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La présente invention concerne de nouveaux dérivés
du dithiole~l,2 de formule générale:
f\
Het 1 S
R--~ =S
leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), Het représente un
radical hetérocyclique choisi dans le groupe consti~ e par les
: 10 radicaux pyrazinyl, pyridazinyl et pyrimidinyl (c'est-à-dire un
radical pyridazinyl-3 ou -4, pyrimidinyl-2, -4 ou -5 ou
pyrazinyl-2), éventuellement substitué par un atome d'halogène
ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,
alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de
carbone, mercapto, alcoylthio dont la partie alcoyle contient
1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie
alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou pyrrolidino, et
R représente un atome d'halogène ou un radica] alcoyle contenant
1 à 4 atomes de carbone (éventu-ellement substitué par un
radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient
1 à 4 atomes de carbone), carboxy, alcoyloxycarbonyle dont
la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, carbamoyle,
N-alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4
; atomes de carbone ou un radical RlCH(OH)- dans lequel R
représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule
générale (I) dans laquelle Het est défini comme précédemment
et R représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle
contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué
par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle
contient 1 à 4 atomes de carbone) ou alcoyloxycarbonyle
dont la partie alcoyle contient
~,
1 à 4 atomes de carbone peuvent être obtenus par action du penta-
sulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule
générale:
Het - CO - CH - COOR'
R (II)
dans laquelle Het et R sont définis comme ci-dessus et R' re-
présente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement la réaction 5 1 eEfectue dans un solvant
organique inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que
la pyridine, le benzène, le toluène, le xylène ou le chloroben-
zène à une température comprise entre 50 et 200C.
Lors de l'action du pentasulfure de phosphore sur un
produit de formule générale (II) dans laquelle Het représente
un radical hétérocyclique aromatique à 6 chainons contenant 2
atomes d'azote, substitué en ~ d'un atome d'azote par un radical
alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
: il se forme~ à côté d'un produit de formule générale (I) dans
~laquelle Het représente un radical hétérocyclique aromatique à
6 chainons contenant 2 atomes d'azote substitué en ~ d'un atome
d'azote par un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle contient
1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule générale (I) dans
laquelle ~et représente un radical aromatique hétérocyclique à
~ chaînons contenant 2 atomes d'azote substitué en ~ d'un atome
d'azote par un radical mercapto.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R
représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore
ou de brome, Het et R' étant définis comme précédemment, peuvent
être obtenus par action d'un agent d'halogénation sur un ~-cétoester
de formule générale:
Het - CO - CH2 ~ COOR' (III)
dans laquelle Het et R' sont définis comme précédemment.
De préférence on utilise comme agent d'halogénation un
--2--
halogénure de sulfuryle en opérant dans un solvant organique
inerte tel que le chlorure de méthylène à une température com-
prise entre 30 et 50C.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle
R représente un radical alcoyle contenant 1 à ~ atomes de car-
bone (éventuellement substitué par un radical alcoyloxycarbonyle
dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone) ou
alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes
de carbone peuvent être obtenus selon l'un des procédés suivants:
a) par action d'un ester de formule générale:
R - CH2 ~ COOR' (IV)
dans laquelle R et R' sont définis comme ci-dessus, sur un dé-
rivé hétérocyclique de formule générale:
Het - COOR" (V)
dans laquelle Het est défini comme précédemment et R" représente
un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
La réaction s'effectue généralement dans les conditions
habituelles de la réaction de Claisen pour la préparation des
~-cétoesters. Plus particulièrement, la condensation peut être
effectuée à une température comprise entre 10 et 100C en pré-
sence d'un alcoolate tel que l'éthylate ou le tertiobutylate de
.sodium et en opérant éventuellement dans un solvant organique
anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène,
~ylène) en éliminant l'alcool R"-OH formé au cours de la réaction
par distillation. Il est aussi possible d'effectuer la conden-
sation en présence d'hydrure de sodium dans l'éther éthylique;
b) par action d'un ester réactif de formule générale:
R - Z ~VI)
dans laquelle R est défini comme ci-dessus et Z représente un
reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester
sulfurique ou sulfonique, sur un ~cétoester de formule généra-
le (III).
--3--
La réaction s'efrectue généralement dans un solvant or-
ganique tel que l'acétone en présence d'un agent de condensation
tel qu'un carbonate alcalin comme le carbonate de sodlum ou de potas-
sium et éventuellement en présence d'un iodure alcalin tel que
l'iodure de sodium ou de potassium, ou dans un solvant organique
tel qu'un éther ou un hydrocarbure aromatique en présence d'éthyla-
te de sodlum ou d'hydrure de sodium.
Le ~-cétoester de formule générale (III) peut être obte-
nu par action d'un ester de l'aclde acétique de formule générale:
CH3 - COOR' (VII)
darls laquelle Rl est défini comme précédemment9 sur un composé hé-
térocyclique de formule générale (V) dans les conditions données
précédemment pour la réaction entre un produit de formule générale
(IV) et un produit de formule générale (V).
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R
représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle
contient 1 à 4 atomes de carbone, Het et R' étant définis comme
précédernment, peuvent aussi etre obtenus par action d'un halogénure
d'acide de formule générale :
Het - CO - Cl (VIII)
dans laquelle Het est défini comme précédemment ou d'un anhydride .
mixte de formule générale:
Het CO - O - CO - OR" (IX)
dans laquelle Het est défini comme précédemment et R" représente un
radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbone, sur un dérivé
magnésien d'un ester malonique de formule générale :
COO~ '
/
C2H5 - O - Mg - Cl~ (X)
3 COOR'
dans laquelle R' est défini comme précédemment et est identique à
la portion alcoyle du radical alcoyloxycarbonyle du radical R défini
--4--
P7~
ci-dessus.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant or-
ganique anhydre tel que l'éther éthvlique en opérant à une tempé-
rature comprise entre 0C et la température d'ébullition du mélange
réactionnel.
L'anhydride mixte de formule générale (IX) peut être
obtenu par action d'un chloroformiate d'alcoyle sur l'acide de for-
mule générale : ,
Het - COOH (XI)
dans laquelle Het est défini comme précédemment.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I)
dans laquelle R représente un radical carboxy, c'est-à-dire les
produits de formule générale :~
Het-~ \
: l l (XII)
HOOC_ . ~ = S
dans laquelle Het est défini comme précédemment, peuvent être obte-
nus par hydrolyse d'un produit de formule générale (I) dans laquel-
le ~ représente un radical alcoyloxycarbonyle, c'est-à-dlre un
produit de formule générale :
Het ~
~oo ~ = S (~III)
dans laquelle R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4
atomes de carbone et Het défini comme précédemment, dans des condi-
tions qui permettent de transformer un radical alcoyloxycarbonyle
en radical carboxy sans toucher au reste de la molécule.
Généralement l'hydrolyse s'effectue cn milieu acide à
la température d'ébullition du mélange réactionnel. De préférence,
on utilise un acide minéral, tel que l'acide sulfurique~ en milieu
hydroorganique.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I)
~3'~
dans laquelle R représente un radical carbamoyle ou N-alcoylcarba-
moyle, c'est-à-dire les produits de formule générale:
Het- ~ (XIV)
R2NHOC- =S
dans laquelle Het est défini comme précédemment et R2 représente
un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à ~ atomes
de carbone, peuvent être obtenus par action de l'ammoniac ou d'une
amine de formule générale:
H2N - R3 (XV)
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant de 1 à
4 atomes de carbone, sur un produit de formule générale (XII).
Il est particulièrement avantageux d'activer le groupe-
ment carboxy en faisant réagir le produit de formule générale
(XII) avec un chloroformiate d'alcoyle ou avec l'éthoxycarbonyl -
1 éthoxy - 2 dihydro - 1, 2 quinoléine en opérant dans un solvant
organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou le diméthyl-
formamide puis en faisant réagir in situ le produit obtenu avec
l'ammoniac ou une amine de formule générale (XV) éventuellement
en solution dans un solvant organique tel que le méthanol.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I~
dans laquelle R représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la
partie alcoyle-contient 1 à 4 atomes de carbone peuvent être obtenus
par estérifica~ion d'un produit de formule générale (XII).
Généralement, on fait réagir un excès de l'alcool corres-
pondant sur l'acide de formule générale (XII) en présence d'un
acide fort tel que l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique ou
l'acide p.toluènesulfonique en opérant à la température d'ébulli-
tion du mélange réactionnel.
L'estérification de l'acide de formule générale (XII)
peut aussi être réalisée en ~aisant réagir un sel alcalin, un sel
d'amine ouun sel d'ammonium quaternaire de cet acide avec un ester
réactif de formule générale:
X - R' (XVI)
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester
sulfurique ou sulfonique et R' représente un radical alcoyle conte-
nant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement on opère dans un solvant organique inerte
tel que le chlorure de méthylène, l'hexaméthylphosphotriamide ou le
diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 60C.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule gé-
nérale (I) dans laquelle Het est défini comme précédemment et Rreprésente un radical Rl-CH(OH)- peuvent etre obtenus par action
du pentasulfure de phosphore sur une dithiole-l, 2 one -3 de formule
générale: ~
Het~ VII)
Rl-CH- O
O-T
dans laquelle Het est défini comme précédemment et T représente
un groupe protecteur de la fonction alcool, suivie du remplacement
du radical T par un atome d'hydrogène par hydrolyse en milieu
acide.
Comme groupe protecteur de la fonction alcool on utilise
plus particulièrement un radical dialcoxyacétyle (dont chaque par-
tie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone), formyle, acétyle,
trifluoroacétyle.
Généralement, on fait réagir le pentasulfure de phospho-
re sur un produit de formule générale (XVII) en suspension dans un
solvantorganique inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel
que le dioxanne, la pyridine, le benzène, le toluène, le xylène ou
le chlorobenzène à une température comprise entre 50 et 200C.
Le remplacement du groupe protecteur par un atome d'hy-
drogène s'effectue généralement par chauffage en milieu hydroorgani-
que acide. De préférence, l'hydrolyse s'effectue dans un solvant
;!~
~j -7-
:~t373~6
organique tel que l'acétone en presence d'acide sulfurique ou
chlorhydrique en solution aqueuse.
Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu
par action d'un sel alcalin d'un acide carboxylique tel que l'acide
formique, acétique, trifluoroacétique ou dialcoxyacétique (dont
chaque portion alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) sur une
dithiole-l, 2 one-3 de formule générale:
Het- / S ~XVIII)
.: 10 11 1
Hal-CH -1 1 =
ll
dans laquelle Het et Rl sont définis comme ci-dessus et Hal repré-
sente un atome d'halogène, de préférence un-atome de brome ou de
chlore.
Généralement, la réaction s'effectue par chauffage dans
un solvant organique tel que l'acétone.
Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu
par action d'un agent d'halogénation convenable sur un produit de
formule génerale:
/\
Het- ~ S (XIX)
Rl-CH2- =
dans laqueLle ~et et Rl sont défini5 comme ci-dessus.
De préférence on utilise comme agent d'halogénation le
N-bromo-succinimide en opérant dans un solvant organique teI que le
tétrachlorure de carbone et en présence d'un initiateur de réactions
radicalaires tel que l'a~obisisobutyronitrile.
Le produit de formule générale (XIX) peut etre obtenu par
action de l'acétate mercurique sur un produit générale (I) dans
laquelle Het est défini comme ci-dessus et R représente un radical
alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
--8--
35~
~ énéralement la réaction s'effectue à une tempéra-
ture comprise entre 50 et 120C en opérant dans un solvant
organique tel qu'un acide comme l'acide acétique.
Les nouveaux produits selon la présente invention
peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques
telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de ~ormule générale (I) présentent des
propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont
particulièrement intéressants comme antibilharziens. Ils ont
par ailleurs une faible toxicité et, pour la grande majorité
des produits, la dose létale 50 % (DL50) et supérieure à
1000 mg/kg par voie orale chez la souris.
- L'activité antibilharzienne se manifeste chez la
souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises
entre 10 et 1000 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie
orale ou sous-cutanée. Après traitement unique, cette activité
se manifeste à des doses comprises entre 100 et 500 mg/kg
par voie orale ou sous-cutanée.
Chez le singe /Maccaca mulatta (var. rhesus)7
l'activité antibilharzienne se manifeste à des doses comprises
entre 5 et 100 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale.
D'un intéret tout particulier sont les produits de
formule générale (I) dans laquelle Het représente un radical
pyri~dazinyl-3 ou -4, pyrimidinyl-2, -4 ou -5 ou pyrazinyl-2
éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un
radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio
dont La partie alco~Je contient l à 4 atomes de carbone,
dial'coylamino dont chaque partie alcoyle contient l à 4 atomes
de carbonel pyrrolidino, R représente un radical alcoyle
contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy-carbonyle
dont la partie alcoyle contient l à 4 atomes de carbone
."
., ~ ,
. ~ ! 10'73~06
ou un radical Rl-CH(OH) - dans lequei Rl représente un atome
d'hydrogène.
Parmi ces produits peuvent être plus spécialement cités:
- (pyrazinyl-2)-5 Téthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 ~;
- (pyrazinyl-2)-5 éthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (pyridazinyl-3)-5 éthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- ~pyridazinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (pyridazinyl-3)-5 butyl-4 dithiole-1,2 thione-3
- (méthyl-S pyrazinyl-2)-S méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
(pyrimidinyl-5)-5 éthyl-4 dithiole 1,2 thione-3
- (méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2, thione-3
- (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2,
thione-3 et
- (chloro-5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,
montrent comment l'invention peut êt.re mise en pratique.
Exemple 1 -
: Une suspension de 54,7 g de butyl-2 (pyrazinyl-2)-3
oxo-3 propionate d'éthyle et de 53,4 g de pentasulfure de phos-
phore dans 550 cm3 de toluène et ~hauffée pendant;une heure à
une température voisine.de 110C. Apres refroidissement a une
température voisine de 20C on ajoute à la suspension 600 cm3 de
chlorure de méthylène et 600 cm3 d'une solution aqueuse saturée
de bicarbonate de sodium et on agite pendant 12 heures à une tem-
pérature voisine de 20C. La suspension est ensuite filtrée puis
la phase aqueuse est décantée et lavée avec 500 cm3 de chlorure
de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2
fois 300 cm3-
~. ' i , ., ~ . !, '
' ~ ; "" ". ',' .',: .
f~'73~
d'eau, séch~es sur sulfate de magnésium en présence de noir
décolorant, filtrées et évaporées ~ sec sous pression réduite,
Le résid~ obtenu est ensuite dissous dan~ 50 cm3 de chlorure de
méthylène et la ~olution résultante est filtrée sur 780 g de gel
de silice contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre. On
élue ensuite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet
éluat est rejeté. On élue ensuite avec 2500 cm3 de chlorure de
mét~ylène pur. L'éluat résultant est évaporé à sec sous pression
réduite (20 mm de mercure). Après recristallisation du résidu
obtenu dans 40 cm3 d'acétonitrile on obtient 3,1 g de butyl-4
(pyrazinyl-2)-5 dithiole 1,2 thione-3 fondant ~ 72C.
Le butyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle
peut être préparé en chauffant pendant 20 heures à une température
voisine de 60C une suspension de 58,8 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3
propionate d'éthyle, de 67,8 g de iodobutane et de 38,7 g de
carbonate de potassium sec dans 400 cm3 d'acétone. Après refroi-
dissement à une température voisine de 20C, le mélange réaction-
nel est ~iltré et le produit insoluble est lavé avec 3 fois 50
cm3 d'acétone. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite.
Le r~sidu obtenu est repris avec 450 cm3 de chlorure de méthylène
et la 301ution obtenue est séchée sur sulfate de magnésium
anhydre en présence de noir décolorant, filtrée et évaporée à
sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi
54,7 g de butyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sou~
forme d'une huile jaune.
Exemple 2 -
En opérant comme à l'exemple 1 mais a partir de 41,2 gde méthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 42,4 g
de pentasulfure de phosphore en suspension dans 410 cm3 de
tolu~ne, on obtient, apr~s recri tallisation dans 30 cm3 de di-
chloro-1,2 éthane, 3,42 g de méthyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-
1,2 thione-3 fondant à 164C.
-- 11 ~
Le m~thyl-2 (pyrazinyl-2~-3 oxo-3 propionate d'~thyle
peut être préparé à partir de 38,8 g de (pyrazinyl~2)-3 oxo-3
propionate d'éthyle, de 34,8 g d'iodure de méthyle et de 25,8 g
de carbonate de potassium sec en suspension dans 50 cm3 d'acétone.
On obtient ainsi 41,2 g de méthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 pro-
pionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
ExemPle 3 -
En opérant comme ~ l'exemple 1 mais ~ partir de 187,2 gd'éthyl-2 (pyrazinyl-2~-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 210,9 g
de pentasulfure de phosphore en suspension dans 1870 cm3 de
toluène, on obtient, après recristallisation dans 80 cm3 d'acé-
tonitrile, 5,7 g d'éthyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3
fondant ~ 121C.
L'éthyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle
peut être préparé à partir de 155,2 g de tpyrazinyl-2)-3 oxo--3
propionate d'éthyle, de 153,6 g d'iodure d'éthyle et de 103,2 g
de carbonate de potassium ~ec en suspension dans 400 cm3 d'acétone.
On obtient ainsi 180 g d'ethyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propiona~
te d'éthyle sous forme d'huile brune.
Exemple 4 -
Une suspension de 128,5 g de propyl-2 (pyrazinyl-2)-3
oxo-3 propionate d~éthyle et de 133 g de pentasulfure de phoqphore
dans 1000 cm3 de pyridine est chauffée pendant une heure à une
température voisine de 115C. Après refroidissement à une
température voisine de 60C, le mélange réactionnel est versé
dans 10.000 cm3 d'eau distillée puis on laisse le mélange au
repos pendant 48 heures à une température voisine de 20C. Le
produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration, puis
est lavé avec 3 fois 500 cm3 de chlorure de méthylène. Les
phases organiques réunies sont séchée~ ~ur sulfate de magnésium,
filtr~es et évaporées ~ sec sous pression reduite. Le résidu
obtenu est ensuite dis~ous dans 250 cm3 de chlorure de méthylane
- 12 ~
et la solution résultante est filtr~e sur 1600 g de gel de silice
contenuq dan~ une colonne de 7 cm de diamètre. On élue avec
6000 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat ast rejeté.
On élue ensuite avec 4000 cm3 de chlorure de méthylène pur.
L'éluat obtenu est évaporé à sec sou~ pression réduite. Apras
recristallisation dans 193 cm3 d'acétonitrile on obtient 11 g de
propyl-4 (pyrazinyl-2)--5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 125Co
Le propyl-2 ~pyrazinyl-23-3 oxo-3 propionate d'éthyle
peut etre préparé ~ partir de 145,5 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3
propionate d'éthyle, 113,5 g de bromure de propyle, 124,5 g
d'iodure de potassium et 9S,2 g de carbonate de potassium sec
en 3u~pension dans 1000 cm3 d'acétone. On obtient ainsi, après
purification, 148 g de propyl-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate
d'éthyle 50U~ forme d'une huile brune.
Exem~le 5 -
En opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 11,1 g
de méthyl-2 (méthyl-5 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate dléthyle et
de 12,2 g de pentasulfure de phosphore en quspension dans 120 cm3
de pyridine, on obtient, après recrLstallisation dans 70 cm3
d'acétonitrile, 1,1 g de méthyl-4 (M~thyl-5 pyrazinyl-2)-5
dithiole-1,2 thione-3 fondant ~ 162-163C.
Le méthyl-2 (méthyl-5 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate
d'éthyle peut être préparé à partir de 12,6 g de (méthyl-5
pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle, de 10,6 g d'iodure
de méthyle et de 7,6 g de carbonate de potassium sec en suspension
dans 80 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 11,4 g de méthyl-2
(méthyl-5 pyraæinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle ~ou~ forme
d'une huile orangeO
Le (méthyl~5 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'~thyle
peut être préparé par action de l'ac~tate d'~thyle sur la m~thyl-
5 éthoxycarbonyl-2 pyrazine dan~ le toluène en pr~sence d'éthyla-
te de sodium à une température voisine de 80C pendant 4 heures~
- 13 -
~ 7~
La méthyl-5 éthoxycarbonyl-2 pyrazine peut être prépa-
rée par action de la méthyl-5 carboxy-2 pyrazine sur l'éthanol
en excès ~ reflux pendant 13 heures, en présence d'acide sulfuri-
que concentré.
La méthyl-5 carboxy-~ pyrazine peut être préparée selon
la méthode décrite par W. SCHWAIGER et coll,, Rec. Trav. Chim.
Pays-Bas, 91, 1175 ~1972).
Exemple 6 -
Une suspension de 3,8 g d'éthyl-2 ~(méthyl-4 pipéra-
zinyl-1)-6 pyridazinyl-3~ -3 oxo-3 propionate d'~thyle et de
7,9 g de pentasulfure de pho phore dans 50 cm3 de pyridine est
chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 115C.
Après refroidissement à une température voisine de 20C, le mé-
lange réactionnel est versé dans 500 cm3 d'eau distillée puis on
laisse le mélange au repos pendan~ 5 heures à une température
voisine de 20C. Le produit insoluble qui s'est formé est
séparé par filtration et est lavé avec 2 fois 30 cm3 d'eau dis-
tillée~ Le produit ainsi obtenu est: agité pendant 20 minutes à
une température voisine de 20C avec 100 cm3 de chloroforme,
35 cm3 d'ammoniaque llN et 15 cm3 d'eau distillée. La phase
a~ueuse est ensuite séparée par décantation et lavée avec 25 cm3
de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur
sulfate de magnésium, filtr~es et évaporées à sec sous pression
réduite. Le residu obtenu est agité pendant 10 minutes ~ une
température voisine de 20C dans 50 cm3 d'éther éthylique, puis
un insoluble est séparé par filtration et lavé avec 4 fois 25 cm3
d'éther éthylique. Les filtrats sont réunis et évaporés à sec
sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans
10 cm3 de chlorure de méthyl~ne et filtré sur 6 g de gel de
silice contenu~ dans une colonne de 1 cm de diam~tre. On élue
d'abord avec 600 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol
(99-1 en volumes). Cet éluat est rejet~. On élue ensuite avec
- 14 -
~7~
100 cm3 d'un m~lange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en
volumes). L'éluat correspondant e~t évaporé ~ sec sous pression
réduite. On obtient ainsi 0,06 g d'éthyl-4~(methyl-4 pipérazinyl-
1)-6 pyridazinyl-3~-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 182C.
L'éthyl-2 C(méthyl-4 pipérazinyl-1)-6 pyridazinyl-3~-3
oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé ~ partir de 8 g de
~(méthyl-4 pip~razinyl 1)~6 pyridazinyl-3~ carboxylate d'éthyle,
de 4,4 g de butyrate d'éthyle et de 3,65 g de tertiobutylate de
sodium en ~u~pension dans 120 cm3 de toluène sec. On obtient
ainsi 6,1 g d'éthyl-2 L(méthyl-4 pipérazinyl-1)-6 pyridazinyl-3]-3
oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
Le ~ (méthyl-4 pipérazinyl-1)-6 pyridazinyl-31 carboxy-
late d'éthyle peut être obtenu en chauffant à une température
voisine de 80C pendant 5 heures, une suspension de 40,7 g de
cyano-3 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-6 pyridazine dans un mélange
de 300 cm3 d'eau distillée, 200 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de soude
10 ~. Après refroidis~ement ~ une température voisine de 20C,
on ajoute au m~lange réactionnel 200 cm3 de chlorure de méthylène
et la phase aqueuse est sépaxée par décantation, acidifiée avec
100 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et évaporée ~ ~ec sous pression
réduite. Au résidu ainsi obtenu on ajoute 250 cm3 d'éthanol,
250 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 52,5 g d'acide méthanesulfonique
pur. Le mélange obtenu e t ensuite chauffé au reflux pendant 20
heures. Après refroidissement a une température voisine de 20C,
l'insoluble est sépar~ par filtration et lav~ avec 2 fois 100 cm3
de chlorure de méthyl~ne. Au iltrat ainsi obtenu on ajoute
1000 cm3 d'une ~olution saturée de carbonate de sodium. Le
produit insoluble qui 5'est formé est séparé par filtration et
lavé avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La phase
aqueuse est séparée par décantation et lav~e avec 2 fois 200 cm3
de chlorure de méthylène.
- 15 -
~ ~3~
Les fraCtions organiques sont r~unies, séchées sur sulfate de
magn~sium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite.
On obtient ainsi 9,5 g de ~(m~thyl-4 pipérazinyl-1)-6 pyri-
dazinyl-3~ carboxylate d'éthyle fondant à 106C.
La cyano~3 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-6 pyridazine peut
être préparée ~ partir de 125 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-6
iodo-3 pyridazine et de 55,26 g de cyanure cuivreux en suspension
dan~ 620 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi 52 ~ 1 g
de cyano-3 (m~thyl-4 pipérazinyl-1)-6 pyridazine fondant à 149C.
L'iodo-3 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-6 pyridazine peut
etre obtenu ~ partir de 158,5g de diiodo-3,6 pyridazine et de
120 g de méthyl-4 pipérazine en suspension dans 1200 cm3 de
méthanol. On obtient ainsi 138,7 g de iodo-3(méthyl-4 pipéra-
zinyl-l)-6 pyridazine fondant à 149C.
Exemple 7 -
A une suspension de 182 g de pentasulfure de phosphore
dans 1300 cm3 de toluène, chauffée au reflux, on ajoute en
25 minutes une ~olution de 113,8 g de méthyl-2 (pyridazinyl-3)-
3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 500 cm3 de toluène. Le
chauffage au reflux est poursuivi pendant 1 heure après la fin
de l'addition. Après refroidissement à une température voisine
de 20C, le produit insoluble qui s'est formé est séparé par
filtration, puis est ensuite agit~ pendant 45 minutes à une
température voisine de 20C avec un mélange de 1500 cm3 de
chloroorme, 500 cm3 d'eau distillée et 1000 cm3 d~ammoniaque
11 N. Aprè3 filtration du résidu insoluble la phase organique
est séparée par décantation, séchée sur sulfate de magn~sium,
filtrée et évaporée ~ sec sous pression réduiteO Le résidu
obtenu est lavé avec 500 cm3 dVéther éthyli~ue puis avec 250 cm3
de chlorure de méthylène. ~près recristallisation dan~ 380 cm3
de dichloro-1,2 éthane, on obtient 4,86 g de méthyl-4 (pyridazi-
nyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant ~ 193C.
-16-
.. , . . . .... ... . . ., . .. . . . _ ., . .. . . . _ . ........ , .. . .. . . ..... , . .. .. , .. _
~7~
Le méthyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle
peut être préparé en ajoutant en 13 ~inutes, à une température
voisine de 35C, une solution de 304 g de ~pyridazinyl-3) car-
boxylate d'éthyle et de 204 g de propionate d'éthyle dans
1000 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 192 g de tertio-
butylate de sodium dans 3000 cm3 de toluène anhydre, On agite
ensuite le mélange réactionnel pendant 12 heures à une tempéra-
ture voisine de 20C puis on ajoute 3000 cm3 d'eau distillée. ~a
phase aqueuse est séparée par décantation et, après acidification
avec 150 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N, elle est lavée par
décanta-tion avec 1500 cm3 de chlorure de méthylène pUi9 a~ec
3 fois 500 cm3 de chlorure de méthylène. ~es phases organiques
réunies sont séchées sur sulfate de magnésium7 filtrées et éva-
porées à sec SQllS pression réduite. On obtient ainsi 227,7 g de
méthyl-2 (pyridazinyl-3)_3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme
d'une huile rouge.
~ e (pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut être pré-
paré selon la méthode décrite par W.J. ~AENZA et coll., J. Amer.
Chem. Soc. 75, 4086 (1953).
.
En opérant comme à l'exemple 7 mais a partir de 80 g
de (pyridazinyl-3) carbonyl-2 hexanoate d'éthyle et de 106,5 g
de pentasulfure de phosphore en suspension dans 1200 cm3 de tolu-
ène, on obtient, après recristallisation dans 10 cm3 d'acétate
d'éthyle, 4 g de butyl-4 (pyridazinyl-3)-5 dithiole~1,2 thione-3
fondant à 94C.
~e (pyridazinyl-3) carbonyl-2 hexanoate d'éthyle peu-t
être préparé à partir de 114 g de pyridazinyl-3 carboxylate
d'éthyle, de 108 g d'hexanoate d'éthyle et de 72 g de tertiobuty-
late de sodium en suspension dans 1500 cm3 de toluène anhydre.
On obtient ainsi 160 g de (pyridazinyl-3) carbonyl-2 hexanoate
d'éthyle sous forme d'une huile brune.
-17-
~ ~73~
En opérant co~rne à l'exemple 7 mais à partir de 206 g
de méthyl-2 (pyrldazinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de
220 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 2060 c~3
de toluène, on obtient, après recri~talllsation dans 120 cm3
d'acétonitrile, 5,15 g de méthyl-4 (pyridazinyl-4)-5 dithiole-
1 3 2 thione-3 fondant à 146C pu,is 150C.
Le méthyl-2 (pyridazinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle
peut ëtre préparé à partir de 194 g de pyridazinyl-4 carboxylate
d'éthyle, de 130,5 g de propionate d'éthyle et de 123 g de tertio-
butylate de sodium en suspension dans 3240 cm3 de toluène anhydre.
On obtient ainsi 206 g de méthyl-2 (pyridazinyl-4)-3 oxo-3 pro-
pionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
~e pyridazinyl-~ carboxylate d'éthyle peut être préparé
~elon la méthode décrite par G. HEINISH, Monatsch. Chem. 1973,
~0~, 953.
xemple_10 ~
En operant comme à l'exemple 7 mais à partir de 1,7 g de
(méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle et
de 2,55 g de pentasulfure de phosphore en su~pension dans 34 cm3
de toluène, on obtientt aprè~ lavage avec 3 cm3 d'éther éthylique,
0,08 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione 3
fondant à 168C.
~e (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 ~éthyl-2 oxo-3 propionate
d'éthyle peut être préparé à partir de 4,9 g de (méthyl-6 pyrida~
zinyl-3) carboxylate d'éthyle, de 10,5 g de propionate d'éthyle
et de 3,12 g de tertiobutylate de sodium en suspension dans 49 cm3
de tertiobutanol. On obtient ainsi 0,6 g de (méthyl-6 pyridazinyl-
3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile
jaune.
~e (méthyl 6 pyridazinyl-~) carboxylate d'éthyle peut
être préparé en chauffant au reflux pendant 17 heure9 une suspen-
-1 8-
~ion de 13,8 g d'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carboxylique dans
50 cm3 d'éthanol, 50 Gm3 de dichloro-1,2 éthane et 10,6 g
d'acide ~ethanesulfonique pur. Après refroidissement à une
température voisine de 20C, on ajoute au mélange réactionnel
100 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium
~a phase aqueuse e~t séparée par décantation et est lavée avec
3 fois 70 cm3 de chlorure de méthylène. ~es fractions organiques
réunies sont lavées par décantation avec 30 cm3 d'eau distillée
et séchées ~ur sul~ate de sodium. Après filtration et concentra-
tion à sec aous pression réduite, on obtient 14 g de (méthyl-6
pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle sous forme d~une huile jaune.
~ 'acide (méthyl-6 pyridazinyl 3) carboxylique peut être
préparé en chauffant au reflux pendant une heure une solution de
68,9 g de cyano-3 méthyl-6 pyridazine dans un mélange de 865 cm3
d'eau distillée, 290 cm3 de soude 10 N et 580 cm3 d'éthanol.
Après refroidi~sement à ~ne température voi~ine de 20C, on
ajoute au mélange reaotionnel 250 cm3 d'acide chlorhydrique
12 N. ~près concentration à sec SOU9 pression réduite, on ajoute
au résidu obtenu 1400 cm3 d'éthanol et on agite la suspension
pendant 70 minute~ à une température voisine de 20C. ~e produit
in~oluble e~t ensuite séparé par ~iltration et lavé avec 3 fois
100 cm3 d'éthanol. ~es filtrats réunis sont évaporés à sec
90US pression réduite. On obtient ainsi 70 g d'acide (méthyl-G
pyridazinyl-3) carboxylique fondant à 174C avec décomposition.
~ a cyano-3 méthyl-6 pyridazine peut être préparée selon
la méthode décrite par MASARU OGA~A, Chem. Pharm. Bull. 11, 1511
(1963).
Exemple 11 -
Une suspension de 193 g d'éthyl-2 (pyridazinyl-3)-3
oxo-3 propionate d'éthyle et de 231 g de pentasulfure de phosphore
dans 3000 cm3 de toluène est agitée pendant 15 minutes à une
température voisine de 20C. ~e mélange réactionnel est en~uite
_1 9_
~73~16
chauf~é au re1ux pendant une heure. Après refroidissement à
une température voisine de 20C, le produit insoluble est séparé
par filtration, puis agité pendant une heure et demie avec un
mélange de 3000 cm3 de chloroforme, 1000 cm3 d'eau distillée et
1000 cm3 d'ammoniaque 11 N. ~a phase aqueuse est ensuite séparée
par décantation et lavée avec 500 cm3 de chloroforme. ~es fractions
organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrée~
et évaporées à sec sous pression réduite. ~e résidu obtenu est
dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et filtré sur
1600 g de gel de silice contenus dans une colonne de 6,8 cm de
diamètre. On élue ensuite avec 7000 cm3 de chlorure de méthylène
pur, pUi3 avec 7000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-métha-
nol (99,5-0,5 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue
enfin avec 7000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol
(99-1 en volume~ 'éluat correspondant est évaporé à sec sous
pres~ion réduite et le résidu ainsi obtenu est lavé successivement
avec 200 cm3 d'éther éthylique7 pUi9 3 fois 30 cm3 d'éther isopro-
pylique. On obtient, après recrista:Llisation dans 500 cm3 de
méthanol, 7 g d'éthyl-4 (pyridazinyl--3)-5 dithiole-1,2 thione-3
fondant à 130C.
~'éthyl-2 (pyridaæinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle
peut être préparé à partir de 201,7 g de pyridazinyl-3 carboxylate
d'éthyle, de 153,9 g de butyrate d'éthyle et de 127,2g de ter-
tiobutylate de sodium en suspension dans 2700 cm3 de toluène
anhydre. On obtient ainsi 215 g d'éthyl-2 (pyridazinyl-3)-3
oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile verte.
_
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partir de 109,8 g
de propyl-2 (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de
124 g de pentasulfure de phosphore en suspension dans 1400 cm3
de toluène, on obtient, après recristallisation dans 50 cm3 de
méthanol, 4,05 g de propyl-4 (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2
-20-
g~
thione-3 fondant à 77C puis 103C.
Le propyl-2 (pyxidazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle
peut être préparé à partir de 101 g de pyridazinyl-3 carboxylate
d'éthyle, de 86,5 g de valérate d'éthyle et de 63~7 g de ter-
tiobutylate de sodium en suspension dans 1400 cm3 de toluène sec.
On obtient ainsi 133,4 g de propyl-2 (pyrida%inyl-3)-3 oxo~3
prop1onate d'éthyle 90US forme d'une huile brune.
Exemple 13
En opérant comme à l~exemple 11 mais à partir de 58 g
de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 éthyl-2 oxo-3 propionate
d'éthyle et de 73 g de pentasulfure de phosphore en suspension
dans 1160 cm3 de toluène, on obtient, après recristallisation
dans 38 cm3 de dichloro-1,2 éthane, 5,7 g de (diméthylamino-6
pyridazinyl-3)-5 éthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 160C
pui~ ~64C.
~e (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 éthyl-2 oxo-3
propionate d'éthyle peut être prépare à partir de 57 g de (dimé-
thylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle, de 67,7 g de
butyrate d'éthyle et ~e 56 g de tertiobutylate de sodium en
susperlsion dans ~260 cm3 de toluène sec. On obtient ainsi 58 g
de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 .éthyl-2 oxo-3 propionate
d'éthyle sous forme d'une huil.e brune.
A une suspension de 12,99 g de pentasulfure de phosphore
dans 115 cm3 de toluène chauffée à une température voisine de
110~C, on ajoute en 15 minutes, une solution de 9,8 g de
(diméthylam.ino-6 pyridaz:inyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate
d'éthyle dan~ 115 cm3 de toluène. I,e chauffage. au reflux e~t
poursuivi pendant 45 minutes. Après refroidissement à une tempé-
rature voisine de 20C on ajoute successivement au mélange
réactionnel, 230 cm3 dleau distillée, 230 cm3 d'acide acétique
et 230 cm3 de chloroforme. Après. avoir agité ce mélange pendant
20 heureq à une température voisine de 20C, on ajoute 50 cm~
de diméthylformamide et 300 g de carbonate de potassium. ~a
phase aqueuse est séparée par decantation et lavée avec 3 foi~
100 cm3 de chloroforme. ~es phases organiques réunies sont
séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous
pres~ion réduite. IJe résidu obtenu est dissous dans 600 cm3
de chloroforme et la solution résultante est filtrée sur 120 g de
gel de silice contenus dans une colonne de 3~5 cm de diamètre.
On élue avec 800 cm3 de chloroforme pur. Cet éluat est rejeté.
On élue ensuite avec 700 cm3 de chloroforrne pur et l'éluat
correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient
- ainsi 1985 g cle (diméthylamino~6 pyridazinyl-3)-5 méthyl-4 dithio-
le-1,2 thione-3 fondant à 216~C.
~e (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3
propionate d'éthyle peut ê~re préparé à partir de 22,~3 g de
(diméthylamino-6 pyridazinyl-3)carboxylate d'éthyle, de 11,93 g
de propionate d'éthyle et de 11,23 g de tertiobutylate de sodium
en suspension dans 400 cm3 de toluène anhydre. On obtient ainsi
9,8 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3
propionate d'éthyle sous forme d'une huile brune.
~e (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle
peut être obtenu en chauffant à une température voisine de 70C,
pendant 4 heures et demie une suspension de 52,7 de cyano-3
diméthylamino-6 pyridazine dans un mélange de 600 cm3 d'eau
distillée, 200 cm3 de soude 10 N et 400 cm3 d'éthanol. Après
refroidissement à une température voisine de 20C, on ajoute au
mélange réactionnel, 200 cm3 de chlorure de methylène et on
lai~se reposer 12 heures à une température voisine de 20C. ~a
phase aqueuse est séparée par décantation, acidifiée avec 150 cm3
d'acide chlorhydrique 12 N, et évaporée à sec sous pression ré-
duite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 360 cm3 d'éthanol,
360 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 76 g d'acide méthanesulfonique
-22-
. .
pur. ~e mélange obtenu e~t ensuite chauffé au reflux pendant
20 heures. ~prè~ refroidissement à une température voisine
de 20C, l'insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et
lavé avec 3 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. Au filtrat
ainsi obtenu9 on ajoute 720 cm3 d'une solution aqueuse saturée
de carbonate de sodium. ~e produit insoluble qui s'est formé
est séparé par filtration et l,avé avec 2 fois 200 cm3 de chlorure
de méthylène. La phase aqueuse est séparée par décantation et
est lavée avec 2 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. ~es
fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magne-
sium, filtrées et évaporées à sec ~ous pression réduite. On
obtient ainsi 50,81 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)
carboxylate d'éthyle fondant a 112C.
La cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine peut êt~e préparée
en chauffant, à une température voisine de 150C pendant 10 minu-
tes, une suspension de 63,7 g d'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine
et de 34,3 g de cyanure cuivreux dan~ 380 cm3 de diméthylforma-
mide. Après refroidissement à une température voisine de 20C,
le mélange réactionnel e~t versé dans un mélange de 3000 cm3
d'eau distillée, 700 cm3 de chlorure de méthylane, 101 g de
bicarbonate d'ammonium et 115 cm3 d'ammoniaque 11 N. Après avoir
agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20C, la
phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois
300 cm3 de chlorure de méthylène. ~e~ phases organiques réunies
~ont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à
sec ~ous pression réduite. On obtient ainsi 30,5 g de cyano-3
diméthylamino-6 pyridazine fondant à 150C.
~'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée
en agitant, à une température voisine de 20C, pendant 48 heures~
une solution de 203,7 g de diiodo-3,6 pyridazine et de 276 g de
diméthylamine dans 1500 cm3 de méthanol. Après évaporation à
sec sous pression réduite, le résidu obtenu est agité pendan-t
-23-
~.
~3~
15 minutes avec 1500 cm3 d'eau distillée. Le produit insoluble
e~t ~éparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 d'eau
di~tillée. On obtient ainsi 113,7 g de diméthylamino-6 iodo-3
pyridazine fondant à 135~.
Exemple 15 -
Une suspension de 3 g d'éthyl-2 (pyrrolidino-6 pyri
dazinyl-3~-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 3,33 g de penta-
sulfure de pho~phore dans 50 cm3 de toluène est chauffée à une
température voisine de 105C pendant 1 heure. Après refroidis-
sement à une température voisine de 20C le résidu solide estaéparé par filtration pui~ agité pendant 1 heure avec 100 cm3 de
chloroformel 50 cm3 d'ammoniaque 11 N et 50 cm3 d'eau distillée.
La phase organique e~t ensuite séparée par décantation et la
phase aqueuse est lavée avec 2 fois 25 cm3 de chloroforme. Le~
fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de
magnésium, filtrées et évaporées à ~ec sous pres~ion réduite. Le
résidu ainsi obtenu est dissous danq 50 cm3 de chlorure de
méthylene et est filtré sur 90 g de gel de silice contenus dans
une colonne de 2,5 cm de diamètre. On élue ensuite avec 300 cm3
de chlorure de mé-thylène. Cet éluat est rejeté. On élue alors
avec 300 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle
(95-5 en volume~). Cet éluat e~t rejeté. On élue enfin avec
650 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle
(95-5 en volumes). L'éluat corre~pondant est évaporé à ~ec sous
pression réduite et le résidu obtenu est agité pendant 5 minute~
avec 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle~ Après filtration et séchage, on
obtient 0,5 g d'~thyl~4 (pyrrolidino-6 pyridaziny~-3)-5 dithiole-
1,2 thione-3 fondant à 190~.
L'ethyl-2 (pyrroiidino-6 pyridazinyl 3)-3 oxo-3 pro-
pionate d'éthyle peut être préparé à partir de 5,3 g de(pyrrolidino-6 pyridazinyl 3) carbo~ylate d'ethyle, de 5,6 g
de butyrate d'éthyle et de 4,6 g de tertiobutylate de ~odium
-24-
..
~ 7~6
en suspension dans 125 cm3 de toluène sec. On obtient ainsi 3 g
d'éthyl-2 (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate
d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
~ e (pyrrolidino-6 pyxidazinyl-3) carboxylate d'éthyle
peut être obtenu en chauffant à une température voisine de 80C
pendant 5 heures une suspension de 5,3 g de cyano-3 pyrrolidino-6
pyridazine dans un mélange de 50 cm3 d'eau distillée, 16,5 cm3
de soude 10 N et 50 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à une
température voisine de 20C, on ajoute au mélange réactionnel
1295 cm3 d'acide chlorhydxique 12 N. La solution obtenue est
évaporée à sec sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu
on ajoute 30 cm3 d'éthanol, 130 cm3 de dichloro-1,2 éthane et
3,84 g d'acide méthanesulfonique pur. ~e mélange obtenu est
ensuite chauffé au reflux pendant 17 heures. Après refroidis-
sement à une temperature voisine de 20C on ajoute 200 cm3 de
chlorure de méthylène, 20 cm3 d'eau distillée, 4 g de bicarbonate
de sodium et 100 g de sulfate de magnésium. Après filtration, la
solution est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient
ainsi 5,4 g de (pyrrolidino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle
fondant à 134C.
~ a cyano-3 pyrrolidino-6 pyridazine peut etre obtenue
à partir de 123 g d'iodo-3 pyrrolidino~6 pyridazine et de 60 g
de cyanure cuivreux en suspen~ion dans 670 cm3 de diméthylforma-
mide~ On obtient ainsi 59,2 g de c~ano-3 pyrrolidino-6 pyridazine
fondant à 171-172C.
~ 'iodo-3 pyrrolidino-6 pyridazine peut être obtenue à
partir de 164 g de diiodo-3,6 pyridazine et de 87,7 g de pyrrali-
dine en suspension dan~ 1000 cm3 de méthanol. On obtient ainsi
137 g d'iodo-3 pyrxolidino-6 pyridazine fondant à 148-150C.
Exemple 16 -
A une suspension de 45,7 g de pentasulfure de phosphore
dans 457 cm3 de toluène chauffée à une température voisine de 80C,
-25-
~L~'73~
on ajoute en 15 minutes une solution de 42,8 g de chloro-2
(pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 90 cm3 de toluène.
~e mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 4 heures
1/2 à une teropérature voisine de 80C puis filtré à cette tempé-
rature, Après refroidissement à une température voisine de 20C,
le filtrat est lavé, par décantation, avec 3 fois 150 cm3 d'une
solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séché sur
sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré sous pression
réduite jusqu'à un ~olu~e de 200 cm3. ~a solution résultante est
filtrée sur 400 g de gel de silice contenus dans une colonne de
2,5 cm de diamètre. On élue avec 1000 cm3 d'un mélange chlorure
de méthylène-cyclohexane (9-1 en volumes). Cet éluat est rejeté.
On élue ensuite avec 1250 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-
cyclohexane (9-1 en volumes). L'éluat obtenu est évaporé à sec
90US pression réduite. ~e résidu solide est dissous dans 520 cm3
de chlorure de méthyl~ne pur. Cette solution est agitée pendant
1/2 heure avec du noir décolorant et du sulfate de sodium
anhydre. Après filtration, la solution est évaporée à sec souæ
pre~sion réduite. Après lavage du résidu obtenu avec 25 cm3
d'éther isopropylique et 10 cm3 de sul~ure de carbone, on isole
1,04 g de chloro-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant
à 212C.
~ e chloro-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle
peut être préparé en ajoutant en 35 minutes 61,2 g de chlorure
de sulfuryle à une solution de 78 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3
propionate d'éthyle dans 780 cm3 de chlorure de méthylène
anhydre à une température voisine de 40C. ~e mélange e~t
en~uite chauffé à une température voisine de 40C pendant 3 heures
1/2 puis il est refroidi à une température voisine de 20C. On
ajoute alors au mélange réactionnel 500 cm3 d'eau distiliée et
on agite pendant 1/2 heure à une température voisine de 20Co ~a
phase organique est ensuits séparée par décantation, lavée avec 250
-26-
~73~
cm3 d'eau distillée, ~échée sur sulfate de sodium. Après
filtration et concentration à sec 90US pression réduite, on
obtient 77,7 g de chloro-2 (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate
d'éthyle 90US forme d'une huile jaune.
Exemple 17 -
Une suspension de 80 g de penta~ulfure de pho~phore
dans 1200 cm3 de xylène est chau~fée à reflux puis on ajoute en
2 minute~ une solution de 50 g de méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-
3 propionate d'éthyle dans 200 cm3 de xylène. On maintient le
reflux pendant 15 minutes, on évapore à sec le solvant sous
pression réduite (20 mm de mercure) puis on reprend le résidu
par ~300 cm3 de chlorure de méthylène et 800 cm3 d'une solution
aqueu~e d'ammoniaque 5 N. La phase aqueu~e est décantée et
lavée avec 3 fois 400 c~3 de chlorure de méthylène. ~es phases
organiques réunie~ sont séchées sur sulfate de sodium anhydre,
pUi9 filtrées sur 1200 g de gel de silice con-tenus dan~ une
colonne de 8,5 cm de diamètre. On ~lue ensuite avec 11 gOO cm3
de chlorure de méthylène pur. ~'élua-t est rejeté. On élue
ensuite avec 15 300 cm3 de chlorure de méthylène pur. ~léluat
résultant est évaporé. Après lavage du résidu obtenu par 80 cm3
d'oxyde de diisopropyle, pUi9 recriqtallisa~ion dans 500 cm3
d'éthanol, on obtient 3,3 g de méthyl-4 (pyrimidinyl-4)-5
dithiole-1,2 thione-3 fondant à 167~C.
~e méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle
peut être préparé en chauffant au reflux une suspension de 50 g
d'hydrure de eodiurn (à 50~ dan~ de l'huile min6rale) dans 125 cm3
de diméthoxy-1,2 éthane, puis en ajoutant 80 cm3 d'une solution
de 69 g de pyrimidine-4 carboxylate de méthyle et de 51 g de
propionate d'éthyle ~ans 500 CM3 de diméthoxy-1~2 ~thane. ~orsque
la réaction énergique est terminée, on ajoute en 6 minutes le reste
de la solution. On maintient le reflux encore 15 minutes jusqu'à
-27-
P7~06
fin de dégagement gazeux. On évapore à sec le solvant sous
pression réduite (20 mm de mercure)~ Le résidu obtenu est
repri~ avec 500 cm3 d'eau glacée et 1500 cm3 d'oxyde de diiso-
propyle. ~a phase aqueuse est acidifiée (pH = 4) puis extraite
par 3000 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est séchée ~ur
sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec. On obtient
ainsi 50 g de méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle,
SOU9 forme d t une huile couleur miel.
Le pyrimidine-4 carboxylate de méthyle peut être pré-
paré selon WONG et coll., J. Org. Chem., 30 2398 (1965).
Ex~ple 18 -
En opérant comme à l'exemple 17 mais à partir de 64 g
de pentasulfure de phosphore dans 1000 cm3 de xylène et de
55,7 g d'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4)-3 propionate d'éthyle
dan~ 250 cm3 de xylène, on obtient 1,5 g d'éthyl-4 (pyrimidinyl-4)-
5 dithiole-1,2 thione-3, fondant à 100-102C.
~'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidin~yl-4)-3 propionate d'é-thyle
peut être préparé à partir de 30,8 g d'hydrure de sodium
(à 50% dans de l'huile minérale) dan~ 75 cm3 de diméthoxy-1,2
éthane, de 44 g de pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle et de
42,2 g de butyrate d'éthyle dan~ 300 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane.
On obtient ainsi 30 g d'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-4j-3 propionate
a 9éthyle sous forme d'une huileO
Le pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle peut être préparé
selon GORlINSKAYA T.V. et coll., J. Chim. Gen. URSS, 25, 2313
~1955)-
Exemple 19 -
~n opérant comme à 19exemple 17 mais à partlr de 28 g
de pentasulfure de phosphore dans 400 cm3 de xylène et de 24 g
de (bromo-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle
dans ~00 cm3 de xylène, on obtient 4,5 g d'un produit qui est
recristallisé dans 115 cm3 d'isopropanol. On obtient ainsi
-2~-
~7~
1,8 g de (bromo-5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3
fondant à 122C.
~ e (bromo-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate
d'éthyle peut être préparé à partir de 18,9 g dlhydrure de
sodium (à 50% dans de l'huile minérale) dans 50 c~3 de diméthoxy-
1,2 éthane, de 45,6 g de bromo-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle
et de 19~8 g d~ propionate d'éthyle dans 40 cm3 de diméthoxy-1,2
éthane. On obtient ainsi 24 g de (bromo-5 pyrimidinyl-4)-3
méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile.
~e bromo-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle peut être
préparé par addition de 45,6 g d'acide bromo-5 pyrimidine-4 carbo-
xylique à 450 cm3 de chlorure de thionyle et 0,5 cm3 de
diméthylformamide. On chauffe progressivement jusqu'au reflux,
que l'on main-tient jusqu'à cessation de dégagement gazeux, On
concentre ensuite à sec sous pression réduite. ~e résidu est
repris par 100 cm3 de chlorure de méthylène, puis après refroi-
dissement par un bain de glace, par 315 cm3 d'éthanol. On agite
pendant 1 heure 1/2 à une température voisine de 20~C puis on
chauffe pendant 30 ~linutes au reflux. La solution obtenue est
évaporée à ~ec sous pression réduite. Le résidu est repris par
200 cm3 d'une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium et
par 1500 cm3 d'éther éthylique. ~a phase organique est séchée
sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous pression
réduite. On obtient ainsi 31 g de bromo-5 pyrimidine-4 carboxy-
late d'éthyle (P,E. o 15 = 87-90 C).
~'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxyli~ue peut être
préparé en chauffant à 45~C une suspension de ~16 g d'acétate
de formamidine dans 1800 cm3 d'éthanol, et en ajoutant, simulta-
nément9 d'une part, une solution d'éthylate de sodium obtenue à
partir de 138 g de sodium et 3000 cm~ d'éthanol et d'autre part,
une solution de 516 g d'acide mucobromique dans 800 cm3 d'éthanol.
~'addition est e~fectuée en deux heures, la température se
-29-
maintenant entre 45C et 50C. On maintient le mélange réac-
tionnel pendant 1 heure 1/2 à cette température. La solution
obtenue est évaporée à sec 50U~3 pression réduite (20 mm de
mercure). Le résidu est repris par 1000 cm3 d'eau glacée et
20 g de noir décolorant. Après filtration on lave la solution
avec 4000 cm3 d'acétate dléthyle. ~a pha~3e aqueuse est décantée
et acidifiée par 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré 12 N.
On filtre un insoluble et le filtrat est extrait par 10 000 cm3
d'acétate d'éthyle. La couche organique est décantée et filtrée
sur 1000 g de gel de silice. On élue ensuite avec 5000 cm3
d'~éthanol. I~'éluat résultant e~Clt évaporé à sec sous pression
réduite. Après reprise du résidu par 250 cm3 d'éther éthylique,
on obtient 74 g d'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxylique fondant
à 200C avec clécom~osition.
Exemple 20 -
E~ opérant comme à l'exemple 17 mais à partir de
13,8 g de pentasulfure de phosphore dans 300 cm~ de xylène et de
10,3 g de méthyl-2 (méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate
d'éthyle dan~ 100 cm3 de x~lène, on obtient 1,8 g de méthyl-4
(méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à
8~-90~ après recristalli~ation dans le méthylcyclohexane.
Le méthyl-2 (méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 pro-
pionate d'éthyle peut être préparé à partir de 9,9 g d'hydrure
de sodium (à 50% dans de l'huile minérale) dans 40 cm3 de
diméthoxy-1,2 éthane, de 11,7 g de propionate d'éthyle et de
18,7 g de méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylate d~éthyle dans
16() cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On obtient ainsi 19,5 g de
méthyl-2 (méthylthio-5 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle,
90US la fo~e d'une huile.
~e méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylate d'éthyle
peut être préparé par chauffage à reflux pendant 20 heure~ d'une
solution de 3,4 g d'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxylique dan~
--30--
~373~6
~4 cm3 d'éthanol et 7,4 g d'éthérate de trifluorure de bore.
Après concentration à sec sous pre~sion réduite (20 m~ de mercure),
on ajoute au résidu 50 cm3 de chlorure de méthylène et on neutra-
lise par addition d'une solution aqueuse à 8/~o de bicarbonate de
sodium. La phase aqueuse est décantée et extraite par 50 cm3
de chlorure de ~éthylèneO ~es phases organiques réunies sont
séchées sur sulfate de sodium "filtrées et évaporées sous pression
réduite. On obtient ainsi 3,7 g de méthylthio-5 pyrimidine-4
carboxylate d'éthyle ~ondant à 99-100C,
L'acide méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylique a été
préparé par chauffa~e à reflux pendant 4 heures 1/2 de 4,1 g
d'acide bromo-5 pyrimidine-4 carboxylique, 2,43 g de méthylate
de sodium et 2,16 g de méthylmercaptan, dans 30 cm3 d'éthanol.
Après évaporation à sec sous pression rédui-te de la solution
obtenue, on dissout le résidu dans 20 cm3 d'eau et acidifie à
pH = 1 par de l'acide chlorhydrique 12 N. Le précipité formé
est filtre et lavé par 15 cm3 d'eau. On obtient ainsi 2,8 g d'aci-
de méthylthio-5 pyrimidine-4 carboxylique, fondant à 270~C avec
décomposition.
Exemple 21 -
En opérant comme à l'exemple 17 mais à partir de 6,4 g
de pentasulfure de pho~phore dans 100 cm3 de xylène et 4 g de
méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle dans 20 cm3
de xylène, on obtient 1,79 g de méthyl-4 (pyri~idinyl-5)-5
dithiole-1,2 thione-3 fondant à 184C.
Le méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle
peut être préparé à partir de 9,6 g d'hydrure de ~odium (à 50
dans l'huile minérale), de 15,2 g de pyrimidine-5 carboxylate
d'éthyle et 1092 g de propionate d'éthyle. On obtient ainsi
4 g de méthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle,
90US forme d'une huile.
~e p~rimidine-5 carboxylate d'éthyle peut 8tre préparé
;~7~ 6
selon E. GODEFROI, J. Org. Chem. ~7, 2264 (1962).
Exemple 22 -
.
On opère comme à l'exemple 17, mais à partir de 49,3 g
de pentasulfure de phosphore dans 750 cm3 de xylène e-t de 33 g
d'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'ethyle dans 200 cm3
de xylène. Après filtration sur gel de silice et recristallisation
dans l'acétone, on obtient 8,4,g d'éthyl-4 (pyrimidinyl-5)-5
dithiole-1,2 thione-3 fondant à 150-151~C
L'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 propionate d'éthyle
peut être préparé à partir de 49, 5 g d'hydrure de sodium
(à 50~ dans l~huile minérale) dans 125 cm3 de diméthoxy-~,2
éthane, de 71,4 g de pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle et de
60 g de butyrate d'éthyle dans 500 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane.
On obtient ainsi 40,2 g d'éthyl-2 oxo-3 (pyrimidinyl-5)-3 pro-
pionate d'éthyle sous forme d'huile.
Exemple 23 ~
On opère comme à l~exemple 17, mais à partir de 15,2 g
de (diméthylamino-6 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate
d'éthyle dans 95 cm3 de toluène et 20,6 g de pentasulfure de
phosphore dans 290 cm3 de toluè~e. Après chauffage, extraction
et filtration de la 901u-tion chlorométhylénique sur 125 g de gel
de siliceJ on obtient 580 mg d'un produit qu'on recristallise
dans 40 cm3 de méthylcyclohexane. On obtient ainsi 250 mg de
(diméthylamino-6 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole~1,2 thione-3,
fondant à 137~.
Le (diméthylamino-6 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3
propionate d'éthyle peut être prépare de la façon ~uivante:
A une suspension de 9,6 g d'hydI~re de ~odium (à 50
dans l'huile minérale) dans 25 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, on
ajoute une solution de 19,5 g de diméthylamino-6 ethoxycarbonyl-4
pyrimidine et 11,2 g de propionate d'éthyle dans 75 cm~ de
dimethoxy-1,2 éthane à reflux. On maintient le re~lux encore
30 minutes. On évapore le solvant, pUi9 on reprend le résidu
-~2
~735~6
par 350 cm3 d'éther éthylique et 70 cm3 d'acide chlorhydrique
4 N. Après décantation, on extrait encore la phase aqueuse par
450 cm3 d'éther éthylique. On lave les phases organiques réunies
par 120 cm3 d'une solution a 8% de bicarbonate de sodium. On
sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre, on concentre à
sec sous ~ression réduite. On obtient ainsi 15,2 gde (diméthyla-
mino-6 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle
La diméthylamino-6 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine peut être
préparée de la manière suivante:
A 73,6 g de carboxy-4 diméthylamino-6 pyrimidine, on
ajoute 740 cm3 de ohlorure de thionyle, puis on chauf~e progressi-
vement à reflux. Le reflux est maintenu pendant encore 1 heure
1/2~ Après évaporation des parties volatiles, on reprend le rési-
du par 560 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit par un bain
de glace et on ajoute 1250 cm3 d'éthanol. On distille ensuite
les parties volatiles et le résidu est repris par 600 cm3 d'acétate
d'éthyleO On ajoute alors 60 cm3 d'une solution à 8% de bicarbo-
nate de sodiu~ puis du bicarbonate de sodiurrl en poudre jusqu'à
obtenir un pH égal à 6. On décante et lave la couche aqueuse par
1500 cm3 d'acétate d'éthyle. ~es phases organiques sont séchées
sur sulfate de magnésium anhydre5 filtrées et concentrées à 3ec
sous pression réduite. he résidu obtenu est dissous dans 400 cm3
de chlorure de méthylène et filtré sur 450 g de gel de silice. On
élue avec 12 litres de chlorure de méthylèneO Les éluats sont
concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 75,5 g de dimé-
thylamino-6 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine fondant à 40-42C.
~a carboxy-4 dirnéthylamino-6 pyrirnidine peut être
préparée de la manière suivante:
A 93,6 g de carboxy-4 chloro-6 pyrimidine? on ajoute
2000 cm3 dlune solution aqueuse à 40% de diméthylamine. On laisse
au repos pendant 3 jours, puis concentre à sec SOU9 pression
~73~06
réduite. ~e résidu est dissous dans 300 cm3 d'eau. On alcalinise
à pH - 8-9 par addition de bicarbonate de sodium en poudre~ On
extrait la solution par 1000 cm3 d'oxyde d'isopropyle, ~a phase
a~ueuse est acidifiée par l? acide chlorhydrique 12 N jusqu'à
pH = 2-3. On filtre le précipité, on lave par 30 c~3 d'eau
glacée puis par 120 cm3 d'isopropanol. On obtient ainsi 73,6 g
de carbo~y-4 di~éthylamino-6 pyrimidine~ fondant à 250C.
~ a carboxy-4 chloro-6 pyrimidine peut être obtenue
selon C~RKASOV V.M.et coll., Khim Get. Soed. 1972, (4) 558LChem.
Abstr. vol. 77, 61178a (1972)7.
Exem~le 24 -
On opère comme à l'exemple 17, mai~ à partir de 16~2 g
de (chloro-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl--2 oxo-3 propionate d'éthyle
dans 165 cm3 de xylène et de 22 g de pentasulfure de phosphore
dan~ 270 cm3 de xylène. Après filtration sur 1000 g de gel de
silice de la solution chlorométhylénlque, on obtient un produit
qu'on recristallise dans 20 cm3 de mléthylcyclohexane. On obtient
ainsi 450 mg de (chloro-5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2
thione-3 fondant a 100C.
~e (chloro-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate
d'éthyle peut être préparé en opérant comme à l'exemple précédent,
mais à partir de 7,9 g d'hydrure de sodium (à 50~ dans l'huile
minérale) dans 50 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane, 15,2 g de chloro-5
éthoxycarbonyl-4 pyrimidine et 8,5 g de propionate d'éthyle dans
150 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On obtient 18 g de (chloro-5
pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle.
La chloro-5 ethoxycarbonyl-4 pyrimidine peut être
préparée à partir de 40 g de chloro-5 carboxy-4 pyrimidine traitée
avec 400 cm3 d'éthanol et 80 cm3 d'éthérate de trifluorure de
bore. Après un chauffage de 24 heures à reflux, on élimine les
parti~s volatiles puis on ajoute 250 cm3 de chlorure de méthylène,
On ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium
à 8~ puis ajuste le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium
34-
~ V7 3~ 0!6
en poudre. On extrait encore par 300 cm3 de chlorure de
méthylène. On évapore le solvant puis on distille le résidu. On
obtient ain~i 23 g de chloro-5 éthoxycarbonyl-4 pyrimidine
(PE33 = 132-133 C).
~ a carboxy-4 chloro-5 pyrimidine peut être préparée de
la manière suivante:
A une solution de 169 g d'acide mucochlorique et 208 g
d'acétate de formamidine dans 3 litres de méthanol on a~oute, en
l'espace de 20 minutes, 162 g de méthylate de sodium puis on
chauffe pendant 1 heure à 35-40C, puis pendant 1 heure 1/2 à
reflux. On sépare le solvant pUi9 on ajoute au résidu 500 cm3
d'eau. On extrait par 2 litres d'acetate d'éthyle. La phase
aqueuse est amenée à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique
concentré. On extrait par 5 litres d'acétate d'éthyle. ~a
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre~
filtrée puis concentrée à sec. ~e résidu est lavé par 300 cm3
d'éther éthylique pUi9 par 600 cm3 d~oxyde d'isopropyle. On
obtient ainsi 55,6 g de carboxy-4 chloro 5 pyrimidine fondant à
1 ~oo C
~ -
On opère comme à l'exemple 17, mais à partir de 8 g de
pentasulfure de phosphore dans 100 cm3 de xylène et de 5,7 g de
(méthoxy-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate d'éthyle
dans 30 cm3 de xylène, Après chauffage, extraction et filtration
de la solution dans le chlorure de méthylène sur 200 g de gel de
silice, on élue par 2,2 litres de chlorure de méthylène. Cet éluat
est rejeté. On élue ensuite par 500 cm3 de chlorure de méthylene.
Cet ~luat est concentré à sec et le résidu est recristallisé
dan~ 30 cm3 de méthylcyclohexane. On obtient ainsi 350 mg de
(méthoxy~5 pyrimidinyl-4)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3,
fondant à 136C.
~e (méthoxy-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate
-35-
,.
73906
d'éthyle peut êt~e pxéparé en opérant comme à l'exemple 23, mais
à partir de 3,65 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile
minérale) dan~ 25 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane et de 5,9 g de
méthoxy-5 méthoxycarbonyl-4 pyrimidine et 4 g de pr~pionate
d'éthyle dans 75!cm3 de diméthoxy~1,2 éthane~ On obtient ainsi
5J9 g de tméthoxy-5 pyrimidinyl-4)-3 méthyl-Z oxo-3 propionate
d'ethyle.
La méthoxycarbonyl-4 méthoxy-5 pyrimidine peu-t être
préparée par chauffage de 23 g de chloro-5 éthoxycarbonyl-4
pyrimidine avec 15 g de méthylate de sodium dans 230 cm3 de
méthanol pendant 8 heures. On évapore le solvant et le résidu
est mis en su~pension dans 1000 cm3 d~éther. On lave par 50 cm3
d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodlum,
filtrée et concentrée à sec. On obtient ainsi 6 g de méthoxy-
5 méthoxycarbonyl-4 pyrimidine fondant à 75C.
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~73~
Exemple 26 -
Une suspension de 49,5 g de pentasulfure de phosphore
dans 600 cm3 de xylène est chauffée au reflux et on ajoute, en 2
minutes, une solution de 47 g de méthyl-2 (méthylthio-2 pyri mi-
dinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 100 cm3 de xylène. La
3uspension obtenue est chauffée pendant 10 minutes ~ une tempéra-
ture voisine de 135C, puis on,ajoute 40 g de pentasulfure de
phosphore et maintient encore 5 minutes à 135C. Apr~s décantation
de la solution, on lave le résidu par 250 cm3 de ~ylène à 20C.
Les phase~ xyléniques réunies son~ refroidies à une température
voi~ine de 20C, on ajoute 500 cm3 d'un mélange glace-eau et
200 cm3 d'ammoniaque 4 ~ et on agite pendant 15 minutes à une
température voisine de 20C. La pha~e aqueuse est décantée et
lavée avec 250 cm3 de xylène. Les pha,sea organiques réunies sont
lavées avec 3 foi~ 500 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magn~si-
um, filtrées et évaporée~ à sec ~ous pre~sion réduite (30 mm de
mercure). Le résidu est repris par 50 cm3 d'acétone à 20C. Le
pr~cipit~ ainsi obtenu est filtré et séché. On obtient 4,47 g
de méthyl-4 (méthylthio-2 pyrimidinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3
fondant à 170-172C. Après recristallisation dans l'acétonitrile,
le produit fond à 177-178C.
Le m~thyl-2 (méthylthio-2 pyrimidinyl-4)-3 oxo-3
propionate d9éthyle peut être préparé en chauffant une solution
de 36,8 g de m~thylthio-2 pyrimidine-4 carboxylate de méthyle
dans 250 cm3 de propionate d'éthyle au reflux et en ajoutant par
petites portions, en 12 minutes, 6 g d'hydrure de sodium (à 50 %
en poids dan~ l'huile minérale). Aprè~ arrêt du chauffage, on
ajoute 250 cm3 de toluène puis, en 12 minutes, par petites frac-
tions, 5,5 g d1hydrure de sodium. La température du milieu
r~actionnel est de 55C. On le chauffe alors à une température
voi~ine de 95C, puis lai~se refroidir. On verse le mélangeréactionnel dans un mélange de 75 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N
- 37 -
3~6
et de 1000 cm3 de glace et eau. On agite pendant 10 minutes et
décante la pha~e aqueuse, qu'on lave avec 2 fois 250 cm3 d'oxyde
d'isopropyle. Les phases organiques sont réunies et lavées par
2 fois 250 cm3 d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de
magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression
réduite (30 mm de mercure), on obtient 47,5 g de méthyl-2
(méthylthio-2 pyrimidinyl-4)-3 oxo~3 propionate d'éthyle sous
forme d'une huile rouge-marron.
Le méthylthio-2 pyrimidine-4 carboxylate de méthyle
peut être préparé par hydrogénolyse de 184 g de chloro-6 méthyl-
thio-2 pyrimidine-4 carboxylate de méthyle dans 2000 cm3 de métha-
nol en présence de 55 g de palladium sur noir (contenant 3 % en
poids de palladium) et 147,S cm3 de tri~thylamine. On hydrog~ne
~ 25C sous une pression de 6100 mm de mercure pendant 6 heures.
On filtre le catalyseur et le lave avec ? fois 100 cm3 de méthanol.
Les solutions méthanoliques sont réunies et évaporées ~ sec sous
pre~sion réduite (30 mm de mercure). Le résidu est repris par 500
cm3 d'eau et 500 cm3 d'acetate d'éthyle. La phase aqueuse est
décantée et lavée par 4 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle~ Leq
pha~es organiques réunies sont lavées avec 2 fois 100 cm3 d'eau
q~chées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant,
filtrées et évaporées à sec 90US pression réduite (30 mm de
mercure). Le résidu est recristallisé dans 300 cm3 d'oxyde de
diisopropyle. On obtient ainsi 111 g de méthylthio-2 pyrimidine-
4 carboxylate de méthyle fondant à 68C.
Le chloro-6 méthylthio-2 pyrimidine-4 carboxylate de
méthyle peut être prépar~ selon G~D. DAVES. Jr. et coll., J. Org.
Chem., 26, 2755-63 (1961).
Exemple 27 -
. .
A une suspension bouillante de 2,66 g de pentasulfure
de phosphore dans 50 cm3 de xylène anhydre, on ajoute en une
minute environ 4,2 g de (diméthylamino-2 pyrimidinyl-5) 3 méthyl-2
- 38
~37~
oxo-3 propionate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de xylène
anhydre. Le chauffage ~ reflux est poursuivi pendant 6 minutes
après la fin de l'addition, puis le solvant est évapor~ sous
pression réduite (30 mm de mercure). Le résidu obtenu est repris
par 50 cm3 de chlorure de méthylène et 40 cm3 d'une solution
aqueuse d'ammoniaque 2 N. Après agitation, on décante la phase
organique et extrait la phase aqueuse par 3 fois 50 cm3 de
chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques réunies
sont lavée~ par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate
de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite
(30 mm de mercure). Le résidu huileux brun rouge est repris par
20 cm3 de chlorure de méthylène puis il est filtré sur 50 g de gel
de silice contenus dans une colonne dé 1,6 cm de diamètre. On
élue avec du chlorure de méthylène. On rejette l'éluat tant
qu'il n'est pas color~, puis on ~lue avec 220 cm3 de chlorure de
méthyl~ne. Cet éluat est rejeté. On élue encore avec 800 cm3 de
chlorure de méthylène et l'~luat correspondant est évaporé ~ sec
sous pres~ion réduite (30 mm de mercure). On reprend le résidu
obtenu par 10 cm3 d'hexane ~ 20C, e~sore, lave par de l'hexane
~ 20C et 3~che sou~ pression réduite. On obtient ainsi 0,18 g
de (dim~thylamino-2 pyrimldinyl-5)-5 méthyl-4 dithiole-1,2 thione-
3 fondant ~ 135C.
Le (dim~thylamino-2 pyrimidinyl-5)-3 méthyl-2 oxo
propionate d'éthyle peut être pr~paré en ajoutant, ~ une solution
de 1,95 g de diméthylamino-2 pyrimudine-5 carboxylate d'éthyle
dans 20 cm3 de propionate d'éthyle anhydre bouillant, 0,57 g
d'hydrure de sodium ~à 50% dan3 l'huile mlnerale) pendant
3 minutes. On pour~uit le chauffage à reflux pendant 1 heure 15
et on laisse refroidir le milieu réactionnel jusqu'à une tempé-
rature voisine de 20C. On ajoute alors 55 cm3 d~une 801ution -
aqueuse glacée d'acide chlorh~drique 0,~ N, 50 cm3 d'acétate
d'éthyle, pui5 10 cm3 d~une solution
- 39 -
~7~
aqueuse saturée ~ 20C de bicarbonate de sodium pour ajuster
le pH ~ 8. On décante la phase organique puis extrait la phase
aqueuse par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyleO Les phases organi-
ques réunies sont lavées par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée,
séchées sur sulfate de magnéRium, filtréeA puis concentrées ~ sec
sous pression réduite (30 mm de mercure). On obtient ainsi 4,2 g
de (diméthylamino-2 pyrimidinyl-5)-3 méthyl-2 oxo-3 propionate
d'~thyle brut.
Le climéthylamino-2 pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle
peut être préparé en ajoutant 65 g de zinc en poudre en 10
minutes dans une solution au reflux de 23 g de chloro-6 diméthyl-
amino-2 pyrimidine-5 carboxylate d'ét~yle dans un mélange de
500 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'eau distillée. On poursuit le
chauffage au reflux pendant 24 heures, on filtre à chaud, rince
avec 2 fois 50 cm3 d'éthandl puis 50 cm3 d'eau distillée. Le
filtrat est alors concentré ~ sec sous pression réduite. On
reprend le résidu pâteux par 100 cm3 d'eau distillée. Le produit
qui cristallise est essoré et lavé par 2 fois 15 cm3 d'eau dis-
tillée et séché sou~ pression réduite. On obtient ainsi 12,04 g
de dim~thylamino-2 pyrimidine-5 carboxylate d'éthyle fondant
à 65C.
Le chloro-6 diméthylamino-2 pyrimidine-5 carboxylate z
d'éthyle peut être préparé selon la demande allemande 2,406,930
Exemple 28 -
A une ~uspension de 155 g de pentasulfure de phosphoredans 1000 cm3 de toluène chauffée au reflux on ajoute, en 10
minutes, une solution de 184,5 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-3
m~thyl-2 oxo-3 propionate d'~thyle dans 1000 cm3 de toluène.
On maintient le reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement
du mélange réactionnel à une température voisine de 80C, la
solution surnageante est séparee. On reprend le précipité par
250 cm3 de toluène ~ une température voisine de 80C. La solution
- 40 -
toluénique est séparée du précipité. Les phases toluéniques
refroidies à une température voisine de 20C sont réunies, lavées
avec 4 fois 500 cm3 d'eau distillée, 2 fois 500 cm3 d7une solution
aqueuse à 10% de carbonate acide de potassium et 5 fois 500 cm3
d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et
évaporée~ à sec sous pression réduite (30 mm de mercure).
I.e résidu est repris par 200 cm3 de toluène à une
température voisine de 20C. Un produit précipite que l'on sépare
par filtration et lave avec 3 fois 20 cm3 de toluène, 3 fois 15 cm3
10 dleau distillée et 4 fois 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle. On
obtient ainsi 1,4 g de (mercapto-6 pyridazinyl-3)-5 méthyl-4
dithiole-1,2 thione-3 fondant a 245C.
A la solution toluénique précédente obtenue après fil-
tration du précipité on ajoute 1300 cm3 de toluène et chauffe à
reîlux. On ajoute alors, en 45 minutes et par fractions, 173 g
de pentasulfure de phosphore. Le reflux est maintenu pendant lO
minutes. Après traitement comme précéclemment de la solution
toluénique à 80~C, on obtient 6,1 g de ~mercapto-6 pyridazinyl-3)-5
méthyl-4 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 245C.
Le (méthoxy~6 pyridazinyl-3)-3 méthyl-2 o~;o-3 propio~
` nate d'éthyle est préparé par addition fractionnée, en 20 minutes, de
19~2 g d'hydrure de sodium ~enrobé à 50 % dans l'huile minérale)
à une solution de 50 g de méthoxy-6 pyridazine-3 carboxylate de
méthyle dans 220 g de propionate d'éthyle à une température voisine
de 98C. Le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant
encore 30 minutes. On le refroidit ensuite à une température
voisine de 20C et on ajoute avec précautions 10 cm3 d'ethanol
puis 800 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse 6éparée est lavée
par décantation avec 3 fois 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle, addi-
30 tionnée de 250 cm3 d'acide acétique pur (pH = 5-6) et lavée à
-41
nouveau par 3 fois 150 cm3 d'acétate d'~thyle. Les phases organi-
que~ qont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et
évaporées à sec sous pression réduite ~30 mm de mercure). On
cbtient ainsi 37,2 g de (méthoxy-6 pyrida2inyl-3)-3 méthyl-2 oxo-3
propionate de méthyle sous forme d'huile jaune.
Le m~thoxy-6 pyridaæine-3 carboxylate de méthyle peut
être préparé selon T. N~KAGOME et Coll., J. Het. Chem. p. 379
(1968)~
Exemple 29 -
En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 69,8 g
d'~thoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 oxo-5 pentanoate d'~thyle,
de 57,9 g de pentasulfure de phosphore et de 580 cm3 de pyridine,
on obtient après recri5tallisation dans 130 cm3 de cyclohexane
3,26 g de l(pyrazinyl-2)-5 thioxo-3 dithiole-1,2 yl-4;i-3
propionate d'éthyle fondant à 77C.
L'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 oxo-5 pentanoate
d'éthyle peut être préparé ~ partir de 77,6 g de (pyrazinyl-2)-3
oxo-3 propionate d'éthyle, de 67 g cle ~-chloropropionate d'éthyle,
de 66,4 g d'iodure de potassium et cle 50,8 g de carbonate de
potassium sec en suspension dans 500 cm3 d'acétone. On obtient
ainsi 77 g d'éthoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 oxo-!i pentanoate
d'éthyle sous forme d'huile orange.
Exemple 30 -
En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 364 g
d'éthoxycarbonyl-3 (pyrazinyl-2)-4 oxo-4 butyrate d'éthyle et de
159 g de pentasulfure de phosphore dans 1600 cm3 de pyridine, on
obtient, apr~ recristallisation dan~ 300 cm3 d'éthanol, 16,7 g
de ~(pyrazinyl-2)-5 thioxo-3 dithiole 1,2 yl-4~ acétate d'éthyle
fondant ~ 119C.
L'éthoxycarbonyl-3 (pyrazinyl-2)-4 oxo-4 butyrate
d'éthyle peut être préparé en ajoutant en 5 mi~utes, ~ une temp~-
rature voisine de 35C, une 901ution de 228 g d'éthoxycarbonyl-2
- 42 -
y~
pyrazine et de 261 g de succinate d'éthyle dans 700 cm3 de toluene
anhydre ~ une suspension de 144 g de tertiobutylate de sodium
dans 300 cm3 de toluène anhydre. On agite ensuite le mélange
réactionnel pendant 12 heures à une température voisine de 20C
puis on a]oute 130 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et 1300 cm3
d'eau distillée. La phase organique est séparée par décantation,
lavée avec 500 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de
magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression
réduite, on obtient 364 g d'éthoxycarbonyl-3 (pyrazinyl~2)-4 oxo-4
butyrate d'~thyle sous forme d'une huile rouge.
Exemple 31 -
A une suspension de 34,2 g de pentasulfure de phosphore
dans 430 cm3 de toluène chauffée à reflux, on ajoute une solution
de 37,5 g de pyrazinoylmalonate d'éthyle dan~ 130 cm3 de toluène.
Le mélange réactionnelest ensuite chauffé à reflux pendant une
heure et filtré bouillant. Le produit insoluble est lavé 4 fois
avec 100 cm3 de toluène bouillant. Le filtrat et les lavages
refroidis sont lavés successivement 3 fois avec 100 cm3 d'une
solution a~ueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 cm3
d'eau. La solution organique obtenue est séchée avec du sulfate
de sodium anhydre, traitée au noir décoloxant puis évaporée à sec
sous pression réduite (20 mm de mercure~. Par recristallisation
du résidu obtenu dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7,5 g
d'éthoxycarbonyl-4 (pyraæinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant
125C puis à 134C.
Le pyrazinoylmalonate d'éthyle peut être préparé en
ajoutant à une solution ~th~rée d'éthoxymagnésiomalonate dléthyle
(1,045 mole)(préparée selon la méthode d~crite dans Org, Synth.
Coll. VolO 4, 285), une solution de 135 g (0,95 mole) de chlorure
de pyrazinoyle dans 2000 cm3 d'éther anhydre. Le mélange réaction-
nel est ensuite chauffé à reflux pendant une heure et, après
refroidissement, il est versé dans 3000 cm3 d'eau. On ajoute
- ~3 -
~ t~ ~
alors 1500 cm3 d'acétate d'éthyle, acidifie le mélange jusqu'à pH
1 par addition d'acide chlorhydrique (10 ~) et agite pendant 2
heures à une température voisine de 20C jusqu'à disparition complè-
te de l'insoluble. La couche aqueu~e est ensuite séparée par
décantation et lav~e avec 2 fois 500 cm3 d'acétate d'~thyle. Les
couches organiques sont réunies, lavées avec 500 cm3 d'eau puis
extraite~ successivement avec upe fois 1000 cm3 et avec 3 fois 500
cm3 d'une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium. Ces
couches aqueusecl sont lavées par d~cantation avec 500 cm3 d'acétate
d'éthyle puis acidifiées jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlor-
hydrique (10 N). Le produit qui s'insolubilise est extrait en 3
fois avec 2000 cm3 d'acétate d'éthyle puis les couches organiques,
séparées par décantation, sont réunies, séchées sur sulfate de
~odium et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi
211 g de pyrazinoylmalonate d'éthyle fondant à 54C~
Le chlorure de pyraæinoyle peut être prépar~ selon la
méthode décrite par I ~AA SALOMONS et P.E. SPOERRI, J~ ~m. Chem.
Soc., 75, 679 (1953).
Exemple 32 -
On chauffe pendant 2 heures au reflux une solution de150 g d'éthoxycarbonyl-4 tpyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3
dan~ 6750 cm3 d'acide acétique, 515 cm3 d'acide sulfuri~ue
concentré et 515 cm3 d'eau. Après refroidissement le produit qui
cristallise est s~paré par filtration et lavé successivement avec
100 cm3 d'acide acétique et avec 2 fois 100 cm3 de sulfure de
carbone. Ce produit est alors mis en suspension dans 1350 cm3
d'eau et agité pendant 48 heurec~ ~ une température voi~ine de 20C
Le produit insoluble est ensuite séparé par filtration et lavé 2 foic
,~vec 250 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 97,5 g de carboxy-4
(pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 225C.
Exemple 33 -
Une suspension de 12,8 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5
. , .. ,, . . . ~ _ .
dithiole-1,2 thione-3 et de 13,25 g d'éthoxycarbonyl-l éthoxy-2
dihydro-1,2 quinoléine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène est
agitée 5 heures à une température voisine de 20C. A la solution
obtenue on ajoute, en 10 minutes, 15 cm3 d'une solution 4 N
d'ammoniac dans le méthanol et on agite encore 5 minutes ~ une
température voisine de 20C. Le produit insoluble qui s'est
formé est séparé par filtration, lavé successivement avec 50 cm3
de chlorure de méthylène, 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de
bicarbonate de sodium, 4 fois 100 cm3 d'eau puis 15 cm3 d'acétate
d'éthyle. Le résidu obtenu est dissous à une température voisine de
100C dans 100 cm3 de diméthylformamide et la solution, filtrée
~ chaud, est ensuite versée dans 200 cm3 d'eau distillée. Après
refroidissement à une température voisine de 20C le produit
insoluble est séparé par filtration et est lavé avec 2 fois 10
cm3 d'ac~tate d'éthyle. On obtient ainsi 6,58 g de ~arbamoyl-4
(pyraæinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 267Co
ExemPle 34 -
A une solution de 12, 8 g de carboxy-4 tpyrazinyl-2)-5
dithiole-l, 2 thione-3 et de 6,3 g de triéthylamine dans 128 cm3
de diméthylformamide anhydre refroidie à une température voisine
de -50C, on ajoute une solution de 5,43 g de chloroformiate
d'éthyle dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange
réactionnel est maintenu une heure ~ une température voisine de 0C,
puis on y ajoute 3,65 g de butylamine et on le laisse revenir à
une température voisine de 20DC jusqu'~ cessation du dégagement
gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 750 cm3
d'eau~ Le produit qui s'insolubilise est s~par~ par filtration,
lavé avec 15 cm3 d'eau, essoré puis dissous dans 500 cm3 de
chlorure de méthylène. La solution obtenue est séch~e sur sulfate
de magnésium anhydre puis évaporée à sec sous pression réduite,
Par recristallisation du résidu ainsi obtenu dans 100 cm3 d'acéto-
nitrile, on obtient 6 g de butylcarbamoyl-4 (pyrazinyl-2)-5
- 45 -
dithiole-1,2 thione-3 fondant à 178Co
Exemple 35 ~
A une suspenqion de 2,56 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-
5 dithiole-1,2 thione-3 et de 0,73 g de butylamine dans 80 cm3 de
chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, ~ une température voisine
de 20C, 2,65 g d'éthoxycarbonyl-l éthoxy-2 dihydro-1,2 quinoléine~
Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures ~ une
température voisine de 20Co Le solide résiduel est qéparé par
filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite.
Après recristallisation du résidu dans 50 cm3 d'acétonitrile, on
obtient 1 g de butylcarbamoyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2
thione-3 fondant à 179C.
Exemple 36 -
Une solution de 10,24 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5
dithiole-1,2 thione-3 dans 400 cm3 de butanol et 20 cm3 d'acide
sulfurique (36 N) est chauffée au reflux pendant 6 heures. Le
produit qui cristallise par refroidissement est séparé par
filtration et lavé successivement avec 3 fois 10 cm3 d'éthanol,
puis 3 fois avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Par recristallisa-
tion de ce produit dans 80 cm3 d'ac~tonitrile, on obtient 6,1 g
de butoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant
à 130C.
Exemple 37 -
A une solution de 0,34 g d'éthylate de sodium sec dans5 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute 5 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide
anhydre et 1,28 g de carboxy-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2
thione-3. La suspen~ion obtenue est chauffée à une temp~ratLlre
voisine de 50C et ~ la solution obtenue refroidie, à une tempéra-
ture voisine de 20C, on ajoute alors 1,7 g d'iodure de butyle.
Le mélange réactionnel est ensuite maintenu ~ une température
voisine de 50C pendant 7 heures. Un insoluble est sépar~ par
filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite
- 46 -
(20 mm de mercure). L'huile obtenue est traitée avec 2 cm3
d'acétate d'éthyle et le produit qui cristallise est séparé par fil-
tration, puis lavé avec 2 cm3 d'éther. Après séchage on obtient
0,4 g de butoxycarbonyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3
fondant ~ 127C~
Exemple 38 -
On chauffe pendant 15 minutes, à une température voisinede 100C,une su~pension de 3,56 ~ de (diéthoxy-2,2 acétoxyméthyl)-4
(pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 et de 2,22 g de pentasulfure de
phosphore dans 100 cm3 de dioxanne. Après refroidissement à une
température voisine de 20C, on ajoute au mélange réactionnel
200 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 de chlorure de m~thylène. La
phase organique est séparée par décantation, lavée avec 100 cm3
d'eau distillée et évapor~e à sec sou~ pression réduiteO Au
résidu ainsi obtenu on ajoute 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane,
10 cm3 d'eau distillée et 10 cm3 d'acide sulfurique 36 N et
on chauffe le mélange obtenu pendant 10 minutes à une température
voisine de 85C. Après refroidissement à une température voisine
20C on ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau distillée et
50 cm3 de chlorure de méthylèn~. La phase aqueuse est séparée par
décantation et lavée avec 3 fois 25 cm3 de chlorure de méthylène.
Les fractions organiques réunies ~ont lavées avec 25 cm3 d'une
solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchées sur
sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sou~ pression
réduite. Après deux recristallisations succe~sives dans l'acide
acétique, on obtient 0,14 g d'hydroxyméthyl-4 (pyrazinyl-2)-5
dithiole-1,2 thione~3 fondant à 200C.
La (di~thoxy-2,2 acétoxyméthyl)-4 (pyrazinyl-2)-5
dithiole-1,2 one-3 peut être préparée en chauffant, pendant 1/2
heure à une température voisine de 50C, une suspension de 2 g
de bromométhyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 et de 1,31 g
de diéthoxy-2,2 acétate de sodium dan9 100 cm3 d'acétone. Après
- 47 -
... _ _ . .. . . .. . . ... _ .. .. .... .....
~J~ 6
refroidissement ~ une température voisine de 20C, le mélange
réactionnel est évaporé à sec sous pxession réduite. Au résidu
ainsi obtenu, on ajoute 25 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de chlorure
de méthylène. La phase aqueuse est séparée par décantation et
lavée avec 2 fois 25 cm3 de chlorure de méthyl~ne. Les fractions
organiques réunies sont lavées par décantation avec 2 fois 20 cm3
d'eau distillée, séchée~ sux su~lfate de magnésium, filtrées et
évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu
est dissouq dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et filtré sur
40 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,2 cm de
diamètre. On élue avec 550 cm3 de chlorure de méthylène pur.
Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 800 cm3 de chlorure
de méthylène pur. L'éluat correspondant est évapor~ à sec SOU9
pression réduite. On obtient ainsi 1,3 g de (diéthoxy-2,2 acéto~y_
méthyl)-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 74-76C.
La bromométhyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3
peut être préparée en chauffant pendant 6 heures 1/2, à une
temperature voisine de 75C, en suspension de 2,1 g de méthyl 4
(pyrazinyl-2)-5 dithiole-1~2 one-3, de 1,8 g de N-bromosuccinimide
et 0,16 g d'azobisisobutyronitrile dans 30 cm3 de tétrachlorure
de carbone anhydre~ Après re~roidissement ~ une température
voisine de 20C, on verse 50 cm3 de chlorure de méthylène dans
le mélange réactionnel et l'insoluble est séparé par filtration,
puis lavé avec 2 fois 25 cm3 de chlorure de méthylène. I.e filtrat
et les lavages ~ont réunis et évaporés à sec sous pression
réduite. Après recristallisation du résidu ainsi obtenu dans
50 cm3 d'acétonitrile, on obtient 1,1 g de bromométhyl-4 (pyra-
zinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 fondant à 153C.
La méthyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 one-3 peut
être préparée en chauffant pendant 1 heure 1/2, à une température
voisine de 100C, une suspension de 14,7 g de méthyl-4 ~pyrazinyl-
2)-S dithiole-1,2 thione-3 et de 31,06 g d'acétate mercurique
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dans 650 cm3 d'acide acétique. Après refroidissement à une
température voisine de 20C le produit insoluble est séparé par
filtration et est lavé avec 2 fois 100 cm3 d'acide acétique. Le
filtrat et les lavages sont réunis et sont concentrés ~ sec sous
pression réduite. Le résidu solide obtenu est repris avec 250 cm3
d'acétone. La suspension obtenue est agitée pendant 1 heure à
une température voisine de 20C et l'insoluble est séparé par
filtration, puis lavé avec 4 fois S0 cm3 d'acétone. Le filtrat
et les lavages sont réunis et sont concentrés ~ sec sous pression
réduite. Après recristallisation du résidu obtenu dans 300 cm3
d'éthanol, on obtient 11,1 g de méthyl-4 (pyrazinyl-2)-5 dithiole-
1,2 one-3 fondant à 119C.
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