Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
38S4:L2
I,a présente invention concerne de nouveaux acides
thiénothiénylcarbonylphénylalcanoiques et leurs derivés, de
formule générale :
~ - H - COR
A - CO ~ f 1 (I)
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les
conti~nnent.
Dans la formule générale (I), R représente un
atome d'hydrogene ou un radical alcoyle, R1 représente un
radical hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou al-
coyloxy, les diff~rents radicaux alcoyles pouvant être subs-
titués par un autre radical dialcoylamino, étant entendu
que dans les définitions ci-dessus les radicaux alcoyles
contiennent de 1 a 4 atomes de carbone et A représente un
radical (thiéno [2,3-b~ thiényl-2) ou (thiéno /3,2-b~
. .
thiényl-2), le radical A-CO-étant situé en position -3 ou
-4.
.~, .
Selon l'invention, les nouveaux produits de for-
mule générale (I) dans laquelle, R et A-CO- etant définis
comme précédemment, Rl représente un radical hydroxy, peu-
vent être obtenus par hydrolyse d'un nitrile de ormule ~`
genérale :
~ -ÇH - CN
A- CO ~ R (II)
~.
dans laquelle R est déini comme précédemment et le radical
A-CO-, déini comme ci-dessus, est situé en position -3 ou -4,
. .
par application des m~thodes habituelles de passage d'un ni-
trile à l'acide correspondant sans toucher au reste de la
molécule.
':.': . .
. . ,
1i~`9~ .
~o
~85~2
Il est particulièrement avantageux de chauffer au :~
- reflux les produits de formule générale (II) dans l'eau en présence
ou non d'un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol ou
: l'éthyleneglycol, et en présence d'une base telle ~ue la soude
ou la potasse ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique.
Les produits de formule générale (II) peuvent etre
prépar~s par action d'un produit de formule générale :
., :
- CH - CN
~ ClC0 ~ I (II~)
,'' , ~. dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical
: chloroformyle est situé en position -3 ou -4, sur un produit de
formule gén~rale :
A - H tIV)
dans laquelle ~ est défini comme ci-de~sus, selon une réaction de
. Fiedel et Crafts~
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant
organique inerte tel que le chlorure de méthylène, en présence
d'un catalyseur tel que le chlorure d'aluminium, à une tempéra-
ture comprise entre 0C et la température de reflux du m~lange
réactionnel.
; Les produits de formule ~en~rale (II) dans laquelle R
repr~sente un radical alcoyle peuvent également être obtenus par
alcoylation, en pr~sence d'un agent alcalin, d'un produit de
~ formule gén~rale (II) dans laquelle R représente un atome
.~ d'hydrog~ne.
La réaction s'effectue généralement par action d'un
halogénure ou d'un sulfate d'alcoyle dont la partie alcoyle
contient 1 ~ 4 atomes de carbone, en présence d'une base telle
qu'un hydroxyde, un hydrure ou un amidure alcalin, dans un
solvant basique, aprotique, polaire.
- 2 -
s~3 ~
On op~re genéralement par action d'un iodure ou d'un
sulfate d'alcoyle, soit en pr~sence de potasse dans un solvant tel
que la N-méth~lpyrrolidone~2 ou l'hexaméthylphosphotriamide à une
température comprise entre 10 et 50C, soit en pr~sence d'amidure :
de sodium dans un solvant organique tel que 1'hexaméthylphospho
triamide ou le dim~thylformamide à une temp~rature comprise entre
O et 50C, soit encore en présence d'une solut.ion aqueuse de soude
et d'un catalyseur choisi parmi les sels de tétraalcoylphosphomium,
~ de t~traalcoyla~monium, de t~traalcoylarsonium, de tétraalcoyl-
: 10 phosphoniwn et arsonium, ou les sels mixtes alcoyl-aryle de
phosphonium et-d'arsonium à une température comprise entre 20 et
40C. ~.
I,es produits de formule générale (III) peuvent être
preparés selon les méthodes habituelles de préparation des halo-
génures d'acides à partir des acides correspondants, c'est-à-dire
.. à partir des acides de formule générale :
,' , .
. ~ -CM-CN :
HOCO ~ (V)
.: ~ R
dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical
carboxy est situé en position -3 ou -4, selon le brevet belge
792 ~18~ De pr~E~rence, on utilise le chlorure de thionyle dans
; un solvant organique tel que le tétrachlorure de carbone, le ~:
chloroforme ou le benzène, à la température de reflux du mélange
réactionnel. Il n'est pas absolument nécessaire de purifier l'aci-
de de formule g~n~rale (V) pour pr~parer le produit de formule
g~n~rale (III).
Les acides de formule genérale (v) dans laquelle R est
défini comme précédemment et le radical carboxy est situ~ en
position -3 peuvent être obtenus par action dlun~nitrile de
formule générale :
R - CH2 - CN (VI)
3
:,
~85~
. sur l'acide chloro-2 benzoique, selon la méthode d~crite par
E.R. BIRHL, J. Org. Chem., 31, 602 (1966)~
L'acide de formule générale (V) dans laquelle R
repr~sente un atome d'hydrogène et le radical carboxy est situé
en position -4 peut être préparé par appli.cation du procéd~ décrit
par W. MELLINGHOFF, Chem. Ber., 22, 3213 (1889)~
. Les acides de formule g~nérale ~V) dans laquelle R
représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone
et le radical carboxy est situé en position -4 peuvent être
obtenus selon la méthode décrite par E.R. BIEHL et coll., J. Org.
. Chem., 34 500 (1969).
Le thiéno ~,3-b7 thiophène et le thiéno ~3,2-b~thio-
phène peuvent être préparés selon la méthode décrite par A~ RUGGE,
Acta Chem. Scand., 22, 63 ~1968).
Selon l'invention les nouveaux produits de formule
~ générale ~I), dans laquelle R représente un radical alcoyle et
Rl représente un radical hydroxy, peuvent 8tre obtenus par alcoy-
lation, en présence d'un agent alcalin, d'un produit de formule ::
générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et ..
Rl représente un radical hydroxy, suivie de la saponification de
l'ester formé au cours de la réaction. I..a r~act.ion s'efEectue
g~néralement par action d'un halogénure ou cl'un sulfate d'alcoyle
dont 1A partie alcoyle contient 1 ~ 4 atomes de carbone, en
. présence d'une base telle qu'un hydroxyde, un hydrure ou un amidure
alcalin, dans un solvant basique, aprotique, polaire, puis saponi-
fication et lib~ration de l'acide par acidification.
On opère ~enéralement dans les condit1ons décrites
précédemment pour l'obtention d'un nitrile de formule générale ~:
(II) dans laquelle R représente un radical alcoyle, à partir
d'un nitrile de formule ~énérale (II) dans laquelle R représente
~ un atome d'hydrogène.
La saponification s'effectue généralement par la potasse,
: - 4 -
:
~S~L2
.
une température voisine de 25C.
Selon la présente invention, les produits de formule ~,~
générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment, R
représente un radical h~droxy et le rad.ical A-CO- est situé en
. position -3, peuvent etre obtenus par décarboxylation partielle
; d'un diacide de formule générale :
HOCO - A - CQ - ~ - CH - COOH
~ ¦ (VII)
. . :
dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical ~
HOCO-A- représente un radical carboxy~5 thiéno r2,3-b~ thiényl-2 ;
ou carboxy-5 thiéno r3,2-b~ thiényl-2.
On opère gén~ralement en présence de cuivre à une temp~
rature comprise entre 160 et 290C, dans un solvant organique tel
que l'oxyde de phényle ou la quinoléine. ,~
I.es produits de formule générale (VII) peuvent être
obtenus par saponification d'un diester de formule générale :
R'OCO - A - CO - ~ - CH - COOR'
¦ ~VIII)
~ans laquelle R est d~fini comme préc~demment, le symbole R'OCO-A-
représente un radical alcoyloxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b] thiényl-2
ou alcoyloxycarbonyl-5 thi~no r3,2-bJ thi~nyl-2 et R' représente
un radical, alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone.
La sap~nification s'effectue avantageusement par action
de la soude ou de la potasse dans un milieu hydro-alcoolique,
par exernple dans un mélange éthanol-eau, à une température comprise ~,
; entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
I Les produits de formule générale (VIII) peuvent être
: .
obtenus par action en milieu acide anhydre d'un alcool de
- 5 -
- ~8S4~
,
formule génerale:
R' - OH (IX)
dans laquelle R' est défini comme précédemment, sur un nitrile
de formule genérale: ;~
R'OCO - A - CO ~ ~ - CH - CN (X)
R
dans laquelle R et R'OCO-A- sont définis comme précédemment, par
application des méthodes habituelles de passage d'un nitrile à
un ester sans toucher au reste de la molécule.
On opère généralement en présence d'acide chlorhydrique
anhydre, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthyl-
ène, à une température comprise entre 0 et 10C, puis hydrolyse
; le chlorhydrate d'imino-éther formé.
Le nitrile de formule générale (X) peut être préparé
par action d'un produit de formule générale (III) dans laquelle
le radical ClCO- est situé en position-3 sur un dérivé du thiéno-
;~ thiophène de formule générale: R'OCO - AH (XI)
dans laquelle R'OCO-A- est déini comme précédemment, selon une
réaction de Friedel et Crafts.
La réaction s'efEectue généralement dans les conditions
décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de Eormule
générale (II) par action d'un produit de formule générale (III)
sur le thiéno ~2,3-b~ thiophène ou sur le thiéno ~3,2-b~-thiophène.
Le produit de formule générale (XI) peut être préparé
à partir de llacide de formule générale:
HOOC - AH (XII)
dans laquelle HOCO-A- est défini comme précédemment, par applica-
tion des méthodes connues pour obtenir un ester à partir d'un
acide, sans toucher au reste de la molécule.
Il est particulièrement avantageux d'effectuer une
- ~.
--6--
':
85~
:`
- estérification directe de l'acide de formule générale (XII)
au moyen d1un alcool de formule générale (IX) en milieu
acide anhydre, par exemple en ~
présence d'acide chlorhydrique anhydre, ou de faire réagir un
halogénure d'alcoyle sur un sel alcalin ou un sel d'ammonium
quaternaire de l'acide de formule (XII) dans un solvant organique -
; tel ~ue le benzène, le tolu~ne, l'acétone, l'éther ou le chloro-
forme, en opérant ~ une température comprise entre 20C et la
température de reflux du mélange réactionnel. Pour préparer
l'ester méthylique, il est également possible de faire réagir le
. . .
diazométhane sur l'acide de formule générale (XII), à une tempéra-
ture comprise entre -20 et 4C, en opérant dans un solvant
organique tel que l'éther.
I,'acide thiéno ~2,3-bJthiophènecarboxylique-2 et l'acide
thiéno f3,2-b~thiophènecarboxylique-2 peuvent ~tre prépar~s selon
la méthode décrite par ~. BUGGE, Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968).
Selon l'invention, les produits de formule générale ~I)
dans laquelle ~ et A sont définis comme précédemment, Rl représente
un radical hydroxy et le radical A-CO- est situé en position -4,
peuvent 8tre obtenus à partir d'un produit de formule générale
- C/ COOC~115
(XIII)
~ - Co ~ R
dans laquelle R et A sont d~finis comme précédemment et Z
repr~sente un radical cyano, éthoxycarbonyle ou acétyle, selon
les méthodes habituelles d'hydrolyse et de d~carboxylation des
e~ter~ cyanacétique, maloni~ue et acétylacétique, sans toucher au
reste de la molécule.
Cette réaction est effectuée de préférence par chauffage
à une température comprise entre 20C et la température de reflux
,~ du mélange réactionnel, dans l'eau ou dans un solvant or~anique
- _ 7 _
, . .
P85~:~L2
. :
tel que l'éthanol, en présence d'une base telle que la potasse
ou la soude ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique.
Le produit de formule générale (XIII) peut être préparé
par action d'un dérivé alcalin éventuellement préparé in situ,
d'un produit de formule générale:
R - CH - COOC2~15 (XIV)
dans laquelle R et Z sont définis comme précédemment, sur un
dérivé halogéne de formule générale:
~- X
(XV)
A - CO-- ~
dans laquelle A est défini comme précédemment et X représente un
atome dlhalogène.
On opère généralement par action du dérivé sodé du
produit de formule générale (XIV) dans un solvant organique tel que
l'hexaméthylphosphotriamide, à une température comprise entre 20 ;
et 150C.
Le produit de formule (XV) peut être obtenu par décar-
boxylation du produit de formule génerale:
~-- X
¦ 1~ (XVI)
HOCO - A - CO - ~
dans laquelle HOCO-A- et X sont définis comme précédemment.
On opère généralement en présence de cuivre, dans un
solvant tel que la quinoléine ou l'oxyde de phényle, à une tempéra-
ture comprise entre 160C et la température de reflux du mélange
réactionnel.
L'acide de formule ~XVI) peut être préparé à partir de
l'ester de formule générale:
-8-
~L~8S~Z ;
~_X
R'OCO - A - C0 - ~ (XVII)
dans laquelle R'0CO-~- et X sont définis comme précédemment, par
toute méthode connue en soi pour obtenir un acide ~ partir d'un
ester, sans toucher au reste de la molécule.
On op~re généralement dans les conditions décrites précé-
demment pour obtenir un produit de formule générale ~VII) à partir
d'un ester de formule générale (VIII).
Le produit de formule générale (XVII) peut être préparé
par action du chlorure d'halogéno-4 benzoyle correspondant sur un`
dérivé du thiénothiophène de formule générale (XI) selon une
réaction de Friedel et Crafts.
La r~action s'effectue généralement dans les conditions
décrite~ précédemment pour l'obtention d'un produit de formule
générale (II) par action d'un produit de formule générale (III)
sur le thiéno ~2,3-b~ thiophène ou sur le thiéno ~3,2-b~-thiophène.
I.e chlorure de fluoro-4 benzoyle peut être préparé selon
la méthode décrite par F. FICHTER et Coll~, Helv. Chim. Acta, 16,
1156 ~1933). ~ ;
Les chlorures de chloro-4 benæoyle, de bromo-4 benzoyle
ou d'iodo-4 benzoyle peuvent être préparés selon la méthode décrite
par H. MEYER, Monatsh. Che~., 22, 777 ~1901).
Selon l'invention les nouveaux produits de formule
g~nérale (I) pour lesquels R est défini comme précédemment, Rl
; repr~sente un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle peut être
éventuellement substituée par un radical dialcoylamino, les diffé-
; rents radicaux alcoyles pouvant contenir 1 à 4 atomes de carbone,
le radical dialcoylamino pouvant former un hétérocycle à 5 ou 6
chainons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi l'azote,
l'oxy~ène ou le soufre et le radical A-CO- étant si-tué en position
':, .
_ g _ ~ .
, '' , ~ ' ,, ,.. .1, , ' ,, '' ,' "' '', ', ' , ,' .,'' ','
~35~
-3 ou -4, peuvent être obtenus a partir des produits de formule
générale (I) pour lesquels, R étant défini comme précédemment,
Rl représente un radical hydroxy, par toute méthode connue pour
transformer un acide en un ester d'un alcool de formule générale: :
Rl H (.XVIII)
dans laquelle Rl représente un radical alcoyloxy tel que défi- :
ni précédemment, sans toucher au reste de la molécule.
Il est particulièrement avantageux de faire réagir :~
un halogénure de l'alcool de formule générale (XVIII) sur un
sel alcalin ou un sel d'ammonium de l'acide de formule généra-
d~
le ~I). On opere généralement par action ~ chlorure sur le
:~ sel de sodium de l'acide de formule générale ~I) dans un sol-
vant tel que le diméthylformamide, à une température voisine
de 25C. Lorsque l'on veut préparèr llester méthylique, il
. est également possible de faire réagir le diazométhane sur ~. .
l'acide de formule générale (I).
. Selon l'invention, les.nouveaux produits de formule :
.
générale (I) dans laquelle, R étant déEini comme précédemment,
: ~1 représente un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino
dont les parties alcoyles peuvent etre substitues par un autre
radical dialcoylamino et le radical A-CO- est situé en posi-
tion ~3 ou -4, peuvent être obtenus à partir des acides de
~ormule générale ~I) pour lesquels, R étant d~fini comme
précédemment, Rl représente un radical hydroxy, ou éventuel-
lement à partir du chlorure de ces acides, par toute méthode
connue en SQi pour obtenir un amide à partir d'un acide ou
~ de son chlorure sans toucher au reste de la molécule.
'; On opere généralement par action d'une amine sur
; l'acide de formule générale (I), en pr~sence de N,N'-carbo-
nyldiimidazole ou de dicyclohexylcarbodiimide à une tempé-
rature voisine de 25C - -
., .
-- 10 --
ou par action d'une amine sur le chlorure de l'acide de formule
g~nérale (I) ~ une température comprise entre 20 et 50C. La
réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel
que l'éther, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou le
chloroforme.
La présente invention concerne également les isomères
optiques des produits de formule générale (I) lorsque'ils existent.
Les produits de formule génerale (I) optiquement actifs
sont obtenus par dédoublement d~m prodtlit de ~ormule générale (I)
racémique par formation d'un sel optiquement actif et cristallisa-
tion~ successives.
- Ce dédoublement est généralement effectué au moyen de
~!, la D- ~ -phényléthylamine ou de la L- ~-phényléthylamine, selon
l'isomère que l'on d~sire obtenir.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent
être transformés le cas ~chéant en sels métalliques ou en sels
d'addition avec une base azotée par application des méthodes
connues en soi, ou peuvent être éventuellement transformés en
sels d'addition avec les acides, obtenus par réaction avec un
acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une c~tone,
un éther ou dans un solvant chlor~. les sels mét.alliques et de
bases azotées peuvent être obtenus par action d'une base alcaline
ou alcalino-terreuse, de l'ammonia~ue ou d'une base azotée sur les
; produits de formule générale ~I) dans un solvant approprié tel
qu'un alcool, une cétone, un éther, l'eau , le sel formé précipite,
éventuellement après concentration de sa solution, et il est
s~par~ par filtration ou d~cantation.
~'un intérêt particulier sont les produits de formule -
~én~rale (I) dans laquelle R et A-C0- sont définis comme précédem-
30 ment et Rl représente un radical hydroxy, et parmi ces produits, ; -
plus spécialement actifs sont les produits de formule générale
' , '
-- 11 ~ ,
, ~ .
~s~z ::
A - CO ~ - CH - COOH
~ R (XIX)
. ~ - .
dans laquelle R et A sont définis comme précédemment.
Les acides ~(thiéno~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3-phényl~-
2 propionique et ~(thiéno ~-3,2-b~ thiényl-2) carbonyl-3-phényl~-2
propionique sont particulièrement intéresSants. -
Les nouveaux produits de formule générale (I), leurs
lsomères optiques, et leurs sels présentent d'intéressantes pro-
priétés pharmacologiques; ils sont particulièrement actifs commeanalgésiques, antipyrétiques, inhibiteurs de l'agrégation plaquet-
taire et anti-inflammatoires. Ils sont peu toxiques.
Les activités analgésique et antithermique se manifes-
tent chez le rat à des doses comprises entre 40 et 100 mg/kg par
voie orale selon la technique de L.O.RANDALL et J.J. SELITTO ~Arch.
Int. Pharmocodyn., 111, 409 (19S7)~ modifiée par K.F. SWINGLE et
coll. ~ roc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971 ~ et à des doses
comprises entre 30 et 100 mg/kg par voie-orale selon la technique
de J.J. LOUX et coll. ~oxicol. Appl. Pharmacol. 22, 674 (1972)~.
L'ac~ivité inhibitrice cle l'agrégation plaquettaire se
maniEeste chez le .lapin à des doses comprises entre 2 et 30 mg/kg
~, . .
par voie orale selon une teahnique voisine de celle de BORN et coll.
~J. Physiol., 168, 178 l1963 ~ et à des doses comprises entre 3
et 100 mg/kg par voie orale selon une technique voisine de celle
de SILVER et coll. ~Science, 183, 1085 (1974)~.
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat
à des doses comprises entre 10 et 150 mg/kg par voie orale selon
la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL ~rch. Int. Pharmacodyn.,
4~, 185 (1963)~
Chez la souris, la toxicité aig~e est comprise entre
- 300 et 900 mg/kg ou supérieure à 900 mg/kg par voie orale.
.
-12-
.
~$~35~L~2
Pour l'emploi thérapeutique, il. peut ~tre fait usage
des nouveaux produits de formule gen~rale (I) soit ~ l'etat d'acide,
soit à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à~dire
non toxique aux doses d'utilis~tion.
Comme exemples de sels pharmaceutiquernent acceptables
peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que le
. sel de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux
alcalino-terreux, le sel d'ammonium, les sels de hases azotées
(ethanolamine, lysine), et les sels d'addition avec les acides
minéraux ~tels que chlorhydrates, sulfates, hitrates~ phosphates)
ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates,
benzoates, fumarates, maléates, théophylline-acétates, salicylates,
; phénol~htalinates, méthyl~ne-bis- ~-oxynaphtoates) ou des dérivés
de substitution de ces compos~s.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,
montrent comment l'invention peut 8tre m.ise en pratique.
Exemple 1 -
34.7 g de ~(thi~no ~2,3-b~ thi.ényl-2) carbonyl-3 phényl~-
2 propionitrile sont mis en suspension dans 122 cm3 d'un melange :
en parties égales dléthyl~neglycol et de soude 6 N. L.a suspens.ion
~ obtenue est ensuite chauffée pendant 21 heures au reflux. ~pr~s
refroidissement à 25C, le mélange r~actionnel est dilué avec 610
cm3 d'eau, additionné de o,a ~ de noir d~colorant et Eiltré. I,e
filtrat est versé goutte ~ goutte 90Us agitation dans 200 cm3
d'acide chlorhydrique 2 N en maintenant la température à 24-25C..~ On continue encore l'agitation pendant 1 heure. Le précipité ~ ,
apparu est s~par~ par filtration, lav~ en trois fois par 750 cm3
au total d'eau dist.il.l~e et s~ch~ ~OUS ~ression r~duite (20 nun de
mercure) à 25C. Après broyage, on termine le séchage sous
pression réduite ~1 mm de mercure) ~ 25C pendant 24 heures. On ~:
obtient 27.5 q de produit brut fondant à 90~, qu.i sont mis en
. solution dans 107 cm3 de méthanol, additionnés de 0.2 g de noir
: - 13 - :
. ' .
'
. . . .
: :
- " ~0~5i4~;~
.
-. colorant, et filtrés. I.. e résidu de filtration est lavé en trois
foi5 avec 32 cm3 au total de méthanol. Les solutions organiques
r~unies sont neutralisées avec 53.5 cm3 d'une solution méthanol.i-
que de méthylate de sodium 3.42 N, additionn~es de 0.5 g de noir :~
décolorant, filtrées et ~vaporées. I.e résidu obtenu, additionné
de 2.2 ~ de produit pr~paré de la même manière est recristallisé
- dans 321 cm3 de méthyléthylcétone. Après 16 heures à 5 C, les
cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés une fois par
50 cm3 de méthyléthylcétone puis en trois fois par 150 cm3 au
total d'éther éthylique, et séchés sous pression réduite (1 }~n
de mercure) à 60C pendant 24 heures puis maintenus en atmosphère
controlée à 5~Y~ d'hu~idité jusqu'~ poids constant. On obtient
ainsi 8.5 g du sel. de sod.ium de l'acide ~(thiéno ~2,3-b~ thiényl-
; 2) carbonyl-3 phényl3-2 propionique, fondant ~ 285C.
Le ~(thiéno ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3 phényl3-2
; propionitrile peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 50 g de chlorure d'alwninium anhydre dans
425 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte un
~- mélange de 23.8 g de thiéno ~2,3-~ thiophène et de 29l6 g de
20 (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile. Après 16 heures ~ 25C,
le mélange réactionnel est chauffé 40 minutes au reflux pu.is,
après refroidissement, additionné de 600 cm3 d'eau distill~e et
de 50 cm3 d'acide chlorhydri~ue 12 N. La pha9e organique est
dé~cantée et la phase aqueuse est extraite en deux fois par 200 cm3
au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléni-
~ues réun.ies sont lavées en trois ~ois par 1.,500 cm3 au total
- d'eau distill~e, puis agitées avec 50 cm3 de soude 5 N pendant
2 heures à 25 C. La phase organique est décantée, lavée en quatre
fois.par 2,000 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de
sodium anhydre, additionnée de 5 g de noir décolorant, filtrée et
. évaporée. Le résidu obtenu (43.6 g) est chromatographié sur une
colonne contenant 410 g de gel de silice (diamètre 4.8 cm, hauteur
- 14 -
~` :
~3S4~2
47 cm). On ~lue par 1,500 cm3 au total de chlorure de méthylène.
- La première fraction de 500 cm3 est éliminée, tandis que les deux
suivantes sont réunies et concentrées à sec. On obtient 16.9 g
de ~(thiéno r2,3-b7 thiényl-2) carbonyl-3) phényl~-2 propionitrile
sous forme d'une huile. Rf = 0.60 (Chromatoplaaue de silicagel ,
- solvant : chlorure de méthylène).
Le thieno [2,3-b~ thiophène peut etre préparé selon
A. BUGGE, ~cta Chem. Scand., 22, 63 ~1968).
Le (chloroformyl-3 phényl~2 propionitrile peut 8tre
préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 792.218.
Exemple 2 -
Un mélange homog~ne de 24 g d'acide (carboxy-5 thiéno
i L2,3-b~ thiényl-2) carbonyl~3 phénylacétique, 4 g de cuivre en
poudre et 100 g de sable de Fontainebleau est chauffé ~ 290 C
pendant 1 heure. Après refroidissement, la masse réactionnelle
est lavée 5 foiq avec 350 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les phases chlorométhyléniques réunies sont extraites 5 fois par
400 cm3 au total de solution aqueuse ~ 10% de carbonate de sodium.
Les liqueurs alcalines, réunies, sont agitées avec 1 g de noir
décolorant, filtrées, acidifiées jusqu'à p~ 1 par addition d'une
solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydri~ue 12 N et extraites`
3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthyl~ne. I,es soluti-
ons chlorométhyléni~ues r~unies sont séché`es sur du sulfate de
~odium anhydre et évaporées. Le résidu (17.3 g) est dissous dans
50 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution est filtrée. Après
refroidissement pendant 1 heure à 4C les cristaux apparus sont
~éparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'ac~toni-
trile glacé et s~chés sous pression r~duite ~20 mm de mercure) à
une température voisine de 20C en présence de potasse en pastillés
comme déshydratant. On obtient ainsi 10.6 g d'acide (thiéno
2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétique brut fondant à 121C.
22.6 g d'acide (thiéno ~2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3
- 15 -
:~ phénylacétique brut sont dissous dans 80 cm3 d'acétonitrile bouil-
lant. La solution est additionnée de 0.5 g de noir décolorant et
filtrée. Le filtrat est refroidi pendant 1 heure à 4C et les
cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par
15 cm3 au total d'ac~tonitrile glacé et séchés sous pression
réduite (20 mm de mercure~ à une température voisine de 20c ~n
présence de.potasse en pastilles. On obtient ai.nsi 14.6 g d'acide
(thiéno ~2~,3-b~ thi~nyl-2) carbonyl-3 ph~nylac~tique pur fondant
. à 126C. ~ :
L'acide (carboxy-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3
.. phénylacétique peut être préparé de la fa~on suivante :
: 67~5 g de ~méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl-2)
- carbonyl phénylacétate de méthyle en suspensj.on dans une solu-tion
de 49.4 g de potasse en pastilles dans 300 cm3 d'eau dist.ill~e
et 800 cm3 d'éthanol sont ag.ités d'abord pendant 17 heures ~t une
température voisine de 20C puis pendant 3 heures à 45-50C. Le ~.
volu~e du mélange réactionnel est alors réduit de moitié par
distillation sous pression réduite ~30 mm de mercure) à 45-50c
et le résidu est dilué par 1400 cm3 d'eau dist.illée. La solution
obtenue est agitée avec 2 ~ de noir d~colorant et filt~ée. Le
filtrat est aJouté goutte à ~outte à 500 cm3 d'une solution a~ueuse
. 5 N d'acide chlorh~drique refroidie au bal.n de ~:lace, la vitessQ
.: de l'addition etant régl~e de ~a~on telle ~ue la température du
milieu reste inférieure à 10C. Après repos de 17 heures 'a 4C
les cristaux apparus sont séparés par fi.ltrat.ion, lavés 3 fois
- par 300 cm3 au total d'eau distillée puis 3 fois par 90 cm3 au
total d'éthanol ~lacé et séchés à l'air à 40C. ~près broyage
au mortier, le sécha~e est terminé sous press.ion réduite (20 mm
de mercure) ~ une temp~rature voisi.ne de 20 C en pr~sence de
potasse en pastilles. On obtient ainsi 67 g d'acide (carboxy-5
thi~no ~2,3-bJ thiényl-2) carbonyl-3 phénylacet.i~tle brut fondant
à 283C.
- 16 -
,
~"
.,."~
`~ 2
T.e (méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-
3 phénylacétate de méthyle peut être préparé de la facon suivante :
~7.2 g de (méthoxycarbonyl-5 th.i~no ~2,3-b~ thi~nyl-2)
. carbonyl-3 phénylac~tonitrile sont dissous dans un mélan~e de 290cm3 de méthanol et de 575 cm3 de chlorure de méthylène. Cette
: solution, refroidie à -4C, est saturée d'acide chlorhydrique par
barbota~e, pendant 6 heures, d'un vif courant d'aci.de chlorhydrique
anhydre pui.s maintenue pendant 17 heures à 0C. Le mélan~e
re.actionnel est alors additionné de 400 cm3 d'eau di.stil]ée et ~ -
chauffé proqressivemen~ tOllt en distillant le chlorure de méthyl- . :
lène, jusqu'~ ce que la température du mélange atteigne 70C,
température qlle l'on maintient pendant une heure et demie. Après
add.ition de 250 cm3 d'eau distilIée et refroidissement pendant
1 heure à 4C les cristaux appararus sont separés par filtrat.ion,
lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée et séches à l'air.
On obtient ai.nsi 49.5 ~ de (méthoxycarbonyl-5 th.iéno ~2,3-b~
. . thiényl-2) carbonyl-3 phénylacétate de méthyle fondant ~ 152C. ~.
; I.e (m~thoxycarbonyl-S thiéno ~ ,3-bl thiényl-2) carbonyl-
3 phénylacéton.itrile peut être préparé de la façon suivante : :~
Au mélange de 49.5 g de thiéno ~,3-b~ thiophène-2
carboxylate de méthyle et de 44,8 g de chloroformyl-3 phénylacétoni-
trile dans 1,250 cm3 de chlorure de méthylène sont a~outés, par
petites ~ract.;.ons, en une heure et demie et ~ 20-30C, 167,5 g
de chlorure d'aluminium anhydre. Le m~lanye réactionnel est
agité pendant 17 heures a une température voisine de 20C puis .
- hydrolysé, avec pr~caution9, par addition lente de 500 cm3 d'unesolution aqueuse N d'ac.i.de chlorhydri~ue, la temp~rature interne
~tant maintenue vers 20C en refroidissant extérieurement par un
bain de glace. La phase aqueuse est séparée par décantation et
extraite 3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthyl~ne.
Les solutions chlorométhyléniques, réunies, sont lavées 3 fois
par 240 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de
- 17 -
~` ~ 4~2
sodium anhydre en présence de 2 ~ de noir décolorant, filtrées
et évaporées. Le résidu est repris par 250 cm3 d'acétonitrile
bouillant. Après reEroid.issement pendant 1 heure à 4C les
cristaux apparus sont séparés par :Eiltration, lavés 3 fois par
60 cm3 au total d'acétonitrile glace et séchés sous pression
réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20C en
présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 74.7 g de
(méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl-
acétonitrile fondant ~ 184C.
Le chloroformyl-3 phénylacétonitrile peut être préparé
selon la méthode décrite dans le brevet belge 792 218.
Exemple 3 - -~
14 g d'acide ~(carboxy-5 thi~no r2,3-b~ thiényl-2)
carbonyl-3 phényl3-2 propionique, 1,5 g de cuivre en poudre et
1.5 g de cuivre en tournures sont mis en suspens.ion dans 60 cm3
d'oxyde de phényle et chauffés à 250C pendant 30 minutes. Après
refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3
de chlorure de méthylène, additionné de 1 ~ de noir décolorant et
filtré. Le filtrat est extrait 3 fois par 150 cm3 au total d'une
solut.ion aqueuse de carbonate de sodium à 10% puis lavé en 2 fois
par 100 cm3 au total d'eau distillée. Les phases aqueuses r~unies
sont acidifiées ju qu'à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique
concentré 12 N et extraites 4 fois par 200 cm3 au total de
chlorure de mékhylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies
; sont lavées 3 fois par 90 cm3 au total d'eau distillée, séchées
sur sulfate de sodium anhydre et ~vaporées. On obtient ainsi
7.5 ~ d'acide ~(thi~no ~2,3-b7 -thiényl-2) carbonyl-3 ph~nyl3_2
propionique brut sous forme d'huile.
20 ~ d'acide ~(thiéno ~2,3-b7 thiényl-2) carbonyl-3
phényl~-2 propionique sont dissous dans 100 cm3 d'éthanol absolu
et additionnés de 33.5 cm3 d'une solution éthanolique 1.7 N
d'éthylate de sodium fraichement préparée. Après refroidissement
.: . ,:
~8~
pendant une heure à 4 C, les cristaux apparus sont séparés par
filtration, lav~s 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol absolu
~lacé et séchés sous pression réduite ~20 mm de mercure) à une
températllre voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles.
; On obtient ainsi 15 g du sel de sodium de l'acide ~( thieno r2~ 3-b~
thiényl-2) carbonyl-3 phényl~-2 propioni~ue fondant ~ 298C,
- L'acide t(carboxy-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3
phényl3-2 propionique peut etre préparé de la fa~on suivante :
36 g de ~( méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b~ thi~nyl-2)
carbonyl-3 phényl 3 -2 propiona~e de méthyle en solution dans un
mélange de 26.4 y de potasse en pastilles, 160 cm3 d'eau distillée
.~ .. .
et 400 cm3 d'éthanol sont agités pendant 17 heures à une tempéra-
ture voisine de 20C. La suspension formée est diluée par 800 cm3
d'eau distillée et filtrée. Le filtrat est a~ité avec 3 ~ de
noir décolorant et filtré. La solution obtenue est ajoutée goutte
à ~outte à 400 cm3 d'une solution aqueuse 5 N d'acide chlorhydri~ue
refroidie au bain de glace, la vitesse de l'addition étant réglée
de façon telle que la température du milieu reste inférieure à
10C. Le mélange réactionnel est agité encore pendant une heure
dans le bain de glace, puis les cristaux apparus sont séparés par
filtration, lav~s 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée et
séchés ~ l'air. On obtient ainsi 24.3 g d'acide ~(carboxy-5
thi~no ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3 ph~nyl~-2 propionique brut
fondant à 244C.
Ce produit est dissous dans 600 cm3 de méthanol bouillant
additionn~ de 5 g de noir d~colorant. ~pr~s filtration à chaud,
le filtrat est refroidi sous agitation jusqu'à 20C environ puis`
` refroidi à 4 C pendant une heure.
i~ Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés
2 fois par 40 cm3 au total de méthanol glacé et séchés sous
pression réduite (20 mm de mercure3 ,~ une température voisine de
20C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 12.3 g
'
-- 19 -
i
,
d'aci~e ~( carboxy-5 thiéno [2,3-b1 thiënyl-2) carbonyl -3
phényl 3 -2 propionique fondant ~ 248c.
Après concentration des eaux-mères de cristallisation
à la moitié de leur volume, refroidissement, séparation des
cristaux apparus, lavage et séchage, on peut EeCupérer 5.2 g de
produit fondant à 247C.
Le ~méthoxycarbonyl-5 thiéno [2,3-b] thiényl-2 carbonyl
-3 phényl3-2 propionate de méthyle peut être préparé de la ~açon
suivante :
46 g de ~( méthoxycarbonyl-5 thiéno r2,3-b~ thiényl-2)
carbonyl -3 phényl 3-2 propionitrile sont dissous dans un mélange
de 280 cm3 de méthanol et de 550 cm3 de chlorure de méthylène.
Cette solution refroidie par un bain de glace est saturée d'acide
chlorhydrique par barbotage, pendant deux heures et demie, d'un
vif courant d'acide chlorhydrique anhydre, pUiS maintenl~e pendant
17 heures à 4C. Le mélan~e réactionnel est alors additionné de
500 cm3 d'eau distillée et chaufé pro~ressivement, tout en
distillant le chlorure de méthylène, ~usquà ce que 1~ température
du mélange atteigne 70 C, température que l'on maintient pendant
30 minutes. Après refroidissement le mélanqe est extrait 3 fois
par 600 cm3 au total de chlorure de m~thylène. Les extraits
chlorométhyléniques réunis sont lavés 2 ~ois par 200 cm3 au total
d'eau distillée, séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés. ~'
I,e résidu huileux ~50 g) obtenu est aussitôt redissous dans 150 cm3
de méthanol bouillant. Après refroidissement, amorçage de la cris-
tallisation et repos de deux heures à 4C, les cristaux apparus
sont s~par~s par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total de
méthanol glac~ et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure)
à une température voisine de 20C en présence de potasse en pastil-
les. On obtient ainsi 40 g de ~(méthoxycarbonyl-5 thiéno l2,3-bJ
thiényl-2) carbonyl -3 phényl 3 -2 propionate de méthyle fondant
122C. ,
- 20 -
18~4~Z
Le ~tméthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b~ thi~nyl-2) carbonyl
-3 phényl 3-2 propionitrile peut être préparé de la Eaçon suivante :
Au mélange de 39.6 de thiéno ~2,3-b~ thiophène-2 carboxy-
late de m~thyle et de 38.7 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 propioni- -
trile dans 1,000 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés, par
; petites fractions, en une heure et demie et à 20C environ, 134 g
- de chlorure d'aluminium anhydre. J,e mélange réactionnel est agité
pendant 17 heures à une température voisine de 20C puis hydrolysé,
avec précautions, par addition en deux heures de 500 cm3 d'une
solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, la temp~rature interne
étant maintenue vers 20C en refroidissant extérieurement par un
bain d'eau froide. La solution chloromethylénique est séparée par
; décantion, lavée 2 fois par 1,000 cm3 au total d'eau distillée,
i sechée sur sulfate de sodium en présence de 10 g de noir décolorant,
filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans 125 cm3 d'acéto-
nitrile bouillant. ~près refroidissement, amorçage de la cristal-
lisation et repos de deux heures à 4C, les cristaux apparus sont ;
séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'acéto-
nitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure)
~ une température vois~ne de 20C, en présence de potasse en
pastilles. On obtient ainsi 46 g de ~(méthoxycarbonyl-5 thiéno
2,3-b~ thiényl-2) carbonyl -3 phényl~-2 propionitri`le ~ondant
` à 163C-
Le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile peut être
préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 792 Z18.
Le thiéno l2,3-b] thiophène-2 carboxylate de méthyle
p~Ut se préparer ~1e la façon ~uivante :
Un vif courant d'acide chlorhydrique anhydre est envoyé
- dans une suspension de 100 g d'acide thiéno ~2,3-b~ thiophène-2
ca~boxylique dans 1,360 cm3 de méthanol. Le mélange est chauffé
progressivement, en une heure environ, jusqu'à l'ébullition. On
maintient l'ébullition et le passage du courant d'acide chlorhy-
- 21 -
' ' .
859~
drique pendant 6 heures puis concentre le mélan~e reactionnel
jusqu'~ rnoiti~ de son volume par distillation du méthanol sous
pression réduite (40 mm de mercure). T.e résidu est versé dans
2 j000 cm3 d'eau distillée et extrait 4 fois par 1,000 cm3 au
total de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques
réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre, agitées
avec 3 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu
(131,5 g) est dissous dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant
et maintenu à l'ébullition pendant une heure avec 1 g de noir
décolorant. Après filtration à chaud, la solution es-t refroidie
pendant 1 heure à 4C. Les cristaux apparus sont séparés par
filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle
~lacé et séchés SOIIS pression réduite (20 mm de mercure) à une
température voisine de 20C On obtient ainsi 57.8 q de produit
Eondant ~ 101C que l'on dissout dans 400 cm3 de m~thanol bouillant
La solution est refroidie pendant une heure ~ 4C. Les cristaux
. apparus sont séparés par filtration, lav~s 2 fois par 100 cm3 au
:; total de méthanol ~lacé et séchés sous pression réduite (20 mm de
mercure) à une température voiqine de 20C en présence de potasse
en past.illes. On obtient ains.i 50 g de thiéno ~2,3-b1thiophène-2
carboxylate de méthyle fondant à 107 C.
Exemple 4 -
_ .. ... ..... ._
; 15.6 ~ d'acide ~(carboxy-5 thieno ~2,3-b~ thi~nyl-2)
car~onyl-3 phényl~-2 but~rique et 1 g de cuivre en poudre sont mis
.. en suspension dans 150 cm3 de quinoléine et chauffés à 195-200C
pendant 20 minutes puis à l'ébullition pendant 10 minutes. Après
~ refroidissement, l.e m~lange r~actionnel est add.itionné de 300 g
- de glace et de 100 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'acide
chlorhydrique 12 N, et extrait 3 fois par 600 cm3 au total de ::
chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies
sont lav~es 3 ~ois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis
extraites 2 fois par 400 cm3 au total d'une solution aqueuse 2 N
.
: - 22 -
: , . . , ~ ,: . , . . : :. .. . , . :
35~:~2 ~ ~
de soude et 3 fois par 600 cm3 au total d'eau di.still~e. Les
phases aqueu~es alcalines réunies sont acidifiées ~usqu'~ pH 1
par addition d'une solution aqueuse concentrée d'ac.ide chlorhydrique
12 N et extraites 3 fois par 450 cm3 au total de chlorure de
méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées
3 fois par 300 cm3 au total d'eau distill~e, séchées sur du
sulfate de sodium anhydre en présence de 5 g de noir décolorant,
filtrées et évapor~es. Le résidu obtenu (9.3 g) est d.issous dans ~.
70 cm3 d'acétonitrile bouillant. ~près refroidissement, amorc~age
de la cristallisation et repos de une heure à 4C, les cri.staux .
apparus sont séparés par filtration, lav~s une fois par 15 cm3
d'acétonitrille glacé et séches sous pression réduite (20 mm de
; mercure) à une température voisine de 20C en présence de potasse
en pastilles. ~n obt~ent ainsi 7.8 ~ d'acide ~(thi.~no l2,3-b~
thiényl-2) carbonyl-3 phényl~-2 butyrique brut Eondant ~ 143C.
:~ . 9 g d'acide ~(thiéno r2,3-bl thiényl-2) carbonyl-3
phényl3-2 butyrique brut sont dissous dans 80 cm3 d'acétonitrile
.
bouillant additionnés de 0.8 g de noir d~colorant. Après filtra-
tion à chaud, le filtrat est refroidi sous agitation jusqu'à 20C
environ puis refroidi.~ 4C pendant 2 heures. Les cristaux
apparus sont séparés par fi~tration, laves par 20 cm3 d'acétoni-
trile glacé et séchés sous pression rédui.te (20 mm de mercure) à
une température voisine de 20C en présence de potasse en past.illes.
On obtient ainsi 7.8 g d'acide ~thléno r2,3-b~ thi~nyl-2) carbonyl-
~ 3 phényl~_2 butyrique fondant à 147C.
Llacide ~carboxy-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-
3 ~h~nyl 3 2 butyri~ue peut être pr~par~ de la façon suivante :
L9 .1 g de ~(méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl-2)
carbonyl-3 phényl 3 z butyrate de méthyle en suspension dans un
mélange de 16.6 g de potasse en pastilles, 75 cm3 d'eau distill~e
et 200 cm3 d'éthanol sont ag.ités pendant 48 heures ~ une température
voisine de 20C. La solution formée est diluée par 300 cm3 d'eau
,
- 23 -
~al85~1~
distill~e, lavée 3 fois par 600 cm3 au total d'éther, additionnée
de 3 g de noir décolorant, filtrée et ajoutée goutte à ~outte ~
100 cm3 d'une solution aqueuse 5 N d'acide chlorhydrique refroidie
au bain de ~lace, la vitesse de l'addition étant r~glée de façon
telle que la température du milieu reste inférieure à 10 C. Les
cristaux apparus sont ensuite séparés par filtration, lavés 3 fois
par 150 cm3 au total d'eau distillée et séchés sous pression
réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20C en
- présence de potasse en pastilles. On obtient 15.8 g d'acide
; 10 ~(carboxy-5 thi~no t2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3 phényl3-2
butyrique fondant à 240C.
Le ~(méthoxycarbonyl-5 thi~no ~2,3-bJ thiényl-2)
carbonyl-3 phényl 3 -2 butyrate de méthyle peut être préparé de la
façon suivante :
20 g de ~(méthoxycarbonyl-5 thi~no r2,3-b~ thiényl-2)
carbonyl-3 phényl~-2 butyronitrile sont dissous dans un mélan~e de
300 cm3 de chlorure de méthyl~ne et de 150 cm3 de méthanol. Cette
solution refroidie par un bain de glace est saturée par barbota~e
d'un vif courant d'acide chlorh~drique anhydre pendant 4 heures,
puis maintenue 2 heures a 4C. Le mélange réactionnel, additionné
de 350 cm3 d'eau distillée, est alors chauff~ progressivement, tout
en distillant le chlorure de m~thylène, jusqu'~ ce que la tempéra-
ture du m~lange atteigne 65C, température que l'on maintient
pendant 1 heure. Après re~roidissement, le~ cristaux apparus sont
séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total de méthanol
glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une
température voi~ine de 20C en présence de potasse en pastilles.
On obtient ainsi 19.1 g de ~(méthoXycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b]
thiényi-2) carbonyl-3 phényl~-2 butyrate de méthyle fondant à
143C.
Le ~(méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl-2)
carbonyl-3 phényl~-2 butyronitrile peut être préparé de la façpn
''. :
~ 24 -
: '
:
~8S9~
suivante :
AU mélange de 15.6 g d~ thiéno [2,3-b]thiophène-2
carboxylate de méthyle et de 16.3 g de (chloroformyl-3 phényl)-2
butyronitrile dans 400 cm3 de chlorure de méthylène sont ajoutés,
par petites fractions, en une heure et à 20C environ, 53.5 g de
chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange réactionnel est agité
pendant 5 heures à une température voisine de 20C puis versé sur
600 g de glace pilée additionnés de 50 cm3 d'une solution aqueuse
concentrée d'acide chlorhydrique 12 N. La phase aqueuse, séparée
par décantation, est extra~te 2 fois par 600 cm3 au total de
chlorure de méthyl~ne. I,es solutions chlorométhyléniques réunies
sont lavées 3 ~ois par 900 cm3 au total d'eau distillée, séchées
sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et évaporées. Le
résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 d'acétonitrile bouillant.
Après refroidissement, amorc~age de la cristallisation et repos de
1 heure à 4C, les cristaux apparus sont séparés par filtration~'
lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés
SOUS pression r~duite (20 mm de mercure) ~ une température voisine
de 20C, en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi
20 9 de ~méthoxycarbonyl-5 thiéno l2,3-b] thienyl-2) carbonyl-3
phényl 3 2 butyronitrile fondant à 130C.
25.7 g de ~chloroformyl-3 ph~nyl)-2 butyronitrile bouil-
lant ~ 145C SOU9 une pression de 1 mm de mercure peuvent être
obtenus à partir de 57 g de (carboxy-3 p~ényl)-2 butyronitrile
brut selon la méthode décrite dans le brevet belge 792 218 pour
le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile.
57 g de (carboxy-3 ph~nyl)-2 butyronitrile brut, fondant
à 104C, peuvent être obtenus ~ partir de 115 g de chloro-2
benzoate de sodium et de 138 g de butyronitrile selon la méthode
décrite par E.R. BIEHL, J. Org. Chem., 31, 602 ~1966).
Exemple 5 -
__ .
12.5 g d'acide ~(carboxy-5 thiéno r2,3-b~ thiényl-2)
l 35~2
carbonyl-3 phén~ 2 hexanoique et 1 g de cuivre en poudre sont
mis en suspension dans 100 cm3 de quinoléine et chau~fés à 165C
pendant 35 minutes. Le mélange réactionnel est alors porté à
190C en 1~ minutes puis refroidi, versé dans un melange de 120 cm3
de solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12 N et de
400 cm3 de chlorure de méthylène et extrait 3 fois par 300 cm3 au
total de chlorure de méthylène. Les phases chloro~éthyléniques,
réunies, sont lavées 2 fois par 60 cm3 au total d'une solution
aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique puis 3 fois par 90 cm3 au total
d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en pré-
sence de 0.5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. On
obtient ainsi 11.8 g d'acide ~(thiéno ~,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3
phényl¦-2 hexano~que brut.
22.8 g d'acide ~(thiéno ~,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3
phényl3-2 hexanoique brut sont dissous à 50C dans une solution dè
,; , .
4 cm3 d'éthanolamine dans 140 cm3 d'eau distillée. Après refroi-
dissement, la solution trouble est agitée avec 2 g de noir décolo-
.; :
rant et filtrée. Le filtrat limpide est acidifié jusqu'à pH 1
' avec une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique 12 N
~; 20 et extrait 3 fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène.
Les phases chlorométhyléniques, réunies, sont lavées 3 fois par
150 cm3 au total d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique
puis 5 fois par 250 cm3 au to~al d'eau distillée, séchées sur
du sulfate de sodium anhydre en présence de 0.5 g de noir décolo-
rant, filtrées et évaporées. Le résidu (15 g) est dissous dans
90 cm3 dlacétonitrile bouillant et la solution est filtrée à chaud.
Après refroidissement pendant 1 heure à 4C, les cristaux apparus
sont séparés par Eiltration, lavés 3 fois par 30 cm3 au total
d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de
mercure), à une température voisine de 20C-en présence de potasse
en pastilles. On obtient ainsi 12 d'acide ~(thiéno ~ ,3-b~
thiényl-2) carbonyl-3 phényl~-2 hexanoique pur fondant ---
.
-26-
,- ~ , . ~ , ~. ,: ,,
~85g~
131C
~'acide ~(carboxy-5 thiéno ~2,3-bJ thiényl-2) carbonyl-3
phényl 3-2 hex~noique peut être pr~paré de la fa~on suivante : ,
29.6 g de ~(méthoxycarbonyl-5 thiéno r2,3-bJ thiényl-2)
carbonyl-3 phényl3-2 hexanoate de méthyle en suspension dans un
mélange de 15.5 g de potasse en pastilles, 50 cm3 d'eau distillée
et 100 cm3 d'éthanol sont agités pendant 17 heures ~ une tempéra-
ture voisine de 2QC. Les solvants sont distillés sous pression
réduite (30 mm de mercure~ à ~0-50C et le résidu est dissous dans ;~
150 cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est agitée avec 0~5 g
de noir d~colorant, filtrée et acidifiée jusqu'à pH 1 par addition
d'une solution aqueuse 5 ~ d'acide chlorhydrique. Les cristaux
apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 150 cm3 au
total d'eau distillée et séchés sous pression réduite (20 mm de
mercure) à 70C en présence de potasse en pastilles. On obtient
ainsi 28.4 g d'acide ~(carboxy-5 thi~no [2,3-b~ thiényl-2) carbo-
nyl-3 phényl3-2 hexanoique brut fondant à 208C.
Cet acide peut être purifié de la façon suivante :
1~ g d'acide ~(carboxy-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl 2)
carbonyl-3 phényl 3 -2 hexanoi~ue brut sont dissous dans 200 cm3
; d'acétone. La solution trouble obtenue est séchée ~ur du sulfate
de magnésium anhydre, filtree et evapor~e. On obtient ainsi 12.5 g
d'acide ~(carboxy-S thi~no ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3 ph~n~l~~2
hexanoi~ue purifi~ fondant à 216C.
Le ~(méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b1 thiényl-2)
carbonyl-3 ph~nyl~-2 hexanoate de méthyle peut être préparé de la
E~on suivante :
- 53.3 g de ~(méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b~ thiényl-2)
carbonyl-3 phényl~-2 hexanenitrile sont dissous dans un mélange
de 250 cm3 de méthanol et de 500 cm3 de chlorure de méthylène. -
Cette solution refroidie ~ -SC est saturée d'acide chlorhydrique
par barbotage, pendant 6 heures, d'un vif courant d'acide
,.
- 27 -
1~85~L2
. ~
chlorhydrique anhydre puis maintenue pendant 17 heures ~ 4C. Le
mélange réactionnel est alors additionné de 400 cm3 d'eau distillée
et chauffé progressivement, tout en distillant le chloru.re de
méthylène ~usqu'à ce que la température du mllieu atteiqne 70C,
température que l'on maintient pendant 2 heures. Apres refroidisse-
ment le mélange est dilué par 700 cm3 d'eau distillée et extrait
3 fois par 600 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits
: chlorométhyléniques, réunis, sont laves 3 fois par 300 cm3 au
total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre en
présence de 1 g de noir décolorant, filtrés et évaporés. Le
résidu (61 g)-est dissous dans 120 cm3 de méthanol bouillant.
: Après refroidissement pendant 1 heure à 4C, les cristaux apparus .
sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 45 cm3 au total de
méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure)
à une température voisine de 20 C en présence de potasse en
pastilles. On obtient ainsi 34.7 g de ~(méthoxycarbonyl-5 -thiéno
r2,3-b~ th.i~nyl-2) carbonyl-3 phényl~-2 hexanoate de méthyle fondant
95C.
Le ~(méthoxycarbonyl-5 thiéno ~2,3-b~-thiénYl-2) carbonyl- '
3 phényl3-2 hexanenitrile peut être préparé de la façon suivante :
Au mél~n~e de 31.7 g de thi.éno ~2,3-h~ thiophène-2
carboxylate de m~thyle et de 39.5 g de ~chloroformyl-3 phényl)-2 ~.
hexanenitrile dan~ 800 cm3 de chlorure de m~thyl~ne sont ajoutés,
par petites ~ractions, en 3 heures et à 20 C environ, 106 g de
chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 17
heures à une temp~rature voisine de 20C puis hydrolysé, avec
pr~'~cautions, par addition de 1,000 cm3 d'une solut.ion aqueuse 2 N
: d'acide chlorhydr.ique, la temp~rature interne étant maintenue
vers 10 C, en refroidissant extérieurement par un bain de glace.
La p'hase aqueuse est séparée par décantation et extra.ite 3 fois
par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les p'hases
chlorométhylén.iques réunies son-t lavées 3 fo;.s par 300 cm3 au
total d'eau distillée, s~ch~es sur du sul~ate de sodium anhydre en
28 -
, . . . . . ~. .; ..
1~5~Z
pr~senc~ de 0~5 9 de noir d~colorant, f~ltr~es et ~vaporée~. Le
r~sidu (64 g) e~t di~sou-~ dan3 150 cm3 d'ac~tonitrile bouillant et
la ~olution agit~e avec 0.5 g d~ noir d~colorant e~t filtr~e pui~
- refroidie ~ 4C pendant une heure. Le~ cristaux apparus ~ont
~éparés par filtration, lavés 3 fois par 60 cm3 au total d'acéto-
nitrile glac~ et s~ch~ sou~ pression réduite (20 mm de mercure) ~
une temp~rature voisine de 20C en pr~ence de potas3e en pa8tille8.
On obtient ain~i 53.3 g de ~(méthoxycarbonyl-5 thi~no ~ ,3-b~
thi~nyl-2) carbonyl-3 phényl 3 2 hexanenitrile fondant ~ 131 C
39.5 g de (chloroformyl-3 ph~nyl~-2 hexanenitrile bouil-
lant ~ 151-152C sou~ une pression de 0.4 ~m de mercure peuvent etre
i:
obtenu~ ~ partir de 40 g de (carboxy-3 ph~nyl)-2 hexanenitrile selon
la m~thode décrite dans le brevet belge 792 218 pour le (chlorofor-
myl-3 ph~nyl)-2 propionitrile
75 g de (carboxy-3 ph~nyl)-2 hexanenitrile fondant à 136C
peuvent ~tre obtenus ~ partir de 115 ~ de chloro-2 kenzoate de
sodium et de 194 g d'hexanenitrile selon la méthode d~crite par
; E.R. BIEHL, J. Org Chem,, 31~ 602 (196~).
~8~ea~ ~ ' ' '
16.23 ~ de ~thi~nol2,3-bJthi~nyl-2) carbonyl-4 phenyl 3 -2
m~thyl-2 malonate d'~thyle sont mi~ en suspen~ion dans un melange de
90 cm3 d'une solution aqueuse ~ 5% de soude et de 90 cm3 d'~thanol
et chauffés ~ l'ébullition pendant ~ heures. Après refroidlssement,
le mélange réactionnel est dilue par 1,000 cm3 d'eau di~till~e puis
extrait 3 fois par 600 cm3 au total d'~ther. La phase aqueuse e~t
filtr~e puis acidifi~e jusqu'~ pH 1 par addition d'une solution
aqueu~e 5 N d'acide chlorhydrique et extraite 3 fois par 600 cm3 au
total d'é~her. Les solution~ éthérées réunies sont lav~es 3 fois
par 300 cm3 au total d'eau di~tillée, s~chée~ sur du sulfate de
sodium anhydre, additionnées de 1 g de noir d~colorant, filtrées et
évapor~es. On obtient ainsi 9.9 g d'acide ~(thiéno~ ,3-b~thiényl-2)
carbonyl-4 phényl3-2 propionique brut fondant à 150C.
12~7 g d'acide ~(thi~no ~ ,3-b~ thi~nyl-2) carbonyl-4
- 29 -
~8S9L~Z
phényl~-2 propionique brut obtenus dans les conditions c;-dessus
sont dissous dans 60 cm3 d'acétonitrile bouillant additionnés de
0.2 g de noir clecolorant. Après filtration à chaud, le filtrat est
: refroidi sous agitation jusqu'~ 20 C environ puis à 4 C pendant
; 453 heures. Les cristau~ apparus sont separés par filtration,
lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'acétonitrile glacé et séchés
sous pression r~duite (20 mm de mercure) à une température voisine
de 20C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi
i 10.6 g d'acide ~(thiéno ~2,3-b7 thiényl-2) carbonyl-4 phényl3-2
propionique fondant à 150C.
Le ~(thiéno C2,3-b 7 thiényl-2) carbonyl-4 phényl~-2
méthyl-2 malonate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante :
6.2 q d'hydrure de sodium d'une dispersion à 50 % dans
l'huile minérale, préalablement lavés par du c~clohexane, sont
mis en suspension dans 472 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide distillé
et additionnés goutte ~ goutte de 22.6 g de m~thylmalonate
d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité à une température
voisine de 20C jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait
cessé, puis refroidi à 10C et purgé par passage d'un courant
d'azote sec. On ajoute 30.9 g de tfluoro-4 phényl) (thi~no
~2,3-b~ thiényl-2) c~tone, et le mélange réact~onnel est chaufé
100C pendant 10 heures. ~près refroidissement, le m~lange
r~actionnel est dilué par 945 cm3 de toluène et lavé par 4,700 cm3
d'une solution aqueuse satur~e de chlorure de sodium. La phase
aqueuse est extraite 3 fois par 1,400 cm3 au total de toluène.
, Les solutions tolu~niques réunies sont lavées 3 fois par 1,400 cm3
au total d'eau distill~e, séch~es sur sulfate de sodium anhydre,
additionnées de 1 g de noir d~colorant, filtrées et évapor~es.
On obtient ainsi 47.5 g de ~(thiéno ~2,3-b7 thiényl-2) carbonyl-4
ph~nyl~-2 mékhyl-2 malonate d'éthyle brut sous orme d'huile. Ce
produit est dissous dans 600 cm3 d'éther et filtré sur 300 g de
gel de silice. Celle-ci est lavée 4 fois par 2,400 cm3 au total
~ 30 -
~l~8S~
d'ether et les solutions étherées réuniés sont évaporées. Le
résidu obtenu (45.9 g) est chromatographié sur une colonne conte-
nant 300 g de gel de silice (diamètre 4.2 cm, hauteur 42 cm). On
élue successivement par 1,200 cm3 de cyclohexane, 600 cm3 d'un
mélange de 6 cm3 d'acétate d'éthyle et de 594 cm3 de cyclohexane,
600 cm3 d'un mélange de 12 cm3 d'acétate d'éthyle et de 588 cm3
de cyclohexane, 600 cm3 d'un mélange de 24 cm3 d'acétate d'éthyle ;~
et de 576 cm3 de cyclohexane et 1,700 cm3 d'un mélan~e de 136 cm3
d'acétate d'éthyle et de 1,564 cm3 de cyclohexane.
L'ensemble des éluats correspondants est éliminé. On
`- élue ensuite par 2,400 cm3 d'un mélange de 240 cm3 d'acétate
d'éthyle et de 2,160 cm3 de cyclohexane. L'éluat obtenu est
évaporé et le résidu (22.6 g) elst trituré dans 50 cm3 d'oxyde
d'isopropyle. Les cristaux apparus sont sépares par Eiltration,
; lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés
sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine
de 20C en présence de pota~se en pastilles. On obtient ainsi
16.5 g de ~(thi~no ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-4 phényl~-2 m~thyl-2
malonate d'éthyle fondant ~ 92C.
La (fluoro-4 phényl)(thiéno ~ ,3-b~ thiényl-2) cetone
peut être préparée de la fac,on suivante :
48.1 g d'acide (~luoro-4 benzoyl)-5 thiéno l2,3-b~
thiophènecarboxylique-2 et 8.2 g de cuivre en poudre sont mis en
sU~pens.ion dans 410 cm3 de quilon~ine et chauff~s à l'ébullition
pendant 5 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel
est additionné de 0.5 g de noir décolorant et filtré. La solution
obtenue e~t a~out~e goutte à goutte à un mélange de 620 cm3 d'eau
distill~e et de 289 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique
12 N refroidi au bain de glace, la vitessè de l'addition étant
réglée de fa~on telle que la température du milieu reste inférieure
à 10C. Le mélange réactionnel, additionné de 500 cm3 d'eau
distillée, est agité encore pendant 30 minutes dans le bain de
- 31 -
.' . .
~8~i~12
glace~ puis les cristaux apparus sont sëparés p~r Eiltration,
~ laves 4 fois par 2,000 cm3 au total d'eau distillée et séchés à
; l'air, On obtient ainsi 38.1 g de (fluoro-4 phényl) (thi~no
r2 ~ 3-b~ thiényl-2) cétone brute fondant ~ 113 C.
43 ~ de (fluoro-4 phényl) (thiéno ~2,3-b~ thiényl-2)
c~tone sont dissous dans 900 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant ;~
addi~ionné de 0.5 g de noir décolorant. Après filtration à chaud,
. .
le filtrat est refroidi sous agitation jusqu'à 20C environ pUi9
à 4C pendant 4 heures. Les cristaux apparus sont sépares par
filtration, lavés 3 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle
glacé, et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) ~ une
température voisine de 20C en présence de potasse en pastilles. :
;~ On obtient ainsi 31 g de (fluoro-4 phényl) (thiéno ~2,3-bJ thiényl-
2) cétone fondant à 117C.
L'acide (fluoro-4 benzoyl)-5 thiéno ~2,3-b~ thiophène-
carboxylique-2 peut être préparé de la fa~on suivante :
51.7 g de (fluoro-4 benzoyl)-5 -thi~no ~2,3-b~ thiophène-
2 carboxylate de méthyle en suspension dans un mélange de 23.1 g
` de potasse en pastilles, 260 cm3 d'eau distillée et 520 cm3 d'étha-
nol sont chauffés à l'ébullition pendant 90 minutes. T~e volume
du milieu réactionnel est réduit au tiers par distillation sous
pression r~duite (30 mm de mercure) ~ 40-50C. L.e résidu obtenu,
additionné de 1,000 cm3 d'une solution aqueuse 2.5 N d'acide
chlorhydrique, est chaue~ bullition pendant 10 minutes.
Après refroidissement, les cristaux apparus sont séparés par
filtration, lavés 4 fois par 2,000 cm3 au total d'eau distillée
~t ~ch~ ~ l'air. On obtient ainsi 48.1 ~ d'acide (fluoro-4
benzoyl)-5 thiéno r2,3-b~ thiophènecarboxylique-2 se sublimant à
324~ `
Le (fluoro-4 benzoyl)-5 thi~no ~2,3-b~ thiophène-2
carboxylate de méthyle peut être préparé de la facon suivante :
Au mélan~e de 40.3 g de thiëno ~2,3-~ thiophèrle-2
`~ - 32 -
~. . , . . . . .. : . . : .
~L~8~:9L2
carboxylate de méthyle et de 32.3 g de chlorure de fluoro-4
benzoyle dans 1,000 cm3 de chlorure de mé-thylène sont ajoutés,
par petites fractions, en 30 minutes et ~ 25C environ, 136 g de
chlorure d'aluminium anhydre. Le melange réactionnel est agité
pendant 3 heures à une température voisine de 20 C, puis hydrolysé,
avec précautions, par addition en 30 minutes de 500 cm3 d'une
- solution aqueuse 0.5 N d'acide chlorhydrique, la température
interne étant maintenue vers 20C en refroidissant extérieurement
par un bain d'eau froide. La solution chlorom~thyl~nique est
diluée avec 5,000 cm3 de chlorure de méthylène, sépar~e par décan-
tation, lavée 3 fois par 3,000 cm3 au total d'eau distillée, 3
fois par 1,000 cm3 au to-tal d'une solution aqueuse saturée de
bicarbonate de sodium, et à nouveau 3 fois par 3,000 cm3 au to-tal
d'eau distillée, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre en
présence de 1 g de noir décolorant, filtrée et évapor~e. J~e
résidu e~t trituré dans 250 cm3 d'éther, les cristaux apparus
sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 3?5 cm3 au total
d'éther et séchés sous pression réduite t20 mm de mercure) à une
température voisine de 20C, en présence de potasse en pastilles.
On obtien-t ainsi 51.8 g de ~fluoro-4 benzoyl)-5 thiéno r2 ~ 3-
thiophène-2 carboxylate de méthyle fondant à 220C.
Le chlorure de fluoro-4 benæoyle peut être préparé selon
F. FICHT~R et ~. ROSENZWEIG, Helv. Chim. Acta, 16, 1156 ~1933).
Exemple 7 -
32.7 g de ~(thiéno L 3,2-b1 thiényl-2) carbonyl-3 phényl~-
2 propionitrile en solution dans un mélange de 50 cm3 de solution
d~ potasse à 35 % et 200 cm3 d'éthanol son-t chauffés ~ l'ébulli-
tion pendant 6 heures, l'évolution de la réaction étant suivie par
dosage de l'ammoniac dégagé. Après refroidissement le mélange
est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) ~ 40C et
le résidu, repris par 300 cm3 d'eau distillée, est extrait 3 fois
par 150 cm3 au total d'éther. La solution aqueuse est agitée
- 33 -
S~
.. , :
avec 3 g de n(air décolorant, filtr~e, acidifi~e ju~qu'3~ pH 2
par addition d'une ~olution aqu~u~ d'acide chlorhydriq~ue 12 ~ et
extraite 4 foi~ par 280 cm3 au total d'~ther. Les extraits
~thérés, r~ ont lav~3 3 foi~ par 150 cm3 du total d'eau
di~till~e, s~ch~s ~ur du sul~ate de 80diL~n anhydr~ et ~vapor~i3. Le :
residu (23 g) e~t dis~sous dan~ 50 cm3 d' acide acétique bouillant
et la ~olution additionn~Se de 2 g de noir d~colorant est ~iltr~e -
pui8 agit~e 17 heure8 3~ t~mp~rature vo~3ine de 20C. Le~
cristaux apparu~ sont s~par~s par ~iltration, lavés par 8 cm3
d'acide ac~itic~ue froid et ~ hés ~ous pre~sion rédui~e (20 ~n ds
mercure) ~ une ~empérature voi~ine de 20& en pr~ence d2 pota~
en pa8tille8. On obtient ain3~ 9 g d'acide ~(thi~no ~3,2-b~
thi~nyl-2 ) carbonyl-~ phényl3-2 propionique fondant 3~ 133C.
Le ~ no ~3,~-b7 thiényl-2) carbonyl-3 phényl3-2
propionitrile peut atre pr~par~ d~ la ~açon suivante:
Une solution de 28 g de thi~no ~3,2-bJ thioph~ne et de
56.5 g de (chloroformyl-3 ph~nyl)-2 pxoplonitrile dan~ 500 cm3 de
chlorure de méthyl~ne est a~out~e goutte ~ g~utte, en 1 heure,
une su~pen3ion de 83.5 g de chlorure d'aluminiu~ dans 500 cm3
de chlorure de m~thyl~ne. Le m~lange est agit~ pandant 17
heures ~ une temp~rature voi4ine de 20& pUi9 ~et~ ~ur 1 kg
de glace pil~e. La solution chlorom~thyl~ni~ue, s~par~e par
d~cantation, e~t lav~e 2 foia par 600 cm3 au total dteau distil-
l~e~ 2 fois par 600 cm3 aU total d'un~ ~olution ~queu~e ~ 10 %
de car~onat~ de ~odium, 2 foi~ par 600 cm3 au to~al d'eau di~til-
1~2~ ~Ch~G sur du sulfate do ~odiwm anhyd~ et ~vapor~e. ~e
r~idu ~t repris par 600 cm3 d'~th~r, agi~ avec S g de noir d~co-
lorant et ~ltr~. Le ~iltrat est ~vapor~ et le r~idu (60 g),
dissous dan~ 200 cm3 de chlorure de m~thylane, est agité p~ndant
2 heure~ avec une solution aqueu~e N de ~oude. La pha3~ chloro-
m~thyl~nique est ~par~e par d~cantation, lav~e 3 ~ois par 300 cm3
au total d'eau distill~, q~h~e ~ur du ~ulfate de ~odium anhydre et
~vapor~. Le r~sidu (49 g) ~st di~sous dans u~ m~lange bouillant
- 34 -
85~2
-
'
de 40 cm3 d'acétate d'éthyle et de 160 cm3 d'éthanol. Après
refroidissement pendant 3 heures à 4C les cristaux apparus sont
séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'un
mélange de 20 ~ d'acétate d'éthyle et de 80% d'éthanol et séchés
sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine
de 20C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi
' ' 36D~ g de ~(thiéno f3,2-~ thiényl-2) carbonyl-3 phénylJ7-2 propio-
nitrile fondant à 75Co
Le tchloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile peut etre
préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 792 218. -
Le thiéno ~,2-b~ thiophène peut être pr~paré selon ;
A. BUGGE ~Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968)~.
~ ~_
; A une suspension de 4 g de ~ thiéno ~,3-b~ thiényl-2)
carbonyl-3 phényl? 2 propionate de sodium dans 16 cm3 de diméthyl-
formamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 1.6 g de
diéthylamino-2 chloréthane dans 16 cm3 de diméthylformamide. Après
:. .
16 heures à 25C, le mélange réactionnel est versé dans 400 cm3
d'eau distillée et extrait 3 fois par 300 cm3 au total d'éther.
Les phases éthérées réunies sont lavées par 75 cm3 d'une solution
aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis 3 fois par 300 cm3
au total cl'eau distillée, séchées sur du sulfate cle soclium anhydre
~ .,
en présence de 0.5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées.
Le résidu obtenu ~4.75 g), additionné de 3.1 g de produit préparé
de la meme façon, est dissous dans 50 cm3 d'une solution aqueuse
1 N d'acide chlorhydrique. Cette solution est lavée 3 foi6 par
175 cm3 au total d'éther, puis alcalinisée jusqulà pH 11 par
addition de 55 cm3 d'une solution aqueuse 1 N de soude. Le préci-
pité apparu est extrait 3 fois par 175 cm3 d'éther. Les solutions
éthérées réunies sont lavées 3 fois par 175 cm3 au total d'eau
distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence
de 0.5 g de noir décolorant, ~iltrées et évaporées. On obtient
-35-
~8s~a~z
. ' '
ainsi 5.3 g de ~(thiéno r2,3-b~ thlényl-2) carbon~l-3 ph~n~l3-2
propionate de diéthylamino-2 éthyle sous forme d'hllile.
4.3 g de ~(thiéno ~2,3-b7 thiényl-2) carbonyl-3
phényl3-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle sont dissous dans 15
cm3 d'éthanol absolu et additionnés d'une solution de 0.93 g d'aci~
de oxalique anhydre dans 5 cm3 d'éthanol absolu et additionnés
d'une solution de 0.93 g d'acide oxalique anhydre dans 5 cm3
d'éthanol absolu. Après 20 heures ~ 25C, les cristaux apparus ^
sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total
d'éthanol absolu ~lacé et séchés sous pression réduite (20 mm de
mercure~ ~ une température voisine de 20C en présence de potasse
en pastilles. On obtient ainsi 3.9 g d'oxalate acide du ~(thiéno
2 3-b7 thiényl-2) carbonyl-3 phényl3-2 propionate de diéthylamino 2
éthyle fondant à 120C.
F em~le 9 -
7.25 ~ d'acide ~thiéno ~2,3-bJ thi~nyl-2) carbonyl-3
phényl~-2 propionique en solution dans 70 cm3 d'éther sont
additionnés de 3.8 g de N,N'-carbonyldiimidazole. I.orsque le
d~gagement gazeux a cessé, 2.1 g de diméthylamino-2 éthylamine
en solution dans 25 cm3 d'éther sont alors ajoutés~ Après
20 heures à 2SC, le mélange réactionnel est ~vaporé. Ie résidu
dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthyl~ne, est lavé 4 fois
par 400 cm3 au total d'une solution aqueuse à 5 % de chlorure de
~odium, s~ché sur du sulfate de sodium anhydre en pr~sence de 0.5 g
de noir décolorant, filtré et évaporé. L'huile obtenue (5.4 g)
est dissoute dans 50 cm3 d'une solution aqueuse 1 ~ d'acide chlor-
hydrique. Cette solution est l~vée 3 fois par 150 cm3 au total
d'éther, puis alcalini~ée jusqu'à pH 11 par addition de 55 cm3
d'une solution aqueuse 1 N de soude. Le pr~cipité apparu est
extrait 3 fois par 150 cm3 au total de chlorure de méthylène.
- Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées 3 fois par
150 cm3 au total d'eau distillée, séchées .sur du sulfate de
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8S9~ 2
sodium anhydre en présence de 0.5 g de noir décolorant, filtrées
et évaporées. On obtient ainsi 3.3 g de N-(diméthylamino-2 éthyl)
~(thiéno ~2,3-b~ thiényl-2) carbonyl-3 phényl~-2 propionamide sous
forme d'huile.
3.8 g de N-(diméthylamino-2 éthyl) ~(thiéno ~2,3-b~
thiényl-2) carbonyl-3 ph~nyl~-2 propionamide sont dissous dans
15 cm3 d'éthanol absolu et additionnés d'une solution de 0~9 g
d'acide oxalique anhydre dahs 5 cm3 d'éthanol absolu. Après 20
heures à 25C, les cristaux apparus sont séparés par filtration,
lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'éthanol absolu glacé et séchés
sous pression réduite ~20 mm de mercure) à une température voisine
de 20C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3.4 a
d'oxalate acide de N-(dim~thylamino-2 éthyl)~(thiéno f2. 3-b~
tbiényl-2) carbonyl-3 phenyl~-2 propiona~lde fondant a 160C.
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