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~ ~082~70 ` ~ 1
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés
halogénés de la série du 16~-méthyl pregnane de formule I:
.,
y ~ ;.'
-C~201' ' ~'. ', '.
CH~
dans laquelle L représente un atome d'hydrogène, ou un radical
acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et
- ou bien Y en position 11~ rep~ésente un atome de chlore et X en
position 9x represente un atome de chlore ou un atome de brome.
- ou bien Y en position 11~ représente un atome de fluor et X en
position 9x représente un atome de chlore.
Lorsque ~ représente un radical acyle il s'agit de
: préférence du reste acyle d'un~acide aliphatique, ou cycloalipha-
tique saturé ou insaturé et notamment du reste d'un acide alca -
, " ,
noique tel que l'acide acétique, propionique, butyrique, isobuty-
ri~que, valérique ou undécylique, d'un acide cycloalcoylcarboxy-
lique~; ou cycloalcoylalcano~que, tel que par exemple l'acide
Glopropyl~ ~cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, ou l'acide
201~ oyclopropyl,~cyclopentyl, ou cyclohexylacétique ou propionique;
de~ 'aoide~benzo~que, éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcoxy,
de l'acide m cotinique ou isonicotinique, de l'acide diéthylami-
noacétique, de l'acide aspartique ou de l'acide formique.
L'~invention a également pour objet un procédé de prépa-
ration des produits de formule I tels que précédemment définis.
; L'invention a notamment~pour objet un procede de
préparation d~es produits de formule I pour lesquels ~ représente
'5i ~ un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et plus
30~ partloulièrement de ceux pour lesquels ~ reprtisente un radical
a¢étyle, de ceux pour lesquels Y et X représentent, tous deux,
, i, ,- ,
~ 1 un atome de chlore, de ceux pour lesquels Y représente un atome
1082~
de chlore et X un atome de bromc, de ceux pour lesquel~c; Y repré-
sente un atome de fluor et X représente un atome de chlore.
L'invention a aussi pour objet un procédé de prépara-
tion des produits de formule I pour lesquels L est choisi dans le
groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical propanoyle,
un radical isonicotinoyleS un radical formyle et un radical penta- -
noyle, et notamment de ceux pour lesquels X et Y représentent un
atome de chlore.
Parmi les produits de formule I, on peut citer, en
particulier, ceux décrits dans le~ exemples et, notamment, le
produit de l'exemple 1.
~es produits de formule I présentent d'intéressantes
propriétés pharmacologiques: ils manifestent en particulier
une activité antiinflammatoire par voie locale remarquable, et
sont pratiquement dénués d'activités antiinflammatoires par voie
générale. Cette dissociation des propriétés antiinflammatoires
par voie locale et par voie générale est très intéressante, car
; elle permet d'utiliser les composés de l'invention à des doses
où il n'y a pas à redouter les effets secondaires classiques du
type cortisonique.
Ces produits peuvent donc être utilisés pour lutter
contre les réactions inflammatoires locales comme par exemple les
oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverse~ formes
;~ d'eczéma et les érythèmes solaires.
Ainsi, les produits de formule I peuvent être employés
à titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on peut citer en particulier les -~
produits décrits dans les exemples et notamment le produit de
l'exemple 1. -
~es produits de formule I peuvent être employés pour
préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de
principe actif, l'un au moins desdits produits.
:
: -~ , . . . : -
~ : 7 ;
,~ ~082170
Ces compositions pharmaceuti~ues peuvent 8tre adminis- -
trées par voie locale en application topique sur la peau et les ~
muqueuses. ~ ;
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et
se présenter suus les formes pharmaceutiques cou~amment utilisées
en médecine humaine comme, les poudres, les pommades, les crèmes,
les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées
selon les méthodes usuelle~. Le principe actif peut y être
incorpore à des excipients habi~uellement employés dans ces
compositions pharmaceutiques, tel que le talc, l'amidon, les
véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou
végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersant~, ou émulsifiants et les conserva-
teurs.
, ` .
La posologie utile varie notamment en fonction du sujet
;j .
` à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise
~ par exemple entre 1 et 4 applications par jour d'une pommade
`~ renfermant 1,5% de principe actif.
Le procédé de préparation de~ produits de formule I,
objet de l'invention, est caracterisé en ce que l'on soumet un
composé de formule II:
O
C-CN~OL (II)
dans laquelle L con~erve sa signification précédente, à l'action
d'agents d'halogénation capables d'introduire un atome d'halogène X
,3
en 9 et un autre atome d'halogène Y en 11~, X et Y conservant
leur signification précédente, pour obtenir le composé de formule I
correspondant.
On peut utiliser comme agents d'halogénation, un
mélange de N-X succinimide ou de N-X acétamide et d'agent donneur
~3~
. ~082170
d'ions halogénures Y , X ct Y conservant la même 3i~nification
que preccdemmen-t.
Comme agents d'halogénations et notarnment comme agents
donneurs d'ions halogénures, on peut utiliser le~ acides H Y, Y
représentant un atome d'halQgène; on peut également utiliser un
halogénure de lithium YLi en milieu acide.
Dans un mode de réalisation preféré du procédé de
l'invention, l'halogénu.re de lithium est utilisc en m.ilieu ace-
tique. ~-
Selon une variante du procédé de préparation des
produits de formule I, on peut préparer d'abord un produit de -
formule I selon le procédé ci-dessus, puis soit soumettre un
produit de formule I dans laquelle L représente un radical acyle
contenant de 1 à 18 atomes de carbone, à un agent de saponifi.cation ;-
pour obtenir le produit de formule I correspondant, dans laquelle -~ ;
.
~ ~ représente u~ atome d'hydrogène, produit que, si désiré, on ~-
soumet à un agent d'estérification, soit soumettre un produit
: de formule I, dans laquelle ~ représente un atome d'hydrogène à ~i
1 ~m agent d'estérificat.ion.
", . .
Dans un mode de réalisation préféré de la variante du
procédé de l'invention~
1 - l'agent de saponification utilisé est de préférence
; une base alcaline comme la soude ou la pota~se, l'amidure de
; sodium, le terbutylate de potassium .et la réaction de saponifica~
tion est réalisée de pré~érence au sein d'un alcool comme le
méthanol ou l'éthanol;
- l'a~ent d'estérification utilisé est de préférence
un acide, ou un derivc fonctionnel d'acide comme un anhydride
d'acide, ou un halogénure d'acide tel qu'un chlorure ou un bromure;
- la réaction d'estérification est realisée de préfé-
rence en présence d'un agent basique tel que par exemple la
pyridine, la collidine, ou en présence d'un agent de condensation
., .
:. :.
.:
_4_
.' ~ " :'
, ., . i , , , . :., , , " , : . .: . :. ~ . . ,,, : .
~- l9~Z170 '
tel que le dinéopent~ylacétal du diméthylformamide.
Les produits de formule II utilisés comme produits de
départ sont en genéral connus; il9 peuvent être préparés par
exemple, selon le procédé décrit dans les brevet~ françai~
1.296.544 et 1.461.655.
~ Il va être donné maintenant des exemples de mise en `~
- oeuvre de l'invention. ;
Exemple 1 : 9~ 11~3-dichloro 16a-mét~yl 21-acétoxy-pregna 1~4-dien
3,20-dione.
10On introduit souq agitation et sous courant d'azote 5 g
de 16-méthyl 21-acétoxy 1,4, 9(11)-triène 3,20-dione et 20 g de ``
chlorure de lithium anhydre dans 200 cm3 d'acide acétique. On
refroidlt le mélange réactionnel à 0C et ajoute 1,9 g de N-chloro-
succinimide puis une solution renfermant 520 mg d'acide chlorhydri-
~' que gazeux dans 5 cm3 de tétrahydrofuran. On maintient le mélange
réactionnel sous agitation pendant trois heures à 20C, puis le
met en glacière pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel
.
dans un m61ange d'eau et de glace. On essore, lave à l'eau et
l ~ sèche le précipité obtenu. On obtient ain~i 5,7 g d'un produit
`1~ 20 que l'on purifie par recristallisation dans un mélange éther
isopropylique-methanol-chlorure de méthylène pour obtenir 2,4 g
de 9a, 11,B-dichloro 16-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien
3,20-dione fondant à 214C.
Exemple 2 : 9-bromo 11 B-chloro 16-méthyl 21-acétoxy-Pregna
, 1, .
1,4-dlen 3,20-dione.
On introduit 3 g de 16a-méthyl 21-acétoxy 1,4, 9(11)-
`~ ~ triène dans 120 cm3 d'acide acétique. On ajout;e à la .s-)lutlon
ainsi obtenue 12 g de chlorure de lithium. On agite jusqu'à
dissolution complète. On amène à 0,+5C et ajoute 1,32 g de
,
30 N-bromoacétamide. On ajoute en~uite 3 cm3 d'une solution
d'acide chlorhydrique anhydre dans le trétrahydrofuran (à 140 mg
d'acide chlorhydrique ga~eux par cm3 de tétrahydrofuran). On
.,
~ _5_
~08Z~70
agite à la température ambiante pendant deux heures quarante-cinq ;~
minutes. On verse dans l'eau, filtre le précipite obtenu, le
lave à l'eau et le sèche ~ous pression réduite. On obtient
ainsi 3,76 g de 9a-bromo 11,B-chloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna
1,4-dien 3,20-dione fondant à l90~C.
Exemple 3 : 9a-chloro 11l3-fluoro ~6~-méthyl 21-acétoxy-pregna
- 1 4-dien 3,20-dione.
On introduit sous agitation 3 g de 16a-méthyl 21-acétoxy-
pregna 1,4, 9(11)-triène 3,20-dione et 1,2 g de N-chlorosuccinimide
10 dans une solution renfermant 23, 7 g d'acide fluarhydrique anhydre
dans 50 cm3 de tétrahydrofuran. On maintient le mélangc réac-
tionnel 90US agitation pendant quatre heures à 2()C et ajoute à
nouveau 0,2 g de N-chlorosuccinimide. On maintient sous agitation
pendant trente minutes. On glace, ajoute du bicarbonate de sodium
sec, verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de 30dium et
extrait à l'éther. On obtient un produit que l'on soumet à 2
,
chromatographies ~ur silice dans le mélange benzène-acétate
d'ethyle (8.2). On obtient après une recristallisation dans
l'éther isopropylique 1,167 g de 9~L-chloro 11~-fluoro 16x-méthyl
21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione fondant à 1 ~0C.
Exemple 4 ~ , 11,B-dichloro 16-méthyl 21-h.vdroxy pregna 1,4-dien
3,20-dione.
On introduit 19,45 g de 9a, 11~-dichloro 16a-méthyl
21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione (décrit à l'exemple 1) dans
156 cm3 de méthanol. On ajoute à la solution ainsi obtenue 78 cm3
d'une solution à 2,5% de potasse dans le méthanol. On laisse en
contact pendant une hcurc, verse le me]an~e r( actionn~l dans de
l'eau glacée et neutralise à l'acide acétique. On filtre, lave
`~ à l'eau et sèche le prccipité obtenu. On obtient ainsi 17,25 g
-30 du produit recherché fondant à 215C.
Exemple 5 ~ dichloro 16~x-méthyl 21-propanoyloxy pregna
4-dien 3,20-dione.
. . .
--6--
. :
1082170
On dissout ~,5 g du produit de l'exemple 4 dans 20 cm3
de pyridine, ajoute 5 crD~ d'anhydride propionique et laisse en
contact pendant une heure, on verse dans de l'eau glacée, laisse
reposer 15 minutes, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 2,9g
de produit brut que l'on reprend par U~l melange methanol-chloro-
forme (15 : 3).
On concentre, glace, essore, seche, et obtient 2,6 g
de produit que l'on recristallise dan~ l'acétate d'éthyle; on
obtient 2,4 g de produit attendu fondant à 200C.
ExemPle 6 : 9~, 11~-dichloro 16a-méthyl 2~ -isonicotinoylox.y pregna
1,4-dien 3,20-dione.
On melange 2 g de produit de l'exemple 4, 50 cmS de
tétrahydrofuranne, 1,6 g d'acide isonicotinique et 2,8 cm3 de
dinéopentylacétal du diméthylformamide, porte au reflux et
maintient pendant 3 heures 15, puis amène à sec, purifie par
passage sur colonne de silice en éluant au mélange benzène-acétate
! d'éthyle (1 : 1) et obtient 2 g de produit brut que l'on recris-
tallise dans le mélange acétate d'ethyle-rDéthanol (1 : 1) et
obtient 1,5 g de produit attendu fondant à 160C.
Exemple 7 : 9a, 11,B-dichloro 16a-méthyl 21-form.vloxy pre~na 1,4-
dien 3,20-dione.
On place dans un bain de glace 12,5 cm3 d'anhydride
acétique pur, ajoute goutte à goutte 6,25 cm3 d'une solution
d'acide formique à 98%, agite 15 minutes à 50C sous atmosphère
. .-.
d'azote, refroidit à 0C, puis ajoute 18,75 cm3 de pyridine et
. : .
~ ~ lai~se 5 minutes au repos à 0C. On ajoute alors 2,5 g de
r ~ produit de l'exemple 1 et laisse 1 heure à 0C. On verse dans 500
cm~ d'eau glacee; lai3se au repo3 15 minute3, e.s.sore, ~èche et
~; - obtient 2,6 g de produit brut que l'on dissout dans un mélange de
26 cm3 d'éther isopropylique et 20,8 cm3 de méthanol. On concen-
tre, glace, essore, sèche et obtient 2,3 g de produit que l'on
reoristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 2,1 g de produit
~, 7
. , _ _
.'
).
, ; . ~, . , . .. . , .. , , ~ , . ..
-'~ . 1082170 ` .
attendu fondant à 170C.
Exem~le 8 : 9x, ?1~-dichloro 16a-methyl 21-pentanoyloxy_Pregna
1,4-dien j,20-dione.
On mélange 2,5 g de produit de l'exemple 4, 7, 5 cm3
de pyridine et 2,5 cm3 d'anhydride pentanoique; après 3 heures,
on verse dans 200 ml d'eau glacée puis extrait au chloroforme, ~
lave les extraits organiques successivement avec une solution ;`
aqueuse d'acide chlorhydrique N, une solution saturée de bicarbonate
de sodium, puis deux fois par de l'eau.
On sèche, amène à sec et obtient 3,9 g de produit brut
que l'on purifie par passage sur une colonne de siliae en éluant
au mélange éther éthylique-éther de pétrole Eb.: 60-80C
(2 : 1). On obtient 3,3 g de produit que l'on dissout dans un ~ ;
mélange de 5 cm3 d'éther éthylique et 11,6 cm3 d'éther isopropylique.
On glace, essore, sèche et obtient 2,6 g de produit
attendu que l'on recristallise dans un mélange de 3,9 cm3 d'éther
éthylique et 9 cm3 d'éther isopropylique. On obtient alors
2,1 g de produit attendu fondant à 76C.
Exemple 9:
On a prépare une pommade pour application topique,
.,
répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 1 1,5 g
Excipient q.s.p. 100 g
détail de l'excipient: lanoline et vaseline*
Exemple 10:
; On a préparé une pommade pour application topique,
répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 4 1,5 g
excipient q.s.p. 100 g
détail de l'excipient: lanoline et vaseline.
Etude ~harmacologique.
,, . ~
La 9a, 11~-dichloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien
h~q~ C~hte~
D
: ::
.
; . . ... .
, . ,,, ,, 10~70 ` '
3,20-dione (produit A), la 9a-bromo 11~-chloro 16a-methyl 21-
acétoxypregna 1,4-dien ~,20-dione (produit B), et la 9a-chloro
11~-fluoro 16-méthyl 21-acétoxy~pregna 1,4-dien 3,20-dione
(produit C), la 9a, 11~-dichloro 16-méthyl 21-hydroxy pregna
1,4-dien 3,20-dione (produit D), la 9a, 11~-dichloro 16~-méthyl
21-propanoyloxy pregna 1,4-dien 3,20-dione (produit E), la 9x,
11~-dichloro 16-méthyl 21-formyloxy pregna 1,4-dien ~,20-dione
" ~
(produit F) et la 9a, 11~-dichloro 16a-méthyl 21-pentanoyloxy
.- .
pregna 1,4-dien 3,20-dione (produit G) ont été étudiés compara-
tivement à la déxaméthasone.
`Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux
contenant 0,25 % de carboxyméthylcellulose et 0,20 % de poly-
sorbate 80.
,.
~1/ Etude de l'activité antiinflammatoire Par voie orale ,~
: :
Elle a éte recherchée selon le test classlque du
granulome.
Dans la technique utilisée, modification de la
méthode de R. MEIER et Coll. (~Experientia, 1950, 6, 469), des
;~ , . ~
rats Wistar~oonventionnels remelles, pesant de 100 à 110 g,
~20 ~ reçoiven~t~;une~ ~implantation de deux pellets de coton de 10 mg
c~hacun~sous~la;peau du~thora~x; le traitement oral, qui commence -~
ausDit8t~après~cette~implantation, dure deux jours, à raison de
deux administrati~ons;~par~aour; seize heures après la dernière
ingestlon,~soi~t~l~e trolsième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les~pe~llets,;entourés du tissu de granulome formé,
80nt pesés~à~l'état fraiæ, puis après séjour de dix-huit heures
à~60C~ le polds du-granulome est obtenu par doductlon du poids
initia~ du coton.
La pesée des thymus, prélevés en même temps que les
~30~ granulomes,~permet d'apprécier l'activité thymolytique des pro- ;
duits~.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose
-9- ',
, .
~082170
Drovoquant une inhibition du granulome de 50 % et en dose
provoquant une involution du thymus de 50 ~) 50nt les suivants:
.
Granulome ThyTnus
_
: produit A inactif à 50 mg/Kg50 mg/Kg
produit B >50 mg/Kg >50 mg/Kg
produi t C ~ 50 mg/Kg 30 mg/Kg
Produit D inactif à 50 mg/Kg20 mg/Kg
"roduit E inactif à 50 mg/Kg~50 mg~Kg
produit F 50 mg/Kg 35 mg/Kg
produit G inactif à 50 mg/Kg15 mg/Kg
déxaméthasone 0,045 mg/Kg0,035 mg/Kg
. ~ ,
Le3 produits A, B et C sont au moins 1 000 fois ~oins
actifs que la dexamétha30ne sur l'inhibition du granulome et
l'involution du thymus.
~es produits D, E, F et G sont plus de 1000 fois moins
actifs que la déxaméthasone sur l'inhibition du granulome.
~es produits D, E, F et G sont environ 500 et 1500 fois
moins actifs que la déxaméthasone sur l'involution du thymus. ?
2/ Etude de l'activité dermique.
Test de l'oedème aucroton:
La techni~ue employee est inspirée de celle de
TONELLI et Al. (endocrinology 1965 77, p. 625): un oedème est
provoqué chez la souris par application d'huile de croton sur une -
'~ oreille.
a) Activité Par voie locale:
Chez les souris du premier lot, on applique la solution d'huile
~;30 de croton sur l'oreille droite.
- Chez les souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille
~,,
- - droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A ou
': :
~OHZl'70
de produit B, de produit C, de produit D, de produit E, de
produit F ou de produit G ou de déxaméthasone. ~-
- On n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris.
Au bout de 9iX heures, on coupe les oreilles et on
les pèse. La différence des poids entre l'oreille droite et
l'oreille gauche donne le degré d'inflammation.
Les résultats sont exprimés en CA50 ou concentration
active qui diminue de moitié l'oedème provoqué par l'huile de
croton chez les témoins.
CA50 en mg/cm3
,
produit A 0,09
produit B 0,~
produit C 0,25
produit D 0,45
produit E 0,35
produit F 0,15
i produit G 0,30
Déxaméthasone0,07 ~-
Conclusion:
~'activité dermique des produits A, B et C par voie
. locale est comparable à celle de la dexaméthasone,
` ~'activité dermique des produits D, E, F et G par voie
locale est environ 2 à 6 fois plus faible que celle de la dexamé-
thasone.
b) Activité Par voie orale:
On opère comme au paragraphe a), mais les produits
.
~0 A, B, C et la dexaméthasone sont administrés par voie orale en
même temps qu'est provoqué l'oedème par lrhuile de croton.
~es résultats exprimés en DA50 ou dose active qui
- "
-1 1 -
-` ~082170
diminue l'oedcme dcs témoins de moiti~ 90nt les suivants:
. _
DA50 en mg/Kg
;, ~ . "
produit A inactif à 50
produit B ,~50 ::
produit C inactif à 50 .
dexaméthasone 0,14
.. . .
~'activité des produits A, B et C est au mo.ins 360 fois ,~
plus faible que celle de la dexaméthasone.
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