits par tubage chez le rat à jeun depuis la veille de
I l'epreuve. Administres par voie sous-cutanee les produits de
l'invention ont une DE50 inferieure à celle du meilleur produit
~ de reference.
;~ L'activite inhibitrice sur les secretions gastriques
!! a ete mise en evidence sur le rat par la technique de SHAY et
-~ Coll. (Gastroent. 5, 43, 1945). On enregistre une baisse de
40 à 60% du debit d'acidite quatre heures après la ligature
~, du pylore avec des doses de 20 a 30 mg/kg par voie intra-
I peritoneale ou intraduod~nale.
,'
.~
~04Z905
L'examen neurologique de la souris et du rat traites
par les composes selon l'invention montre une diminution de
- l'actiYite motrice et une diminution significative des reflexes
conditionnes en boSte de Skinner.
; Enfin, on observe chez le chien anesthesie, une
action hypotensive de ces produits due a leur propriete adreno-
lytique. ;
La faible toxicite et les proprietes ci-dessus
relatees permettent l'utilisation des derives de l'invention
en therapeutique, en particulier dans le traitement des ulceres
gastroduodenaux, de l'hypers~cretion gastrique, des syndromes
nauseeux d'origine centrale et l'hypertension.
La presente invention a egalement pour objet les
compositions pharmaceutiques comprenant un derive de formule
g~nerale I ou un de ses sels physiologiquement tol~rables,
i melange ou associe ~ des excipients pharmaceutiques appropries,
comme, par exemple, l'eau distillee, le talc, l'amidon, le
glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions pharmaceu-
tiques peuvent revêtir la forme de comprimes, dragees, gelules,
1 20 suppositoires ou solutions injectables ou buvables pour être
administrees par les voies orale, rectale ou parenterale. Les
doses administrees peuvent varier, selon les cas, de 10 a 200
mg, de preference entre 20 et 100 mg, de une à cinq ~ois par
iour-
Les exemples suivants illustrent l'invention, les
parties etant exprimees en poids et les points de fusion etant
determines au bloc Kofler.
. .
-' . .
,;
- 6 -
~04zg~5
EXEMPLE 1
N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 ben~amido methyl)-2 aza-3
bicyclo (3~3?0) octane
_
~ 2 NH2
; 7 2
C2H5 OCH3
- On introduit 57.6 parties (1.2 mole) d'hydrure
de sodium à 50% dans la paraffine à 1500 parties de xylène
anhydre.
A cette suspension, on ajoute peu à peu en 1 heure,
à temperature ambiante, une solution de 150 parties (1.2 mole)
10 d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 dans 600 parties de xylène
anhydre. Le melange est maintenu à reflux pendant 45 minutes.
Après refroidissement on ajoute en 30 minutes, 187 parties ^
-~ (1.2 mole) d'iodure d'ethyle, puis le melange reactionnel est
chauffe à 110C pendant une heure. Après refroidissement, on
ajoute 400 parties d'eau. On separe la couche organique, la
sèche sur sulfate de magn~sium anhydre puis la concentre sous
j vide. Par distillation, on obtient 95.5 parties de N-~thyl
;~ aza-3 bicyclo (313~) octanone-2, Eb/0.2 mm Hg: 76-79C,
n 25 - 1,4872.
j 20 Après extraction de la couche aqueuse par 500 parties
j de chloroforme, sechage, puis concentration et distillation, on
;l obtient à nouveau 46 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0)
l octanone-2, ayant le même point d'ebullition et le même indice
de refraction que le produit obtenu à partir de la couche
~ organique.
i - A 91 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0)
octanone-2, on ajoute en 20 minutes 74.7 parties (0.59 mole)
de dimethyl sulfate. On chauffe alors le melange reactionnel
., .
1~429Q5
a 60-65C pendant 90 minutes. Après refroidissement et addi-
tion d'eau glac~e, le mélange reactionnel est trait~ par 182
parties d'une solution 3.25 N de CH30Na dans le méthanol.
On le maintient sous agitation a température amb;ante pendant
30 minutes puis on ajoute 54.3 parties (0.89 mole) de nitro~
méthane. Après agitation pendant 1 heure à temp~rature
ambiante, le melange est concentre sous vide. Le résidu est
traite par 200 parties d'eau et le pr~cipit~ ainsi formé est
séché a l'air à temperature ambiante. On obtient 62.5 parties
de N-éthyl nitrométhylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane qui,
apres cristallisation dans un melange de benzène cyclohexane
fond à 86C.
j - 54 parties de N-éthyl nitrométhylène-2 aza-3
bicyclo (3,3,0) octane en solution dans 500 parties de m~thanol
anhydre sont reduites sous une pression d'hydrogène de 5 kg/m2,
en présence de 20 parties de nickel de Raney. Après filtra-
tion et lavage du catalyseur par le méthanol, le filtrat est
évapore sous vide, puis distille. On obtient 30 parties de
N-éthyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb./0.25-
0.30 mm Hg: 88-90C. Cette reduction peut egalement être
effectuee avec un hydrure double de lithium et d'aluminium.
- A une solution de 10.77 parties de N-ethyl amino-
methyl-2 aza-3 bicyclo (~,3,0) octane et 6.46 part;es de
~ triethylamine dans 100 parties de tetrahydrofuranne anhydre on¦ ajoute peu a peu une solution de 17 parties de chlorure de
methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle dans 250 parties de tetrahydro-
furanne. Le melange est chauffe a 45C pendant 1 heure, puis
i le chlorhydrate de triethylamine forme est filtre et le -
.. j .
filtrat est dilue avec 50 parties d'ether. Apr~s 24 heures,
l 30 le precipite est filtre puis traite par 130 parties d'ethanol
¦ bouillant. Apres sechage on obtient 13.5 parties de N-ethyl
.~1
-- 8 --
.
2905
(methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 b;cyclo
(3,3,0) octane, P.F. 232C.
- Le chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle,
ci-dessus utilis~ comme matière première, a ete prepare comme
suit:
Gn ajoute, en 45 minutes à une temperature de 0C,
233 parties d'acide chlorosulfonique à une suspension de 125
parties (0.82 mole) d'acide o.anisique dans 450 parties de
chloroforme anhydre. On maintient le m~lange reactionnel à la
10 temperature ambiante pendant 90 minutes, puis on augmente
progressivement la temp~rature iUsqulau reflux que l'on main-
tient pendant 90 minutes. On sépare le chloroforme et traite
, le residu par 800 parties d'un m~lange eau glace sous agi-
tation. Après filtration, le precipite est lave à l'eau puis
seche. On obtient 34 parties d'acide methoxy-2 chlorosulfonyl-
5 benzoique, P.F. 145C.
On traite le produit brut ainsi obtenu par 135
parties d'ammoniaque concentre et 135 parties d'eau. On laisse
le melange reactionnel au repos pendant 4 heures à la tempera-
20 ture ambiante, puis on ajoute 320 parties d'eau tout en refroi-
dissant le melange par de la glace. Après acidificat~on avec
170 parties d'HCl concentre, l'acide qui precipite est filtre,
lave à l'eau et seche. On obtient 26.8 parties d'acide
methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoique, P.F. 224-225C.
On ajoute rapidement 27.5 partiés de chlorure de
thionyle à une suspension de l'acide methoxy-2 sulfamoyl-5
benzoïque prec~demment obtenu dans 600 parties de tetrahydro- ,-1
furanne anhydre. Le melange est maintenu à reflux pendant 2
heures, puis la solution est evaporee sous vide. Le residu -
30 est alors traite par 500 parties de benzène anhydre. Après
elimination du benzene sous vide, on obtient 29 parties de
1 9 '
lO~Z~QS
chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle, P.F. 148-150C,
qui, après recristallisation dans le benzene, fond à 156C.
EXEMPLES 2 A 19
Les derives suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 1.
2) N-propyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido m~thyl)-2 aza-3
bicyclo (3,3,0) octane, à partir de chlorure de m~thoxy-2
sulfamoyl-5 benzoyle et de N-propyl aminom~thyl-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane. Ce dernier a ete prepare a partir de N-propyl
nitromethylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lui-meme prepare
partir de N-propyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 obtenue
a partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
3) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3
bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 163-164C (isopropanol) à partir
de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl
aminom~thyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb/5 mm Hg: 112C.
Ce dernier a et~ prepare à partir de N-allyl nitromethylène-2
aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 99-100C (benzène), lui-même
prepare a partir de N-allyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2,
Eb/0.4 mm Hg: 86-88C, obtenue à partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) ;~
octanone-2.
4) N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3
bicyclo (3,2,0) heptane, a partir de chlorure de methoxy-2
sulfamoyl-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo
(3,2,0) heptane. Ce dernier a ete prepare a partir de N-ethyl
nitromethylène-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane, lui-même ,
prepare a partir de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2
obtenue à partir d'aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2.
5) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl) 2 aza-3
bicyclo (3,2,0) heptane, a partir de chlorure de methoxy-2
sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo
., -- 1 0
!
.; .. . .- .. .. .. . .. ~ , . . .
~ 429Q5
(3,2,0) heptane. Ce dernier a ete prepare à partir de N-allyl
nitromethylène-2 aza-3 bicyclo ~3,2,0) heptane, lui-même
pr~pare à partir de N-a11yl aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2
obtenue à partir d'aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2.
6) N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-7 aza-8
bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. 241-242C se d~composant
(dimethylformamide/eau), a partir de chlorure de metho~y-2
sulfamoyl-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo
~ (4,3,0) nonane, Eb/0.3 mm Hg: 76-78C. Ce dernier a ~te
10 prepare ~ partir de N-~thyl nitromethylène-7 aza-8 bicyclo
(4,3,0) nonane, P.F.: 101-102C (cyclohexane), lui-même préparé
à partir de N-ethyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7, Eb!o.5
mm Hg: 99-102C obtenue à partir d'aza-8 bicyclo (4,3,0)
nonanone-7.
7) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzam;do methyl)-7 aza-8
bicyclo (4,3,0) nonane, à partir de chlorure de methoxy-2
sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo
(4,3,0) nonane. Ce dernier a ~té prepare à partir de N-allyl
nitromethylène-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, lui-meme prepare
1 20 à partir de N-allyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7, obtenue
a partir d'aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7.
8) N-(methyl-2 propene-2 yl) (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido
methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 183-185C
:~ (ethanol), a partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5
benzoyle et de N-(methyl-2 propène-2 yl)aminomethyl-2 aza-3
bicyclo (3,3,0) octane, Eb/0.1 mm Hg: 75-77C. Ce dernier a
eté prepare à partir de N-(methyl-2 propene-2 yl) nitro-
I methylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 128-129C
', tisopropanol), lui-meme prepare a partir de N-(methyl-2
30 propene-2 yl) aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.3 mm Hg:
100-102C, obtenue a partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
, . . .
- 1 1 - .
. ~ .
lO~Z9QS
9) N-ethyl (methoxy-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane, P.F. du chlorhydrate correspondant: 137-138C
(acetate d'ethyle/isopropanol), a partir de chlorure de
methoxy-2 benzoyle et de N-~thyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane.
10) N-ethyl (trifluoromethyl-3 ben~am;do methyl)-2 aza-3
bicyclo (3,3,0) octane, P.Ft 101C (cyclohexane), à partir de
chlorure de trifluoromethyl-3 benzoyle et de N-ethyl amino-
methyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
11) N-ethyl (m~thyl-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo '~
(3,3,0) octane, P.F. 94C (cyclohexane) a partir de chlorure
, de methyl-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane.
¦ 12) N-ethyl (nitro-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0)
octane, P.F. 133C (isopropanol) a partir de chlorure de nitro-
2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0)
octane.
13) N-ethyl (amino-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0)
octane, P.F. 115C (cyclohexane), a partir de chlorure d'amino-
2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) ~:
octane.
, 14) N-ethyl (sulfamoyl-4 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo
¦ (3,3,0) octane, P.F. 235-236C (isopropanol), a partir de
chlorure sulfamoyl-4 benzoyle et de N-ethyl amino~ethyl-2 aza-3
bicyclo (3,3,0) octane.
15) N-ethyl (sulfamoyl-3 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane, P.F. 110C (acetate d'êthyle), ~ partir de
chlorure de sulfamoyl-3 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2
¦ aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
16) N-ethyl (fluoro-4 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane, P.F. 112-113C (isopropanol/eau), a partir de
-12 -
:
~04Z9~5
~ chlorure de fluoro-4 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3
; bicyclo (3,3,0) octane.
17) N-ethyl (hydroxy-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane, Eb/O.l mm Hg: 175-178C, ~ partir de chlorure
d'hydroxy-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane.
18) N-ethyl (sulfamoyl-3 chloro-4 benzamido methyl)-7 aza-8
bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. du chlorhydrate correspondant
262-264C (acide acetique), a partir de chlorure de sulfamoyl-3
10 chloro-4 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo ,~
(4,3,0) nonane.
19) N-ethyl (methoxy-2 chloro-5 benzamido methyl)-7 aza-8
bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. du chlorhydrate correspondant:
170-174C (isopropanol), a partir de chlorure de methoxy-2
chloro-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo
(4,3,0) nonane. ;
I EXEMPLE 20
1 N-ethyl (m~thoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3
~ bicyclo (3?3~0) octane
", .
~ CH2-NH-CO ~ RH2
C2H5 0 H3
On ajoute 2.5 parties de triethylamine a une suspen-
........ ...
sion de 6 parties d'acide m~thoxy-2 acetylamino-4 chloro-5
benzo~que dans 50 parties de tetrahydrofuranne anhydre. La
solution ainsi obtenue est versee peu à peu dans un melange de
2.7 parties de chloroformiate d'ethyle et 80 parties de tetra-
hydrofuranne, maintenu a 0C. Apres agitation pendant 10
1 minutes, on ajoute 4.1 parties de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3
.;~
I - 13 -
., .
- 104~05
bicyclo (3,3,0) octane. Le melange reactionne1 est laisse à la
temperature ambiante pendant 10 minutes, puis progressivement
on augmente la temperature iusqu'au reflux que l'on maintient
pendant 60 minutes.
Après refroidissement, le melange est filtre et le
filtrat est evapore sous vide. Après recristallisation dans 50
part;es d'acetate d'ethyle on obtient 5.5 parties de N-ethyl
(methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzamido methyl)A2 aza-3
bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 156-157C (acetate d'ethyle).
On chauffe pendant 30 minutes 7 parties de N-~thyl
(methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 a~a-3
bicyclo (3,3,0) octane, en presence de 17.7 parties d'une
solut;on 2 N de soude et 15 parties d'ethanol. Apres refroi-
dissement, le precipite est filtre, puis recristallise dans 40
~I parties d'acetonitrile. On obtient 5 parties de N-ethyl
3 (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo
(3,3,0) octane, P.F. 128-129C.
~ EXEMPLES 21 - 22
.~
¦ Les derives suivants ont ete prepares selon le
¦ 20 procede decrit dans l'exemple 20.
21) N-ethyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-7
aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. 165C (isopropanol), a
¦ partir d'acide methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzoïque et
de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane.
22) N-allyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2
aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 115C (acetonitrile), a
partir d'acide methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzoïque et
de N-allyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
.1 ~
i
