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7 ~ ~ ~
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
la dibenzo/de, h~ quinoléine de formule générale :
R2 R
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contien-
nent.
Dans la formule générale (I), X représente un atome
d'hydrogène ou un radical méthoxy, R représente un atome d'hydro-
gène ou un radical carboxyméthyle, les symboles Rl représentent
chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de
valence et les symboles R2 représentent chacun un atome d'hydro-
gène ou forment ensem~le une liaison de valence, étant entendu
que les symboles Rl et R2 sont toujours identiques et que, lorsque
ceux-ci représentent un atome d'hydrogène, le symbole X représente
aussi un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule
générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et
Rl et R2 sont définis comme précédemment, peuvent être préparés
par hydrogénation catalytique partielle dlun produit de formule
générale :
71~
X ~ ~ ~ (II)
dans laquelle ~ a la définition correspondante.
La réaction s'effectue généralement en présence d'un
catalyseur tel que le platine Adams soit à une température comprise
entre 20 et 40C sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20C
- 1 - ,~
et dans un alcool tel que l'éthanol lorsque l'on veut obtenir un
produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Rl et
les symboles R2 forment ensemble respectivement une liaison de
valence, soit à une température comprise entre 50 et 80C sous
une pression de 5 à 40 bars mesurée à 20C et dans l'acide
acétique lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(I) dans laquelle les symboles Rl et R2 représentent simultanément
des atomes dlhydrogène.
Les produits de formule générale (II) peuvent être
obtenus à partir d'un produit de formule générale : -
dans laquelle X est défini comme précédemment, par chauffage en
présence d'un catalyseur tel que le ]palladium sur charbon.
On opère généralement dans un solvant organique tel que
le xylène à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (III) peuvent être
obtenus par cyclisation d'un sel d'acide minéral fort d'un produit
de formule générale :
X ~ (IV)
C02H
dans laquelle X est défini comme précédem~ent.
La réaction s'effectue généralement en présence d'oléum
à une température comprise entre O et 5C.
Les sels du produit de formule générale (IV) peuvent
être obtenus à partir d'un produit de ~ormule générale
3~L~
N~ ~
X ~ (V)
2 H3
dans laquelle X est défini comme précédemment, par hydrolyse en
présence d'un acide minéral fort.
On opère généralement à la température de reflux du
mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus
par action du méthanol en présence de diméthylsulfate ou d'un
acide tel que l'acide p. toluène sulfonique sur un produit de
formule générale :
X~
X~ ~ ~ ~ (VI)
dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement à la température de reflux du
mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VI) peuvent être
obtenus par oxydation par l'air, en présence d'une base forte,
d'un produit de formule générale :
.J~',q
X (VII)
dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement en présence de potasse ou de soude
-
dans un alcool tel que le méthanol, ~ la température de reflux
du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale ~VII) peuvent être
obtenus par cyclisation en milieu acide d'une isoindolinone de
formule générale :
x I r ~ -(CH2)-2-~ ~ (VIII)
dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement en présence d'un acide minéral
concentré (par exernple l'acide chlorhydrique) à la température
de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VIII) peuvent être
obtenus par réduction partielle d ! un N-phénéthyl phtalimide de
formule générale :
X ~ -0 (IX)
dans laquelle X est défini comme précédemment.
La réduction s'effectue généralement au moyen d'un
borohydrure alcalin dans un milieu hydroorganique. On utilise
par exemple le borohydrure de potassium dans un mélange de
solvants eau-dioxanne-méthanol.
Les N-phénéthylphtalimides de formule gen~rale (IX)
peuvent atre préparés selon la méthode décrite par C. Casagrande
et Coll., Il Farmaco,Ed. Sci., 27, 445-70 (1972).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I)
dans laqùelle, X, R, Rl et R2 représentent simultanément des
atomes d'hydrogène, peuvent également être obtenus à partir d'un
~ ~J'~
produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un
atome d'hydrogène et les symboles Rl d'une part et les symboles
R2 d'autre part forment ensemble et respec-tivement une liaison de
valence, c'est-à-dire à partir du produit de formule :
N ~
(X)
OH
par hydrogénation catalytique partielle.
La réaction s'effectue généralement en présence d'un
catalyseur tel que le platine Adams, à une température comprise
entrè 50 et 80C et sous une pression de 5 ~ 40 bars mesurée à
20C, et dans l'acide acétique.
Selon l'invention les produits de formule générale (I)
dans laquelle, X étant défini comme précédemment, R représente le
radical carboxyméthyle, peuvent être obtenus par saponification
d'un ester de formule générale :
~ (XI)
2 R2 CH2c2 R3
dans laquelle X, Rl et R2 sont définis comme précédemment, et R3
représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
On opère généralement en présence d'une base forte telle
que la potasse ou la soude et à la température de reflux du
mélange réactionnel.
Les esters de formule générale (XI) peuvent être obtenus
par action d'un halogénoacétate d'alcoyle de formule générale :
Y CH2C00 3 (XII)
-- 5 --
~7~
dans laquelle Y représente un atome d'halogène et R3 représente
un radical alcoyle contenant 1 à ~ atomes de carbone, sur un
produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un
atome d'hydrogène et X, Rl et R2 sont définis comme précédemment.
Généralement on fait réagir un produit de formule
générale (XII) sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ,
d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un
atome d'hydrogène et X, Rl et R2 sont définis comme précédemment,
en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthyl-
formamide ou le tétrahydrofuranne et à une température compriseentre - 20C et 40C.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent
éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles
que la chromatographie ou la cristallisation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans
laquelle, X, Rl et R2 étant définis comme précédemment, R repré-
sente un radical carboxyméthyle peuvent etre transformés en sels
métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées par
application des méthodes connues en soi~ Ainsi ces sels peuvent
atre préparés par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse,
de l'ammoniaque ou d1une amine sur les produits de formule
générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther,
une cétone, l'eau; le sel formé précipite éventu.ellement après
concentration de sa solution et il est séparé par filtration ou
décantation.
Les produits de form~lle générale (I) selon la présente
invention ainsi que leurs sels présentent une activité an-tivirale
- intéressante qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe
rhinovirus qui ont la propriété de former des foyers.de nécrose
sur des couches cellulaires confluentes.
Sur des cultures cellulaires de rhinovirus humain
souche 2060, les produits de formule générale (I) provoquent
-- 6 --
:~3~7~
l'inhibition complète de l'effet cytopa-thogène et de la multiplica-
tion des virus a des concentrations comprises entre 3 à 15 ,ug/cm3
(concentration minimale inhibitrice) et 30 à 125 ,ug/cm3 (concentra-
tion maximale non cytotoxique), ce qui correspond à un indice
d'activité de 10 à 8.3.
Ils présentent également une activité sur 3 autres virus
respiratoires humains : coronavirus, coxackie A 21 et sur virus
respiratoire syncytial. De plus certains d'entre eux provoquent
l'inhibition complète de l'effet cytopathogène et de la multiplica-
tion des virus sur des cul-tures cellulaires de rhinovirus humain
souche R 1112, à des doses voisines de 15,ug/cm3 (concentration
minimale inhibitrice~.
Leur toxicité est égale ou supérieure à 900 mg/kg p.o.
chez la souris.
Plus spécialement intéressants sont les produits pour
lesquels les symboles Rl d'une part et R2 d'autre part forment
ensemble une liaison de valence et, Lorsque X représente un
radical méthoxy, R représente un atome d'hydrogène, ou lorsque X
représente un atome d'hydrogène, R représente un radical carboxy-
méthyl, ou bien les symboles R1, R2, X et R représentent chacunun atome dlhydrogène.
Parmi ces produits l~hydroxy-7 diméthoxy-9, 10 dihydro-
5,6 4H-dibenzo/de, ~uinoléine présente une activité particulière-
ment marquée.
Les exe~ples suivants, donnés à titre non limitatif,
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
16.5 g de diméthoxy-9-10 7H-dibenzo/de, ~ quinolone-7
et 5.3 g de platine Adams en suspension dans 125 cm3 d'éthanol
sont placés sous une pression initiale de 15 bars d'hydrogène à
25C. Le mélange est agité et chauffé à 40C pendant 12 heures.
Après refroidissement à 25C, le catalyseur est séparé par filtra-
-- 7 --
tion, lavé quatre fois par 500 cm3 au total d'éthanol puis pardeux fois 270 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les filtrats
organiques sont réunis, puis agités avec 0.5 g de noir décolorant,
filtrés et évaporés. On obtient 11.5 g d'un résidu cristallisé
qui est recristallisé dans 260 cm3 d'acétonitrile. Après 48 heures
de refroidissement à 5C, les cristaux sont séparés par filtra-
tion, lavés par 20 cm3 d'acétonitrile glacé et séchés sous
pression réduite (1 mm de mercure) à 60C. On obtient 7.1 g d'une
poudre cristallisée dont 6.83 g sont recristallisés dans 70 cm3
d'éthanol. Apres 16 heures de refroidissement à 5C, les cristaux
sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total
d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (lmm de mercure~
à 60C pendant 12 heures. On obtient ainsi 4.56 g d'hydroxy-7
diméthoxy-g,10 dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~Jquinoléine fondant
à 218Co
La diméthoxy-9,10 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 peut être
obtenue de la manière suivante :
2.93 g de diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo/de, ~
quinolone-7 et 8.2 g de palladium sur charbon (~ 3.1 % de palladium)
sont mis en suspension dans 488 cm3 de xylène et chauffés pendant
trois heures au reflux. Après filtration à chaud et conce~tration,
on obtient 2O65 g de diméthoxy-9-10 7H-dibenzo/de, ~/quinolone-7
fondant à 250C.
La diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo~de, _/quinolone-
7 peut être obtenue de la manière suivante :
40 g de chlorhydrate de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-
1 dihydro-3,4 isoquinol~ine sont addi-tionnés par petites fractions
à 300 cm3 d'acide sulfurique à 20% en poids d'anhydride sulfurique
(d = 1.88) en maintenant la température entre 0 et 5C. Le
mélange réactionnel est maintenu encore pendant 16 heures à cette
température après la fin de l'addition puis versé, avec précau-
tions, sur 3 kg de glace pilée et traité par 1,500 cm3 d'ammoniaque
8 --
312
concentrée (d = 0.92) en veillant à ce que la température du
mélange réactionnel ne dépasse pas 20C. Le précipité apparu
est séparé par filtration, lavé trois fois par 900 cm3 d'eau
au total et séché à l'air. On obtient 24.15 g de produit brut
fondant à 208-210C.
20 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 400 cm3
de dichloro-1,2 éthane bouillant~ La solution obtenue est filtrée
à chaud sur 20 g d'alumine qui est lavée ensuite deux fois par
20 cm3 au total de dichloro-1,2 éthane. Les filtrats sont réunis
et refroidis pendant 16 heures à 5C. Les cristaux apparus
sont séparés par filtration, lavés trois fois par 40 cm3 au total
de dichloro-1,2 éthane glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm
de m~rcure à 60C pendant 8 heures). On obtient ainsi 13 g de
diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 fondant
à 228C.
Le chlorhydrate de (carboxy-~ diméthoxy-4,5 phényl)-l
dihydro-3,4 isoquinoléine peut être obtenu de la manière suivante :
. , .
110.5 g de (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l
dihydro-3,4 isoquinoléine sont mis en suspension dans 1,000 cm3
d'acide chlorhydrique normal. La suspension obtenue est ensuite
chauffée pendant trois heures et demie au reflux, puis refroidie
à 0C environ et le précipité apparu est séparé par filtration.
On obtient ainsi 62.8 g de produit brut fondant à 190C.
19 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 400 cm3
d'éthanol et traités par 2 g de noir décolorant. Après filtration
et addition de 3,500 cm d'éther anesthésique, le précipité
apparu est s~par~ par filtration, lav~ avec 30 cm d'ethor anes-
thésique glacé, et séché sous pression réduite ( 1 mm de mercure)
à 60C pendant 16 heures. On obtient ainsi 15.6 g de chlorhydrate
de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine
fondant ~ 193-194C.
La (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4
_ g _
isoquinoléine peut être obtenue de la manière suivante :
A une suspension de 80 65 g d'hydroxy-12b diméthoxy-
10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~/isoquinolone-8 dans
563 cm3 de méthanol, on ajoute 48 cm3 de sulfate de méthyle et
chauffe le mélange réactionnel pendant six heures au reflux.
Après concentration à 100 cm3 et addition successivement de 300 cm3
d'eau puis 70 cm3 de soude 10 N, on extrait trois fois par 400 cm3
au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies
sont lavées trois fois par 400 cm3 au total d'eau distillée,
séchées sur sulfate de sodium anhydre, traitées par 1 g de noir
décolorant, filtrées et évaporées. On obtient ainsi 67.8 g de
(diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine
fondant à 133C.
L'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b
isoindolo/1,2-~Jisoquinolone-8 peut être obtenue de la manière
suivante :
109.65 g de diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,~3,12b
isoindolo ~,2- ~isoquinoléine et 23,2 g de potasse en pastilles
sont dissous dans 1,100 cm3 de méthanol. Un barbotage d'air
est établi dans le mélange réactionnel qui est chauffé pendant
trois heures au reflux puis maintenu à 25C pendant 48 heures.
Après concentration à 500 cm3, addition de 5,000 cm3 d'eau dis-
tillée et agitation pendant 2 heures, un précipité apparaît que
l'on sépare par filtration, lave trois fois par 500 cm3 au total
d'eau distillée et sèche sous pression réduite (20 r~n de mercure)O
On obtient 104.65 g de produit brut fondant à 219C. La solution
dc 30 g dc cc produit dans 200 cm3 dc dirn~thyl~ormalllidc ~ 120~C
est traitée par 1 g de noir décolorant, filtrée à chaud, et
refroidie à 5C environ pendant 16 heures. Les cristaux apparus
sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total
d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de
mercure) à 60C pendant 6 heures. On obtient ainsi 16.70 g
-- 10 --
~'7~
d'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo
/1,2-~/isoquinolone-8 fondant ~ 220C.
La diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~/
isoquinoléine peut être obtenue de la manière suivante :
23 g d'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3
lH-isoindolone-l sont mis en suspension dans 220 cm3 d'acide
chlorhydrique concentré (d = 1.18). La suspension obtenue est
chauffée pendant une heure au reflux ; après addition de 1,100 cm3
d'eau distillée, maintien à 60C pendant 10 minutes et refroidisse-
ment à 10C pendant deux heures, les cristaux apparus sont sépa-
rés par filtration, lavés jusqu'à neutralité trois fois par 150 cm3
au total d'eàu distillée, et séchés sous pression réduite (20 mm
de mercure) ~ 25C. On obtient ains:i 16.85 g de produit fondant
à 184C, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice.
On élue successivement par 80 cm3 de cyclohexane puis
par 7 fractions de 100 cm3 de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
contenant des proportions croissantes d'acétate dléthyle, et
enfin par une ~raction de 650 cm3 d'acétate d'éthyle. L~éluat
correspondant est éliminéO On élue alors par au total 6,000 cm3
d'acétate d'éthyle. Léluat correspondant est recueilli
et concentré ~ sec. On obtient 13.45 g de produit fondant à
185C, qui sont recristallisés dans 320 cm d'éthanol. Apr~s seize
heures à 5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration,
lavés trois fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé, et séchés
sous pression réduite (1 mm de mercure à 60C pendant sept heures).
On obtient ainsi 10.95 g de diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b
isoindolo/1,2-~/isoquinoléine fondan-t ~ 186C.
L'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro~2,3 lH-
isoindolone-l peut être ob-tenue de la manière suivante :
4.87 g d~hydroborure de potassium en solution dans
58.7 cm3 d'eau distillée sont ajoutés a 28 g de diméthoxy-4,5 M-
phénéthyl phtalimide en suspension dans 180 cm3 d'un mélange ~
-- 11 --
volumes égaux de dioxanne et de méthanol. Le mélange réactionnel
est chauffé pendant deux heures au reflux puis concentré jusqu'à
ùn volume de 60 cm3 et additionné de 450 cm3 d'eau distillée.
Après refroidissement, le précipité apparu est séparé par filtra-
tion, lavé ~rois fois par 1,000 cm3 au total d'eau distillée et
séché sous pression rédui-te ~20 mm de mercure) à 25~C. On obtient
ainsi 27.3 g d'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3
lH-isoindolone-l fondant à 130C.
Le diméthoxy-4,5 N-phénéthyl phtalimide (P.F. = 185C)
de départ peut être préparé selon C. Casagrandel A.Galli, R.
Ferrini et G. Miragoli, Il Farmaco, Ed. Sci. 27, 445-70 (1972).
EXEMPLE 2
17.4 g de 7H-dibenzo~de, J quinolone-7 et 5.8 g de platine
Adams en suspension dans 394 cm3 d'éthanol sont placés sous une
pression initiale de 10 bars d'hydrogène à 25C. Le mélange est
agité pendant ~3 heures à 25~C. Le catalyseur est séparé par
iltration, lavé quatre fois par 1,000 cm3 au total de diméthyl-
formamide~ Les solutions organiques réunies sont évaporées à
sec~ Le résidu (22.1 g) est agité pendant une heure avec 500 cm3
d'eau distillée puis le précipité est séparé par filtration, lavé
successivement deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol puis séché
sous pression réduite (20 ~n de mercure). On obtient 15.8 g de
produit brut que l'on recristallise dans 300 cm3 d'un mélange en
parties égales d'éthanol et de diméthylformamide. Après 20
heures de refroidissement ~ 5C environ, les cristaux apparus sont
séparés par filtration, lavés trois fois par 60 cm3 au total
d'~ther ct s~ch~s sous prcssion r~dui-te (1 ~mn dc mcrcurc). Lc
produit obtenu (12.1 g) est recristallisé une deuxième fois dans
410 cm3 d'acétate de butyle. Après 16 heures de refroidissement
à 5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés
deux fois par 20 cm3 au total d'acétate d'éthyle et séchés sous
pression réduite (1 mm de mercure) à 100C pendant huit heures.
- 12 -
On obtient ainsi 11.3 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6, 4H-dibenzo/de, ~/
quinoléine fondant à 260C.
La 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 de départ (P.F. = 185C)
peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet allemand
P 614 196, délivré le 8 juin 1935 au nom de I.G. Farben Industrie.
EXEMPLE 3
16.4 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~/quino-
léine et 2.78 g de platine Adams en suspension dans 400 cm3 d'acide
acétique sont placés sous une pression initiale de 25 bars d'hydro-
gène à 25C~ Le mélange est agité et chauffé à 65C pendant 24
heures. Après refroidissement à 25C, le catalyseur est séparé
par ~iltration, lavé trois fois par 200 cm3 au total d'acide
acétique. Les filtrats organiques réunis sont évaporés à sec.
Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau et le mélange est amené à
neutralité par addi-tion de 50 cm3 d'~me solution aqueuse a 10 %
de bicarbonate de sodium. Le précipité est séparé par filtration,
lavé trois fois par 600 cm3 au total d'eau distillée et séché
sous pression réduiteO Le produit cristallisé ainsi obtenu
(17 g) est réuni avec 7.4 g de produit préparé de la même façon,
et l'ensemble est recristallisé dans 550 cm3 d'acétate de butyle.
Après 48 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux
apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 75 cm3
au total d'éther anesthésique et séchés sous pression réduite
(1 mm de mercure~. Le produit obtenu (18.5 g) est recristallisé
une deuxième fois dans 360 cm3 de propanol. Après 48 heures de
refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés
par filtration, laves deux fois par 75 cm au total d'other
anesthésique et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à
100C pendant quatre heures. ~n obtient ainsi 14.5 g d'hydroxy-7
hexahydro-5,6,8,9,10,11 4H-dibenzo/de, ~quinoléine fondant ~ 224C.
EXEMPLE 4
48.4 g de 7H-dibenzo/de, h~quinolone-7 et 16 g de platine
- 13 -
~3'7~
Adams en suspension dans 800 cm3 d'acide acétique sont placés
sous une pression initiale de 30 bars d'hydrogène à 25C. Le
mélange est agité et chauffé à 65C pendant 17 heures. Après
refroidissement à 25C environ, le catalyseur est séparé par
filtration et lavé deux fois par 150 cm au total d'acide acétique.
Les filtrats organiques réunis sont évaporés à sec. Le résidu
est repris par 1,000 cm3 d'eau et amené à pH 9 par addition de
soude 5N. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé deux
fois par 2,000 cm3 au total d'eau distillée, quatre fois par 100
cm3 au total d'éthanol, puis séché sous pression réduite. On
obtient ainsi 46.1 g d'hydroxy-7 hexahydro-5,6,8,9,10,11 4H-diben-
zo/de, ~ quinoléine brute fondant à 224C, que l'on recristallise
successivement dans l'acétate de butyle et le propanol comme
décrit à l'exemple 3.
EXEMPLE 5
14~5 g de (dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~ quinolyloxy-7)
acétate d'éthyle sont mis en suspension dans 580 cm3 de soude 2 N.
La suspension obtenue est chauffée pendant une heure cinquante
minutes au reflux puis refroidie. Les cristaux apparus sont
séparés par ~iltration puis dissous dans 250 cm3 d'acide acétique.
La solution obtenue est évaporée ~ sec. Le résidu est repris
par un mélange de 200 cm3 d'eau distillée et de 50 cm3 d'éther
anesthésique. Après quinze minutes d'agitation, le précipité
est séparé par filtration, lavé dix fois par 500 cm3 au total d'eau
distillée, deux fois par 25 cm3 au total d'éther anesthésique puis
séché sous pression réduite. On obtient 13.15 g de produit que
l'on recristallise dans un mélange de 1,000 cm3 d'acétate d'éthyle
et de 535 cm3 d'isopropanol. Après 48 heures de refroidissement
à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration,
lavés trois fois par 50 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et
séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit
cristallisé ainsi obtenu (7.6 g) est réuni avec 3.8 g de produit
obtenu par concentration des eaux-mères de recristallisation, et
1'ensemble est recristallisé une deuxième fois dans 60 cm3
d'acide acétique. Après 16 heures de refroidissement ~ 20C
environ, le précipité est séparé par filtration, lavé quatre
fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, deux fois par 50 cm3
au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite
(1 mm de mercure) à 60C pendant onze heures. On obtient ainsi
809 g d'acide (dihydro-5,6 4H-dibenzo /de, ~ quinolyloxy-7)
acétique fondant à 228C.
Le (dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~ quinolyloxy-7) acétate
d'éthyle peut être obtenu de la maniere suivante :
a une suspension de 5.75 g d'hydrure de sodium, à 50 %
dans l'huile minérale, dans 520 cm3 de dimethylformamide anhydre,
on ajoute 27 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6 4H-dibenzo~de, ~ quinoléine,
puis, après quatre heures d'agitation, 21,3 g de bromoacétate
dléthyle en solution dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le
mélange réactionnel est maintenu pendant 22 heures et demie à 20C
environ, additionné de 10 cm3 d'eau distillée, concentré jusqu'à
un volume de 400 cm3, additionné de 4,600 cm3 d'eau distillée et
extrait huit fois par 3,500 cm3 au total d'éther anesthésique. Les
solutions organiques réunies sont lavées quatre fois par 4,000 cm3
`au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre,
traitées par 5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées à sec.
Le résidu est seché par distillation azéotropique avec 150 cm3 de
chlorure de méthylène puis cristallisé dans 16 cm3 d'éthanol.
Après 21 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux
apparus sont séparés par filtra-tion, lavés deux fois par 18 cm3
au total d'éthanol refroidi à -20C, et séchés sous pression
réduite. On o~tient ainsi 16.95 g de (dihydro-5,6 4H-dibenzo
/de, ~quinolyloxy-7~ acétate d'éthyle fondant à 70C.
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