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i~60039
La présente invention a pour objet un procédé de
préparation de nouveaux acides carboxyliques, ainsi que
de leurs sels d'addition avec les acldes et de leurs esters,
lesdits acides répondant à la formule I:
x ~ C _ ~ z-c ~ OH (I) : ~
x3 X2 .. .
dans laquelle Z représente une chaine hydrocarbonee aliphatique
du type -(CH ) - ou du type -CH=CH-(CH2)n-2 , la doubl
pouvant être placee en un point quelconque de la chaîne, n etant
un nombre entier qui peut varier de 4 à 17, et dans laquelle X2
et X4 representent un atome d'hydrogène, Xl représente un radical
alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X2 représente
un atome d'halogène.
Dans la formule I les substituants Xl, X2, x3 et X4
peuvent être en position quelconque sur le noyau ben~énique.
X4 représente un atome d'halogène. Cet atome est de
preférence un atome de chlore ou d'un atome de fluor. :
X3 represente un radical alcoyle. Ce radical peut .
être notamment un radical m~thyle, ethyle ou n-propyle.
Par convention, ~uand il existe une double liaison
sur la cha~ne hydrocarbonee fi~urée par Z. La ~ormule I peut
repr~senter aussi bien l'isomère cis que l'isomère trans. Comme
exemple de sels des acides representes par la ~ormule I, on peut
c~ter notam~ent les sels de metaux alcalins (sodium, potassium, ~:
lithium) les sels de calcium, les sels d'ammonium, les sels
d'amines, ces derniers etant notamment les sels de trialcoylamines
~par exemple de triethylamine) des dialcoylamines (par exemple
de dimethylamine, de dipropylamine, de diisopropylamine) ou des
monoalcoylamines (par exemple de methylamine ou d'athylamine). :.
., .
.
10f~0039
Les esters des acides représentés par la formule
I sont no~amment les esters d'alcoyles de 1 a 5 atomes de
carbone~, de 2,3-dilly~roxyuro~yle, d'iso~ropylidène 2,3-dioxypro-
pyle, de pivaloyloxy-méthyle, de géranyle. Parmi les composés
ci-dessus définis c'est-à-dire parmi les composés de formule I,
leurs sels et leurs esters, on peut mentionner plus particulière-
ment dans lesquels X3 est un atome de chlore et ceux dans lesquels
Xl est un radical methyle.
Ont ete trouves particulierement interessants les
composes de formule Ia:
Z-C ~
Hal ~ _ C ~ ~ - OH (Ia)
où ~lal représente un atome d'halogene et alc represente un radical
alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Z étant defini
comme ci-dessus, ainsi que leurs sels et leurs esters. On peut
citer parmi ces produits ceux dans lesquels Hal est un atome
de chlore et alc un radical methyle. Parmi les produits obtenus
par le procede de l'invention on citera notamment les produits
decrits dans les exemples et plus particulièrement l'acide
6-/3'-(p-chloroben2:oyl) 2'-methylph~nyl/hexano~que, l'acide
6-/3'-~p-chlorobenzoyl) 2'-methylphenyl/hex-4-enolque, l'acide
8-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-methylphenyl/octanolque, l'acide
7-/3'-~p-chlorobenzoyl) 2'-methylph~nyl/heptanol'que~
~es composes de Eormule I ainsi que leurs sels et leurs
~ 0 60 ~ 39
esters poss~dent des propriétés pharmacologiques intéressantesO
Ils présentent notamment une activité analgésique et certains
d'entre eux sont doués de propriét~s anti-Lnflammatoires tout en
étant d~nués d'effet ulcérogène gastrique, Ils peuvent donc
trouver leur emploi en th~rapeutique notamment comme agents
analgésiques, anti-Lnflammatoires, ils peuvent trouver leur
utilisation~ par exemple, dans le traitement des algies musculai-
res~ articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales,
douleurs dentaires, zonas et migraines.
~es composés thérapeutiquement actifs de formule I,
ainsi que les sels min~raux ou organiques et esters correspondants,
peuvent, par conséquent, être employés comme médicaments.
~es nouveaux acides carboxyliques de formule I~ leurs
sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables et leurs
esters peuvent être e~ployés pour la préparation de compositions
pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins
un desdits acides carboxyliques~ sels ou esters. ~lles peuvent
etre administr~es par voie parentérale~ buccale, rectale ou par
voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
A ¢et erfet elles peuvent être présentées sous ~orme
de solutions ou suspensions in~ectables~ comprimés~ capsules~
gélules~ solut~s ou émuls~ons buvables, suppositoires~ pommades~
crèmes ou poudres toplques. Ces ~ormes pharmaceutiques sont
pr~par~9s s~lon les m~thodes usuelles.
~a posologie utile des médicaments selon l'invention
peut s'~ohelonnex par exemple entre 100 mg et 1 g par ~our chez
l'adulte en Ponction de la ~oie d'administration et de l'e~et
bh~rapeutique recherché.
~e procedé de pr~paration des nouveaux acides carboxy-
llgues de ~ormule I~ dans laquelle X1, X2~ X3~ X4 et Z sont
d~finis comme ¢i-dessus~ ainsi que de leurs sels et leurs esters
est caraot~ris~ en ce que l'on condense~ par réaction de WITTIG,
un composé de ~ormule II: `
~. .. . .
~`` 1 0 60 ~ 39
X~ X2 (II)
dan~ laquelle ~1~ X2, X3 et X4 sont définis comme ci-dessus, m
étant un nombre entier pouvant varier de 0 ~ 15, avec un-réactif
de formule III:
(C6H5)3-P=CH-(CH2)p-COORl (III)
dans laquelle Rl est un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle,
p étant un nombre entier pouvant varier de 0 à 15, et m et p ~ :
étant tels que m ~ p = n-2~ n ayant la définition donnée ci-dessus
et que soit on isole le produit obtenu de formule IX:
x4 X1
~ p ~ (Ch2)m-CH-CH-(CH~)p-CCOR1 (IX)
x3 X2
si l'on veut pr;~parer un composé de formule g~nérale I d~ls
~ la~uelle Z pos~de une double liaison et éventuellement on
trans~orme le produit obtenu en sel par salirication, en ester
par est~ri~ication~ si R1 ~ H ou en autre e~ter par trans-estéri-
~ication ou en acide par saponi~ication~ ~i Rl - alcoyle, soit on
proo~de à une hydrog~nation catalytlque du produit form~ ~i l'on
veut obtenir un compos~ de ~ormule I dans lequel Z n'a pas de ~ .
doubla liai~on 0t éventuellement on transforme ie produit obtenu :~
on sel par ~ali~ioation~ en ester par estérification si R1 = ~ ou
en autre ester par trans-est~rification ou en acide par saponi~i-
oabion 3i R1 = alooyle.
~a r~a¢tion de WIT~IG peut avoir lieu dan~ un solvant.
tel que le benæ~ne~ le toluène, le tétrahydrofuran~ le diméth~lsul-
- 4 -
; '
~ 06003!~
foxyde Egalement et avantageusement l'on prépare le composé
de formule III "in situ", dans un mélange anhydre de té-trahydro-
furan et de diméthylsulfoxyde et 1'on effectue ensuite la réac-
tion entre le composé II et le composé III dans le m~me sol~ant.
Pour la seconde étape du procédé on opère de préférence
comme suit: le catalyseur utilisé pour l'hydrogénation des
produits obtenus après réaction de WI~IG est soit le nickel de
Raney soit l'oxyde de platine et le solvant réactionnel~ soit le
méthanol~ soit l'éthanol.
~es compos~s de ~ormule II utilisés comme produit
de départ dans le procédé ci-des~us décrit peuvent etre préparés
de la façon suivante~
1) quand on ~eut obtenir un produit de formule II dans laquelle
m est égal à 0~ on soumet un composé de formule V:
X4 Xl 0 (V~
dans laqualle X1~ X2, X3 et X4 ont la mam~-signification ~ue
oi-dessu~ pouvanb lui-même ~tre obtenu suivant une méthode ana-
logue ~ celle déorite dan~ le breYet français 2085638~ ~ une
ohloruration par le chlorure de thion~le suivie d'une réduction
oatal~ti~ue en pré9enc~ de ~ulfate de baryum palladié9 ~uivant
la m~thode de ROSEN~IUND ~comme il est décrit par exemple dan~
la pr~parabion de produit de départ de l'exemple 2) et obtient un
oompo~ ae formule IIa:
4 ~ ~ C ~D H (IIa)
x3 X2
~,
0 60 0 39
dan~ laquelle Xl, X2, X3 et X4 on~ la même signification que
ci-dessusO
2~ quand on veut obtenir un produit de formule II dans laquelle
m est ~gal ~ 1, on traite un compos~ de formule V':
X4 X ~
g ~ 2 ~ G~I (V )
x3 X2
dans laquelle Xl, X2, X3 et X~ ont la m~me signification que
ci-dessus, pouvant lui-m~me 8tre obtenu suivant une méthode
- analogue ~ celle décrite dans le brevet spécial de médicament
n~ 8440M de la m~me manière que celle qui est décrite ci-dessus
pour le compos~ de formule V~ pour aboutir ~ un produit de
rormule II dans laquelle m est égal à 1.~
3) Quand on veut obtenix un produit de ~ormule II dan~ laquelle
m est un nombre entier pouvant varier de 2 à 15, on soumet
d'abord un composé de formule IIa à l'action d'un composé de
formule III dans laquelle p est un nombre entier pouvant varier
de 0 a 13 et dans la~uelle R1 est un atome d~hydrogène ou un
radioal alcoyle, tr~n~forme éventuellement le produit obtenu
en aoide par 9aponi~ication quand R1 est un radical alco~le,
traite l'aoide obtenu de la même mani~xe que oelle qui est décri- :
te ~I-dessu~ pour le~ oompo~s de formule V~ pour aboutir ~ un
oompos~ de ~ormule II dans laquelle m est u~ nombre entier pouvant
~arler de ~ ~ 15.
~ es compo~ de formule III~ slils ne sont paæ connus~
peuve~t ~tre obte~us ~ar action d~une base forte sur un composé
de ~ormule IV:
Hal-
(C~H5)3P-(cH2)p+1 -CR1 (IV)
dans laquelle p et Rl sont defini9 comme pour les produits de for-
mule III et dan9 laquelle Hal repré~ente un atome d~halog~neO De~ :
';. :'
_ 6 - :
. . -
1060~39
exemples de telles préparations sont donnés dans la partie
exp~rimentale.
~es composés de ~ormule IV, s'ils ne sont pas connus,
peuvent eux-m8mes être preparés en ~aisant agir un composé
correspondant de ~ormule IVI: -
. Hal-cH2-(cH2)p-cooR1 (IV~)
dans laquelle p~ Rl et Hal ont la m8me signification que pour
les produits de ~ormule gén~rale IV~ sur la triphénylphosphine, .
dans un solvant anhydre tel que l'éther, le bensène~ le toluène
ou le xylène ou san~ solvant. Des exemples de telles préparations
sont donnés plus loin aux exemples 7j 8, 9~ 10 et 11.
~invention a également pour objet un procédé de prépa-
ration des composés de formule I dans laquelle X1, X2~ X3 et
X4 ~ont définis comme ci-dessus et la cha~ne Z représente le
radical -CH2-CH=CH-CH2- ou -(CH2)4_~ ainsi que de leurs sels et
de leurs esters~ procédé caractérisé en ce que l'on fait agir,
sur un composé de formule VI:
X4 0 ~ CH2Cl (VI)
dan~ laquslle X1~ X2~ X3 et X4 sont définis comme ci-dessus, un
~aoti~ de nitrilatlon pour obtenir un composé de formule VII:
X3 H2 C3l (VII)
~ 1 0 60 ~ 39
que l'on hydrolyse pour obtenir l'acide de formule I dans
la~uelle la cha~ne Z représente le radical -CH2-CH=CH-CH2- et
que~ soit on isole le produit obtenu e-t, si d~siré, on transforme
ce produit en sel par salification ou en ester par estérification,
soit on procède à une hydrogénation catalytique dudit proauit
æi l'on veut obtenir un composé de formule I dans lequel Z
repr~sente le radical -(CH2)4_ et, si désiré, on trans~orme le
produit obtenu en sel par salification ou en ester par estérifi-
cationOt
~a nitrilation des composés de formule ~I s'opère avan-
tageusement en les faisant réagir avec du cyanure de potassium
en présence d!iodure de potassium dans l'ac~tone anhydre; l'hy-
drolyse du nitrile obtenu est effectu~e de préférence dans un
mélange acide acétique; acide sul~urique et eau, et l'hydrogéna-
tion des composés de formule I danæ lesquels la cha~ne Z repré-
sente le radical -CH2-CH=CH-CH2 est effectuée de préférence dans
le méthanol en présence de nickel de Raney.~ ;
~es produit~ d'e départ de ~ormule générale VI peuvent
~tre préparés par le proc~dé d~crit dans le brevet belge
n 788316~
~in~ention a également pour ob~et un procédé de prépara-
tion des composé~ de formule I dans laquelle X1~ X2~ X3 et X4
æont définis comm~ ci-de99us et la cha~ne Z repré~ente les
radicaux _C~2-CH~CH_aH2_aH2- ou _tCH2~5_ ainsi ~ue de leur~ selæ
et de leur~ e~ter~ caractéris~ en oe que l~on fait réagir un
oompo9é de ~ormule VI~ défini comme ¢i-deæsus avec un ester de
l~aoide ao~tique de formule VIII:
' CH3COORI (VIII)
R~ ~tant un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
linéaire ou ramifié~ en pr~sence d~iodure de cui~re et de diiso- :
propylamidure d~ lithium~ danæ le t~trahydrofuran anhydre, pou~
obtenir un compo~é de ~ormule X:
.~ :,. . .
- 8 _
. : : . . . .- .. :
0 60 0 39
COORl (X)
3 X2
'~
correspondant ~ un ester d'alcoyle d'un produit de formule I dans ':
laquelle Z représente le radical -CH2_CH=CH_CH2-CH2_, que, soit,
8i désir~ on saponifie par les méthodes usuelles pour obtenir un
produit de formule I dans la~uelle Z représente le radical
_CH2-CH=CH-CH2-CH2- que l~on transforme~ si désiré~ en sel par ''~
salification ou e~ ester par estérification~ soit on hydrog~ne
catalytiquement si l'on veut obtenir un ester d'alcoyle d'un
composé de formule I dan~ lequel Z représente le radical -(CH2)5-,
que~ 9i désiré~ on saponi~ie pour obtenir l~acide correspondant
que~ si désiré~ on trans~orme en sel par salification ou en ester
par estéri~icationO'
~ e ~ompos~ de ~ormule VIII utilisé pour l'alooylation des
oomposés de ~ormule VI est de préférence l'acétate d'éthyle; et
l'h~drog~nation des produit9 de ~ormule I dans lesquels Z repr~sen-
te le radical _CH2-CH=CH-CH2_CH2- a lieu de pr~f~rence dans le
m~thanol en pr~enoe d~ nickel de Raney.'
~ e~ exemple~ suivants illu~trent l~invention sans toute-
~oi~ la llmlterO
t Ao ~ robenæo~ méth.ylph~n~l/penta- '~
noXque
1~ DO ~-~3~ -chlorobenzo~l) 2~-méth~lphé ~ but-2-
ane :, .
2~86 g de 1-¢hloro 4-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2~-méthylphé-
nyl/but-2-~ne sont dissous dans 70 ml d~acétone anhydre en présen-
o~ de 0~75 g de cyanure de potassium et de 1~5 g d'iodure de
potas~ium~ porte au re~lux pendant huit heure~ évapore l'ac~tone,
.
_ g _ . ..
0 60 ~ 39
reprend ~ l'éther, lave ~ l'eau~ sèche la phase éthér~e,
traite au charbon actif~ filtre et am~ne à sec; le résidu est
chromatographié dans le chlorure de méthylène sur 75 g de silice;
on réunit les frac-tions de R~o: 0,4 et recueille 1,3 g de 1-cyano
4-/3'-p-chloroben2oyl) 2'-méthylphényl/ but-2-ène
Anal~se: C19H16ClNO - 309,79
calculé: C ~ 73,66 H ~ 5~21 Cl % 11~44 N % 4~52
trou~é : 73'4 5,2 11,3 4~6
Stade B: Acide 5-/3'-(P-chlorobenzo~ 2'-méth~lPhe~Yl/ pent-3-
éno~aue: -
~ g de 1-cyano 4-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/
but-2-~ne sont dissou~ dans 30 ml d'acide acétique à chaud on y
a~oute 7~5 ml d'eau puis 7,5 ml d'acide sulfurique concentré,~
porte à llébullition sous atmosphère inerte pendant une heure~ :
verse 9ur de la glace~ extrait à l'éther~ lave à l'eau~ extrait
la pha~e organique avec de la soude 0~5 N,` acidifie la phase
aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré ~usqu'à pH- 3; on
extrait ~ l'éther,lave à.l~eau~ sèche~ traite au charbon acti*,
*iltre et amène à sec sous vide.
On recueille 2~67 g d'acide sous forme d'une résine
transparente qu~ton utilise telle quelle pour le stade ~uiv~ntO
Stade C: Acide 5-/(71-p-chlorobenæo~l) 2~-~mét~lph~nyl/~entano~aue
4~32 ~ de l'acide précédent sont di9sou9 dans 45 ml de
m~hanol et hydro~n~ en pr~senoe de 5 g de niokel de Raney
pendant un~ heur~ on ~iltr~, am~ne ~ sec et oristallise dans
l~ther isoprop~llque~ o~ reoueille 2~95 g de cristaux~ F.~ -
9~ _ 95C~
A~: al gHl 9alo3 = 330~8
oaloul~: C % 68~98 H % 5~79 Cl % 10~72
trou~r~ 69~3 5~8 10~7
~e produit de d~part~ le 1-chloro 4-/3'(p-chlorobenzoyl)
2~-m~th~lph~nyl/ but-2-ène peut 8tre prépar~ ~elon la m~thode
d~orite dan~ le brevet belge n 788 316.'
,
- 10 - ~ : .
10 ~ 0 39
Exemple ?: ~-
eno'~que
A 3~52 g d'une suspension huileuse à 60 % d'hydrure
de sodium dans 20 ml d'un mélange diméthylsul~oxyde-tétrahydrofu-
ran 1 1~ refroidi ~ -2C~ on ajoute en trente-trois minute~
et en agitant~ 10,34 g de 2~méthyl-3-p-chlorobenzoylbenzaldéhyde
et 18~6 g de bromure d'w_carboxybut~ltriphényl phosphonium
dissous dans 100 ml de diméthylsul~oxyde auxquels on a~oute 100 ml
de tétrahydrofuran; on agite deux heures à 0~ -3C9 puis quinze
heures a température ambiante, chasse le solvant, a~oute de
l'eau, et,b une demi-heure après, élimine par Piltra~ion l'oxyde
de triphénylphosphine formé~ a~oute du charbon acti~, ~iltre,
acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré~ extrait
l'huile qui précipite à l'éther, lave la phase éthérée a l'eau
~alée~ sèche cette phase éthér~e en présence de charbon actif~
$iltre et amène à sec; le résidu huileux est chromatographié
sur silice une première fois dans le système de solvant chlorure
de méthylène-méthanol 95: 5~ et une deuxième fois dans le syetè-
me de ~olvant cyclohexane-acétate d'ethyle-acide acétique: 1 : 1:
0~
On reoueille ~inalement 8,97 g d'aoide 6-/3'-(p-chloro-
benæo~l) 2'-méthylphényl/ hex-5-éno~que amorphe.' ~f - 0~39 dans
le de~nier ~yst~me de solvantO
Ana~,~se: C20H1gClO~ ~ 342~807
oaloul~: C ~ 70~07 H % 5~59 Cl % 10~34
trouv~ : 70~1 5~7 10~6
~ e 2-méthyl 3-(p-chlorobenzo~l) benzald~hyde utilisé
oomme produit d~ d~part est pr~paré par r~duction du chlorure
d~ l'acid~ 2-m~th~l 3-(p-ohlorobenæoyl) benzo~que (ce dernier
produit pouvant 8tre obtenu ~uivant le procédé décrit dans le
brevet ~rançais n 20856~8) de la manière suivante:
43~92 g de chlorure de l'acide 2-méthyl 3-(p-chloro-
benzoyl) benzo~que~ 450 ml de xylène, 4,5 g de ~ulfate de baryum
- 11 _
~ , . ,; : , _ .
- ~060039
palladié à 10 ~o et 0~4 ml d'une solution obtenue en portant au
reflux 6 g de quinoléine avec 1 g de ~o~re pendant cinq heures
et en diluant après refroidissement a 70 ml avec du xyl~ne~ ~ont
agités ~ous courant d'hydrog~ne en portant la température à
- 130C en quarante-cinq minutes.~ On agite à cette température
~usqu'~ ~in de d~gagement d'acide chlorhydrique, puis maintient
sous gaz inerte~ laisse refroidir ~ers 30Cj élimine le cata-
lyseur par filtration, chasse le solvant, dissout l'huile rési-
duelle dans l'éther isopropylique~ ajoute du bisul~ite de sodium
et agite pendant dix-huit heures.l ~e compos~ bisulfitique qui
pr~cipite est es~oré~ lavé~ puis déc~mposé par agitation pendant
deux heures et demie 80US gaz inerte en pr~sence d'acide sul~uri-
~ue dilu~ et d'éther; on décante l'éther, extrait ~ nouveau la
pha~e aqueuse à l'éther~ r~unit les pha~es éthérées~ les lave
l'eau~ les seche~ puis chasse l'éther sou~ vide.
Apre~ recristallisation dans l'éther isoprop~lique~ on
recueille 24~3 g de 2-méthyl 3-(p-chlorobenzoyl) benzaldéhydeO
F- ~ 68Co
Anal~8e: al5H11C102 - 258~70
~alcul~: C % 69~63 H % 4~29 Cl ~o 13~71
trouv~ : 69~4 4~3 13j7 `
ExQmple ~2 a ~ ohl_robenzo21~ 2'-m~t~lphén~l~ hex-4-
~ol~ue
: E~te~r_~t~hy~i~ue_de l'acide 6~ p~ robenzo~) 2'-
mét~y~phényl~ hex~ no~que
1) P~ aration d'u~e so~ut.ion de di.isoProPylamldure de lithium:
Dans un m~lange cle 5~62 ml de dii~opropylamine et 50 ml
d~ t~trahydro~uran~ sou~ une atmo~phère inerte~ on introduit en
quinze ml~ut29 a 15C~ 21~6 ml d'une solution de butyl lithium
dan~ l'hexane ~ 1~85 mole/litre et l'on obtient une solution
d~ dii~opropylamidure de lithium.
2) Dans un mélange de 3~9 ml d'ac~tate déthyle~ 15~2 g d'iodure
de cuivre et 150 ml de t~trahydrofuran refroidi à -100C sous
.
_ 12 - ~
106~)039
atmosphare inerte~ on introduit~ en quarante minutes, la
~olution de diisopropylamidure de lithium précédente pui~ lai~e
remonter la température a -30C en vLngt minutes; on ajoute
alors à cette température et en quarante minutes 6~4 g de
1-chloro-4-/ 3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylph~nyl/ but-2-~ne
en solution dans 50 ml de tétrahydrofuran, on agite à _30C pen-
dant deux heures~ puis lai~e revenir ~ ~20C~ introduit 4 ml de
solution saturée de chlorure d'ammonium, essore le précipité
formé~ évapore le tétrahydrofuran, reprend le résidu par le
chlorure de méthyl~ne~ filtre un insoluble~ lave la solution
chlorométhylénique avec une solution de thiosulfate de sodium,-
puis à l'eaul~ sè.che sur sulfate de magnésium~ traite au charbon
actif~ filtre et amène a sec; on obtient 7,36 g d une huile
brun rouge.~ R~ - 0~43 (éluant CH2Cl2)o
3~ saponification acide 6-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-méth~l-
phen~l~ hex-4-~no~gue
14~6 g d'èster brut obtenu dans le stade précédent sont
agités ~ 20a gous atmosphere inerte dans 100 ml de méthanol et
10 ml d~eau en présence de 5~2 ml de le~sive de ~oude; on chasse
le méthanol~ reprend le résidu à l'eau~ traite au oharbon aoti~
~iltre~ acidi~ie le ~iltrat avec de l'acide chlorhydrique concen-
tr~ extrait à l'éther~ la~e la phase éthérée ~ l'eau, sèche ~ur
~ul~ate de magnésium~ traite au charbon acti~, ~iltre et am~ne
~ ~o; apr~s ohromatographie du résidu sur silice en ~luant avec
un m~lange ohlorure de m~thyl~ne-m~thanol 95: 5~ on obtient
7~5~ ~ d'acide 6-/31-(p-chlorobenzoyl) 2t-méthylphényl/ hex-4-énoq-
qu~. F.i ~ 73Co
A~ C20~I1gC~03 - 342~8
caloulé: C % 70~07 H % 5~59 Cl ~ 10,34
trou~é : 70~4 5,8 10~3
Exemple ~: acide 6-~3~ ~-chlorobenzo~l~ 2'-méth~l~hén~l~hexano~-
que
On hydrogène 16~27 g d'acide 6-/3'(p-chlorobenzoyl) 2'-
- 13 -
- - ~060039
méthyl-phényl/ hex-4-éno~que en solution dans 80 ml de méthanol
en présence de 16,3 g de nickel de Raney
On ~limine le catalyseur par filtration, chasæe le
méthanol, reprend le résidu par le chlorure de méthylene, ~èche
- la solution chlorométhylénique~ traite au charbon acti~ îiltre,
et amène ~ sec,
Après recristallisation dans un mélange d'éther isopro-
pyllque et d'éther de pétrole 1 : 1, on obtient 11,15 g d'acide
6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ hexanoqque. Fo = 82C
Anal:rse: C20E~21C103 = 344~84
calculé: C 7'0 69,66 ~ % 6,14 Cl % 10~28
trouvé: 70~0 6~1 10~ :
Exemple 5: acide 6-/3'-(p-chlorobenzo:yl) 2'-mét~Ylphény-l-~hexan
aue
~ a préparation de ce produit a été d~crite dans l'exem~
ple 4; une autre façon de l'obtenir conæiste à hydrogéner 5~425 g
d'.acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylph~nyl/ hex-5-éno~que en
solution dans 100 ml d'éthanol en présence de 110 mg d'oxyde de ~ ~ .
pl~tine.` On sépare le catalyseur par ~lltration~ chasse le solvant
20 purifie le ré~idu dans l'éther en ~résence de charbo~ actif~
filtre~ chasse l'éthèr~ xe¢ri9tallise dans le mélange éther
i~opropyl~que-éther de p~trole 1: 1 et recueille 4~34 g
d'~oide 6-/3'-(p-chlorobcnzoyl) 2'-m~th~rlph~yl/ hexano~que.
Fo~ c~ 82Co~
A~:~ a20H21¢l3 ~ 344~822
oalcul~: C % 69~66 H 7~ 6j1~ Cl ~ 10~28
trQu~r~ s69~7 6~2 10~1 . . .
Exe~pl,e 6s a~ide 6-/3'~ chlorobenzo~l) 2'-rnéth~rlphen~rl/ hex-2-
énoq~ue~ .
4~50 g de ~-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ bu- ::.
t~rr~ldéhyde et 5,48 6 de carbéth~r m~thylène triphényl phosphora-
ne dan~ 100 ml de tolu~ne sont agités et chaufIés au reflux sous
atmosphare inerte pendant dix-sept heures~ on chasse le tolu~ne
~... ..
- 14~
1060039
et saponi~ie le résidu en présence de 30 ml de ~oude 2 N et
50 ml de m~thanol en chauffant à 75 - 80C; on chasse le m~tha-
nol, ajoute de l'eau, lave ~ l'éther contenant 20 % de chlorure
de m~thylane~ traite au charbon acti~, ~iltre~ acidifie avec de
- l'acide chlorhydrique concentré extrait à l'éther, traite au
charbon actif; on chasse l'éther, chromatographie sur silice
en ~luant au m~lange chlorure de méthylane-méthanol 95: 5~
recristallise dans l'éther isopropylique et recueille ~inalement
2~015 g d'acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ hex-2-
éno~queO Fo = 115C.1 -
Lnal,y8e: C20H19C103 _ 342~802
caloulé: C ~o 70,07 H % 5~59 Cl % 10,34
trouvé : 69j9 5~6 10~3 ~:
~e produit de départ utilise, le 4-/3'-(p-chlorobenzoyl)
2'-méthylphényl/ butyraldéhyde~ est préparé de manière analogue
~ celle utilisée pour la préparation du produit de départ de
l'exemple 2~ en mettant en oeuvre 10 g du chlorure de l'acide
4-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2~-méthylphényl/ butyrique (décrit dans
le brevet belge n 788 316)o On obtient 7~25 ~ de 4-/31-(p-chlo-
robenzoyl) 2'-m~thylphényl/butyraldéhyde 50us ~orme d'une huile~
na~ al 8H~7C102 ~ 300~77
oaloul~: a % 71~88 H % 5~7 ~1 % 11~79
trouv~ s 72,~ 5,8 11~6
~ple 7s aoi~de 7~ P-chlorobenæoyl) 2'-méth~lPhén~l/ he~ta-
S~a~e As aoid 7-/3~ chlorobenzo~l) 2'-méth~lPhén.yl/ he~t-6-
énoq~quo
0~885 g d'une suspension huileuse à 60 ~ d'hydrure de
~odium dans 10 ml d'un m~lange diméth~lsulfoxyde-t~trahydrofuran
1 S 1~ re~roidi à ~1C9 on a~oute~ en ¢inq m~nutes, et en agitant,
2~585 g de 2-méthyl 3 -~p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde et 4,33 g de
~hlorure dl~u-carboxypentyltriphényl phosphonium dissous dans
70 ml d'un mélange diméthylsul~oxyde - tétrahydrofuran 1 : 1 ;
- 15
1060~39
on agite deux heures ~ 0 et seize heures à température ambiante.
On chasse les solvants~ reprend le r~sidu avec de la soude diluée,
extrait avec de l'éther contenant 20 % de chlorure de méthylène,
lave les extraits éthérés ~ la soude 0~5 N~ r~unit les pha~es
aqueuses alcalines que l'on acidifie par addition d'acide chlorhy-
drique concentré; on extrait ~ thert sèche en présence de
charbon actif~ filtre et amène à secO'
On recueille 3~35 g de produit amorphe.; R~o~~ 0~7
(chlorure de méthyl~ne-~thanol 8 : 2)o Ce produit est utilisé
? tel quel pour le stade suivant.
Stade ~: acide 7-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-méth~lphénYl/ hePtano~-
aue
On hydrogène 3~35 g de l'acide 7-/3'-(p-chlorobenzoyl)
2'-m~thylphényl/ hept-6-éno~que en solution dans 25 ml de méthanol
en présence de 67 mg d'oxyde de platineOi On filtre~ évapore
~ sec~ dissout le produit obtenu dans la soude 2N~ lave ~
l'éther, traite au charbon actif, filtre et acidi~ie le ~iltrat
par addition d'acide chlorhydrique ooncentré; on extrait à
l'éther l'huile qui précipite~ élim~ne l'éther~ puri~ie le résidu
par chromatographie sur silice en éluant au m~lange chlorure de
méth~lene-méthanol 9 : 1~ puis recristallise dàns l'éther isopro-
pyllque et xecueille 1~305 g d'acide 7-/3'-(p-chlorobenzoyl)
2'-m~thylphényl/ heptano~que,' Fo = 84Co
A~ c2l~23alo3 ~ 358~
o~loul~s a ~ 70~28 H ~ 6~46 Cl % 9j88
trou~ : 7~4 6~6 9~8
~ e ohlorure d'w -oarboxypentyl triph~nyl phosphonium est
pr~par~ de la mani~re suivante:
On porte au re~lux pendant vingt-quatre heures~ un mélan-
~ de 16 ~ d'acide 6-chlorohexanoique~ 27~8 g de triphénylphosphi-
ne et 80 ml de xyl~ne~ chasse le xylène~ reprend 1~ résidu au
chlorure de m~thyl~ne, a~oute de l'éther ~ous agitation~épare et
s~che le pr~cipité. On obtient 24,6 g du produit attenduO;
,
- 16 -
1060039
Fu = 165Co
Exem~le 8: acide 8-/3'~ chlorobenzo~l) 2'-méthYlPhényl/ octa-
no~que
Stade A: acide 8~ chlorobenzo~l) 2'-méthYl~hén~l/ oct-7-
eno~que
A 520 mg d'une suspension huileuse a 60 ~o d'hydrure
de sodium dans 15 ml d'un mélange t~trahydrofuran-dim~thylsul~oxy-
de 1 : lj re~roidi a +2C~ on a~oute en agitant, en trois minutes, :
2,585 g de 2-m~thyl 3 -(p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde et 5,49 g de
bromure d'~-carbéthoxyhex~l triphénylphosphonium dissous dans
25 ml du mélange diméthylsulfoxyde-tétrahydro~uran 1 : 1. On
laisse la température remonter et continue ~ agiter pendant sei2e
heures a 24C; on refroidit ~ +5C~ ajoute 2 ml d'acide acétique,
¢ha~se les solvants on empate le résidu dans l'éther isopropyli-
que et filtre l'oxyde de triphénylphosphine insoluble; on chasse
le solvant, saponi~ie le r~sidu dans un mélange de 50 ml de
m~thanol et 15 ml d'une solution de soude 2N en chau~fant ~ 80C
pendant une heure~ chasse le méthanol, a~oute de l'eau~ extrait
~ ther; la pha~e aqueùse est traitée au charbon acti~ filtrée,
acidifiée par l'acide chlorhydrique ooncentré; le produit huileux
qui préoipite eqt extrait ~ ther~ on lave ~ l'eau~` s~che sur
~ulrate de magnéqium, ~iltre~ cha~se l'~ther et obtient 2~98 g
d' aoide 8-/3 ' -(p-ohlorobenæo~l) 2'-méthylph~nyl/ oct-7-éno~que.'
R~l a 0~35 (a~Cl2-Acétone 8 : 2)~
S~a~d~ B: ~ obenzoyl~ 2'-m~hvlphén.~l/ octano~
q~e
Cn hydrogene 2~98 g d'acide 8-/3'-(p-~hlorobenzoyl)
2l-m~thylph~nyl/ oct-7-~no~que~ en ~qolution dans 40 ml de méthanol
en pr~ence de 3 g de nickel de Raney4 On ~iltre~ évapore le
30 ~olvant? redi~qout le produit amorphe obtenu dans une solution de
oarbonate de sodium à 5 %~ traite au charbon actif~ ~iltre, acidi-
fie a~ec de l'acide chlorhydrique concentré et obtient des cris-
taux que l'on puri~ie dans l'hexane. On recueille ~inalement
~0 60 0 39
2,275 g d'acide 8-/3' (p-chlorobenzoyl) 2'-méthylphényl/ octa-
no~que. F. - 70~Co
Analy~e: C22H25ClO3 = 372,~77
calculé: C % 70,86 H % 6,76 Cl % 9,51
- trouvé : 71~2 6,8 9,3
~e bromure d'~_carb~thox~hexyltriphényl phosphonium
utilise comme produit de départ est préparé en mélangeant et en
maintenant ~ 37C pendant sept jours 10~21 g d'~-bromoheptanoate .. :
d'~thyle, 11,3 g de triphénylphosphine et 10 ml d'éther anhydreO
Après filtration et lavage à l'éther~ on s~che sous vide
et obtient 21~8 g de bromure d'w-carbéthoxyhexyltriphényl phos-
phonium amorphe, t ' ',
enalyse: C27H32~rO2P = 499~48
¢alculé: C % 64~92 H % 6~46 Br % 16~00 P % 6~21
trouv~ : 65~3 6,5 15~7 6~3 ::~
Exemple 9: acide 10-/3'-(p-chlorobenzo~1) 2'-méth~lPhé~Yl~ déca-
a~ag~!2 '
Stade A: acide 10-/~'-(p-chlorobenzo~l) 2'-méth~ylPhé~Yl/ _ec-9-
éno~que
A 0~960 6 d'une suspension huileuse a 60% d'hydrure de
~odium dans 20 ml d'un m~lange dim~thylsul~oxyde-tétrahydrofuran
re~roidi a ooa, on a~oute en agitant~ en dix minutes~
16~44 g d'iodure d'~carbétho~y-oct~l triphén~l phosphonium et
5~17 g de 2-méth~l 3-p-ohlorobenzoyl benzaldéhyde dis~ous dans
150 ml d'un m~lange dim~thylsul~oxyde-tétrahydrofuran 1 : 1 ; on
agite psndant trois h~ures à 0C, puis laisse la température
r0monter ~ 23~ agitc pendant seize heure~ environ ~ 23~ chasse
le9 ~olvants sous vidQ~ reprend le résidu a l'~ther isopropylique
bouillant~ re~roidit vers 0C et ~iltre les cristaux formés.' On
~vapore lc ~iltrat- ~ sac et saponifie dans un mélange de 30 ml
de ~oude 2 N et 100 ml de méthanol a 75C sous agitation pendant
une heure et demie; on chasse le solvant~ a~oute de l'eau~ trai~e
au charbon actif~ riltrej acidifie le filtrat avec de l'acide
`' ` ' ' ' '' '`'
- 18 _
.~. . .:
1060039
chlorhydrique concentr~ et extrait ~ l'éther, traite au charbon
acti~ la phase ~thérée, filtre~ am~ne a sec et chromatographie
le résidu sur silice~ en éluant au mélange cyclohexane-acét~te
d'éthyle-acide acétique 1 : 1 : 0,1 on obtient finalement 6,9
de produit huileux qu'on utilise tel quel pour le stade suivantO
Stade ~: acide 10 /~ (P-chlorobenzo~ 2'-méth~lPhén.vl/décanoq-
que
On hydrogène 6,89 g d'acide 10-/3'-(p-chlorobenzoyl)
2'-méthylphényl/ déc-9-éno~que, en solution dans 100 ml d'éthanol
et en présence de 140 mg d'oxyde de platine pendant quarante-cinq
minutes après filtration~ on chasse le solvant~ purifie le
résidu dans l'éther en pr~sence de charbon actif puis recristalli-
seS dans un m~lange d7éther isopropylique et d'ether de pétrole
1: 1.i ,
On recueille 5~'56 g d'acide 10-/3'-(p-chlorobenzoyl)
2'-méthylphényl/ décano~que. Fo = 74Co
A~al~e: C24H2g~103 = 400~93
calculé: C % 71~89 H % 7~29 al % 8j84
trouv~ : 71~8 7,2 8~6
Ltiodure d'~-carb~thoxy octyltriphényl phosphonium
utilis~ comme produit de d~part est pr~paré de la ~açon ~uivante:
A 34t85 g d'u~iodononanoate d'~thylo~ on a~oute 35,34 g
de triph~nylpho~phine et 120 ml de benæene anhydre; on chau~fe
pendant vingt et une heure~ trente minutes au re~lux~ chasse
le benz~n~ lave le ré~idu à l'ether, le s~che sou~ vide; on
~eoueille 63 g d'iodur~ d'~-carb~thox~ octyltriphenyl phosphonium
qu'o~ utilis~ tel quel.
: açlde 12~ (P-chlorobenzo~ 2'-méth~lph~n~l/dodé-
oanQ~aue
~ s açide 12-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-m~th~lphén.~l/dodéc_11-
énoq~ue ~ . .
A 1~07~g d'une suspension huileuse à 60% d'hydrure de :
~odium dan~ 10 ml d'un mélange dim~thylsulfoxyde-t~trahydro~uran
' ' '
- 19 _
10~0039
1 : 1 refroidi ~ oCt on ajoute en agitant en cinq minutes 6~17 g
de bromure d'~-carboxydécyltriphényl phosphonium et 3~12 g
de 2-méthyl 3-(p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde en solution dans
68 ml d'un mélange diméthylsul~oxyde-tétrahydrofuran 1 1.
On agite pendant deux heures à 0~ laisæe remonter
température ambiante et agite pendant seize heures environ;
on am~ne à sec~ reprend le résidu par l'eau~ lave à l'éther~
acidi~ie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré,
extrait a l'éther~ sèche~ traite au charbon actif, filtre et
amène ~ sec; après purification par chromatographie sur silice
en éluant au m~lange chlorure de m~thylene-acétone 85 : 15~ pui~
recriætallisation dans le pentane~ on obtient 2~68 g d'acide
12-/3'-(p-chlorobenzLyl) 2'-méthylphényl/ dodéc-11-énoqqueO
Fo = 49C.
Lna~l~se: C26H31ClO3 = 426~98
calcul~: C ~ 73~13 H % 7~31 Cl % 8,30
trouvé : 73~3 7~4 8~6
Stade B: acide 12-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-mét4yl0phén~l~dodéca-
no~que
~0 On hydrogène 2~07 g d'acide 12-/3'-(p-chlorobenzoyl)
2'-méthylphényl/ dodéc-11-~noqque en solution dans 60 ml de
m~thanol en pr~ence de 3 ~ de nickel de Raney pendant deux heures.
On ~iltre~ amene ~ ~ec~ et recristallise dans l'~ther isoprop~li-
~ue~ on obtient 1~328 g d'acide 12 /3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-methyl-
ph~nyl/dodécano~que.l Fo ~ 79a.
s a26H33alO3 ~ 429
oal¢ul~: C % 72~79 H % 7~75 al % 8~26
trou~ S 73~0 7~9 8~2
~e bromuro d'~-carboxyd~cyltriph~n~l phosphonium utilis~
oomme produit de d~part est préparé de la ~açon suivante:
A 5~3 g d'acide 11-bromoundécano~que on ajoute 5~24 g de :
.
triph~n~lphosphine; on agite le m~lange~ chauf~e à 9o~C pendant
une heure~ re~roidi~ et reprend par 10 ml d'un m~lange chlorofor- -
- 20 - :
- 1 0 60 0 39
me-éthanol 20 : 1 ; on ajoute 5 ml d'éther, décante la phase
organique et sèche le résidu jusqu7à poids constant sous videO`
On recueille 6,6 g de produit attendu que l'on utilise tel quel.
Anal~se: C29H36BrO2P = 527,44
calculé: C ~ 66,03 H ~ 6,88 ~r % 15,15 P % 5~87
trouvé : 66,5 7~1 15~5 5~5
Exemple 11: Acide ~-~3'-(p-chlorobenzoYl~ 2'-méth~lphé~yl~ nona-
no~que
Staae A: Acide 9-/3'-(~-chlorobenzoyl) 2'-mét~vlphén~l/ non-8-
~n~que:
A 0,92 g d'une suspen~ion huileuse a 60 % d'hydrure
de sodium dans 20 cm3 d'un mélange diméthylsulfoxyde-tétrahydro-
furanne 1-1, refroidi à 0C~ on ajoute, en 15 minutes et en
agitant 5,17 g de 2-méthyl 3-(p-chlorobenzoyl) benzaldéhyde et
10~27 g de bromure d'~ carbéthoxyheptyltriphénylphosphonium dis-
~OU5 dans 150 cm3 d'un mélange diméthylsulfoxyde-t~trahydrofuranne
1-1.~
On agite 15 minutes ~ +3C, puis 18 heure~ à température
ambiante, On élimine les solvants sou~ vide~ reprend la gomme
r~siduelle ~ l'éther i~opropylique ~ ¢haud.1
On élimine le solvant~ reprend le résidu par 20cm3
d'hydroxyde de sodium 2N et 60 cm3 de m~thanol.'
On élimine le méthanol~ aJoute 100 cm3 d'eau et 500 mg
de charbon aoti~ ~iltre~ lave aveo une solution d'hydroxyde de
80dium OJ5 M pUi8 à l'eau.
On aaidifie le ~iltrat par add~tion d'acide chlorhydri-
qu~ oonoenbré~ 0xtrait ~ l'éther, lave a l'eau~ sèche sur
~ul~abe de magn~sium en présence de charbon actif, filtre et
am~ne ~ ~eo~
On reoueille 6~59 g d'acide 9-/3'-(p-chlorobenzoyl~
2~-m~thylph~nyl/ non-8-énoqaue 90ug forme d'un produit amorphe
; Jaune p~le que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
- 21 -
,
-::. ~ . . .. .
10f~0039
Stade B: Acide 9-/3'-(p-chlorobenzo~l) 2'-méth~lphén~l/ nona-
noqque:
On hydrog~ne 6~3 g d'acide 9-/3'-(p-chloroben~oyl)
2'-méthylphényl/ non-8-éno~que en ~olution dans 100 cm3 d'~thanol
. en présence de 120 mg d'oxyde de platine.
Après absorption de 386 cm3 d'hydrog~ne, on filtre,
évapore ~ sec et recueille 6,3 g de produit brut que l'on dissout
a chaud dans 10 cm3 d'éther isopropylique~ puis ajoute 10 cm3
d'~ther de p~trole.
On lais~e reposer à température ambiante, glace, essore,
lave au mélange ~éther isopropylique-~ther de pétrole 1-1 et
~èche ~OU8 videO'
On recueille 5j535 g d'acide 9-/3'-(p-chlorobenzoyl) ~ .
2'_méthyl-phényl/ nonanoqqueO~ F = 64Co `-
Anal~se: C2 H2 ClO = 386~907
3 7 3
Calculé: C % 71~39 H % 7,04 Cl ~o 9~`16
Trouvé : 71~6 7~0 9~2
. ~e bromure d~urcarbéthoxy-heptyl-triphénylphosphonium
utilis~ comme produit de départ~ est préparé en maintenant au
reflux pendant 18 heure~ 20 g d'~bromo octanoate d'éthyle et
22~9 g de triphénylpho~phine dans 200 cm~ de xylene anhydre 90U9
atmosphère d'azoteO
Apr~ re~roidissement à temp~rature amblante~ on dé¢an-
t~ le 6elvan~ emp~e ~ ther anhydre et s~che 80U9 vide.! ``
On recueille 30~95 g de bromure d'~carb~thoxy-heptyl-
trlph~nylpho~phonium sou~ rorme d'une gomme dure i~colore.i `
Ajn~ e a2gH3~BrO2P ~ 513~50 ~ -
aaloul~: C % 65~49 H % 6~67 ~r ~ 15~57 P % 6jO4
~rou~ ; 65~4 6~8 15~7 6~0
P~paration de comPrim~s
On a prépar~ des comprim~s de formule:
_ Acide 6-/3'-(p-chlorobenzoyl) 2'-méthyl-
ph~nyl/ hexano~que ~oo.oo~oioooOi~o.~--o~oo~-o~i- 100 ~g
. , . , ' ~
22 -
, '
.
1060039
Excipient qOsOi pour un comprim~
terminé ~ O-OO00-'0-,l000l-OOO-O~OO1ooloo~oo-~o-l-o~oo-.OOOrO~O~ 250 mg
(Détail de l'excipient: lactose~ amidon, talc, st~arate de
magnésium).
Etude ~harmacolo~ique des comPosés ob~et de l'invention
A) Acti~it~ anti-in~lammatoire:
. Llin~ection d'adjuvant de type Freund dans une patte
postérieure provoque~ chez le rat~ l'apparition rapide d'une
lésion inflammatoire primaire dans cette patte~ puis~- après
un temps de latence de treize ~ quinze jours~- le déclenchement
d'une arthrite secondaire af~ectant l'autre patte postérieure
ainsi que la patte antérieure, la queue et les oreilles.; ~e test
est pratiqué sur des rats mâles ~gés de quarante-deux à cinquante
~ours~ qui reçoivent en injection intraplantaire 0~1 ml d'adjuvant
de type "~reund" (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg
par ml de mycobacterium butyricum tués).
~ e~ animaux reçoivent le produit étudié~ par voie ora-
le~ du ~our zéro (~our de l'in~ection de l-ad~uvant) ~usqutà
la veille du sacrifice, pratiqu~ le ~our 17.~ Des animaux témoins
~rthritiques~ des animaux témoins normaux ne reçoivent que le
~hiouleOI Les oritères d'appr~oiation de l'acti~it~ des ~ubstan-
oes ~tudiées sont les augmen~ation~ de volume des pattes post~-
rieures in~eot~es et non in~ectée~ par rapport au volume moyen
des patbes ¢orrespondantes des témoi~ normaux~ l'arthrite des
pattes a~térieures~ des oreilleg et de la queue~ le taux s~rique
d'a2 maoroglobul~ne
~ outes cas données sont rassembl~es en un index arthri-
tique ~lobal l'administratlon de plusieurs doses a~un m8me
p~oduit permet de calculer une DA40~ c'est-à-dire la dose qui
diminue de 40 % l'~ndex arthritique des animaux traités par
rapport à celui des t~moins arthritiques
Test 2: oed~me ~ la carra~h~nine
- 23 _
1 0 60 ~ 39
On administre ~ des rats de 150 g, environ en une
injection uniaue, 0,5 mg de carragh~nine sous l'aponévrose
plantaire d'une patte postérieure, de façon à provoquer la
~ormation d'un oedème inflammatoire. ~'administration des
- produits a étudier a lieu par voie buccale en m8me temps que
l'inJection de l'agent irritant.
~ e volume de la patte est mesuré avant et clnq heures
après l'injection irritante. ~'augmentation au volume représen-
te une mesure du degré d'in~lammation,~
On détermine la DA40, c'est-à-dire la dose qui diminue
le degré d'in~lammation de 40 ~ par rapport ~ celui des t~moinsO
B) Acti~it~ anal~ésique: test des étirements Provo~u
~'acide ac~tique:
Ce test est basé sur l'observation de Koster et coll.,
~elon la~uelle l'in~ection intrapéritonéale d'acide acétique
provoque~ cheæ la souris~ des mouvements répétés d'étirement et
de torsion pouvant persister plus de six heures.l Ies analgésiques
pr~viennent ou atténuent ce syndromeO~ ~'acide ac~tique est
utilisé dilué dans l'eau à la ooncentration de 1 % et la dose
déclenchant le syndrome est de 100 mg par kg.
~ e~ produits étudiés sont admini~tr~s par voie orale une
demi-heure avant l'inJection d'acide acétique~ les souris étant
Jeun depuis la veille de l'exp~rienoe.~ ~es étirements sont
oompt~9 pour ohaque souris pendant une p~riode d'observation de
quinze minutes oommençant aussit8t apres l'in~e¢tion d'acide
ao~tique.~ ~'e~et analg~sique pour ohaque dose du produit
~tudi~ est exprim~ on pouroentage de protection par rapport aux
t~moins et on d~termine la DA50~ do~e nécessaire et suf~isante
pour r~duire de 50 % le nombre des ~tirementsO
~) ~f~ets seoondaires action ulcéro~ène ~astriaue:
~e~ essais sont e~ectués sur des rats de 130 g environ,
~ eun depuis ~ingt-quatre heures au moment de l'administration
orale des produit~O' On observe9 sept heures apr~s, l'importance
- 24 -
- I , .
1060039
des l~sions ulcéreuse~ sur les estomacs, 1'évaluation se faisant
~elon une échelle de O à 30; ~a notation 1 (DA1) correspond à
la dose ulcérogène moyenneO
~es résultat~ de l'étude pharmacclogi~ue sont
exprimés dan~ le tableau suivant:
.: ... ..
Activité ~har ~ colo~ique Effet secondaire
Anti_inflammatoire ¦ Anal~ésiaue
C , Arthrite ¦ Oedème à la Test à Activité
. ompose 'adjuvant carraghéni-l'acide acéti- ulcérogène
1'exe DA40 mg/Kg ne que DASO mg/kg gastrique
ple m- DA400 ~ kg .. DAl mg/Kg
.. , .
1 >20 _ > 100 ~ 7 500
2 ~1 0 1 27 3 > 500
. . . . . . ...
3 2,5 14 ~ 7 ~ 500
. . . ~ . ~
1, 5 9 2 ~ 500
. .. . _._ . ~
6 ; < 10 60 3 ~ 500 .
,. - . _ . _ . _
. 7 ~20 > 200 8, _ ~ 500
_ _ _ . . . .. .
8 3 1 3 - 10 -- 400
. _ ~ . , . _ _ . _
9 1, 5 100 15 ~ 500 .
, , . . . - . . ~ . _ ~.
. 10 1~5 > 100 _ 10 . ~ 500
~ ,
~ es compos~s possèdent une activit~ analg~sique tr~s
inb~ressante et ne 90nt pas uloéro~nes.~ Certainq d'entre eux
montrent une aotivité anti-lnflammatoire remar~uable.
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