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` "- iO76583
~a présente invention a pour objet de nouveaux thia~
zoles carboxamides de for~ule I :
N
R1 ~ ~ ~-N-OR~ (I)
o R2
dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représen-
tent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1
à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les
acides minéraux forts ou organiques sulfoniques pharmaceutique-
ment acceptables. ~'invention vise également un procédé de pré-
paration de ces composés.
Dans la formule I, le terme alcoyle contenant de 1 à
6 atomes de carbone, peut désigner, par exemple, un radical
méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,
ter-butyle, pentyle, hexyle.
Parmi les sels d'addition avec les acides minéraux
forts ou organiques sulfoniques des produits de formule I, on
peut citer notamment:
~ es sels d'addition avec l'acide chlorhydrique, l'acide
bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique9 l'acide
sulfurique, l'acide phosphorique, les acides alcoylmonosulfoni~
ques, tels queS par exemple, l'acide méthane sulfonique, l'acide
éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique, les acides alcoyl-
disulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthane disulfoni~
que, l'acide ~ éthane disulfonique, l'acide ~,~ -propane di-
sulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tels que, par exem-
ple, l'acide benzène sulfonique et les acides aryldisulfoniques.
~ 'in~ention a plus particulièrement pour objet le~
produits, tels que définis par la forrnule I ci-dessus, dans la-
quelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomesde carbone, et R2 et R39 identiques ou différents, représentent
un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6
1C176583
atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les~
acides minéraux forts ou organiques sulfoniques pharmaceuti-
quement acceptables.
L'invention a notamment pour ob~et les produits de
formule I et de leurs sels qui viennent d'être définis, pour
lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les produits de formule I7 on peut citer en par-
ticulier:
- le N-hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide;
- le N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide;
- et le N-méthoxy N,2-diméthyl 5-thiazole carboxamide.
Selon l'invention, les produits de formule I ci-dessus
et leurs sels d'acides minéraux forts et organiques sulfoniques,
sont préparés en faisant réagir u~ produit de formule II :
IN--
R1 ~ ~ CO-A (II)
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et A représente un
atome d'halogène, avec un produit de formule III :
H-N-OR3
R2 (III)
dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent
un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6
atomes de carbone, et, si désiré, en faisant agir sur le produit
de formule I obtenu un acide minéral fort ou organique sulfoni-
que pharmaceutiquement acceptable pour en former le sel.
Dans cles conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est
réalisé de la manière suivante:
- L'halogénure de formule II peut être, par exemple,
un chlorure ou un bromure, mais de préférence un chlorure;
- Le produit de formule III est utilisé sous la forme
~L0765~33
de l'un de ses sels et de préférence, sous la forme de so~
chlorhydrate ou de son sulfate;
- ~a réaction du produit de formule II avec le produit
de formule III a lieu en présence d'une base organique et au
sein d'un solvant organique.
La base organique peut être, par exempleJ la pyridine,
la collidine, la triéthylamine.
~ e solvant organique peut être, par exemple, le chlo-
rure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène, le
tétrahydrofuranne, le cyclohexane, l'éther éthylique.
Egalement selon l~invention, les produits de formule I
définis ci-aessus et dans laauelle R~ et R3 représentent un atome
d'hydrogène peuvent aùssi être préparés en faisant réagir un
produit de formule II :
N
R1~ ~!Lco A ( II)
S
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radic~
alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone e~ A représente un
radical alcoxy contenant un ou deux atomes de carbone avec
l'hydroxyla~ine.
Dans de~ conditions préférentielles de mise en oeuvre
du procédé qui vient d1être décrit, la réaction du produit de
formule II ~vec le produit de formule III est réalisée en pré-
sence d'un agent basique~
~'agent basique peut être une base minérale, telle que,
par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou
une base organique, telle que la pyridine, la collidine, la
triéthylamine.
~a réaction est conduite en milieu aqueux ou au sein
d'un solvant organique.
Le solvant organique peut être notamment le chlorure
~IL076S~3
de méthylène, le chloroforme, le ben2ène, le toluène, le t~étra-
hydrofuranne, le cyclohexane, l'éther éthylique.
Les produits de formule I et leurs sels ci-dessus défi~
nis, présentent d'intéressantes propriété~ pharmacologiques: ils
manifestent une activité antilipolyti~ue marquée, ainsi qu'une
action vasodilatatrice et une activité hypoglycémiante.
Ces propriétés justifient l'utilisation en thérapeuti-
que, comme médicaments, des produits de formule I tels que défi-
nis ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'acides minéraux forts
10 et organiques sulfoniques pharmaceutiquement acceptables.
Ces produits constituent des médicaments très utiles
en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de
l'hyperlipémie aigu~ ou chronique, des insuffisances corona-
riennes, des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse,
des états angineux chroni~ues, des troubles fonctionnels de
l'hypertension, des états de prédiabète et du diabète.
~a posologie usuelle, variable selon le produit utilisé
et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,1 à 2,5 g
par iour chez l'adulte par voie orale.
~es produits de ~ormule I, telle que dé~inie plus haut
et leurs sels d~acides minéraux forts ou organiques sulfoniques
pharmaceutiquement acceptables peuvent ~tre employés pour prépa-
rer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de prin-
cipe ac~i~, l'un au moi~s desdits produits et sels.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir
etre administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles
peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les for-
mes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine,
comme, par exemplel les comprimés simples ou dragéifiés, les
gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations
in~ectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
~e/ou les principes actifs peuvent y être incorporés
-- 4 --
~07~i583
à des excipients habituellement employes dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
1'amidon, le stéarate de magnésium, :Le beurre de cacao, les
véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine ani~ale ou
végétale, les dérivés paraf~ini~ues, les glycolst les divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva-
teurs.
~ es produits de formule II sont pour la plupart décrits
dans le bre~et américain No. 3~700,677 et dans la demande de
brevet ~rançais publiée sous le No. 2,047,876.
Ceux qui ne sont pas décrits peuvent être préparés
selon les méthodes usuelles, à partir des acides correspondants
ou a 'autres dérivés des acides correspondants, décrits dans
les brevets mentionnés ci-dessus.
~es exemples donnés ci-après illustrent l'invention
sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : -hydroxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide
On mélange 6 g d'hydroxyde de sodium en pastilles,
30 cm3 d'eau, puis sous agitation 4,1 g de chlorhydrate
d'hydroxylamine, 6,8 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de
méthyle, laisse reposer un quart d'heure, ajoute un mélange de
12 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et d~un égal volume d'eau,
glace, filtre et obtient 9 g de produit brut que l'on cristallise
dans l'eau, puis on filtre, sèche et obtient 4,4 g de N-hydroxy
2-méthyl 5-thiazole carboxamide, F = 164C.
Exemple 2 : ~-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carbo~amide
On mélange 19 g de chlorhydrate de O-méthyl hydroxylamine,
500 cm3 de chlorure de méthylène, 26,6 g de triéthylamine, ajoute
goutte à goutte tout en agitant 21 g de chlorure de l'acide
2-méthyl 5-thia~ole carboxylique en solution dans 210 cm3 de
chlorure de méthylène, agite 3 heures à température ambiante,
ajoute de l'eau, décante, sature la solution aqueuse de chlorure
1(:l76583
de sodium, extrait 5 fois à l'acétate d'éthyle, sèche sur ~9ul-
fate de sodium, concentre sous pre~sion réduite et obtient
19 g de produit brut. On dissout ces 19 g de produit brut
dans 190 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 80 g de flori~il,
agite, traite au charbon actif, agite, filtre, la.ve à l'acétate
d'éthyle, concentre sous pression réduite, obtient 16,5 g de
produit que l'on recristallise dans l'éther isopropylique et
obtient 11 g de N-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide.
~ = 78C.
Analysè : C~H8N202S
Calculé : C % 41,84 H % 4,68 N ~ 16,26 S % 18,61
Trou~é : 41,9 4,7 16,1 18t7
~ e chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole carboxyli-
que utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la
~açon suivante:
Stade A : 2-méth~l 5-thiazole carboxylate de ~otassium :
_______ ______ ___________________ ________ ________
On mélange 100 cm3 de méthanol et 20 g d'hydroxyde de
potassium en pastilles, ajoute, lorsque la solution obtenue est
revenue à température ~mbiante, 20 g de 2-méthyl 5-thiazole
carboxylate de méthyle, agite une heure à température ambiante,
filtre, lave au méthanol et à l'éther sulfurique et obtient
21,3 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de potassium.
Stade B : Chlorure de l'acide 2-methyl 5-thiazole carbox~lique :
On mélange 21 g de 2-méthyl 5-thiazole carboxylate de
potassium obtenu au stade A, 500 cm3 de benzène anhydre, refroi-
dit par un bain de glace fondante, ajoute goutte à goutte 9,9
cm3 de chlorure d'oxalyle, laisse reposer 1 heure, agite une
heure à température ambiante, filtre, concentre sous pression
reduite et obtient 21 g de chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thia-
zole carboxyli~ue sous forme de produit brut.
Exemple 3 : ~-méthoxy N,2-diméthyl 5-thia.ole carboxamide
On mélange 5 g de chlorhydrate de O-méthyl N-méthyl
107~583
hydroxylamine, 140 cm~ de chlorure de méthylène, 7 cm3 de~
triéthylamine, ajoute goutte à goutte, sous agitation, 5,5 g
de chlorure de l'acide 2-méthyl 5-th:iazole carboxylique.
On maintient sous agitation pendant 30 mn, verse le
mélange réactionnel dans de l'eau contenant de la glace, décante~
extrait au chlorure de méthylène, lave la ~olution or~anique à
l'eau, sèche sur sulfate de soaium, concentre sous pression
reduite, et obtient 7,7 g de cristaux que l'on reprend par le
méthanol. On ajoute du charbon actif, porte au reflux pendant
30 mn, filtre, la~e le filtre au méthanol, concentre sous pres-
sion réduite, recristallise dans l'éther de pétrole, et obtient
4,7 g de ~-méthoxy ~,2-diméthyl 5-thiazole carboxamide.
F. = 33C.
Analyse 1~7H1 oN202S
Calculé : C~O 45,14 H~ 5,41 N% 15,04 S~O 17,21
Trou~é : 45,4 5,6 15,0 ~7,4
~e chlorure de l'acide 2-méthyl 5-thiazole carboxylique
utilisé comme produit de départ, peut être préparé selon la
méthode décrite à l'exemple 2.
ZO Exemple 4 :
On a réalisé des comprimés répondant à la formule :
- ~-méthoxy 2-méthyl 5-thiazole carboxamide ................... 25 mg
- Excipient q.~. pour un comprimé terminé à 500 mg
(Détail de liexcipient : lactose9 amidon, talc, stéarate de
magnésium).
Exemple 5 :
On a réalisé des comprimés répondant à la formule :
- N-méthoxy N,2-diméthyl 5-thiazole carboxamide ....... 0....... 25 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 500 mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon~talc, stéarate de
magnesium).
il3765~3
Etude pharmacologi~ue
1) Détermination de la toxicité aigu8 :
_______________________________ __
~a toxicité aigu~ a été déterminée sur un lot de 10
souriq pesant de 18 à 22 g. ~e produit a été administré en
suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie i~trapéri-
tonéale.
~es ani~aux ont été gardés en observation pendant une
semaine.
On a déterminé la dose létale 50 (D~ 50) et obtenu les
résultat suivants :
Produit de l'exemple DL 50 mg/Kg
_ ~1000
2 ~1000
~1000
2) Détermin~tion de l'action antilipolytigue :
___________________________________ __ __
~osage des acides gras libres plasmatiques :
Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S. P. F.,
pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures,
reçoivent le produit par voie orale. Une heure après l'adminis-
tration, les animaux sont sacrifiés par section carotidienne et
sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les dosages
d'acides gras libres.
L'extraction des acides gras libres est faite suivant
la technique de ~ole V. P. (J. ~lin. Invest. 38, 1544-1554, (1959),
modifiée par Trout D. L., Estes H. H. Jr, et ~riedberg S. J. (J.
~ipid. Res. 1960, 1, 199-202).
~'extrait plasmatique débarrassé des phospholipides
est dosé colorimétriquement par la méthode d'Antonis A. (J. ~ipid.
Res. 1965~ 6, 307-312).
On a déterminé les doses de produits qui, dans les con-
-- 8 --
~ ~ 7 ~ ~ ~ 3
ditions de l'expérience, diminuent de 50 ~ le taux des aci~des
gras libres chez les animaux traités par rapport aux animaux
témoins (DA 50).
On a obtenu les résultats suivants :
Produit de l'exemple DA 50 mg/Xg
-~ 5
2 '~ 2
-~- 2
Ces résultats montrent que les produits des exemples
19 2 et 3 entraînent une nette diminution du taux des acides
gras libres plasmatiques.
3) Action vasodilatatrice cutanée :
______________________________
~ 'effet vasodilatateur cutané est recherché sur le
cobaye albinos. Il se manifeste par l'apparition, après un
certain temps de latence, d'une rougeur aux oreilles.
Les animaux étant à jeun, le produit est administré
par voie orale.
On détermine le temps d'apparition de la vasodilata-
tion, la durée et l'intensité de celle-ci. L'intensité est
notée arbitrairement de 1 à ~.
On a obtenu les résultats suivants :
Produit de Dose mg/Kg ~atence min. Durée min. Intensité
l'exemple
1 20 16 91 2,8
2 20 1 97 3
~'activité vasodilatatrice se manifeste à des doses
beaucoup plus élevée~ que l'activité antilipolytique et elle
n'apparait qu'après un temps de latence assez important.
~376~i83
4) Activi~é h~poglycémiante : ~
__________ ____ _ ______ ~
Détermination de la ~lycém:Le :
Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S. P. F.
pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures,
reçoivent le produit par voie orale. Une heure après 1'admi-
nistration, les animaux sont sacrifiés par section carotidien-
ne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les
déterminations de glycémie.
~ 'extrait séri~ue est dosé par la méthode enzymatique
(glucose-oxydase) de ~oehringer.
On a déterminé, par rapport à des animaux témoins,
les pourcentages de diminution de la glycémie pour chaque dose
de produit administré.
~ es résultat suivants ont été obtenus :
Produit des exemples Dose mg/Kg Pourcentage de variation
de la glycémie
~ - 12 - 1313 %
- 25 %
3 1 - 14 %
2 - 15 %
~ - 24 ~
Ces résultats montrent que les produits des exemples
2 et 3 manifestent une nette activité hypoglycémiante.
-- 1 0 --
