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~L0761~7
La presente invention a pour objet de nouveaux ethers
aryliques. Elle a plus particulierement pour objet des ethers
mixtes d'aryle et d'alcoylamine. Elle a specifiquement pour
objet la preparation des aryloxy alcoyl piperidines de formule
generale 1:
Ar-0-(X)n - N ~ N~ R3
R2 R4
dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inferieur;
R3 est un radical acyle derive d'un acide organique
alcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de
carbone;
R4 est un radical phenyle ou phenyl substitue par
un, deux ou trois radicaux halogene, alcoyle
inferieur, alcoxy inferieur ou alcoylène dioxy
inferieur;
Ar est un radical cyclique a caractere aromatique
homocyclique ou heterocyclique choisi dans le
groupe constitue par
a) un radical phenyle de formule generale:
[~D)m
dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyle inferieur,
un radical alcenyl inferieur, un radical alcenyloxy, un radical
alcynyloxy inferieur, un radical alcoyl thio inferieur, un
carboxyl, un radical alcoxy carbonyl inferieur, un radical
nitro, amino, (alcoyl inferieur amino), di(alcoyl inferieur)
amino, acyl inferieur amino, sulfamido, alcoyl inferieur amino
- 1 - ~
~61~7
sulfonyl, di(alcoyl inferieur amino~ sulfonyl, alcoylsulfonyl
inferieur, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl et alcoylene-
dioxy
et m est un nombre entier variant de 0 ~ 5
b) un radical bicyclique de formule generale:
~ ;~A
dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical ethylidene, B et E
forment ensemble un radical ethylidene et p est egal ~ 1,
- 7 est un radical imino - NH -, A et B forment ensemble un
radical ethylene ou ethylidene,
E est un radical methylene et p est un nombre entier variant
de 0 a 2,
- Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un
radical ethylene ou ethylidene, E est un radical methylene et
p est un nombre entier variant de 1 a 3,
X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par
-CH2 - CH2-, ICH - CH2, -CH2 - CIH-, ICH - CH-, -CH2 - CH2 - CH2-
R R R R
et -CH2 - CH2 - CH-
dans lequel R represente un radical alcoyle inferieuret n represente un nombre entier egal a 1 ou 2
qui sont obtenues par differents procedes et notamment celui
qui consiste a condenser une 4-aminopiperidine de formule
generale III:
HN~<NH~R3 I I I
R2 R4
dans laquelle la definition des substituants R2, R3 et R4
demeure celle fournie precedemment, avec un ester d'aryloxy
alcoyle de formule generale II:
-- 2 --
1~761~7
Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle Ar, X et n sont defin;s comme precedemment
et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide
alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un compose de formule
generale I que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition
d'un acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isom~eres
optiques ou ses diastereo isomeres ~ l'aide de methodes phy-
siques ou chimiques.
Selon un mode d'execution prefere, le procede de
l'invention est mis en oeuvre dans un solvant inerte en pre-
sence ou en l'absence d'un agent basique. Le solvant est de
preference un solvant polaire comme le dimethyl formamide, le
dimethyl acetamide, le dimethyl sulfoxyde, l'hexamethyl phos-
phoramide ou l'acetonitrile. On peut egalement utilise-r un
solvant halogene comme le chlorure de methylene ou le dichloro-
ethane; un solvant hydrocarbone aromatique comme le benzene ou
le toluane ou un cycloalcane comme le cyclohexane.
Les esters de formule generale II sont de preference
ceux qui derivent d'un acide aisement clivable comme par
exemple l'acide methane sulfonique, l'acide ethane sulfonique,
l'acide benzene sulfonique ou l'acide p. toluene sulfonique.
On peut utiliser aussi bien un halogênure comme un chlorure ou
un bromure. Dans le cas Oa on utilise un bromure il peut être
preferable d'effectuer la condensation en presence d'un iodure
de metal alcalin et d'une dialcoylcetone comme par exemple
l'acetone ou la methyl isobutylcetone.
L'agent basique peut être une trialcoylamine comme
la triethylamine, ou une dialcoyl arylamine comme la dimethyl-
aniline, ou une base pyridique comme la pyridine, la collidine,
la lutidine ou la 4-dimethylamino pyridine.
L'agent basique peut egalement être un exces de
l'amino piperidine de formule generale III ou le solvant de la
-- 3
1~7~117
reaction lorsque celui-ci est basique comme par exemple la
dimethyl formamide ou un phosphoramide.
L'invention s'etend aussi ~ un procede d'obtention
des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on
soumet un compose oxygene de formule generale IV:
R~
Ar - ~ (X')n - N ~ N~ R3 IV
dans laquelle Ar, n, R2, R3 et R4 sont definis comme prece-
demment
et X' est un radical oxygene choisi dans le groupe constitue
par les composes de formule (CHOH - ICH), -CIH - CHOH, CIH ~ CO-,
R R R
-CH2 - CO-, -CO - CH2 - CO - ICH-, CHOH - CH2 et -CH2 - CHOH
dans laquelle R represente un radical alcoyle inferieur
a l'action d'un agent reducteur pour obtenir un compose de
formule generale I que l'on peut le cas echeant salifier par
addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses
isomeres optiques ou en ses diastéréo isomeres.
D'une maniere preferee l'agent reducteur est l'hydro-
gene en presence d'un catalyseur a base d'un metal de la
famille du platine. Il peut être egalement un metal comme le
fer, le zinc, ou l'etain en presence d'un acide. On peut
utiliser egalement dans le cas d'un compose carbonyle, l'hydra-
zine comme agent reducteur en presence d'hydroxyde de potassium.
L'invention comprend aussi un procede de preparation
des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on
condense un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:
Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle les substituants Ar, X, Y et n gardent les
significations prêcitees
76~i7
avec une 4-aminopyridine de formule g~nerale VI:
N ~ N~R4 VI
R2
dans laquelle R2, R3 et R4 sont d~finis comme precedemment
pour former un sel de pyridinium de formule generale VII:
~ V I I
que l'on reduit en aminopiperidine de formule generale I par
hydrogenation catalytique ou au moyen d'un hydrure mixte de
metal alcalin.
Dans ce procede la r~duction est effectuee de prefe-
rence a l'aide d'un borohydrure de metal alcalin ou d'alumino-
hydrure de metal alcalin.
L'invention comprend aussi un procede d'obtention des
composes de formule generale I caracterise en ce que l'on
condense un aryloxyalcanol de formule generale VIII:
Ar - O - (X)n - OH VI II
dans laquelle les substituants Ar, X et n gardent les signifi-
cations anterieures avec une 4-aminopiperidine de formule
generale II:
HN ~ N~ R3 II
~ R4
R2
dans laquelle R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment
en presence d'un catalyseur d'hydrogenation pour obtenir le
compose de formule generale I desire.
D'une maniere preferee le catalyseur d'hydrogenation
est le Nickel de Raney et notamment le Nickel de Raney WR.
~6117
L'invention comprend en outre un procede d'obtention
des composes de formule genarale I caracterise en ce que l'on
soumet une aryloxyalcoyl piperidine de formule generale V:
r~
Ar - 0 - (X~n - N ~ NH - R4 V
R2
à l'action d'un agent d'acylation ayant de 1 a 10 atomes de
carbone - pour obtenir le compose de formule generale I
desiree.
L'agent d'acylation est de preference un halogenure
d'acide carboxylique comme le chlorure d'acide ou l'acide
alcoylcarboxylique en presence d'un agent deshydratant comme
un dicycloalcoyl ou un dialcoyl - carbodiimide.
Les composes de formule generale V sont obtenus par
un procede qui consiste à condenser un ester d'aryloxyalcoyle
de formule generale II:
Ar - 0 - (X)n - Y II
avec une piperidone bloquee de formule generale XII:
~ 0 - R'
HN ~ XII
- ~ ~0 - R"
dans laquelle R' et R" sont des radicaux alcoyle inferieurs ou
R' et R" forment ensemble un radical alcoylène ayant 2 ou 3
atomes de carbone
pour former un aryloxy alcoyl piperidine de formule generale
XIII:
Ar - ~ (X)n ~ N ~ X I I I
dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee
que l'on soumet ~ une hydrolyse ou à un echange de fonction
-- 6 --
~ 7
pour obtenir la 4-piperidine correspondante repondant à la
formule generale XIV:
Ar - ~ (X)n - N ~ - XIV
\ R2
condense celle-ci avec une amine aromatique de formule R4 - NH2
pour obtenir l'imine de formule generale XV:
Ar - ~ (X)n - N ~ - N - R4 XV
\ R2
reduit celle-ci par action d'un hydrure mixte de metal alcalin
pour former le compose de formule V desire.
L'invention s'etend encore a l'obtention des composes
de formule generale I par un procede caracterise en ce que l'on
fait reagir une 4-aminopiperidine de formule generale II:
HN ~ N~ R3 II
~ ~ R4
R2
avec un derive alcoylique bifonctionnel de formule generale IX:
Y ~ (X)n ~ OH IX
dans laquelle X, Y et n sont definis comme precedemment
pour former une 4-aminopiperidino alcanol de formule generale
X:
R 2 X
dans laquelle les substituants X, R2, R3 et n gardent les
significations anterieures
soumet celui-ci à l'action d'un agent d'halogenation pour
former un halogenure de formule generale XI:
1~)76~L7
R3~ N ~ N - (X~n - ~al XI
R2
dans laquelle Hal represente un atome d'halogene et fait
reagir celui-ci avec un phenol de formule generale XII:
Ar - OH
pour former le compose de formule generale I desire.
Dans ce procede l'agent d'halogenation est de pre-
ference un derive halogene d'oxyacide comme par exemple le
tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le
chlorure de sulfuryle, le chlorure de thionyle; un halogenure
d'arylsulfonyle comme le chlorure de tosyle ou un halogenure
metallique comme le chlorure de vanadium.
Les composes de formule generale qui comportent au
moins un atome de carbone asymetrique peuvent être dedoubles
par salification a l'aide d'un acide optiquement actif comme
par exemple l'acide d-tartrique, l'acide l-cetogulonique,
l'acide ascorbique, l'acide l-menthoxy acetique, l'acide
abietique, l'acide NN-dimethyl d-tartramique, l'acide d-campho-
sulfonique, l'acide glucose-l-phosphorique ou l'acide glucose
1,6-diphosphorique.
La presente invention s'etend aussi a l'obtention
des sels d'addition des composes de formule generale I avec un
acide mineral ou organique; les acides mineraux ou organiques
sont de preference des acides utilisables therapeutiquement
tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide
nitrique, l'acide phosphorique; l'acide formique, l'acide
acetique, l'acide male~que, l'acide fumarique, l'acide methane
sulfonique, l'acide isethionique, l'acide pyrolidone ~-carboxy-
lique, l'acide isonicotinique, ou l'acide glucose-l-phospho-
rique.
-- 8 --
1~176~iL7
Pour autant que l'invention est concernee, le terme
"alcoyle inferieur" designe une chaine carbonee droite ou
ramifiee ayant de 1 a 6 atomes de carbone, eventuellement
substituee par un hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, ou un di-
alcoylamino comme par exemple methyle, ethyle, isopropyle, sec
butyle, néo pentyle terbutyle, n-hexyle, ~-hydroxy ethyle et
diethyl aminoethyle.
Le terme halogène designe de preference un fluor ou
un chlore. Il peut egalement designer l'iode ou le brome.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical
ethylenique comportant une ou plusieurs douhle liaisons ayant
de 2 a 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiee comme
par exemple ethyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle,
butenyle, triallyl methyle, et pentadienyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe une chaine
hydrocarbonee comportant une triple liaison et ayant de 2 a
atomes de carbone comme par exemple ethynyle, propyn-2 yl,
propyn-l yl ou methyl-l butyn-2 yl.
Le reste acyle est de preference celui derive d'un
acide organique inferieur comme par exemple l'acide acetique,
l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide di n-propyl
acetique, l'acide isovalerique, l'acide capro~que, l'acide
diethylamino acetique, l'acide pimelique~ l'acide succinique,
l'acide ~-ethoxy ethoxy acetique.
La molecule peut comporter un ou plusieurs centres
d'asymetrie lorsque le substituant X porte une ou deux chaines
alcoyle. Les composes peuvent être dedoubles en leurs isomeres
optiques et les composes peuvent se presenter sous forme
racemique ou optiquement active.
En outre, lorsque le substituant R2 est un radical
alcoyle inferieur, il existe un nouveau centre d'asymetrie et
g
~C~7~1~7
de tels composes peuvent être dedoubles.
Enfin le carbone en 4 de la piperidine est asymetri-
que et les diasteréo isomères peuvent être separes au moyen de
methodes physiques ou chimiques.
L'invention s'etend encore aux N-aryloxyalcoyl pipe-
ridines de formule generale I chaque fois qu'elles sont obtenus
par l'un des procedes enonces ci-dessus.
Parmi les composes de formule generale I on peut
citer plus particulierement les composes de formule generale
(I'):
~ H
Ar - O - (CH) - N ~ N~R3 (I')
(R )n R2 ~ R4
dans laquelle:
R est un hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
n est un nombre entier variant de 2 a 4;
R3 est un radical acyl derive d'un acide alcoyl-
carboxylique ayant de 1 a 10 atomes d~ carbonei
R4 est un radical phenyle;
Ar est un radical cyclique choisi dans le groupe
constitue par
a) un radical phenyle de formule generale:
~(D)m
dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyl inferieur,
un alcenyloxy inferieur, un alcynyloxy inferieur, un alcoylthio
inferieur, un carboxyl, un alcoxy carbonyl inferieur, un radi-
cal nitro, amino, alcoyl amino inferieur, di(alcoyl inferieur)
amino, acylamino inferieur, sulfamido, (alcoyl inferieur amino)
sulfonyl, di(alcoyl inferieur) amino sulfonyl, alcoyl sulfonyl
-- 1 0
1~ 7 ~1 ~7
inferieur, aminocarbonyl, cyano, ou trifluoromethyl
et m est un nombre entier variant de 0 à 5
b) un radical homo - ou heterobicyclique de formule
generale:
P~l
z,~A
dans laquelle:
~ Z et A forment ensemble un radical ethylidene, B et
E forment ensemble un radical ethylidene et p est egal a 1,
~ Z est un radical imino, A et B forment ensemble un
radical ethylidène,
E est un radical methylene et p est un nombre entier variant
de 0 à 2 ou
~ Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un
radical ethylène ou ethylidene, E est un radical methylène et
p est un nombre entier variant de 0 a 3,
et notamment les composes ci-apres designes:
-N- ~2,6-dichlorophénoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine
-N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine
-N- ~2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine
-N- ~(2,6-dimethylphênoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine
-N-(~-naphtoxy ethyl) 4-(N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
-N- ~-(2,6-dimethylphénoxy~ propy ~4-(N'-phenyl N'-
propionylamino~ piperidine
-N- ~8-thiachromanyloxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine
1 1
7 ~1 ~ 7
-N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-ph~nyl N'-di
n-propylacetylamino~ piperidine
- eis dl N- ~2,6-dimethylph~noxy) ethy ~3-methyl 4-
(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs
sels possèdent des proprietes pharmacologiques interessantes.
Ils manifestent en particulier des propriêtes anti-hyperten-
sives. Ces proprietes les differencient de celles des 4-amino-
piperidines anterieurement decrites, notamment dans les BSM
2429 M, 2430 M et 2431 M, qui sont presentees comme possedant
des proprietes neuroleptiques et analgesiques puissantes. Les
composes de formule generale I sont depourvus pratiquement
d'effet analgesique. Ils peuvent donc trouver un emploi en
therapeutique humaine ou veterinaire comme medicament de
l'hypertension sans risque d'effets secondaires fâcheux.
En vue de l'administration therapeutique, les compo-
ses de formule generale I sont presentes sous forme de compo-
sitions pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques comprennent au moins
un compose de formule generale I ou un de leurs sels en associ-
ation avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement
acceptable.
Les composes de depart repondant a la formule gene-
rale III ou ~ la formule generale VIII sont decrits dans la
litterature et notamment dans le brevet americain 3,131,218 et
dans la publication J. Med. Chem. 6 (1963) 63 - les 4-amino-
piperidines de formule generale II ou de formule generale V
sont obtenues par les procedes decrits dans la litterature et
notamment par le procede decrit dans le brevet allemand
1,470,357.
Les formes pharmaceutiques qui constituent un des
- 12 -
761~L7
objets de la presente invention sont obtenues par les procQdes
habituels de la pharmacotechnie. Les excipients employes
peuvent être l'eau ou les solutions salines steriles pour les
formes injectables, le talc, le t:arbonate de calcium, le
lactose, le phosphate de magnesium, le stearate de magnasium,
la caseine formolee pour les comprimes ou les gelules; le
beurre de cacao ou les stearates de polyethylène glycol pour
les suppositoires; le sirop de sucre, le sirop de gomme ou la
glycerine pour les formes liquides buvables.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne
la limitent en aucune facon:
EXEMPLE I
N- ~2,6-dichlorophenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
Stade A
Bromure de 2,6-dichlorophenoxyethyle
On dissout 7 g 5 de dichlorophenol dans 600 ml
d'ethanol et on ajoute a cette solution 10.4 g de sodium puis
250 ml d'ethanol en maintenant la temperature au voisinage de
15. On ajoute à la solution ethanolique progressivement 187 g
de dibromoethane et le melange reactionnel est chauffe au
reflux pendant 7 heures. Après retour à la temperature
ambiante, le solvant est evapore partiellement sous pression
reduite. On obtient ainsi une huile epaisse que l'on met en
suspension dans de l'eau et que l'on epuise ensuite à l'ether.
Les phases etherees sont separees, lavees, à plusieurs reprises
avec une solution diluee d'hydroxyde de sodium puis à l'eau
jusqu'à neutralite des eaux de lavage. La solution etheree
est alors sechee, filtree et evaporee à sec. Le residu liquide
pesant 100 g 8 est purifie par distillation fractionnee. On
recueille ainsi 74 g 9 de bromure de 2,6-dichlorophenoxy ethyle
(Fbo 05 = 98 - 100) soit un rendement de 62% de la theorie.
- 13 -
L0761~7
Le produit est comparable a celui decrit dans le brevet US
3,2Q~,Q23 avec un point d'ebullition de 157 - 160 sous 11 mm.
Stade B
N-~T2,6-dichlorophenoxy~ ethy~ (N'-phenyl N'-propionylamino~
piperidine
On met en suspension 8 g 2 de 4-(N'-phenyl N'-propio-
nylamino) piperidine dans 50 ml de methyl isobutyl cetone. On
ajoute 11 9 2 de carbonate de sodium et quelques milligrammes
d'iodure de potassium puis 9 9 45 de bromure de 2,6-dichloro-
phenoxy ethyle. Le melange est porte au reflux du solvant
pendant 27 heures puis refroidi à temperature ordinaire. On
filtre l'insoluble et evapore à sec le filtrat sous pression
reduite. On recueille ainsi 14 9 2 de N-(2,6-dichlorophenoxy)
ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous ~orme
d'une huile qui cristallise rapidement. Le produit brut est
purifie par recristallisation du cyclohexane par chaud et
froid. Après une heure de repos en glacière les cristaux sont
separes par filtration, essores, laves avec du cyclohexane
froid et seches à 60. On obtient ainsi 11 9 8 de produit pur
fondant à 103. Le rendement est de 80% de la theorie.
La N-(2,6-dichlorophenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine est soluble dans une solution
aqueuse d'acide methane sulforique. Après evaporation du
solvant on rec~leille le methane sulfonate.
EXEMPLE II
N-~2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
Stade A
Bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade
A au depart de 53 9 de 2,6-dimethylphenol on obtient 13 9 4
de bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle sous forme d'un
liquide distillant à 135 - 138 sous 20 mm Hg.
-- 14
~L~7~ L7
Stade B
N- ~2,6-dimethylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
En utilisant le mode operatoire decrit ~ l'exemple I
stade B au depart de 12 9 7 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy)
ethyle et de 12 9 8 de 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine
on obtient 16 9 1 de N-(2,6-dimethylphenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl
N'-propionylamino) piperidine F ~ 82 (hexane). Le melange
avec la 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine deprime le
point de fusion.
EXEMPLE III
N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
Stade A
Bromure de (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyle
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade A au depart de 33 9 5 de l'ether 2,6-dimethylique du
pyrogallol on obtient 12 9 1 de bromure de (2,6-dimethoxy-
phenoxy) ethyle sous forme d'un liquide Ebo 04 = 128 - 131.
Ce produit a deja ete decrit par Drain J. Med. Chem. 6 (1963)
63 avec un point d'ebullition de 92 sous 0.04 mm.
Stade B
N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
En operant comme a l'exemple I stade B au depart de
12 g 1 de bromure de (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyle et de 10 9 7
de 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine on obtient 15 9
de N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-
amino) piperidine F - 71 - 72 (cyclohexane).
EXEMPLE IV
N- ~2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
Stade A
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade
- 15 -
- 1076~L~7
A au depart de 48 9 8 de 2,6-dim~thylphenyl et de 100 9 95 de
1,3-dibromopropane on obtient 24 9 7 de bromure de (2,6-
dimethylphenoxy~ propyle Ebo 05 :: 94 ~ 99
Stade B
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade
B au depart de 14 9 7 de 4-~N-phenyl N-propionylamino) piperi-
dine et de 15 g 51 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy~ propyle
on obtient 27 9 de N- ~2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-phenyl
N'-propionylamino) piperidine sous forme de cristaux incolores
insolubles dans les solvants usuels.
Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate
puis retour à la base par alcalinisation. Après separation et
sechage on recueille 17 9 3 de base. Une nouvelle recristal-
lisation de l'hexane par chaud et froid fournit un premier
jet pesant 11 9 6 soit un rendement de 45% de la theorie.
PF = 80 - 82.
EXEMPLE V
N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-
amino) piperidine
Stade A
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade A au depart de 69 g de 3-tr;fluoromethylphenol, on
obtient 65 9 de bromure de (3-trifluoromethylphenoxy) ethyle.
Apres purification par distillation fractionnee on obtient une
fraction pure distillant a 122 - 126 sous 10 mm Hg (rendement
26%).
Stade B
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade B au depart de 9 9 85 de bromure de (3-trifluoromethyl-
phenoxy) ethyle on obtient apres chauffage de 24 heures au
reflux 16 9 de N- ~3-trifluoromethylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl
N'-propionylamino) piperidine brut. Le produit est transforme
16 -
~76iL~L~
en methane sulfonate fondant à 140 puis 190 environ.
Le methane sulfonate peut ensuite etre reconverti en
base libre par addition d'une solution de soude.
On transforme la N- ~3-trifluoromethylphenoxy)
ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine en chlorhy-
drate par addition de la quantite stoechiometrique d'acide
chlorhydrique à une solution de 7 g de cette base dans l'etha-
nol. Le chlorhydrate de N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-
N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine est tr~s soluble dans
l'eau.
EXEMPLE VI
N-phenoxy ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine
On chauffe au reflux du solvant pendant 24 heures
une solution de 19 9 9 de chlorure de phenoxy ethyle dans le
dimethyl formamide et de 14 g 7 de 4-(N-phenyl N-propionyl-
amino) piperidine. Apres refroidissement et dilution ~ l'eau
du melange reactionnel on isole 22 9 de produit brut. ~elui-ci
est purifie par recristallisation du cyclohexane et fournit un
premier jet pesant 13 g 5. La N-phenoxy ethyl 4-(N'-ph~nyl N'-
propionylamino) piperidine fond a 100 - 102.
Par dissolution dans une solution d'acide chlorhy-
drique et evaporation à sec sous pression reduite on obtient
le chlorhydrate de N-phenoxy ethyl 4-(N'-phenyl Nl-propionyl-
amino) piperidine soluble dans l'eau.
EXEMPLE VII
N-(2-cyano phenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
Stade A
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade
A au depart de 25 g 8 d'0. cyano phenol on obtient apres les
purifications usuelles 16 9 7 de bromure de (2-cyano phenoxy)
ethyle distillant a 128 - 130 sous 0.03 mm. Le rendement est
1~76~L7
de 33% de la theorie.
Stade B
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade
B au depart de 13 9 5 de 4-(N-ph~nyl N-propionylamino~ pipe-
ridine et de 13 9 de bromure de (2-cyano phenoxy? ethyle on
obtient 18 9 9 de N- ~-cyano phenoxy~ ethy ~4-N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine sous forme de cristaux incolores
fondant à 90 (acetate d'isopropyle) - rendement = 66.5%.
EXEMPLE ~III
N-(2-methyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino~
piperidine
Stade A
Selon le mode operatoire de l'exemple I stade A on
obtient au depart de 47 9 d'0. cresol et de 187 9 de dibromo-
ethane, 27 9 de bromure de (2-methyl phenoxy) ethyle brut que
l'on purifie par distillation fractionnee. Le produit pur
distille à 132 - 134 sous 20 mm Hg.
Stade B
Au depart de 14 9 de 4-(N-phenyl N-propionylamino)
piperidine et de 13 9 3 de bromure de (2-methyl phenoxy) ethyle
on obtient 22 9 6 de N-(2-methyl phenoxy ethyl~4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine.
Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate
puis retour a la base. Apres recristallisation de l'hexane on
obtient 14 9 3 de N-(2-methyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-
propionylamino~ piperidine fondant a 66.
EXEMPLE IX
N-(2-allyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino)
piperidine
Stade A
Au depart de 43 9 5 d'0. allyl phenol et de 140 9 de
dibromoethane on obtient 35 9 de bromure de (2-allyl phenoxy)
- 18 -
1~176~
ethyle brut que l'on purifie par distillation ~ractionnee.
Rendement 14 g en produit pur Eb 18 - 20 - 150 - 1~4.
Stade B
Au depart de 14 g de bromure de (2-allyl phenoxy)
ethyle on obtient 22 9 de N-(2-allyl phenoxy ethyl)4-N'-phenyl
N'-propionylamino) piperidine.
Le produit fond a 66 - 68 apres recristallisation
du cyclohexane (rendement 62%).
EXEMPLE X
En utilisant le même mode operatoire on obtient les
composes suivants:
COMPOSES DE FORMULE II CO~POSES DE FORMULE I
Bromure d'~-naphtoxyethyle N-(~-naphtoxyethyl)4-(N'-
phenyl N'-propionylamino)
piperidine F - 110 - 112
(cyclohexane)
Bromure de p. fluorophenoxy- N-(p. fluorophenoxy) ethyl
ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-
amino) piperidine
F - 93 - 94C
Bromure de 2-(2,6-dimethyl- N- ~-(2,6-dimethylphenoxy)
phenoxy) propyle propy ~4-(N'-phenyl N'-
propio~ylamino) piperidine
F - 78UC
Bromure de (4-acetamido- N-(4-acetamidophenoxy) ethyl
phenoxy) ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-
amino) piperidine F = 78C
Bromure de (8-thiachromanyloxy) N-(8-thiachromanyloxy) ethyl
ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-
amino) piperidine isole
sous forme d'oxalate acide
F - 182 - 184C
eromure de (2,5-dimethyl- N- ~2,5-dimethylphenoxy)
phenoxy) ethyle ethyl ~4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine
(methane sulfonate)
F ~ 210C
Bromure de (3,4-methylenedioxy N- ~3,4-methyl~nedioxy
phenoxy) ethyle phenoxy) ethy ~4-(N'-
phenyl N'-propionylamino)
piperidine F ~ 82C
- 19 -
~076~17
Bromure de (2,3,6-trimethylN~ ~2,3 6-trim~thylph~noxy)
phenoxy) ethyleethy ~4-~N'-phenyl N'-
propionylam;no) piperidine
F - 76 - 78C
Chlorure de (pentafluoro-N-(pentafluorophenoxy~ êthyl
phenoxy) ethyle4-~N'-phenyl N'-propionyl-
amino~ piperidine F - 65C
Chlorure de (p. tolyloxy~N-(p. tolyloxy~ ethyl 4-(N'-
ethylephenyl N'-propionylamino)
piperidine F - 93C
Chlorure de (m. tolyloxy)N-(m. tolyloxy) ethyl 4-(N'-
ethylephenyl N'-propionylamino)
piperidine F ~ 66 - 68C
Chlorure de (2,5-dimethylN-(2,5-dimethyl phenoxy)
phenoxy) ethyleethyl 4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine
On a prepare egalement selon le procede de
l'exemple I:
-La N- ~2,6-di isopropylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-
nylamino) piperidine F ~ 73 (ether de petrole)
-La N- ~2,6-di se~ butylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-
nylamino) piperidine dont le chlorhydrate fond ~ 120 (eau)
-La N- ~2,4,6-trimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-
nylamino) piperidine F ~ 84 (ether de petrole)
-La N- ~ O. allyloxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-
amino) piperidine dont l'oxalate acide fond à 148 - 150
-La N- ~ 2,6-diethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-
amino) piperidine dont le methane sulfonate fond à 180
-La N- ~2,6-dimethyl 4-nitrophenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-
propionylamino) piperidine F 120 (cyclohexane)
-La N- ~ 2-methyl 6-allylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-
nylamino) piperidine F = 50 - 52
-La N- ~ 2-isopropyl 5-methyl 6-methoxy carbonyl phenoxy)ethy
4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 100 - 102
(cyclohexane).
On a prepare aussi a partir du bromure de (2,6-
dimethylphenoxy) ethyle et de 4-(N'-phenyl N'-acetylamino)
- 20 -
1~76~1~
piperidine, la N-(2,6-dimethylphenoxy) ~thyl 4-(N'-phenyl N'-
acetylamino~ piperidine F = 134 ~cyclohexane~.
EXEMPLE XI
N-~T2,6-dimethyl 4-aminophenoxy) ethy ~74-~N'-phenyl N'-
propionylamino~ piperidine
Ce compose est obtenu par hydrogenation catalytique
en presence de platine, ou de palladium de la N-~2,6-dimethyl
4-nitrophenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperi-
dine obtenue ~ l'exemple X.
Le derive amine est isole sous forme de dichlorhy-
drate fondant à 206 - 210.
EXEMPLE XII
N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-tN'-phenyl N'-dipropyl
acetylamino) piperidine
Stade A
Dans un ballon à trois tubulures on introduit succes-
sivement 79 9 de bromure de 2,6-dimethylphenoxy ethyle, 4g 9 5
de 4,4-ethylenedioxy piperidine, llO g de carbonate de sodium
et 1950 ml de methylisobutylcetone. On porte le melange au
20 reflux pendant 24 heures puis separe le precipite par filtra-
tion, l'essore, le rince avec quelques ml de methyl isobutyl-
cetone. On reunit les solutions organiques et les evapore
sous vide.
On recueille ainsi 111 9 8 de N-(2,6-dimethylphenoxy
ethyl) 4,4-ethylènedioxy piperidine que l'on purifie par dis-
tillation fractionnee. On obtient 91 9 8 d'une fraction dis-
tillant a 180 sous 0.1 mm soit 91% de rendement.
Stade B
On met les 91 9 8 de N-(2,6-dimethylphenox~y ethyl)
30 4,4-ethylenedioxy piperidine obtenus au stade A en suspension
dans 630 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On porte au reflux
pendant 2 heures. Apres retour a la temperature ordinaire, on
-- 21
1~7~L7
epuise le melange reactionnel a deux reprises à l'ather. Les
solutions aqueuses sont decantees, alcalinisees franchement par
addition de potasse puis epuisees ~ l'ether. Les solutions
etherees sont sechees, filtrees et evaporees a sec. On obtient
ainsi 79 g de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine
brut qui par distillation fractionnee fournit 69 9 8 d'une
fraction pure Eb 140 sous 0.05 mm. Le rendement est donc de
90% .
Stade C
Dans un ballon 3 trois tubulures on dissout 10 9 6
de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine dans 70 ml
de toluène et quelques mg d'acide p. toluène sulfonique sous
atmosphere de gaz inerte. On ajoute à cette solution 5 9 6
d'aniline et on porte au reflux du solvant pendant 4 heures
tout en maintenant le barbotage de gaz inerte.
On laisse ensuite revenir a temperature ordinaire et
evapore à sec le solvant. Le residu pesant 16 9 1 est consti-
tue essentiellement par la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-
phenylimino piperidine. Le produit est utilise tel quel pour
l'etape suivante.
Stade D
On dissout 16 9 1 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl)
4-phenylimino piperidine dans 140 ml de methanol et on ajoute
à la solution 4 9 4 de borohydrure de sodium. On chauffe pro-
gressivement au reflux puis après 4 heures de reflux laisse
revenir à temperature ordinaire. On maintient sous agitation
encore 4 heures puis evapore le methanol. Le residu cristallin
est repris par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. Le
chlorhydrate est filtre, rince à l'eau acide, à l'ether, puis
seche a poids constant. On obtient ainsi 9 9 1 de chlorhydrate
de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino piperidine soit
- 22 -
1 ~ 7 6~ ~
un rendement de 51%. Le chlorhydrate est converti ensuite en
base par alcalinisation de la solution aqueuse. Le produit
huileux cristallise par empâtage dans l'hexane. On filtre les
cristaux, les rince puis les s~che sous vide.
La N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino pipe-
ridine fond ~ 64.
Stade E
Dans un ballon on introduit 8 9 1 de N-(2,6-dimethyl~
phenoxy ethylj 4-phenylamino piperidine et 20 9 25 d'anhydride
dipropylacetique. On porte le melange a 150 pendant 8 heures
puis transvase le liquide resultant dans un appareil à dis-
tiller. On elimine l'exces d'anhydride dipropylacetique par
distillation puis reprend le residu par 60 ml de benzène. On
agite la solution benzenique, avec 50 ml de soude 2 N. On
decante la phase aqueuse. La phase benzenique est lavee à
l'eau, sêchee, filtree, et evaporee a sec.
On obtient ainsi un residu sec pesant 14 g 6 que l'on
reprend à l'ether; l'insoluble est filtre et la solution
etheree est evaporee à sec. Le residu pesant 6 9 7 est dissout
dans 50 ml d'isopropanol. On ajoute une solution de 1 9 40
d'acide oxalique dans l'isopropanol. On melange sans agitation
magnetique et on maintient l'agitation pendant une heure. Le
melange cristallin est alors filtre, essore et seche. On
obtient ainsi 6 g 6 d'oxalate de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl)
4-(N'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine - F - 203.
EXEM~LE XIII
En operant ainsi qu'a l'exemple XII, mais en substi-
tuant au stade C la paratoluidine a l'aniline, on obtient la
N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(p. methyl phenyl) imino pipe-
ridine.
Apres reduction par le borohydrure de sodium, on
376~L7
soumet la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl~ 4-(p. methyl phenyl-
amino) piperidine resultant a une acylation par l'anhydride
propionique. On obtient ainsi la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl)
4-(N'-p. methyl phenyl N'-propionylamino~ piperidine que l'on
purifie par passage a l'oxalate puis conversion en base. Apres
recristallisation du pentane le produit pur fond à 91.
De la même façon en utilisant la para anisidine, on
obtient la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-~N'-p.-methoxy phenyl
N'-propionylamino) piperidine fondant a 65 - 66 (ether de
petrole).
De la même façon en utilisant la 3,4-methylene dioxy
aniline on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl)
4-(N'-3,4-methylenedioxy phenyl N'-propionylamino) piperidine
que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F ~ 216 - 218
(isopropanol).
De la même façon, en utilisant la 3,4,5-trimethoxy
aniline, on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl)
4-(N'-3,4,5-trimethoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine
que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F ~ 202.
EXEMPLE XIV
cis dl N-~2,6-dimethylphenoxy) ~thy~73-methyl 4-(N'-phenyl
N'-propionylamlno) piperidine
Stade A
En operant comme ~ l'exemple I stade A, au depart de
3 g 25 de bromure de 2,6-dimethylphenoxy ethyle et de 2 9 7 de
~is dl 3-methyl 4-phenylamino piperidine on obtient 4 9 9 de
N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy~73-methyl 4-phenylamino piperi-
dine sous forme ~is, dl que l'on utilise telle quelle pour le
stade suivant.
Stade B
On dissout 4 9 9 de ~is dl N-~2,6-dimethylphenoxy)
ethy~73-methyl 4-phenylamino piperidine dans 20 ml de toluene
- 24 -
~ C976~
puis ajoute 2 9 8 d'anhydride propionique et porte le melange
au reflux pendant 15 heures.
On laisse ensuite revenir ~ temperature ordinaire,
dilue le melange reactionnel par un peu d'eau puis alcalinise
a la soude 2 N - la phase toluenique est separee - la phase
aqueuse est extraite au toluène, puis les phases tolueniques
sont reunies, lavees à l'eau, sechees, filtrees et evaporees à
sec sous vide pousse. On obtient ainsi 5 9 de N-(2,6-dimethyl-
phenoxy ethyl) 3-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ pipe-
ridine que l'on recristallise du pentane (rendement 3 9 74)ile produit pur fond a 108 - 109.
EXEMPLE XV
Etude pharmacologique des composes de l'invention:
a) determination de la toxicite aiguë
La toxicite aiguë des composes de formule generale I
a ete determinee sur des souris de souche Swiss pesant 20 9
environ par voie intraperitoneale. Les animaux ont ete garde
en observation pendant 8 jours et les morts denombres au bout
de ce delai dans chaque lot. La dose lethale moyenne (DL50)
est ensuite determinee graphiquement. Elle s'echelonne selon
les composes entre 25 mg/kg et 200 mg/kg.
b) recherche d'un effet neurologique
Chez la souris la premiere dose produisant des effets
sur le systeme nerveux central se situe a 25 mg/kg par voie
intraperitoneale. A cette dose la motricite est un peu dimi-
nuee. A la dose de 50 mg/kg IP les souris montrent une demar-
che chancelante et quelques convulsions.
Par contre, chez le rat on constate que les reflexes
et la force musculaire sont diminues. Chez le chien, les
symptômes sont peu significatifs.
- 25 -
c~ recherche d'un effet analgesique
L'effet analgesique a et~ recherche par la methode
de Haffner à la plaque chauffante chez la souris.
L'augmentation du temps de reaction est legerement
augmente, mais n'est pas proportionnel aux doses.
d) effet hypotenseur
Les produits de l'invention ont et~ administres a
des lots de chiens normaux prealablement anesthesies au
Nembutal à doses croissantes par voie intraveineuse. Les
doses experimentees s'echelonnent entre 1 mg/kg et 5 mg/kg.
On constate selon les produits une baisse de la pression arte-
rielle moyenne de 20 ~ 40% et une baisse du rythme cardiaque
de 30 à 40%. La duree de ces effets est de 20 a 45 mn.
- 26 -
