Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~0~750~
La presente demande est une division de la demande
principale No. 210,634 déposée le 2 octobre 1974.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérives
hydroxylés ou carboxylés du benzimidazole et leur procédé de
préparation.
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la
formule g~n~rale
(VII)
..
dans laquelle X représente soit le groupement -C-Y soit le
~H
groupement -CH-Y, Y représentant
- un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone,
ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques conte-
nant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs
groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluorométhyle.
Les dérivés carboxylés du benzimidazole répondent à la
formule générale III
H:
~ ~ Rc y (III)
dans laquelle le symbole Y désigne, de préférence, l'un quelconque
des groupements suivants: méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4
phenyl, methyl-4 phenyl, methoxy-4 phenyl et trifluoromethyl-3 phenyl.
Les derives hydroxylés du benzimidazole répondent à la
formule gén~rale I~
~ N~ CH Y (IV)
~ J475iOl
dans laquelle Y represente de preference l'un quelconque des
groupements suivants: methyl, chloro-4 phenyl r phenyl, fluoro-4
phényl, méthyl-4 phényl, méthoxy-4 phényl et trifluorométhyl-3 phényl.
La présente invention a aussi pour objet un procédé de
préparation desdits dérivés, caractérise en ce que l'on cyclise
un orthophénylène diamine de formule:
(V) ~NH2
~--NH2
avec un acide carboxylique a-hydroxylé de formule générale (VI)
QH
HO~ H-Y , dans laquelle Y a la même signification que dans la
formule VII, pour obtenir un dérivé hydroxylé du benzimidazole
correspondant à la formule (VII) dans laquelle X est le groupement
~ H
-~H-Y que l'on oxyde, le cas échéant, pour obtenir un dérivé car-
boxyle du benzimidazole correspondant à la formule génerale (VII)
dans laquelle X est le groupement -~-Y.
De préférence, le symbole Y dans la formule VI précitée
désigne le radical méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phényl,
méthyl-4 phenyl, methoxy-4 phenyl et trifluoromethyl-3 phényl.
- Il est a noter que l'oxydation d'un derive hydroxyle du
benzimidazole est realisee a l'aide d'oxyde de selenium, en milieu
acide acetique.
Les nouveaux derives hydroxyles ou carboxyles du benzimi-
dazole sont des intermediaires particulièrement avantageux pour la
preparation de nouveaux (oxymethylèn-2,6) morpholino (4,3a) benzlmi-
dazoles ayant une application en therapeutique.
Les (oxymethylèn-2,6) morpholino (4,3a) benzimidazoles
A
1~47'~0~
re~ondent a la formule generale I:
~ , ~ (I)
dans laquelle Y représente:
. - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de
carbone, ou
- un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogene, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques
contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs
groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluoromé-
thyle.
Ces composés sont préparés par un procédé caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'épichlorhydrine de formule II:
Cl - CH2 - CH - CH2 (II)
O
sur un dérivé carbonylé du benzimidazole répondant a la formule
générale III:
J N ~ 0
N
dans laquelle Y a la même signification que dans la formule I
précitée.
'7S()l
La préparation suivante est donnée à titre d'exemple,
pour illustrer l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE:
(oxyméthylène-2,6, phényl-2) morpholino (4, 3a) benzi-
midazole
Numéro de code: 72 111
. l~re étape: phénylhydroxyméthyl-2 benzimidazole
numéro de code: 70 242
A une solution de 0,6 mole d'orthophénylène diamine
dans 600 ml d'acide chlorhydrique 4N, on ajoute 0,9 mole d'acide
mandélique. Après deux heures de réaction, sous reflux, on reprend
le milieu réactionnel par 600 ml d'eau et on neutralise à l'aide
d'ammoniaque 6N. Le produit brut obtenu est purifié par recris-
tallisation dans l'alcool isopropylique. --
1~4 ,~5(~
. Point de fusion: 211C
. Rendement: 53%
. Formule brute: C14H12N20
. Analyse élémentaire:
Calculé (%) 74,98 5,39 12,49
Trouvé (%) 74,78 5,29 12,36
. 2ème _ a~e: benzoyl-2 benzimidazole
numéro de code: 70 293
A une solution dans 220 ml d'acide acétique, de 0,18
mole de phénylhydroxyméthyl-2 benzimidazole obtenu à l'étape
précédentç, on ajoute 0,09 mole d'oxyde de sélénium. On
maintient à reflux pendant 8 heures. Puis la solution est
refroidie. Les sels minéraux sont éliminés du milieu par
filtration à chaud. Le filtrat est reffoidi et le benzoyl-2
benzimidazole précipite.
. Point de fusion: 224C
. Rendement: 83 %
. Formule brute: C14HloN20
. Analyse élémentaire:
C H N
C~lculé (%) 75,66 4,54 12,61
Trouvé (%) 75,83 4,47 12,56
. 3ème étape: (oxyméthylène-2,6 phényl-2) morpholino (4,3a)
benzimidaEole
numéro de code: 72 111
On prépare une solution d'éthylate de sodium à l'aide
de 60 ml d'éthanol et 0,05 atome-gramme de sodium. Après y avoir
ajouté le benzoyl-2 benzimidazole obtenu précédemment, on intro-
duit 0,15 mole d'épichlorhydrine en 30 minutes, puis on porte le
-- 5 --
104750~
mélan~e réactionnel à reflux pendant 1 heure. On élimine le
chlorure de sodium formé, par filtration. Apras évaporation
de l'éthanol, le produit brut obtenu est purifié par recristal-
lisation dans l'alcool isopropylique.
. Point de fusion: 157C
. Rendement: 50%
. Formule brute: C17H14N202
. Analyse élémentaire:
C H ¦ N
Calculé (%) 73,36 5,0710,07
Trouvé (%) 73,24 5,0910,21
Les composés de formule I répertoriés dans le ta-
bleau I ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple.
Les composés de formule III et IV répertoriés dans
les tableaux II et III suivants, quant à eux, ont été synthéti-
sés selon le mode opératoire décrit à la seconde et à la
première étapes de l'exemple, respectivement.
~0475C~1
_ _ _ 0 . 0
o 0 ~ 1~ ~ o
,, 0 ~ ~ 0 0
~ ~ . .
~ _, 0 ~ ~ ~ ~ ~
.,, ~.,. ~ ~ ~ ~ 0
~ ~a) ~ ~ ~ ~ ~
~ ~ In ~ ~ ~ In ~-
a) o .
~ h ~1 ) 6~ ~) ~1 O~ 0
~ E-l U d' ~ ~ ,1 ~) .-~
~a) ~ u~ 0 ~ ~ <~,
~D ~
a) _
~ ~ ~ ~D 0 ~ ~
,~ ~ ~ O~ ~ U~ O O
~1 0 ~ (n ~, 0
,
~a) ~ ~ ~ ~ ~ 0
U~ ~1 ~ U~
~1 U~ ~ ~ U~ U~
U
U~ 0 ~ U~ ~ f~
U~g ~I t~ ~ ,1 d'~
~D 1~ 0 ~ O ~
_ _ ~ ~ ~D I~ t` D
~ ~ Il') O ~ d' ~t ~D
H ~U~ ~D ~ d' ~) d'
O
O ~ ~ ~1
~1 ~ O bq O 1~ ~ ~ 0 C5~ ~)
~ ~o ~: O~ ~I ~I _~ _l ~I
E~ __
tO I ~ ~7 In ~ ~ ~ O
~`~ rl~ I~
,1 _1
O O ~1 ~D ~ ~ ~ 0
~4 k :~ ~ ,1 ~ ~ o
~)
_ _
~ o~ o~ ~ ~ o~'
o ~ ~ o o
,
o
~D ~D
o ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
~ N 1~ 1` 0 0 0
U
. ~ ~ ~ ~
C~--O I l l C~ C)
~; ~
0 o l l
~ - s~ ~ ~ ~ ~ ~ 0
a) ~ 0 ~ ~ ~ ~
~ ~ ~ o o o o
~ o ~ ~ ~ ~ ~ ~
~ I` ~` 1~ 1~ 1~ 1~
-- 7 --
104~50~
.
o ~o ~ ~ o
Z U~ ~ ~ U~
~_ o a~
_ . _
N ~ ~D
~a~ O ~ L~ o
:~ ~ ~ _ ~ _
h E~_ _~ . __
0 _ N ~_
1~ N
~a) _ _ . ~_
~ ~.0 ~O
a~ ~; ~o o~ ,_ uO
~ _ ~ ~ ~_
_~ :I~ 0 N O
~a ~ u~
_ .
td cr~ I
H V V _ N _ N
P _ ~D -- t-- ~ ~D
FL
~ ~^
~ ~ C~ 0 N N
r _ (~ r-- C~) ~D
_
~ ~ CO ~ ~O
~ V ~- Lr~ ~ O
H . ~ o N N ~ N
H
a a~ .
U~ I h N : O ~D
h ~ ~ rl N ~ N N
O .,~ ~ ~ ~
q-l o Or l O ~C~ N O
~ N N N N
_
a~ N O O C\J
p~ ~ ~ N N
h h
=0 ~ ~ ~ ~ ~
~ ~ ~3 " (~ I
. , ~_
O
h C) ~ N N ~D
u~ ~ G~
. ~ ~ O ~ O O 0~
,_ _ t- r'-' 1~
--8--
01
-----~ ~
~ 'o \ o' 0
. ~ f-l ~` ~^ O L
~0 __ _ _
1`~ ~ ~ 0 0 o
a) o _~ o
~ ~ ~ C~J 0
a v ~D L O ~D
~a . ~ _
~a) I ~ ~ N
H ~S `a) ~ ,0 C\l U~ 1
H r I _ . ~
V ~ ~D L ~3
V ~D I O ~D
, ~ _ _ ,
a
a) ~ C~l ~D U-\ ~\J
S:~ -' L~ ~D ~t r-
. +~ ~ _
~ ~ ~ ~ L~ 0
H ~ ~ L~ L~ ~3
a a, _
o~ I ~ ~ 0 0 ~
O ~ N C~l C~J C~
4-1 O O ~1 C~J 0 ~ C\l
P~
N __ _ _
a~ o O Ocu o~
~1 a) N C~J
h ~: ~ ~ h
Ll~ Ll~ L~
v~ ~ f~'~ _~-
. _ .. _
h a) ~ ~ 0 ~D
~a~ a) ~ ~ O O O
..~ ____. ___ ~
~.047501
Les composés de formule générale I ont été testés
chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés diu-
rétiques, sédatives, antiulcéreuses, analgésiques, antiinflam-
matoires et analeptiques cardiaques.
1) Propriétés diurétiques
- Les composés de formule I, administrés par voie
orale chez la souris, simultanément avec un volume 1 ml de
soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 grammes de
poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation de
volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant
mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration.
Ainsi, l'administration de 25 mg/kg/p.o. du composé
de numéro de code 71 433 entraîne une augmentation de l'élimi-
nation urinaire de 40%.
2) Propriétés sédatives
Les composés de formule I, administrés par voie orale
chez la souris, réduisent le nombre d'explorations and l'encein-
te d'évasion.
A titre d'exemples, le tableau IV suivant rapporte
les pourcentages de réduction du nombre d'explorations dans
l'enceinte d'évasion résultant de l'administration de 100 mg/
kg/p.o. de différents composés de formule I chez la souris.
TABLEAU IV
Pourcentage de réduction du nombre
Numéro de code
d'exploratlons dans l'enceinte
du compose teste d'évasion - (%)
_
72 111 30
730 220 25
3) Propriétés antiulcéreuses
Les composés de formule I, administrés par voie
orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par
ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay).
-- 10 --
A titre d'exemples, le tableau V suivant rapporte
les pourcentages de réduction de l'ulcère de Shay obtenus par
administration de 50 mg/kg/i.e. de différents composés de
formule I.
TABLEAU V
Numéro de code Pourcentage de réduction
du composé testé de l'ulcère de Shay - (%)
72,111 30
72 838 35
730 212 40
730 222 35
730 287 32
4) Pro~riétés analaésiques
Les composés de formule I, administrés par voie
orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des
étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale
d'acide acétique.
A titre d'exemples, le tableau VI suivant donne les
pourcentages de diminution du nombre des étirements douloureux
consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique,
par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de
formule I.
TABLEAU VI
Pourcentage de diminution
Numero de code
du composé testé du nombre des étirements
douloureuX - ( %l
72 111 75
72 838 60
. 730 212 65
730 220 60
730 222 60
730 287 60
-- 11 --
1047501
5) Propriétés antiinflammatoires
Ces propriétés se traduisent chez le rat par une
diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-
plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine à la suite
de l'administration orale des composés de formule I.
Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé
de numéro de code 72 111, entraine une diminution de 70%
de l'odème provoqué par l'injection sous-plantaire de carraghéni-
ne.
6) Proprlétés analeptiques cardiaques
Ces propriétés ~e traduisent par une augmentation de
l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le
coeur isolé de cobaye, maintenu en survie par un milieu et
des conditions expérimentales appropriés.
Ainsi, on observe une action inotrope positive sur le
coeur isolé de cobaye pour une concentration en composé de
- numéro de code 730 287 de 1 ug/ml dans le milieu de survie.
Comme il ressort d'une comparaison entre les doses
léthales répertoriées dans le tableau VII suivant et le~ doses
pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre
lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en
thérapeutique des composés de formule I.
TABLEAU VI I .
Numero de code Dose administrée Pourcentage de mortalité
du composé testé(mg/kg/p.o.) (%)
71 433 1 650 ~ 50
72 111 1 850 ~ S0
72 838 2 000 10
730 212 2 000 0
730 220 1 600 ^' 50
730 222 2 000 10
730 287 2 000 0
- 12 -
104~S01
Les composés de formule I sont indiqués dans le
traitement des insuffisances cardiaques, des oedèmes, de
l'anxiété, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses,
et des ulcères gastro-duodénaux.
Ils seront administrés par voie orale sous forme de
comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 250 mg de principe
actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à
2% de principe actif (20 à 60 gouttes, 1 à 4 fois par jour),
par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables conte-
nant 10 à 100 mg de principe actif ( 1 à 3 par jour) et par
voie rectale sous forme de suppositoire~ contenant 25 à 250 mg
de principe actif ( 1 à 3 par jour).
- 13 -
