Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~7~
~ a présente i~e~tio~ a pour objet de ~ouveaux
d~riv~s N-substitu~ de la ph~nyl-plpsridine de formule
gén~rale (I):
R
N
Y-~ '
-. X-~
.
dan~ laquelle ~ repr~e~te un atome d'hydrog~ne ou un radical
ac~le re~erma~t de 2 ~ 6 atome~ de carbone ~t R représente un
radical alco~le re~ferma~t de l ~ 5 atome~ de carbo~e, u~
radical alc~nyle ren~erman~ de 2 ~ 5 atome~ d~ carbone ou un
radical ph~nyl alcoyle do~t le radioal alcoyle renferme de l
atomes de oarbone, leur~ ~el~ d'addition aveo les acides
min~raux ou organique3 pharma¢sutiqueme~t ac¢eptable~, ai~
qu'un proa~ pour leur pr~paration.
Da~s la formule g~nérale (I) et dans ce qui suit~ le
terme radical acyle re~ermant ds 2 ~ 6 atomes de carbo~e peut 20 d~si~ner, p~r exemple, un radical ac~tyle, propionyle, ~-butyryle,
i~obutyryle, ~-valéryle ou pi~alo~le; le t~rme radi¢al alooyle
ren~ermant de 1 ~ 5 atome~ de carbo~e p~ut d~igner, par exemple,
un radioal m~thyleJ ~th~le, propyle, isoprop~le, butyle, i~obu-
tylQ ou pentyle; l~ terme alc~.n~le re~ermant de 2 ~ 5 atom~s de ::
carbo~e p~ut désigner, par exemple, le radical vinyle ou allyle;
. le terme radi¢al ph~l alcoyle dont le radical alooyle renferme
de 1 ~ 3 atome~ ~e carbo~e peut d~lgner, par exemple~ un radical :
benzyle7 phénéthyle ou ph~nyl~2 propyle.
~es ~el~ d'additio~ avec le~ acide~ mi~éraux ou
3 organiques pharmaceutiqueme~t acceptables peuve~t 8tre, par
~xemple~ le~ sels form~ avec les aoide~ ~hlorhydrique, bromhy- :-
drique~ iodhydri~ue, nitri~ue, 3u~furique, phosphori~u~,
; ! 7 :~ 9~L
ac~tigue3 mal~lqus, :Eumariq~ ucoi~iqua, tartrique, citrique;
oxalique ou m~tha~eaulfoniq~le.
:. Parm~ le~ produit~ de la pr~e~te i~ventiol~, o~ pe~t
. . ¢i~er notamme~t le8 d~riv~ r~pondant 3. la formule gé~rale (I)
ci-des~us, ain~i que le~ els d'additio~ a~ec les acide~
raux ou organique~, îormule d~ laq~elle X a la ~ ifica-
tio~ d~ diqu~e et R re~?ré~e:nte ~ radical m~thyle, éth~le~
propyle, isopropyle, allyl8, ben~yle ou ph~néthyle~
Parmi ce~ derllier~ produit~, o~ retia~t plu~ particu-
- 10 liareme:nt les derivés r~poDda~t ~ la formule gé~rale (I) ci-
de~u~ da~ laquelle X repré~e~te un ato~e d'hydrog~e ou un :~
radical ac~tyla ou pivaloyle et R représe~te ~n radical m~thyle,
~thyle, prop~le, i~propyle, all~le, benz~le ou ph~n~thy~e,
ain~i ~ue leur~ sel~ dtadditio~ avec les acid~ min~raux ou
orga~iqu~
On peut citer ~otamment le~ produits d~crits dans les
exomples.
Selo~ l'inve~tion, le~ ~ouveaux d~riv~ de formule (I),
ain~i que leur~ sel~, ~o~t prépar~ par un prooédé caract~ri~
en ce que l'o~ fait r~agir de ltacide bromhydrique sur un pro- :
; duit de form~le (II): .
.: R
,''' ~ `.
a~3 o i (II)
; CH3-
,"' ' .
. dans laquelle R a l~ ~igni.fication d~ indiqu~e pour obtenir
un d~riv~ de ~ormule (IA):
. .
' ;
: ;
R
H0
~- ~ou~ form0 de bromh~drate~ ~ormul~ dans laquelle R a la signi-
: ficatio~ d~ diqu~e et que :
- ~oit o~ i~o~e ledit dériv~ de ~ormule (I~) sous
- ~orme de ~romh~drate ou aloalini~e pour obte~ir la ba~e corre~-
pondante et, le cas ~ch~ant, ~alifie cette derni~re;
- ~oit on ~ait r~agir ledit ~érivé de ~ormule (IA) .;
~ou~ for~e de ~el avec un anh~dride d~acide d~ ~ormule (III):
'!~" (~ )2 (III)
dan~ la~uelle X' repr~e~t~ un radical ~cyle re~rmant de 2
6 atome~ do carbone ou a~ec un halog~nure d~acyle de ~oxmule
(IV~ : :
H~l-X' (IV) :: -
. .
dan3 la~uelle ~1 repr~s~ts un atome de chlore ou de brome et
X~ a la ~ignifio~tio~ d~ indiqu~e, e~ p~0e.nce d'u~ acide
fort, pour obte~ir un dériv~ de ~ormul~ (IB) :
R
X'-0 ~ (IB)
\~/
IJ
x-~/~/ .
. ~:
BOUS form~ de sal, ~ormul2 dan~ la~uelle X' et R ~t la signi- :
.; ~ication d~ diqu~e et ~U2 l'o~ i901e ledit d~riv~ de formu- ~
le ~ ou~ ~oxme de ~el ou al~ali~i~e pour obtenir 1 ba~e ~:.
_ 3 _ ~.
: .
corra~po~dante et, ~i d~ir~, ~alifie cette der~i~r0.
Dans le~ oonditions pr~f~re~tielle~ de ml~e e~ oeuvre
de l'i.~vention, le proc~d~ de préparatio~ ci-dess~s décrit e~t
r~ali~ de la façon su~Yante: :
a) La réaction de l~a¢lde bromhydriq~e sur le produit
de formule (II) e~t e~ectu~e au r~flux pe~dant uDe ~ ci~q
heure~ au mo~en d'u:ne ~lution ~03~c~trée d'acide bromh~drigue;
b ) I a r~actio:n du produi t de ~or~:Le ( I~ ) 80U~ f orme
de bromhydrate ave~ U;3 a~hydride d'acide de formu:Le (III) c~t .-
e~feetuée ~ tempél~ature ambiantc9 en pré~e~oe d'un acétate
CaliD~ tel que l'~c~tate de ~odium;
c) ~a r~actio~ du pxoduit de fo~mule (IA) ~ou~ forme
~: de bromhydrate avec un bromure d'acyle de formula (IV) eæt
e~fectu~e e~ pr~ence d'un acide ~ort, tel que l'acide tri~luo-
rac~tique;
d) ~es bro ~ drate~ des produit3 de formule (IA) et
le~ sel3 de~ p~oduit~ de ~ormule (IB) peuve~t être tran~ormés
en base libres par action d'une base ~aible, telle qu'un bicar-
bonate alcalin.
Les d~riv~ ~e formule (I) pr~sertent un caraot~re
basique. 0~ peut ~van~ageu~em~nt pr~parer les sel~ dladditio~
de~ d~ri~ de ~ormule (I), e~ ~ai~ant r~aglr e~ proportions
~en~ibleme~t ~toéohlométrique~, un a¢ide mi~ral oU orga~ique
~. pharmaaeu~tiqu~m~t acceptable a~ea l~sd~ts déri~é~. ~es
bromhydrate~ des produits de formule (I~) et le~ ~el~ des pro-
duit~ de ~ormul~ ) peuvent avanta~eusement 8tre pr~par~s
~an~ i~oler les ba~es ~orre~pondante~.
~es produits d~ la pré~e~te i~entio~ poss~dent de
tras i~t~re~antes propr~tés pharmacologiques; il5 ~ont dou~s
notamme~t de remarquables propri~té~ dopaminergique~ su~cepti-
ble~ d'8tre mise~ ~ pro~t dan~ le traiteme~t des syndr8m~3
nsutrologique~ d'origine~ extrapyramidale~.
: - 4
"' : '
7 1~ ~
Certain~ produits et ~otamme~t la N-be~zyl ~-(3',
4'-diac~toxy ph~nyl) pipéridi~e et la ~ phé~ylj ~th~l 3-(3',
4' -dihydroxy phé.nyl) pipéridine et leurs sel~ po~dent, en
outre, d'i~t~re~santes propri~té3 hypote~sives.
Cee propriét~s ~o~t illustr~es plu~ loin dan~ la par-
:- tie exp~rime~tale.
Ces propri~t~ ju~tifie~t l'utilisation de~ d~r~é~
d~ formule (I) et de leur~ ~el~, ~ titre de m~dicame~t~. -
Ai~i, l'on peut employer, ~ titre de m~dicame~ts9- 10 les dériv~ N-3~b3titués de la ph~nyl pipéridine~ tel~ que dé~
~i3 par la formule (I), ain~i que 1eB sels d~ddition ave¢ le~
acide~ pharmaceutiquement acceptables desdit~ dérivés.
Parmi ces m~dicament~, o~ retie~t, de pré~ére~ce, les
médi¢aments constitu~s par les n~ea~x d~rivé~ N-sub~titués
de la phe~yl pipéridine xépo~dant ~ la ~ormule (I)9 dan~ la- .
quelle X a la signifioati~n dé~a indiqu~2 et R repr~sente un :.
radical méthyle, éth~le, propyle, i~opropyle, allyle, be~zyle .:
ou ph~n~t~yle, ai~si que par laurs sal~ d'addition avec le~
acide~ pharmaceuti~uement acceptab~es.
Parmi ceu~-ci, on retie~t notamment ceux r~pondant
; ~ la formul~ (I), dan~ laquelle X repré~snte un atome d~hydro-
. g~ne ou un radical acét~le ou pi~aloyle, ainsi ~ue leurs ~el~ ;
; . d'addition avec les acidcs pharmaceutiqueme~ acceptable~. ;
Parm~ ce~ dernier~, o.n r~tient tout particulièrement ..
le~ produit~ do~t le8 ~om~ ~uive~t :
- ~a bromhydrate d~ la N-méthyl 3-(3~,4'-dihydroxy
ph~l) pip~ridine ;
- ~oxalate de la ~-~éthyl ~-(3', ~'-diac~toxy ph~nyl)
. pip~rid~ne ;
- ~e bromhydrate de la ~-~thyl 3-(3'7 4'-dihydroxy
ph~n~l3 pip~ridi~e ;
e bromhydrate de la N-propyl ~-(3', 4'-dihydroxy
. 5 ~
phé~yl? pipéridixle;
- - I,'oxalate de la N-be~yl 3-(3', 4~-dih~droxy ph~nyl)
pip~ridi~e ;
- ~'oxalate de la ~-ben~yl ~-(3', 4'-diacétoxy ~h~nyl)
pip~ridine ;
- Le fumarate de la N-(~ ph~yl) ~thyl 3-(3', 4'-
dihydroxy ph~nyl) pip~ridi~ ;
: ~ ~'oxalate d~ la N-propyl 3-(39, 4'-diaoétoxyphé~yl)
pip~ridine ;
- ~e bromhydrate de la N-isopropyl 3-(3', ~'-dihydr~
xyph~nyl) pip~ridi~a ;
e bromh~aratc de la N-allyl 3-(3', 4'-dihydroxy-
ph~nyl) pipéridi~e.
Le~ médicame~t~ con~titu~ ~ar le~ d~riv~s N-substi-
tués de la ph~nyl-pip~ridi~e, talæ que d~fi~is par la ~ormule tI)
et le~ ~els d'additio~ a~ec le~ a¢ide~ pharmaceu~iquement ac¢ep- :
tables de~dits d~rivé~, trouvent, par exemple, leur emploi da~s
le traiteme~t de la maladie de Parkin~o~, dan~ le traitem2~t
de~ ~y~dr8me~ parki~sonie~ post-e~c~phalitigue~, des syndr8mes
parkin~onie~s d'origi~e art~rio~cl~reuse ou d'~tiolo~ie toxi~ue.
Ceux dou~ de propri~t~ hypoten~ives peuvent, en
outre, ~tre utilis~ dans le traite~ont de l~hyperten~io~.
~ a dose u~uelle, variabl~ selo~ la produi~ utili~é,
le su~et trait~ et l'a~ectio~ en~.cause peut être, par exemple,
de 10 mg ~ 1 g par ~our, par ~oie orale chez l'homme.
~ e~ nouveaux dérivés N-~ub~titués de la ph~nyl-pip~ri-
di~e de ~ormule (I), ain~ que leurs ~els d'additio~ avec les
acides pharmaoeutiqueme~t aoceptables, peuYe~t 8tre empl~s
pour préparer de~ compo~itio~s pharmaceutique3 re~rmant,
~ 30 titre de pri~cipe actif9 l'un au moin~ de~dits dériv~s ou l'un
;l au moi~ de~dit~ ~els.
Ainsi, ~ titr2 de m~di~ame~ts, les dériv~s r~p0ndant
.,
.: - 6 -
.
i`
la formule (I) et leur~ sel~ d'addition avec les acide~
pharmaceutiquement acceptables peuve~t 8tre i~corpor~s da~s
de~ compo~itio~s pharmac~utiques desti~es ~ la ~oie dige~tive
ou pare~t~rale.
Ces compo~itio~ p~ar~aceutiques peu~e~t 8tre, par
exemple, solide~ ou liquide~ et ~e pr~sente~ ~ou~ le~ forme~
pharmaceutique~ couramme~t utilis~e~ e~ m~decine humai~e, comme
par exemple, le~ comprim~ mple~ ou dragéi~ié~, le~ g~lule~,
le~ capsule~ 7 les graDulés, le~ suppo~itoire~ 9 les pr~paratiQ~æ
injectableæ; elle~ ~o~t pr~par~es ~elon les méthodes usuelles. ~ :
~e QU le~ pri~cipe~ aotif~ peuvent y 8tre i~corpor~ ~ de~ exci-
pia~t~ habituelleme.nt employ~s dans ces oompositio~s pharmaceuti-
ques, tel~ que le talc, la gomme arabi~ue, le lactose, l'amido~,
le st~ar.ate de magné~ium, le beurre de cacao~ le~ véhicule~
aqueux ou no~, le~ corp~ gras d'origi~e anlmale ou ~ég~tale,
le~ d~ri~s paraffi~iques, le~ glycols, les divers agents
moui.Llant3, di~per~a~t~ ou ~mul~ifia~t~, le~ co~servateur~.
I.es produits de formule (II), dans la~uelle R a la
~ignification d~ diqu~e, peuvent 8tre pr~par~s en ~aisant
réagir UD produit de formule (V):
aIl3-o ~ ~ (v)
; \~
; CH -O ~
. .
a~ec un halo~nur~ d~ formule (VI) : ~
.
Hal-R (YI)
dan~ laquelle Hal repr~ente un atome de ¢hlore, de brome ou
d9iode et R a la ~igni~ication d~ di~u~eO
~es produit~ de ~ormule (II)? da~s la~uelle R repr~ -
., .
.~e~te un radical m~thyle, peuvent egaleme~t ~tre pr~paré~ par
. ~ .
-- 7 --
`
.
c o~den~ation d' ald~h~de ~or~nique sur tm produit de formule (V)
~uivie immédiatement d'u~e r~ductio.~ par le ¢yano bo:rohydxure
de sodium da~ l'ac~t~nitrile an milieu acide.
~ e~ produit~ de formule (II), da~ laquelle R repr~sen-
te u~ radical alcoyle renfer~t de 2 ~ 5 a~ome~ de carbo:ne,
p~uve:lt ~galeme~ être pr~par~s en fai~ t r~agir u~ produit de
~ormule (V~ avec un ohlorure d'acyle de formule (VII):
Cl-C 0-R ' ( VII )
da~ laquslle R~ repr~se~te u~ radical alcoyle renf~rm~nt de 1
~ 4 atome~ de ¢arbone, pour obtenlr u~ prodult de formllle (VIII):
I 0-R'
; . ~N~
~, ~J ( VIII )
CH3-0/~
da~ laquelle R~ a la signification dé~à i~diqu~e, puis e~ r~du:L-
sant ce der~7ier au moyen de l'hydrure de lithium et d'aluml~
~o , au sel~ du t~trahydrofural~ne.
~ a~ produit~ d~ formule (II), da~ laquelle R représ~-
te un radical b~.nzyl0, peuYent ~galement ê tre pr~par~ ~elon le
pxoc~dé indlqu~ dan3 la demande Canadienne No. 252,419 du 13
mai I976. Ce procédé est essentiellement caract~risé en ce
que l'on fa.it r~agir un d~riv~ du bromo benzène de formule:
: , aH3_o . .
.':1 ' . \~ .
:' , Q/l~,J , . .
.;., .
30 avec du magn~ m au sein d'un ~ther a~hydre pour obte~ir le
dériv~ iell de ~ormule:
., I
-- 8 --
CH3-O /Mg~
,~
CH~j-O
~ait r~agir ce der~ier avec la N~-benzyl pip~ridi~e de for~le:
' '' ~
~
0~ '' `' '
pour obte~ir le d~rivé de formul~:
a~2~
CH3- HO ~i
OH3-o/\~
~,
d~hydrate ce der~ier au moya:n d'u~ aoide ~ort pour obte.n~r le
produit de formule:
N
3~,~
. 30 3
.~ '
' '''
_ 9_ .
i
,. .: . . , ,. . ... . . : . ., . . ~ , . ,. . . : . . . .
: dana laquelle le t~lt poi~till~ repr~æente une doubl~ liaiso.n
en 2,3 ou en 3,4 de la pipéridi~e e~ r~duit c~ der~ier au
moyen de l'hydrog~ne, e~ pr~e~ce d'un cataly~eur, tel que le
palladium ou l'hydroxyde de palladium, au ~ein dtun ac~tate
d'alcoyle, tel que l'ac~tate d'~thyle, pour obtenir u~ produit
de formule (II), dan~ la~uelle R repré~eDt~ un radioal b~n~yle.
Le proc~d~ de l'i~rentio~ perm~t d'obte~ir, ~ titxe
de produit~ i~du~triel~ nou~eau~, utiles notam~t pour la
préparation des d~rî~ r~ponda~t ~ la formule (I):
- ~a N-propionyl 3-(3', 4'-dim~thoxyph~yl) pip~ridi~s;
- ~a N ~thyl 3-(3',4'-diméthoxyph~yl) pip~ridi~e;
~a N propyl 3-(3', 4'-diméthoxyphényl) pipéridine;
- ~a N~ ph~yl) ~thyl-3-(3~ dim~thoxyphé~yl)
pipéridine;
- ~a ~-allyl 3-(3', 4'-dim~thoxyph~nyl) piperidine, et
- ~a N-i~oprop~l 3-(3', 4'-dlmethox~yphé;rlyl) pipéridlne~
Il va 8tre do~é maintenant, ~ titre ~o~ limitatif,
des Qxemples de mi8e e~ o~uvre de l'inve~tion.
E2EMP~ 1: :B mh.rdrate de ~ 3 ~ b ~ o v ph~
~0 piP~ridine
On chauffe au re~lux pendant 1 heure un mélange de 8 g
de chlorhydrat~ de N-m~th~l 3~ , 4' dim~tho~y ph~yl) p~p~ri-
di~e da~ 40 cm3 d'æcide bromhydrique ~ 66 ~, distille à sec
~ou~ pre~ion r~duite, redis~out le r~du dan~ thanol ~
~.
chaud, re~roidit e~ es~ore le~ cri~tawc formé~. 0~ obtient
- 2,49 g de produit a~te~du. F = 190C.
C12H~LsBrN2
Calcul~ : C % 50,01 H ~ 6,30 Br % 27~73 ~ % 4,86
Trouv~ : 49~9 693 2794 4,7
~e chlorhydrate de N-m~thyl 3-(3', 4'-dim~thoxy phé~yl)
pipéridi~e, utilisé au départ de l'exemple l, e~t obte~u de la
m~niere ~uivante :
, . . .
-- 10 --
Stade A : N-benz~ (3'g 4'-dim~tho~y_ph~nyl)_3-h~dro~y_pip_ri- :
dine.
a) Pr~ arati~ du magné~ien du _-bromo ~,4-dim~thox~
beDz~ne.
-- -- _ _
::: On introduit 8925 g de magn~sium dan~ 40 cm3 de t~tra-
hydrofura~e, ajoute quelqu~ goutt2~ d'u~e ~olutio~ de 75 g de -~
l-bromo 3,4 dim~thoxy be~z~ne danæ llO cm3 de t~trahydro~ura~e
et un cristal d'iode, pui~ r~¢hau~fe légèrement le m~lange et
.
introduit le reste de la solution du d~rlv~ brom~ en mai~tenant 10 au reflux. Om pour~uit le reflux pz.~dant 1 heure, puis lai~se
a~ repo~ ~ 20C.
. b) Conden~ation_:
0~ a~oute lentement e~ re~roid~s~ant, 2Q g dc N-
benzyl 3-pipéridi~e dan~ 100 o~3 de tétxahydro~uranDe a 150 cm3
de la ~olution de magnésien pr~par~e ci-de~sus. 0~ a~ite pe~dant
1 h~ure ~ 20C, puis pendant 2 heure~ ~ 50C, refroidit et a~oute ..
le~teme~t 250 cm~ de solutio~ aqueu~e satur~e de chlorure d'ammo-
: nium. O.n e~trait ~ l'a~tate dl~thyle, sache et evapore de
. .
~ ~olva~t. On repre~d 18 r~ du ~ l'ac~tate d'~thylet extralt ~ .
i
; 20 l'acid~ chlorhydrique 2N, alcalini~e ~et extrait ~ la ~oude,
pui~ extrait de nouveau ~ l'ac~tat~ dl~t~yle, On ~ache et
évapore lo ~olrant~ 0~ chromatographi~ 1~ pxoduit brut ~ur
~ilic~ 0n ~lua~t au m~lange ¢~olohe~ane-chloro~orme, bri~thy-
lamine (85 - 10 - 5) et obtient 2798 g de produit atte~du.
Stade B : N-be~z21_3-(3' 4'_dim~th~_ph~_yl) 1,2,5,6 et_(l,4,~,
6) -t~_rah~dro_p~r_dl~e : '.
.!, ' 0~ porte au reflux pe~dant 2 heures u~ m~lange de 2 g
de N-be~zyl 3-(3~, 4~-dim~thoxy ph~nyl) ~-hydroxy pip~ridi~e et
20 cm3 d'a~ide ¢hlorhydrlque 2N, ver~e ~ur de la glace, alcalini~e
a la ~ouds, e~trait au chlorure de m~thyl~De, ~ache et ~vapore
le ~olvant. On obtie~t 1974 g de prodult atten~u ~ous forme ~ :
d'un m~lange d'i~omarea ~ 2~3 et ~ 3'4 , que l'~on peut ~parer
.
37
~`
par chromatographie 5ur ~ilice daDs le m~lange cyclohexane-chloro-
forme-tri~thylamine (85 - 10 - 5). On obtie~t 0?66 g d'isoma~e
~ 3~4 et 0,9~ g d~isom~re ~ ~3.
St~d~ C : _-(3',_4'-dimé_h_x~ ~h_~ idi~e.
0~ introduit 900 mg de char~o~ aoti~ palladi~ ~ 10 %
dans 36 cm3 d~éthanol et on 8e place souæ atmosphare dlhydroea~ec
- On i~troauit ensuite 1,8 g de m~lan~ d'i~omares ~ 2~3 et
3'4 obteDu au stade B et poursuit l'hydrog~nation ~u~u'~
fin d'absorption. On filtre le catal~seur et ~vapore le solva~t~
~O Om obtient 1,1 g de produit attendu.
Stade D : Chlorh~drate de ~-m~_h~1_3_(3'~ 4'-d_m_thoxy_ph~yl)~
~i~éridi~e_:
On agite pe~dant 10 mi~ute~ ~ 20C, un m~lang~ de
2,85 g de 3-(3~, 4'-dim~thoxy phé~yl) pip~ridi~e, 50 cm3 d'acé-
to~itrlle et 7,15 ¢m3 d'aldéhyde ~ormi~ue ~ 30 %, a~oute 1,33 g
de cyanoborohyarure de sQdium, pui~ 0,72 cm3 d~acide a¢étique.
On mai~tie~t 80U9 agitation ~ 20C pendant 1 heure, pul~ dilue
par 100 cm3 de ~oude IN. On extrait ~ l'ao~tate d'~thyle, uaohe
'~ et ~vapoxe ~ ~ec.
: 20 G~ dis~ut le ré~idu dan~ 40 cm3 d'ac~tate dl~thyle,
ajuute lantemeDt une 301utio~ satur~e d'aoide chlorhy~ri~ue
*an~ l~ac~tate d'~th~le ~u~qu~ la cri~tallisatio~, pui~ r~roi-
dit, e~ore et s~che le produit obtenu. On obtie~t 3,02 g d~
p~oduit atteMdu. F ~ 211C
EXEMPIE 2: Oxa:Late de N-mét~l 3-~', 4'-diacétoxy~h ~rl~
:'
on m~la~ge 7,55 g de bromhydrate de ~-m~thyl 3-(3',
4'-dihydroxy ph~nyl) pip~ridine et 95 om3 dta~hydride acétique,
re~roldit ~ 15C, ajoute 8,6 g d'ac~tat~ de ~odium, a~ite pendant
; 30 2 he~res, pui~ filtre et ~apore ~ sec sous pres~ion r~duite.
- On dissou~ le r~sid~ dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute une solutio~
de 3,2 g d~acide oxalique dan~ 30 cm3 d~thanol et apr~æ la
.
- 12 _
.. . . .
,. , ,' '' ~ '
; .
cris taLl isatioll, o~ e~ore 1~ produit ~orm~ . Apr~ recri~tal-
lisat~on da~s l'~tha~ol, on obtie:r~t 192 g de produit atte~du.
F = 171C.
aly~e C18H2 3NO~
Calcul~: C q~ 56,7 H% 6908 N % 3,67
Trou~é ; 56 y 4 6, 3 ~, 5
~: ~drate de N-~th~' dihydrox~yl)
On porte au ref:Lwc pendant ~e h~are u~ m~ ge de
5,9 g de ~ ~t}~rl 3_(3t, 4'-dim~tho~y phé~yl) pip~rid~e et 30
cm~ d'acide bromh;y~r~ ~ue ~ 66 %, pui~ ~vapore ~ se~ ~ou~ pres3io~ .
r~duit~, recristalli~e le r~sidu da~ thanol ~t obtie~t 5, 9 g
de produit atte:ndu. F - 207C.
; ~Anal~9e ; C~ 3H20Br~2
Calcul~: C % 51,67 H 5i~ 6,67 Br % 26,44 N % 4,63
~rouvé : 51,4 6,9 26,7 4,7
~ a N ~thyl 3-(3', 4'-diméthoxy ph~nyl) pip~ridlne,
utilis~e au d~part de l'e~emple 3, e~t obte~ue de la maniare
sui~ant~ :
- 20 Stade A : N-ac~t~l 3-(3' 4'-dimetho_y_ph~yl)_p~p_ridi~e ~
:` 0~ agite pendant une heure ~ 20C u~ m~lange d~ 8 g
-` de 3-(3', 4~-diméthoxy phé~yl) pip~ridine, 80 cm3 de benzane
;. et 3,6 cm3 d'anhydride ac~ti~ue. 0~ dilue e~uit~ par 100 cm3
d'ea~ e~ a~ute 50 cm3 d~e solution aqueu~ ~atur~e de bicar-
bo~ate de ~odium. On agite pe~dant une heure, décante9 r~ex-
trait ~ l'ac~tate d~thyle, lar~ le~ phases organiques ~ l~eau?
~che et ~vapore le~ ~ol~ant~. On chromatographie le r~idu
8ur ~ilioe e~ ~luant au m~la~ge cyclohexa~e-chloroforme~
triéthylami~e (6 - 3 - 1) et obtie~t 6,75 g de produit atte.ndu.
Stade ~ : N-~thyl 3-~3', 4'-dim~tho~ ~h~ ridi~e :
0~ i~troduit 200 mg d'hydrur~ dlalumi~ium lithium dans
; 10 cm3 d~ t~trahydro~uran~e, pu~ ajouta le~tem~t SOU9 agitat~o~
.; ' .
~ - 13 -
- . . .
. .
-
7~1
20C9 680 mg du produit obte.nu au ~tade A~ en ~olutio~ dans
10 cm3 de t~trahydro~ura~ne. On agite pe~dant une heure, puis
: refroidit ~ 5C e~viro.n et ajoute le~teme~t lO cm~ d'acétate
d'éthyle. 0~ vers~ dans l~au, filtre, d~cante ~t réextrait la
phase aqueuse ~ l'ao~tate d'éthyle. On lave la pha~e organique
l'eau, s~cAe et ~apore ~e~ ~olva~t~. On obtie~t 600 mg de
. produit attendu. F ~ 50C.
B m~ ate de_~=R~
pip~ridine
':
0~ porte au reflux pe~da~t u~e heure~ un m~lange de
4 g de N-propyl 3-~3', 4'-dim~tho~y ph~yl) pip~ridi~e et de
40 cm3 d'acide bromhydri~ue ~ 66 %, évapore ~ ~e~, puis recris-
: tallise le r~idu dan~ opropanol. On obtie~ 4,4 g de
. produit atte~du. F = 211C.
alYae : C14H22~rN2
Calcul~ : C ~ 53717 H % 7,01 Br % 25,27 N % 4,43
~rouvé : 53,~ 7,0 25,1 4,3
~ a ~-propyl 3-(3', 4'-di~thox~ phé~yl) pip~ridine,
utilis~e au d~part de l'exemple 4, est pr~par~e comme suit :
On di9~0ut 4 g de 3^(3', 4'-dimétho~ phényl) pipéri-
e dans 20 cm3 de chloroforme, aJoute ~ g d~oxyde dlarge~t,
puis 2 cm3 d'iodure de propyle. 0~ agite pe~dant 8 heures a
~0C 80US gaz inerte, ajoute de no~veau 1 g d'oxyde d'ar~ent et
1 cm3 d'iodure d~ propyl~, puia a~ite pe~da~t 15 heur~s, filtre
e~ concentre ~ sec aou~ pressio~ réduite. On chromatographie le
r~du sur ailice en ~lua~t au mélange cyclohexane-chloroforme-
triéthylamine (6 - 3 - 1) et obtient ~,~ g ~e produit attendu.
~ a N-propyl 3-(3', 4'-dim~thoxy ph~nyl) pipéridine,
utilis~e au dépar~ de l'exemple 4, peut égaleme~t être pr~parée
comme suit:
Stade A ~ ropio~yl 3-~3', 4'-dim~thox~ ~h_n~ ridi~e :
0~ i.ntroduit ~ou~ azote 500 mg de 3-(3', 4'-dim~thoxy
- 14 -
7~
ph~nyl) pip~ridi~e dan~ 5 cm3 de t~trahydrofuranne, ajoute 260 ng
de carbonate de sadium, refroidit par un bain de glace et ajoute,
goutte ~ goutte, en 5 minute~, 0,21 cm3 de chlorure de propio-
nyle. 0~ lais~e réchauffer ~ température ambiante et maintient ~-
~OU8 agitatio.n pe~dant 1 heure 30 enviro~.
On verse le m~lange ~ur 10 volume3 d'eau et de glace,
extrait au chlorure de méthylane, lave ~ 1'eau, s~che ~ur 8ul-
fate de magnésium et di~till~ ~ sec sou~ vide. 0~ obtieDt
460 mg de produit brut que 1'on chromatographle sur gel de sili-
ce en ~luant ~ l'aide du m~lange.cyclohexane-chloro~orme-
tri~thylam~ne (6 - 3 - 1). On recueille apr~ cri~talli~ation
270 mg de N~propio.nyl 3-(3', 4'-diméthoxy ph~nyl) pip~ridine
~ou~ forme d'un produit amorphe.
Stade ~ : N-~r~p~l 3-(3' 4~-dim~thQxy ph~nyl)_plp_ridi~e :
On m~lange 10 cm3 de té-trahydrofuranne anh~dre et
170 mg d'hydrure d'aluminium-lithium, pui~ ajoute, goutte ~
goutte, en 15 ~i.nutes environ,une solution de 622 m~ de N-pro-
pionyl 3-(3', 4'-di~thoxy phé.nyl) pipéridine dan~ 10 cm~ de
t~trahydro~uranne anhydre~
O.n a~ite une heure ~ temp~rature ambiante, glace,
pUi8 a~oute , goutte ~ goutte, un mélange t~trahydro~uranne-eau
(50 - 50). 0.~ e~trait ~ l'ac~tate d'éthyle, lave ~ l'eau~ :
~che ~ur ~ulfate d~ mag.n~ium et ~vapore ~ se¢. 0~ obtiant
543 mg de produit brut que l'o~ chromatographie sur gel de
~ilice en ~luant au m~lange cyclshex~ne-chloro~orme-tri~thylam~e
(6 - 3 - 1). On recu~ille 423 mg de N-propyl 3-(3', 4'-diméthoxy
ph~ngl) pip~ridine BOU~ forme d'une huite ~aune p~le.
EXEMP E ~ : Oxalate de N-ben~yl 3-13'._4'-dihydrox~
~L~
: ~o O.n porte au reflux pe~dant une heure, u~ mélange de
~ 5,25 g de N-be~yl 3-(3', 4'-dim~thoxy ph~nyl) pip~ridine da~3
-~ 5~ cm~ d'acide bromhydrique ~ 66 %? pUiS on distille à ~ec
- 1
, ' ' ' , . ~ ;~
7~
~ous pre~io.n r~duite. 0~ xeprend le résidu ~ l'eau7 ajoute
du chlorure de m~thyla~e1 alcalirli~e par addition de bicar-
bonate de ~odiu~, d~cante, s~che 1'extrait et ~vapore le
.. sollrant.
On di~sout le r~sidu da~s 50 cm3 d'isoprop~nol, ajoute
1 g d'acide o~alique e~ 501ution dan~ 30 cm3 dZisopropanol~
~ chauffe au re~lux, puis9 apras crlstalli~ation, refroidit,
.~ eBsore et ~che le~ cristaux. 0~ obtient 4,9 g de produit
attendu. F = 208C.
Analyse : ClgH22N04
Calcul~ : C % 69,49 H ~ 6,75 N ~ 4,27
~rouve : 69,4 6,6 4,1
~ a N-be~zyl 3-(3', 4'-diméthoxy ph~nyl) pip~ridine,
utili~e au d~part de l'exemple 5, s~t obtenu de la maniare
~ui~ante:
On dis~out 5 g de mélange d'lsomere~ ~ 2~3 et ~ ~'4
obtenus au stade B de la pr~paration du produit de d~part de
l'exemple 1, da~s 200 cm3 d'ac~tate d'~thyle, ajoute 2,5 g de
charbo~ actif palladi~ ~ 10 % et h~drogène jusqu'~ fin d'absorp-
20 tio~. On ~iltre le catal~seur et ~apore le solvant. 0.~ chroma-
tographie le produit obtenu sur silice en ~luant au m~lange cyclo-
hexane-chloroforme~tri~thylami~e (85 - 10 ~ 5) et obtle~t 2,7 g
de produit attendu.
E~EMP~E 6: Oxa.~ate de N-be:~zy~ 4'-diac~tox~ ph~nyl)
pip~ridine
:. 0~ méla~ge 9,8 ~ du produit obtenu ~ l'exemple 5 et
120 om3 d'anhydrlde acétique, aJoute 9,8 g d'ac~tate de sGdium
anhydre et agite penda~t 3 heure~ ~ 20C. 0~ filtre~ lave le
: ~iltre ~ l'éthanol et distille ~ ~ec $0U~ pressio~ r~duite.
O.n repre~d le r~s~du ~ l~eau et ~ l~ac~tate d'éthyleJ alcali~i~e
.. par une solution aqueu~e saturée de bicarbo~ate de ~odium9
d~cante, ~è¢he l'extrait et ~vapore ~ ~ec.
- 16 - :
,
! ~ '. ' ' ' ' . ' ' ' ' , . ~ .
~O~
On di~out le produit dans 50 cm~ d'i~opropanol,
aaoute une 801utio~ de 4 g d'aoide oxalique dan~ 50 cm~ d~iso-
propanol et porte au re~lux. Aprè~ di3~01ution, on laisse : -
revenir ~ 20UC et essore le pr~cipité form~. O.n obtient 13,5 g
de produit attendu. ~ = 145C.
Anal~yse: C24H27N08
. Calcul~ : C ~ 63,01 H ~ 5795 ~ % 3,06
Trouvé : 63~0 6,0 3,0
~` 10 phén~ ~ pipéridine
On introduit 3,~ g de ~ ph~yl) ~thyl 3-(3', 4'-
diméthoxy phényl) pip~xidine da~s 33 cm3 d'acide bromhydrique
66 %. On chauffe au reflux pe~dant une h~ure, pUi3 di~tilla
. ~ sec sou~ vide.
O.n reprend le résidu par ~n méla~ge d'eau ~ de
chlorure de méthyl~e, alcalinise par addition d'une ~olutio.n
~atur~e de bicarbo.nate de sodium.
On dé~ante la phase orga~ique, extrait au chlorure de
m~th~lè.ne, lav~ les pha~es orga~iques r~unies à l'eau, seche
~ur sulfate de magn~ium et di~tille ~ ~ec sou~ vide. On
. obtie~t 2,67 g de ~ ph~nyl) éthyl 3-(3', 4'-dihydroxy ph~nyl)
pip~ridi~e.
_r~p_ration _u_~um_rate :
On d~sout 1,~7 g de N~ ph~.nyl) ~th~l 3-(3~, 4'~
dihydroxy ph~nyl) pip~ridine dans en~iro.n 20 cm3 de m~thanol,
pUi9 a~oute une solutio~ de 320 mg d'acide ~umarique dans le
m~thanol.
On amorco la cristallisatio~, glace, essore, lave
au méthanol et ~èche 80US vid~. On recueille 1,58 g de f~marate
dc la N~ ph~yl) ~thyl 3-(3', 4'-dihydroxy ph~nyl) pip~ridine
~ous forme de cri~:tau~ beiges fo~dan~ ~ 178C.
'
.. - 17 -
7~g9
~nalyse: C2lH25~04
Calcul~ : C % 70,96 H % 7,09 ~ % 3,91
Trouv~ : 70,1 7,1 3,9
~ a N~ phényl) éthyl 3-(3', 4'-diméthoxgph~yl)
pip~ridine, utilis~e au d~part de l'exemple 79 e~t obteDue de la
mani~re suivante.
On i~troduit 1 g de 3-(3', 4~-dim~tho~y ph~nyl) pip~r~
dine dan~ 5 cm3 de chloro~or~e9 a~oute 500 mg d'oxyd~ d'argent,
pUi9, goutte ~ goutte, 0,7 cm3 de bromure de ph~th~le.
0~ agit~ 6 heur~s ~ température ambiante, pui~ a~oute
250 mg d'oxyde d'argent et de ~ouveau 0,35 cm3 de bromure de
ph~n~thyle.
- On agite encore l6 heur~ ~ temp~rature ambiante, pui~
filtre l'in~oluble et di3tille ~ ~ec ~ou~ vide. On chromato-
graphia le produit brut obtenu sur silice en éluant par le mél~n-
ge cyclohe~ane-chloroforme-tri~th~lamine (6 - 3 - 1). 0~ recueil-
. . le 1,045 g de N-(~-ph~nyl) ~thyl 3-(3', 4'-dim~thoxy ph~nyl)
pipéridine ~ou~ forme d'un produit amoxphe.
~XEMPLE ~ : Oxalate d0 N-propyl 3-(3'94'-dla¢~toxyphén~l)pipéridi-
ne.
.. 20 Stade A : E-~r~ 3-(3'~4'-diac~t_x~ph~.~yl)_p~péridine :
On mst en 9u9p~n910n 3.S g du produit obtenu d~
... .
l'exemple 4, dans 40 cm3 d'a~hydride ac~ique, ajoute 3,5 g d'ac~-
tate de sodiu~ et agite ~ 20C pendant 3 heure~. 0~ ~iltre et
~rapor0 ~ seo, r~prend 1~ ré~idu da~ un m~lange ~au-ac~tate
d'éthyle, alcalinise par ~dditio.n de bicarbonate de sodium, d~-
cante, lave la phase orga~ique ~ l'eau, ~acl~ vapore ~ ~ec
et obtiont 3,3 g de produit a~t~ndu.
Stade B : Oxal~te de N-pro~yl 3-~3',4'-di~c~toxy~_n~l ~ ip~ridine. ::
0~ di~out 3,5 g de pr~duit obte~u ~u ~tade ~ dans
20 cm3 d'isopropanol, aJ~ute une ~olution de 1,4 g d'acide
oxalique dan~ 20 cm3 d'i~opropanol, m~i~tient ~ 0C pendant
quelque~ heures, e~ore9 lave le~ cristau~ ~ l'isopropanol et
- 18 -
~ .. . .
le~ recristallise dan~ opropanol. On obtient 4,2 g de
produit atte.ndu. F c 150C.
aly~e : C H ~0
20 27 8
Calcul~ : C ~ 58,67 H % 6,65 N % 3,42
~rouv~ : .58,8 6,8 3,3
E~EMPLE 9 : ~rom~y~3~
On di~sout 498 g de ~-isopro~yl ~-(3'9 4'-dim~thoxy-
ph~yl) piperidine d~n~ 48 cm~ d'acide bromhydrique ~ 66 ~ et
porte au re~lux penda~t u~e heure~ 0~ ~vapore ~ sec, recris-
tallise le ré idu dan~ l'isopropanol, pUi9 dan~ l'acétone et
obtient 4,2 g de produit attendu. ~ = 182C.
C14H22BrN02
Calculé : C % 53,17 ~ % 7,01 Br ~ 25,27 N % 4,43
~rouv~ : 53~0 7,1 24,9 4,3
~ a N-isopropyl 3-(3', 4'-dim~thoxyphén~l) pip~ridine,
utili3ée au départ de l'exemple 9, e~t obte~ue comme suit :
O.n d~ssout 5 g de 3-(3', 4'~diméthoxyph~nyl) pipéridine
dan~ 25 cm3 d'acéto~e, a~outa 295 g d'oxyde.d'argent, p~
goutte ~ goutte, 2,5 cm3 d'iodure d'isopropyle. 0~ agite 2
heures ~ 20C, filtre et évapore ~ sec. On chromatographie le
r~3idu ~ur ~ilice en ~luant au méla~ge cyclohexane-chloroforme-
triéthylamine (6 - 3 - 1) et obtient 4,8 g d~ produit attendu.
EXEMPLE 10: Bromh~drate_d~ ,N,~ 3 ', 4 ' ~al :
~a~:
on dissoul; 5J55 g de N-allyl 3-(3', 4'-dim~tho~yphényl)
pip~rldi.~e dans 55 ~m3 d'aclde bromhydrique ~ 66 % et porte au
: re~lux pendant une heure. 0~ ~vapore ~ sec, recri~talli~e le
r~sldu dan~ 1' i80propanol, pUiS dans 1'ac~to~itrile et obtient
3,27 g de produit attendu. F - 235C.
al~e : C14H20~rN2
Calculé: C % 53,51 H % 6,42 Br ~ 25,43 N ~ 4,46
.
- 19 -
: " ~ ' ' ' , . ' ' , ' , . ''
`' ~ 37~
Trouvb : 53,1 6,4 25,3 4,~
~ a N-allyl 3-(3', 4'-dim~thoxyph~nyl) pip~ridi~e,
utilis~e au d~part d~ 1~8xemple 10, e~t obt~ue comme ~uit :
On di~out ~96 g de 3-(3~, 4~-diméthoxyph~yl) piperi-
di~2 d~ 28 ~m~ d'ac~to~e, a~out~ 2,8 g d'oxyde dlarge~t, pUi8,
goutte ~ goutte ~n refroidissant l~garem~nt 9 2,3 cm3 de bromur~
d'allyle. On agite 30 minute~ ~ 20C, ~iltre et ~vapore ~ ~ec.
On chromatographi~ le ré~idu ~ur silice e~ ~lu~nt au m~lange
~ cycloro~orme-tri~thyl~mi~e (6 - 3 ~ t obt~ent 5,55 g de
- 10 produit attendu.
EXEMP~E 11 :
. , .
~ a prép~é de~ comprimés r~pondant ~ la formule :
- Bromhydrate de la N-m~thyl 3-(3~, 4'-dihydroxy ph~nyl) pip~ri-
di~e ~ 0~ 50 mg ;
.' - Excipie~t .. ~....... .~!~ 5. pour un oomprim~tcrmin~ à 200 mg.
tail de l'excipie.nt : lacto~e, amidon, talc, ~t~arate de
~XE~P~ 12 :
On a pr~par~ de~ comprim~ r~po~dant à la ~ormule :
- Bromhy~rate de la ~-~thyl 3-(3~, 4'-dihydroxy ph~yl) ~péri-
dine ....... ~.. ,... ,.......... ~.................. 50 mg ;- Ex¢ipie~t .......... , g, ~, pour un comprim~ termi~ ~ 2~0 mg.
(D~tail de l~e~cipi~.nt 5 lactose, amldo~, talo, ~t~arate de
~XEMP~æ_13 :
0.~ a pr~par~ des ¢ompri~s r~pondant à la formule :
- Ox~late d~ la N-ben~yl 3-(3~ 4'-dihydroxy ph~yl) pip~ri
- Excipient .......... ..q. 8~ pour ~ oomprimé ter~ 200 mgO
~0 ~D~tail de l'excipie~t ~ lacto~, amidon, talc, ~t~rate de
magn~ium).
..
- 20 -
1) Antagonisme vis~-vi~ de la rig~dit~ r~serpiniq~e :
L'antago~isme des compo~ Vi~ ViB de la rigidité -~
r~erpinique (Jur.na I. : Arch. Pharmak. Exp, Path. 1968, 260,
80-88) e~t ~tudié chez le rat.
~ e test consi~te ~ enragi~trer9 au moyen d'~lectrodeæ
placés sur les muscles de la loge a~t~rieure d'une des patte~
. post~rieures de l'a~mal, l'électromyogramme (E~MoG~ proYoqu~ ~:
~; par une dor~i~lexion du cou de pi~.d.
0~ admi~i~tre par ~oie intrave~neuse une do~e de . -
10 mg/Kg de r~serpins ; pUi9~ trente mi~ute~ apr~s, lor~ue
,.~. l'hypertonicit~ du mu~cls est maximale, on administre le produit
. . .
;~ à ~tudiar par la m8me voie a la dose de 20 mg/Kg ou de 10 mg/Kg.
~ e3 r~po~es électromyographiques, obte~ues ava~t et
apras traiteme~t, ~ont compar~es en intensité et durée.
hibition obsexv~e ~ur l'~lectromyoeramme traduit
l'antago~i~ma exer¢~ par le produit étudi~ YiS de la
~ r~gidit~ provoqu~e par la r~erpine. Elle est exprimée par un
- ~ombre croissant de ~ig~e~
~ eg r~sultats obtenus figurent dans le tableau oi-apras:
, . ~ .
- Antagonisme via-~-~ls de la ri~ldit~
. Compoaés d~ exemples pro~oquée par la ré~erpine
;: e~ ~o~ctio~ de la do~e
1, ~ . . ..
1 ++ 20 mg/~g
2 . ~ 20 mg/Kg
3 ~ 20 mg/Eg
4 + 20 mg/Kg
~++ 20 mg/Eg
6 +~+ 20 mg~Xg
7 +~ 10 mg/Kg
8 ~+ 20 mg/Kg
_ _ ~ 20 mg/Eg
'.~ . - .
21 -
' .
.
~ . . .
Les r~ultat~ obtenus mo~trent ~otamme~t que les
compos~s des exemples 55 6 et 7 sont tr~s actifs ~ la dose de
20 mg/kg.
2) Co~portement a~r~s lesion unilat~rale du ~aisceau ni~ros=
tr_atal :
Chez de~ animaux ayant subi une lésio~ unilatérale du
~ai~ceau nigrostriatal, les æubsta~ces ~ activit~ dopami~er-
gique e~tra~ne~t selon le type de compos~ considér~ et seloD la
nature de la l~sion pratiqu~e? un comportement de rotation du
m8me c8t~ ou du cot~ opposé ~ cette dernière.
A~ Pr~ aration des animaux :
Les animaux utîlis~ soDt des rat~ m~les de 250 g
e.nviro.n et des souris ~emelles de 22 g envixo.n. On e~fectu0 une
l~ion du cot~ dro~t selo.n l'une des techniques suiva~tes :
a) ~ésion au niveau du striatum chez le ratO ~a
lésion est effectu~e au mo~en d'un courant anodique de 2mA pen-
dan~ une dur~ de trente seco~de~ (M. E. Ande~ et Coll~, ~cta
~ . .
pharmacol. ~oxicol. 1966, 24, 263-274) ;
.'lb) ~ésio~ au niveau de la ~ubstance noire chez
.. . .
20le rat, la lésion est ef~ectuée au moye.~ de la 6-hydroxydopa- :
mi~ (mo~ochlorhydrat~) ~ raison de 20JU g pour 4~11 dans un
;s~rum physiologique conte~ant 0,2 mg/ml dl~cid~ ascorbique
(U. U~ger~tedt, Acta. physiol. ~ca~d. 1971 a, supp~. 367t
... .
69-g3) ;
c) ~ésio~ au niveau du ~triatum chez la souris.
I.a l~ion e~t ef~ectu~e au moy~ d'une ai~uille
hypodermi~u~ d'un diamatre d~ 0,5 mm par aspiration sous vide
pend~nt ci.nq ~econdes (V. ~ ~otti, ~lfe Science 1971$ 10, I ,
7~1-78~
30 B) Pr~tocole d'ess~i :
: 1) Chez le rat :
~es composés é-tudiés sont adminis^trés par
' , `
- 22 -
~ . , ., . , ..... , .. , .. , . ~ . .:
.~ 7~
vole intrap~r~tQIl~ale. I.e~ traité~ au nombr0 de 6 en
mo~enne, ~o~t placés lndiyid~ellement da~ r~tsmatre ~ui
permet de compter le ~ombre d~ rotation~ efI~ctu~ par chaque
animal dans le~ deux ~e~s . Chaque essa~ e~t pour~ ri pe~da~t
un temp~ au mo~s ~gal ~ u~ h0ure tre~t~ mlnute~;
2 ) Cheæ la ~ouris o
~c~ compos~ étudi~ ~ont admi~i~tr~ par
voie i~trapérito~éale. I:e~ ~ouri~ ~ont obser~ées penda~t une
heureO ~e ~ombre de souri6 pr~senta~t de~ mouveme2~ts de
~0 rotation du c8té 1~8é a~t ~o~.
tat~ :
Dan~ le~ co~ditions de l'e~i, leæ compo~s de~
exempleæ 3 et 8 oDt entra~é deæ rotatio~s ip~ilat~rale~ d~ la
: dose de 25 mg/Kg chez le~ animaux ayant ~ubi une lé~ion du type
a) eb de~ rotatlo~ oo~tralat~rale~ d~ la do~e de 25 mg/Kg
chez les animaux ayant subl une lé~ion du type b).
~e compo~ de l'exemple 7 a e~tra~né de~ ro~ation~
ipsilatérales d~ la doæe de 10 mg/Kg chez les animaux ayant ~ubi
~ne l~sio~ du type a) et de~ rotatio~s contralat~ral0~ d~s la :
. 20 'doæe de 10 mg~g chez le~ a~imaux ayant eubi une 1~810~ du
.~ type b).
~e9 oompos~ de~ exemple~ 4, S et 6 o.~t entra~né de~
rotations lp~llat~ral~ daæ la do~e de 2S m~/Kg oh0z le~
anlmaux a~ant ~ubi une l~io~ du typ~ a) et d~ la do~e àe 100
mg/Kg cheæ le~ animaux a~ t subi u:l~e l~ion du type c),
~e~ ¢ompo~é~ de~ exemple~ 4, 5, 6 et 10 o~t, par
aill~ur~ tra~é de~ ~otatio.ns contralatérales das la do~e de
25 m~/Kg chez lè~ anlmalux a~ t subi u~e lésion du type b).
~3 r~ultat~ obtenus montre~t que le3 ~ompos~
te~té~ po~s~dellt u~3e importante actiYit~ dopa~inergique.
~) D~termiDation de l'a~tivite ~y~te~si~e:
~'ac li~ité hypote~sive eet étudiée ~ur de~ rat~ m~le~
: - ~3 -
~ .
` :
de ~ouche SPR~GU~ DAWI~Y S. P. F. p2æant 3QO g e~viron et
ane~thésiée au ~embutal (50 mg/Kg par vole i~tra~ei~eu~e).
~ e produit test~ e~t admi~istré par voie i~traveineu~e
dan~ la ~eine ~ugulaire. Ia pressio~ artérielle carotidie~e
est mesur~e avant et apras l'adm~istratio~ du prod~lt ~e~té.
O.n d~termi.ne la vari~tio~ de la pre~sion ar~rielle
. après admini~tration du produit te~t~ par rapport ~ la pression
art~rielle initiale ~variatio~ exprim~e e~ %), aiD~i que le
temp~ n~cessaire pour que la pressio~ revie~e ~ la valeur
. 10 initiale.
Dan~ le~ co~ditio~ de l'e~ai, le produit de l'exem-
~ple 6 exerce une hypote~sion de 20 ~ 30 % pendant pl~ dtune
heure ~ la do~e de 10 mg/Xg.
produit de l'exemple 7 exexce, ~uant à lRi~ une
- hypotension de 30 % pendant plus d'une heure ~ la do~e de
1 mg/Eg, eett~ hypoten~ioD eæt encore de 5 à 10 % pendant 10
minute~ à la dose de 0,1 mg/Kg~
4) Etude de la to~cit~ aiguë : `~
:~ 0~ a évalu~ les dosesi l~tale~ 50 (D~ 50) de~ diff~
: 20 rent~ compos~s testé~ apras ~dmi~istratlon par voia i~trap~ri-
to~éale che~ la ~ouri~. La mort~lité e~t rele~e quarante-huit ::
heure0 aprè0 l'admi.~i0tratlon de0 prodults,
. ;
;" ~' .:
: ', .
: '
. - 24 - .
., ,
.''' .
~7~
~ e~ ré~ultats obte~us figure:nt da~s le table~u
ci-apras:
Compos~ déc~it ~ l'ex~mpl0 Dl, 50 ~ C l,~,
`' ___ ~_
1 1~0
: ~ 150
. . 3 150
. 4 150
. 5 150
. 6 300
. 7 150
. 8 250
9 150
150
-
,
' .
.
~,
- 25 -
