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386~1
: ~a pr~sente invention a pour objet un proc~dé de
préparation des nouvelles imidazolidines de formuLe générale I :
Il
~r N ' ~NH CH3 (I)
- ~3C
: 10 dans laquelle X repr~sente un atome d'oxygène ou un groupement
imino, c~st-~-dire les CO~pOS~9 dont le~ noms suivent :
~a 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phé~yl) 4,4-dim~thyl
imadazoline 2,5-dione et la 1-(3'--trifluorom~thyl 4'-nitro
ph~nyl) 4,4~dim~thyl 5-imino imidazoline 2-one.
Ces composés 90nt doués de propri~tés pharmacologiques
int~ressantes ; on a constaté notamment qu'ils inhlbaient le~
effets des androgènes sur les récepteurs p~riphériques, sans
porter atteinte au fonctionnement normal de l'hypophyse~ :
Des tests donn~ dans la partie expérimentale illus-
trent chez le rat cette activit~ anti-androgène.
Du fait de leur activite ant.i-androg~ne et de leur
innocuité sur le fonctionnement hypophysaire, les composes de
formule I peuvent 8tre utilis~s en thérapeutique, d'une part,
chez les adolescents sans craindre un arr~t de croissance,
d'autre part, chez ~es adultes sans avo~r ~ redouter certai.nq
~ effets d'une castration chimique~
- La 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl
imldazolinc 2,5-dione et la 1-(3'-tri.fluorom~thyl 4'-n:itro
phényl) 4,4-dlm~thyl 5-imino lmidazoline 2-one trouvent no-
~ tamment leur emploi comme médicament pour le trai-te~ent des
adénomes et de~ néopla~ies de la prostate, de l'hirsutisme,
de l'acné, de la séborrhée et de l'hyperpilosité~
--1-- : .
~ ` 1081~7~1
Elles peu~ent trouver également leur application dans ;
le domaine v~t~rinaire.
Elles peuvent être utilisée~ par voie parentérale,
buccale, perlinguale7 rectale ou topique.
Le~ nouvelles imidazolidines de formule générale I
peuvent être employ~es pour préparer des compositions phar-
maceutiques renfermant, ~ titre de principe actif, l~une au
moins de~dites imidazolidine~.
Ceæ compositions peuvent 8tre pr~entées sous forme
~ de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de
comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires,
de crames, de pommades et de lotions. Ces forme~ pharmaceu-
tiques sont préparées selon les m~thodes usuelle~. ~e prin-
-~ cipe actif peut être incorpor~ à des excipients habituellement
employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux
ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le
~téarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras
d'origine animale ou végétale, le~ dériv~s paraffinigues, les ~-
glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-
~ifiant~, les conserva~euræ.
` La dose usuelle, variable selon le sujet traité; et l~affection en cause, peut ~tre, par exemple, de 100 mg
à 5 g par ~our che~ l~homme, par voie orale.
~c proc~d~ de pr~paration de~ nouvelles imidazoli-
dines de formule g~nérale I, telle que définie ci-dessus, ob~et
de l~invention, est caractérisé en ce que l~on fait réagir,
en pr~sence d'une base tertiaire, l~ 2-amino 2-cyano propane
sur l~isocyanate de 3-tri~luorom~thyl 4-nitro phényle, pour
obtenir le composé de formule g~n~rale I, dans lequel X re-
prbæente un groupement imino, c~est-à-dire la 1-(3~-trifluo-
rométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-dim~thyl 5-imino imidazoline
2-one que l~n hydrolyse, le cas échéant, en milieu acide,
:
.;
; ,
~ 6751
pour obtenir le composé de formule g~nérale I, dans lequel
X repr~sente un atome d'oxyg~ne, c'est-~-dire la 1-(3'-tri-
fluorométhyl 4t-nitro phenyl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-
dione.
~a ba~e tertiaire, en préæence de laquelle est ef-
fectuée la condensation du 2-amino 2-cyano propane avec l'i-
socyanate de 3-trifluorom~thyl 4-nitro phényle, peut 8tre
notamment la pyridine, la méthyl éthyl pyridine ou la trié-
thylamine .
Cette condensation est effectu~e a~antageusement au
sein dlun ~olvant organique, tel que le tétrahydrofuranne,
l'~ther, l'éther isopropylique.
- L'acide, en pr~sence duquel est effectuée l'hydrolyse
; de la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl
5-imino imida~oline 2-one, peut 8tre notamment l'acide chlo-
rhydrique ou l'ac~de sulfurique~
~es exempl0s suivant~ illustrent llinvention æans
lui conférer, toutefois, aucun caractère limitatif.
Préparation de la 1-(~'-tri~luorométh.~l 4'-nitro
phénYl) 4, 4-dim~th.yl imidazoline 2,5-dione
Stade A : t-~ trifluorometh~l 4'-nitro ~h~n~l) 4~4-dimeth~l 5-
imino imidazoline 2-one :
_____ _____------_---- ~ : .
Dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit
49~6 g d'i~ocyanate de 3-trifluorom~th~l 4-nitro phényle, 1 cm3
de triéthylamLne, puis, rapidement, 18 g de 2-amino 2-cyano pro~
pane, agite pendant 72 heures à 20C, concentre ~ sec par
di~tlllat:lon 90US pre~ion r~duit~, chromatographie le r~sidu
sur gel de silioc en éluant avec un m~lange de chlorure de
m~thylène et d'ac~tone (8 - 2) et obtient 27 g de ~-(3'-
trifluorométhyl 4l -nitro phényl) 4,4-diméthyl 5-imino imi-
dazoline 2-one. ~ - 168C.
. ,:
_3_
. ' "
:
- : ~ , ., : . . . . . .. .. . .
8675~L
Analyse: ~12H11~3N43
Calcul~: C % 45.57 H % 3.50 N % 17.71
Trouv~ : 45.6 ~ 6 17.5 ;
Spectre I._R. (Chloroforme) ~-
Absorption à 3442 cm 1, caractéristique de ~H, aborption ~
1755 cm 1, caractéristique de C = O, absorption a 167~ cm~1,
caract~ristique de C _ N, absorptions ~ 1615 et 1595 cm 1,
caractéristlques du noyau aromatlque, absorptions ~ 1542, 1492
et 1355 cm , caract~ristiques de N02.
Stade_B i 1-~3~-trifluorométh~l 4~-nitro ~hén~ ,4-dlmeth~l
imidazoline 2 5-dione
Dans un mélange de 35 cm3 de solution aqueuse d'acide
chlorhydrique ~ 22Bé et de 35 cm3 d~eau, on introduit 10 g
i de 1- (3'-trifluorom~thyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl
5-imino imidazoline 2 one, porte la suspension au reflux pen-
dant une heure, refroidit à 20C, verse dan~ l'eau, isole, par
essorage, le précipité form~, le lave, le sèche et obtient
9.5 g de 1-(3~-trifluorom~thyl 4'-nitro phényl) 4,4-dim~thyl
imidazoline 2,5-dione. F ~ 149C. .:
Un échantillon de pureté microanalytique est obtenu
par cristalliRation dan~ thanol. F - 149C.
Anal-Y8e Cl 2HlOF3N304
~alculé : C % 45.43 H % 3.17 ~ % 17.96 N % 13~24
~rouv~ : 45.5 3-4 17.9 12.9
Spectre I. R. (Chloroforme)
Absorption à 3438 cm 1, caractéristique de ~IH, absorptions à
1792 et 173~ c~ 1, caractéristiques de C = O, absorptions à
161~, 1597 et 1501 cm~1, caract~ristiques du noyau aromatique,
absorptions à 1545, 1358 et 1349 cm 1, oaractéri~tique de N02.
ExemPle 2 : -
: On a préparé un comprimé ayant la composition suivante:
. . .
. . . .
.... . , : ~ :
7S~
~ trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-dim~thyl imi~
da~oli~e 2,5-dione ~ o~o~ 100 mg;
- - Excipient q. s. pour un comprimé termin~ ............... 300 mg.
; (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de
magnésium).
Etude pharmacolo~i~ue de la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-
nitro phényl~ 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione (~omposé A~
~es tests sont ef~ectués sur des rats Sprague--Dawley
castrés par voie scrotale 80US ane~thésie ~ ther. Le~
produits sont administrés en solution danq l'huile de sé~ame
contenant 5 % d'alcool benzyli~ue sous un volume de 0~1 ml.
A) Activite anti-andro~ène chez le rat:
Des groupes de 5 rats m~le~ castrés pesant 75 * 5 g
: reçoivent quotidiennement pendant sept jours des administrations
~imultanées par voie sous-cutanée de proplonate de testoat~rone
(50 ~ug/rat~jour~ et du produit à tester (1 mg/rat/~our).
~ Leq animaux sont ~acrifiés vingt-quatre heures apres
la dernière administration ; la prostate et les vésicules
s~minales sont prélev~es et fixées pendant vingt-quatre heures
dans une solution saline isotonique de ~ormol à 10 ~, puis
disséqu~es et pesées. L'inhibition de l'augmentation pondérale
des organes génitau~ induite par l'andro~ne permet l'appré-
ciation de l'activite anti-androg~ne du produit étudi~.
Des groupe~ t~moins ne subissent aucun traitement et
d'autres groupes reçoivent seulement le propionate de tes- ;-
to~térone ou le produit ~ tester.
Les variance~ des poids do prostate ou de v~icule~
séminales sont homogénéisée~ par trans~ormation logarithmique
~elon BART~ETT (J~ Roy. Stat. Soc., 1937, Suppl 4, 137)
~t l'homogénéité est vérifiée par le test de BARTLETT (Biométrics,
1947, ~, ~9). ~es résultats ~ont analysés par analyse facto-
rielle.
~5-
:
.. ... .. : :, . . . .
~867S~
Les valeurs rapportées dans les tableaux représentent
les moyennes accompagn~es de l'erreur type.
Les résultats suivants ont ~t~ obtenus :
., _ _ __ . . . . ;
Groupes Vé~icules séminales Prostate ventrale
(Poids en mg) (Poids en mg)
. . , ,_ ___ _, . . ___
Témoin.. ~............. .. ~ 11.5 + U.9' 16 ~ ~ 1.0
.. ~ _ ~ :
Propionate de 79.6 ~ 8.1 90.3 ~ 7O0
testost~rone.. ~o.
. ,. . , _ ___
Composé A..... ~... .... 12.3 + 0.8 15.0 ~ 1.3
'.' .. . __ .~ , .
Propionate de te~tost~- * *
rone + Compos~ A.,....... 17.2 + 2.9 4~.0 ~ ~.3
~.,' '
* Analyse factorielle p ~ 0.01
~a 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl
imidazoline 2,5-dione pro~oque une inhibition de l'augmentation
pondérale des vésicules s~mlnales de 92 ~ et'de la prostate
de 61 ~. Ce produit montre donc une bonne activité anti-an- '
drogène vis-à-vi~ du propionate de testostérone.
B) Test_d~inhibition_de l~incor~oration ~rostat_~ue de la_radio-
activite a~rès_in~ection d~une dose traceuse de ~ testostérone
chez le rat
Dcs groupes de 3 rat~ m~les ca~trés pesant 70 ~ 10 g,
castr~s depuls vlngt-quatre heures, reçoivent en injection ~ous
; cutanée 5 mg de produit à tester. Seiæe heures après, les a-
nimaux reçoivent en injection intramusculaire 10 ~Ci/100 g de
1~ testostérone (26 Ci/m mole) en'solution alcoolique. ~es
animaux sont sacrifiés une haure après ltinjection de l~hormone
~j ,;
~086P75~
; tritiée; la prostate ventrale est prélevée, rincée dans une
solution isotonique de chlorure de sodium, pes~e, puis ~olu-
bilisée par dige~tion alcaline.
~a radio-activité das échantillons est mesurée après ,;
addition de 15 ml de liquide scintillant.
~ es r~ultats obtenu~ sont exprimés en pourcentage
d~inhibition de l7incorporation de la testostérone :
___~ ... ....... .... . _ . - ... .. .... __ . . . .. ,.
Incorporation Pourcentage
Groupes
d. p. mtmg * d'inhibition
_ __ . ........ -: - ........ .....
Témoins 114 + 4 _
_ _ " , , _ _ , _ ~ , , ,....... .... ~ . ~ ', "~ " ~ ,
Compos~ A _ _
* d. p. m/mg : désintégration par minutes par mg de tissu
; proætatique ~rais.
~a 1-( 3 ~ -tri fluorométhyl 4~-nitro phényl) 4,4-diméth~l
imidazoline 2,5-dione diminue donc l'incorporation de l'hormone
tritiée dan~ la prostate.
tude pharmacolo~i~ue de la 1-(~'-tri~luoro~m~th~l 4 ~ -
ni ~ azol ne_2-one (Compos~ B~
~es te9ts sont effectués dc façon analogue a ceux
de l~exemple 3.
~es r~sultats exp~rimentaux obtenus sont résum~s dans
le~ tableaux ~uivants :
; A) Activité anti-andro~ène chez le rat :
--_ _ _ _
i
-7-
'';.
'',: , '
.
: ~ , . . . .. .
~ 8675~
_ . . _ _ :. .
Vésicules séminales Prostate ventrale
Groupe 8 ( Po ids ~n mg) (Poids en mg)
_ .
Témoin 7.7 ~ 0.7 11.9 ~ 0.7
.' __ _ ~
Propionate des
testostérone 100~3 + 6.1 105.6 + 5.o
~ . ~_ ~ -
: Composé B 10.9 + 1.1 14c5 ~ 0.4
. ~
Propionate de testo~- 29.1 + 3.5* 66 A 3 ~ 5~5
térone + Compos~ B
.
,, -' ~ . . " _ _
* Analyse factorielle p ~ 0,01
La 1-(3'-tri~luorométhyl 4~ -nitro phényl) 4,4-dim~thyl
5-imino imidazoline 2-one provo~ue une inhibition de l'augmen-
tation pondérale des vésicules ~ém~nales de 77 % et de la pros-
tate de 43 ~o. Ce produit montre donc une bonne activité anti-
androgène vis-~-vis du propionate de te~tostérone.
~) ~est d'inhibition de l~incor~oration de la radio-activité
____________________________ _____________ ______________
a~ras iniection d~une dose traceuse de ~H-testostérone chez
-- ----------------________~_________
: le rat :
________
~ . ~ . ,
. Incorporation Pourcentage
Groupes
d. p. m/mg* d'inhibition
, __ __ . . _,
T~moln......... ~...... ~...... 138 + 8 _
". . , . ..
Compos~ B ~ >.~O~ 80 + 9 42
` 3 ~ _ . -
. -8-
; , .
- ~0 ~ 6 ~ ~ ~
* d. p. mJmg : désintégration par minute par mg de tissu
prostatique frais. ~: :
Conclusion:
. ~. . . . ..
La 1- (3~ -trifluorométhyl 4~-nitro phényl) 494-
dim~thyl 5-imino imidazoline 2-one diminue donc llincorporation -~
de l'hormone tritiée dans la prostate.
~: ,
~0
': ' ~`''
"' ~'.
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.~ -,
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' ' ,,' '
.~ ~, .,
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