Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
` ` 1~79195
La présente invention a pour objet de nouvelles composi-
tions médicamenteuses hypotensives à action retardée.
On sait que l'absorption des subs-tances médicamenteuses
par l'organisme est de durée et d'importance trè~ ~ariables selon
les voies d'administration. Cette absorption permet dans les cas
les plu8 favorable3 d'obtenir wle acti~ité rapide et qui peut du-
rer quelques heures.
Pour étaler dans le temps cette activité~ on a recours
divers artifices; on peut ainsi modifier la taille des particules
de principe actif, enrober celui-ci ou l'incorporer au sein d'une
substance appropriée.
Pai ailleurs, dans le domaine des hypotenseurs, il est
plu9 particull~rement utile d'obtenir des produits agissant de
façon durable et dont l'action soit aus~i constante que possible,
puisque l'affection ~ traiter nécessite le plus souvent une thé-
rapeutique ininterrompue pendant une longue période.
C'est ainsi qu'on a été amené à étudier les formes re-
tard d'un médicament hypotenseur connu, à savoir la 1-(2,6-dichlo-
xobenzylid~ne-amino) 3-hydroxy guanidine, décrite dans le brevet
francais n 2,000,512.
~a présente invention a ainsi pour objet de nou~elles
compositions médicamenteuses hypotensives ~ action retardée, ca-
ractérisées en ce ~u'elles renferment la 1-¦2,6-dichloro~enzyli-
dène-amino) 3-hydroxy guanidine ou au moins l'un de ses sels
d'addition avec les acide~ minéraux ou organiques pharmaceutique-
ment acceptable~, et une cire constituée par un mélange d'acides
gras, ayant de 18 ~ 39 atomes de carbone, estérifiéR par un diol
de bas poids moléculaire.
~es sels d'addition avec les acide~ minéraux ou organi-
ques, pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre, par exemple,
les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydxiq~ iod-
~L~79~95
hydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique,
benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique,`
oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels ~ue
methalle sulEoniqueet arylsulfoniques, tels que benzène sulfonique.
Le terme mélange d'acides gras ayant de 18 à 39 atomes
de carbone peut désigner notamment un mélange renfermant au moins
deux acides,`tels que les acides octadécanoique, nonadécanoique,
eicosanoique, hénéicosanoique, docosanoique, tricosanoique, tétra-
cosanoique, pentacosanoique, hexacosanoique, heptacosanoique, oc-
tacosanoique, nonacosanoique.
Ces acides gras sont estérifiés par un diol de bas poids
moléculaire, tel que l'éthane diol, le propane diol ou le butane
diol.
La cire contenue dans les compositions médicamenteuses,
objet de la présente invention, peut-être avantageusement une cire
constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 atomes de
carbone, estérifiés parl'éthane diol.
La cide commercialisée par la Société Farbwerke Hoechst
sous la désignation cire ester E (cire à base de cire montan:
point de goutte: 76 à 81C; indice d'acide: 15 - 20; indice de
saponification 140 - 160) répond à cette définition.
Parmi les cires entrant dans la constitution des composi-
tions médicamenteuses de la présente invention, on retient, de
préférence, la cire comprenant l'ester de l'acide nonacosanoTque,
acide ayant 29 atomes de carbone, avec l'éthane diol.
Parmi les compositions médicamenteuses de la présente
invention, on peut citer plus spécialement une composition médica-
menteuse, caractérisée en ce qu'elle renferme le chlorhydrate de
la 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine et une
cire constituée par un mélange d'acides gras ayant de 22 à 39 ato-
*Marque de commerce
--2--
79195
mes de carbone, estérifiés par l'éth~ne diol.
Ces compositions médicamentleuse~ sont avantageusement
constituée~ par environ une partie dls chlorhydrate de la 1-(2,6-
dichloroben~ylidène-amino) 3-hydroxy guanidine pour un quart
deux parties de cire.
De telle~ proportions sont données ~ titre d'e~emple et
ne sont pas, bien entendu, limitatives.
~ es compositions médicamenteuses de la présente invention
sont douées de remarquables propriétés hypotensives retard. Ces
propriétés sont illustréeq plus loin dans la partie expérimenta-
le-.
En raison de ces propriétés, les compositions médicamen-
teuse~ de la présente invention peuvent ~tre utilisées dans le
traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hyper-
tension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de
l'obèse et du pléthorique, ainsi ~ue dans le traitement de l'hy-
pertension artérielle du sujet ~gé, de l'athérosclérose et dans
le traitement de l'hypertension dtorigine rénale.
~a dose usuelle, variable selon le produit utilisé; le
sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple7 de
25 à 50 mg (exprimés en base) de chlorhydrate de la 1-(2,6-dichlo-
robenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine ~ raisoR d'une prise par
voie orale et par jour chez l'homme.
Ce~ composition~ sont de~tinées ~ la voie orale ou recta-
le. Elles peuvent se présenter sous les forme~ pharmaceutiques
couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les
comprimés ~imples ou dragéifiés, le~ gélules, les granuléa, les
~uppositoire3; elles ~ont préparées selon les méthode~ u~uelles,
telles ~ue les méthodes par mélange.
~ors de la réalisation des compositions médicamenteuse~
de la présente invention, on peut avantageusement mettre en o~u-
79 ~ 9 S
vre des excipients habituellement utilisé~ dan~ les compositions
pharmaceutique3, tels ~ue le talc, une terre d'infu30ires, telle
que le kie~elguhr, la célite et le ~quper-cel, la gomme arabique,
l~hydroxyde d~aluminium, la silice colloidale, le lactose, l~ami-
don, l'aoide stéarique, le ~téarate de magnésium, la poly~inyl-
pyrrolidone, le beurre de cacao, les corps gra~ d'origine animale
QU ~égétale, les dérivés paraffiniques, le~ glycol~, les divers
agents mouillant~, dispersants ou émulsifiants, les conser~ateurq.
Il va être donné maintenant, ~ titre non limitatif, des
exemples de mise en oeuvre de l~invention.
Exemple 1:
On a préparé des comprimé~ sécable3 répond~nt ~ la formu-
le: - Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy
guanidine (correspondant ~ 25 mg de base)..................... ..28.7 m6;
- Cire Ester E (Farbwerke Hoechst)........................ ..30 mg;
- Excipient q. 3. pour un comprimé terminé à . ........... 200 mg.
(Detail de l~excipient : hydroxyde d'aluminium gel sec, laoto~e,
silice colloPdale, acide 3téarique).
Exemple 2:
On a préparé des comprimés ~écables répondant à la for-
mule: - Chlorhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-
xy guanidine (corre~pondant ~ 50 mg de base)..... ....... 57.4 mg;
- Cire E3ter E (Farbwerke Hoech~t)... O........................ .25 mg;
- Excipient q. 8. pour un comprimé te D iné ~..... .350 mg.
(Detail de l~e2cipient : hydroxyde d~aluminium gel sec, lacto~e,
~ilice colloidale, acide stéarique)O
Exe~ple 3:
On a préparé de~ comprimé~ 3écable3 répondant à la for-
mule: - Chlorhydra~e de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-
~y guanidine (~corre~pondant ~ 25 mg de base)........... .28~7 mg;
- Cire E~ter E (~arbwerke Hoechst)... r. ...................... .30 mg;
~ 1~'79195
- Excipient qO 3. pour un comprimé terminé ~ 0. 200 mg.
(Détail de l'exeipient : lactose, silice colloidale, acide stéaxi-
que).
Exemple 4:
On a préparé des comprimé~ ~iécables répondant ~ la formu-
le: - Chlorhydrate de 1-(?,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydro-
xy guanidine (corre~pondant ~ 12.5 mg de ba3e)......... 14.350 mg
- Cire Ester E (Farbwerke HOECHST)........... ,.... 30 mg
- Excipient ~.s. pour un comprimé terminé a~...... 190 ~g
(Détail de l~excipient : lactose, silice collo~dale, acide ~téari-
que, polyvinyl-pyrrolidone).
Etude in vitro de l'activité retard
L'étude de la libération dans le temps du chlorhydrate
de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidi~e est ef-
fectuée in vitro à partir d'un lot de comprimés préparés comme
indiqué ~ l'exemple 2.
Le~ comprimés sont déposés dan~ une solution dont on
fait ~arier le pH dans le temps afin de simuler la dissolution se
produisant dan~ le tractu~ digestif~
A la vingtième minute, ~ la deuxième heure et ~ la 8iXi-
ème heure, on détermine le pourcentage de produit libéré (exprimé
~n pourcentage de la dose totale).
Les résultat~ obtenus figurent dans le tableau 1 ci-
apre~: -
~ABLEAU 1
c~ .. .
:
( Temps : pH de la solution_; Pourcentage de produit libéré )
(20 minutes : 1 _ : 22.9
~2ème heure : 1 : 52.7
_ ~ 3
Ç6ème heure : 4.5 : 86.9
( )
-- 5 --
~791g~
Les résultats obtenus montrent que la libération du chlo-
rhydrate de 1-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guanidine
s'effectue de manière très progressive et continue dans le temps.
Etude clinique
On a administré chez l'homme des comprimés renfermant
12.5 mg ou 25 mg, voire dans quelques cas 50 mg (exprimes en base)
de chlorhydrate de 1-(2,6-d`ichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy
guanidine dans un excipient banal.
On a constaté que le produit est actif principalement
sur les chiffres tensionnels, très accessoirement sur le rythme
cardiaque et sur la diurèse.
Ces effets présentent toutefois l'inconvénient d'être de
brève durée et nécessitent, de ce fait, plusieurs prises quoti-
diennes.
On a alors étudié les compositions médicamenteuses de la
présente invention en administrant chez l'homme des comprimés de
chlorhydrate de l-(2,6-dichlorobenzylidène-amino) 3-hydroxy guani-
dine (tels que ceux préparés à l'exemple 2) à des posologies de
25 et 50 mg par jour (dose exprimée en 1-(2,6-dichlorobenzylidène-
amino) 3-hydroxy guanidine base).
L'étude a porté sur 9 malades hypertendus (8 hypertensi-
ons artérielles essentielles, une hypertension artérielle d'origi-
ne rénale: néphrite interstitielle chronique unilatérale (malade
n 4) répàrtis comme suit:
a) Selon l'âge:
L'âge des malades s'échelonne entre 35 ans et 79 ans,
b) Selon le sexe:
L'étude porte sur 5 hommes et 4 femmes;
c) Selon le retentissement viscéral:
(Classification internationale basée sur l'étude de la tension
artérielle du fond d'oeil et de l'étude biologique rénale).
~ 1~79~S
Au cours de cette étude, on s~est attaché à observer
l'action sur la tension artérielle, ainsi que l'amelioration de
l'état général qui en ré~ulte, le nombre minimum de prises jour-
nalières nécessaires pour que l'action soit aus~i régulière que
possible et la tolérance.
~ es résultats obtenus figurent dan~ le tableau 2 ci-
après:
BIEAU 2
?
~ N A~e Sexe Stade Resultat Effets secondaires ~olérance ¦
~ 1 46 M . II . ~on 0 Excellente
~ 2 ' 35 ' M I ' Bon 0 Excellente~
~____ ____ ______ _____ ________ ____________________ __________~
. . . .
( 3 ' 40 ' M I Bon 0 'Excellente
~____,____,______,_____,________,_ ~ _______ __________________~
4 : 40 : F : II : ~on : Hypoten~ion ~. A. :Mauvaise
orthostati~ue
____ ____ ____ ~____ ___ ___ _____________ ___ _ __________
~ 5 : 62 : F : III : Moyen : 0 :Excellente
____ ____ ______ __ _ ___ _ __ _____ ______ __ _ __________~
6 79 F III ' Bon Hypoten~ion T. A. Mauvaise
: : : : : orthostatique
_ ______d_arrh_e_ _ _
7 76 F III Bon 0 Excellente~
____.____ ______._____ ____~ __ __~ ___ ~ _____________________~
8 49 M ' I ' Bon ' O 'Excellente~
~____ ____ ______ _____ ________ ________ __________ __________
: - :
9 : 53 : M : I : Bon : Hypoten3ion ~. A. :E~cellente
: : : : : ortho3tatique :
~'étude clinique conduit aux ob~erva-tions suiva~tes:
~'effet hypotenseur observé est général: cet effet est
immédiat dans la majorité de3 cas.
~ans toutes les ob~ervation~, on a noté un abaisse~ent
net des chiffre~ tensionn~ls.
~ ~7~ ~ ~ 5
On a qonsidéré comme "bon3 résultats" tous les cas dans
lesquels les chiffre~ tensionnels ont été normalisés aprè~ admi-
nistration de deux fois un demi comprimé par jour ou d'un compri-
mé le soir au coucher de chlorhydrate de i-(2~6~dichlorobenzyli-
dène-amino) 3-hydroxy guanidine l'oomprimés préparés à llexemple
2).
En conclusion, on peut noter que les composition~ médi-
camenteuses, objet de la présente invention, po~sèdent une trè3
nette action hypotensive retardée.
aes compositions présentent, en outre, l'a~antage d'~tre
généralement bisn tolérées, notamment chez les malades ~gés et de
ne pa~ entraîner de complications secondaires, telles que des
troubles du métabolisme glucidique. .._
