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~ 8~9
La presente invention a pour objet de nouveaux
a1coxy anilides. Elle a plus particulierement pour objet des
ortho-alcoxy anilines substituees a l'azote par un groupe
acyle derive d'un acide amino alcoylcarboxylique.
Elle a specifiquement pour objet des anilides
substitues de la formule generale VII:
R~ - .
02N ~ NH - C~ (lH) n ~ fH - CH ~ ~ (VII)
OR1 R R3 R~
dans laquelle n represente un nombre entier variant
de zero a trois;
R represente de l'hydrogene ou un alcoyle inferieur,
Rl represente un radical alcoyle inferieur, un
radical alcenyle inFerieur ou un radical phenyle alcoyle
inf~rieur;
R2 represente un radical alcoxy inferieur, un atome
d'halogene, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un ;~
radical trifluoromethoxy; ;.
R3 represente de l'hydrogène, un radical alcoyle
inFerieur; ..
R~ represente de l'hydrogene, un radical alcoyle
inferieur;
~ est un substituant aisement detachable choisi
parmi un radical arylsulFonyloxy, alcoylsulfonyloxy, un
halogene et un radical trialcoylsilyloxy.
Les anilides VII de la presente invention sont des
intermediaires utiles pour la preparation d'alcoxy anilides de
formule generale I:
~ .
,:,' ': ,' .'' ,'',~ .' , '.; ' '.'.' ' '' :,.' ' ' ''.;. ;
ilO~9
R~
N ~ NH - CO - (fH) n ~ CH - fH - N ~ (I)
ORl R R3 R4
dans laquelle n, R, Rl et R2 sont comme de~inis :
anterieurement et .
R3 represente de l'hydrogène, un radical alcoyle
inferieur ou forme avec X une cha~ne alcoylène ayant de 2 à 4
atomes de carbone qui peut être interrompue par un ou deux
heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle
inf~rieur et R4 represente de l'hydrogène ou un radical ~:
alcoyle inferieur,
R4 reprasente de l'hydrogène, un radical alcoyle
inf~rieur ou forme avec X une cha~ne alcoylane ayant de 2 à 4 .
; atomes de carbone, eventuellement interrompue par un ou deux
heteroatomes et dans ce cas Y represente un radical alcoyle :. :
inferieur;
X et Y, identiques ou differents, representent un .
radical alcoyle infarieur ou forment ensemble avec l'atome ~ .
d'azote auquel ils sont attaches une structure heterocyclique .
saturee, eventuellement interrompue par un ou deux autres
hetaroatomes, et comportant de 3 à 7 cha~nons, .:;
A et B representent, simultanement ou distinctement, `
de l'hydrogène, un alcoyle inferieur, un radical acyle derive . .~:
d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 18 atomes de
carbone ou bien A et B reprasentent chacun un atome d'oxygène
ou bien encore A et B forment ensemble une cha~ne alcoylène
ayant de 2 à 6 atomes de carbone~
Les composas de formule generale I possèdent au
moins une fonction basique et peuvent être salifies par addi-
tion d'un acide min~ral ou organique, comme par exemple,
- 2 - .
.~ . . , ,, ~ . . . .
o~
l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique,
l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide butyrique,
l'acide benzoïque, l'acide nicotinique, l'acide tartrique,
l'acide glucose l-phosphorique, l'acide embonique, l'acide
ethane sulfonique.
Lorsque la fraction aminoalcoylcarboxylique possède
au moins un carbone asymetrique, il est possible de dedoubler
le compos~ de formule g~nerale I en ses isomères optiques par
formation d'un sel avec un acide mineral ou organique optique-
1~ men~ actif. Parmi les acides convenant le mieux pour cededoublement, on pourra citer l'acide d- ou l-tartrique9
l'acide d- ou l-camphorique, l'acide NN-dimethyl d- ou 1-
tartramique ou l'acide bis naphtyl phosphorique optiquement
actif.
Les anilides substitues de la formule g~nerale VII
sont obtenus par la condensation d'un ortho-alcoxyaniline de
formule generale II: :
R~2 ~:
02N ~ NH2 (II)
ORl
dans laquelle Rl et R2 sont deFlnis comme precedem-
ment, avec un acide alcoylcarboxylique ~-substitue de formule
generale VI:
HOOC - (f~l) C~l CH - ~ (VI)
dans laquelle n, R3, R4 et ~ sont comme definis
pr~cedemment pour les composes de la formule VII, ou un de
ses derives fonctionnels.
L'anilide substitue de la presente invention est
reagi avec un derive amine de fo~mule generale VIII:
HN ~VIII)
\y
dans laquelle X et Y gardent les significations
fournies ci-dessus,
et obtient un anilide de formule generale IX:
R~
)=~ /X ,,
02N ~ ;H - CO (IH)n ~ IH - CH - ;\ (IX) ~
dans laquelle la definition des substituants demeure : ~ ;
inchangée, :~
que l'on peut eventuellement reduire en le dêrive :
amine correspondant au moyen d'un agent reducteur metallique
10 ou d'un hydrure mixte de m~tal alcalin et isole un compos8 de .
formule generale~
R :~:
H2;~ H - CO - (CH) n - CH - IH - ;\
dans laquelle la definition des substitutions
demeure inchang~e,
et, si desire, salifie celui-ci par addition d'un
acide mineral ou organique ou le dedouble lorsque la cha~ne :
aminoalcoylcarboxylique comporte au mo;ns un atome de carbone
asymetrique ou le soumet a une acylation et/ou a une alcoyla-
tion.
D'une maniere preferee, le substituant ~ dans la
formule generale VI ou dans la formule gen~rale VII est un
halogene comme le fluor ou le chlore, en presence ou en
l'absence d'un iodure de metal alcalin, un radical m~thane
-- 4 --
; ` --` 9L(18~0~ `
sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, ou naphtalene sul~onyloxy.
Le compose de formule generale VI peut être l'acide
lui-même, un sel de celui-ci ou un derive fonctionnel comme,
par exemple, un halogenure d'acide, un ester d'alcoyle infe-
rieur, un ester d'aryle, l'anhydride ou un anhydride mixte.
L'halogenure peut être forme "in situ" par reaction de l'acide
libre avec un agent d'halogenation comme, par exemple, le
chlorure de thionyle en presence d'un solvant polaire tel que
l'hexam~thylphosphorotriamide.
La condensation entre l'acide alcoylcarboxylique de
formule generale VI et l'ortho alcoxy aniline de formule
generale II est effectuee dans un solvant inerte tel qu'un
solvant haloyene, l'acetonitrile, un solvant carbonyle, un
ether lineaire ou cycl;que, dans un solvant azote tel que la
pyridine, la dimethylaniline, la 4-dimethylaminopyridine, le
dim~ethylformamide, le diméthylacetamide ou dans un solvant
polaire aprotique tel que l'hexamethylphosphoramide, la
divinylsulfone ou le dimethylsulfoxyde.
Les ortho-alcoxyanilines de formule generale II sont
obtenus selon le mode operatoire decrit dans le brevet belge
688,790. Par action d'un alcoholate de metal alcalin sur un
2-acylamino 4-halo~eno 5-nitro alcoxyph~no1, il est possible
d'obtenir un 2-acylamino 4-alcoxy 5-nitro alcoxyphenol dont
l'hydrolyse en milieu acide conduit a un 2-amino 4-alcoxy 5-
nitro alcoxyphenyl II dans lequel R2 represente un radical
alcoxy in~erieur.
~o~
Dans les definitions qui precedent, le terme alcoyle
inferieur designe une chafne hydrocarbonee lin~aire ou
ramifiee ayant de 1 3 6 atomes de carbone comme, par exemple,
un methyl, un ethyl, un isopropyl ou un ter-butyl.
Le terme alcenyle inferieur designe une chafne
hydrocarbonee portant une double liaison carbone-carbone,
ayant de 2 a 6 atomes de carbone cornme un allyle ou un penté-
nyle. ~ :~
Lorsque X et Y ou R3 et X ou R4 et X ou bien A et B
forment ensemble une chafne alcoylène, les cycles formës sontnotamment ceux de la piperidine, la pyrrolidine, l'hexa-
m~thylene imine ou l'hexahydroazocine. Ces chafnes peuvent .
être interrompues par un heteroatome comme, par exemple, de
l'azote, du soufre ou de l'oxygene, donnant naissance à une
oxazolidine, thiazolidine, morpholine, thiamorpholine, homo~
morpholine, i~idazolidine, une isoxazolidine ou une tetrahydro
m-oxazine.
Parmi les composes de l'invention, obtenus selon les
procedes de l'invention, on pourra citer plus particuliere- `~
20 ment: :
les composes de formule generale 1';
~2 ..
B/ ~ N~l - C0 - (CH) - C~l - C~l - N/
dans laquelle n represente un nombre entier variant
de zero a trois;
- 6 -
.. , ..... ~ ~ . . . . .
~V~8~9~ ~
R represente de l'hydrogene ou un alcoyle inferieur;
Rl represente un radical alcoyle inf~rieur, un
radical alc~nyle inferieur ou un radical phenyle alcoyle
inferieur;
R2 represente un radical alcoxy inferieur ou un
atome d'halogene; ~-~
R3 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle ;
inferieur ou forme avec X une chalne alcoyl~ne ayant de 2 a 4
atomes de carbone qui peut être interrompue par un ou deux
10 heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle ~:
inferieur et R4 represente de l'hydrog~ne ou un radical -
alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle
inferieur ou forme avec X une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 4
atomes de carbone, eventuellement interrompue par un ou deux
heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle
inferieur; . .:
X et Y, identiques ou differents, representent un
radical alcoyle inferieur ou forment ensemble avec l'atome
d'azote auque1 ils sont attaches une structure heterocyclique
saturee, eventuellement interrompue par un ou deux autres
h~teroatomes, et comportant de 3 a 7 cha~nons;
A et B repr~sentent simultanement oU d7stinctement
de l'hydrogène, un alcoyle in~erieur, un radical acyle d~rive
d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 18 atomes de
.
,
,~
carbone. ou bien représentent chacun un atome d'oxygene ou
encore forment ensemble une chafne alco~lene ayant de 2 ~ 6
atomes de carbone, et, notamment,
- le 1- ~N-rnéthylpipéridyl-2) acéthylamin ~ 2-méthoxy
4-amino 5-chlorobenzène, ;
- le 1- ~N-~thylpipéridyl-3) ~arboxamid ~ 2-m~thoxy
4-amino 5-chlorobenzene,
- le l-(~-NN-diethylamino propionylamino) 2-méthoxy ~`
4~nitro 5-chlorobenzene,
- le 1-(~-NN-diethylamino propionylamino) 2-métho~y
4-amino 5-chlorobenzène,
- le 1- ~N-éthylpyrrolidinyl-2) acéthylamin ~ 2-
méthoxy 4-am;no 5-chlorobenzene.
L'invention s'étend, en outre, aux composes de
formule génerale VII en tant que moyens nécessaires à l'obten-
tion des composés de formule générale I, et notamment au 1-
(~-chloropropionylamino) 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène.
Les composes de la présente demande se distinguent
par des propriétes pharmacologiques intéressantes. Ils man;-
festent en particulier des proprietés inhibitrices sur lessécrétions gastriques et un effet important sur la vitesse
d'~vacuation gastrique. Ils poss~dent une toxicit~ faible et
ne possedent pas de proprietes d~pressives sur le syst~me
nerveux central 5 un degré significatif. Pour la plupart, ils
sont dépourvus d'effet anti-émétique.
On pourra citer toutefois le 1- ~N-~thylpyrrolidinyl-
2) acétylamin~ 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzene qui possede
des propriét~s protectrices vis-a-vis ~es vomissements provo-
qués par l'apomorphine, tr~s intenses, sup~rieures ~ celles de
la Metoclopramide.
. .
- 8 - ;
. , . . ~ , . ~. . . ,. ,.. . , .. .. . . ~ . . ,
~L0881~99
Cet ensemble de propri~t~s pharmacologiques les rend
aptes a etre utilises comme medicament, notamment comme anti-
secretoire gastrique. Ils trouvent de ce fait un emploi en
medecine humaine ou veterinaire pour la prevention ou le
traitement des troubles digestifs ou des ulceres gastriques.
Les composes de ~ormule g~n~rale I sont utilis~s
sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant comme
principe actif au moins un des composes de formule g~n~rale I
sous forme libre ou salifiee en melange avec un excipient
inerte pharmaceutique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois la limiter.
EXEMPLE I
~ NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-
chrorobenz~ne et son chlorhvdrate
.
On met en solution 39 6 de c~lorhydrate de l'acide
NN-diéthylamino propionique dans 90 ml d'hexam~thylphosphoro-
triamide. On refroidit a +5 - ~10C 1~ solution et on y
ajoute progressivement 1.5 ml de chlor4re de thionyle. On
maintient sous agitation a ~5 pendant une heure. On ajoute
alors, par petites fractions 49 de 2-amino 4-chloro 5-nitro
anisol et on maintient l'agitation pendant une nuit ~ tempera-
ture ordinaire.
Le precipite de chlorhydrate de 1- ~ NN-diethylamino-
propionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz~ne est alors
s~pare par filtration, lave avec de l'hexamethylphosphorotri-
amide puis a l'ether et s~che sous vide a 60.
Apres recristallisation de l'isopropanol, on
recueille 59 7 d'un produit de premier-jet fondant a 215 -
220 (avec sublimation), soit un rendement de 78%.
Le spectre IR montre la pr~sence d'une fonction
amide secondaire ~bandes ~ 1700 cm 1 et a 1530 cm 1) et d'un
groupement nitro (bandes a 1510 cm 1 et ~ 1330 cm
Analyse: ~14 H2~ Cl N3 049 ClH ~ 36~,25.-
CX ~ H% N% ClX
Calcul~: 45.92 5.78 11.47 19.37
Trouv~: 45.85 5.94 11.33 19.02
Le chlorhydrate de 1- ~NN-di~thylaminopropionyl)
amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz~ne dissout dans l'eau
est transforme en base par addition de 7essive de soude
jusqu'a nette alcalinite. -
En op~rant de la même mani~re au d~part du 2-amino
4-chloro 5-nitro anisol et de l'acide ~N-m~thylpip~r;dyl-2)
acetique, on obtient le 1- ~N-methylpip~ridyl-2) ac~tylamin
2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzene sous forme de son chlorhy-
drate.
EXEMPLE II
1- ~ NN-di~thylaminopropionyl) amin ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-
~h orobenzene et son chlorhydrate
On dissout 3g 6 de chlorhydrate de 1-~ NN-diethyl-
.. ..
aminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene
obtenu ~ l'exemple I dans 120 ml de méthanol. On ajoute Og 5
) de nickel de RANEY et purge le milieu ~ !'azote. On hydrogène
ensuite ~ température et a pression ordinairés. Apr~s absorp-
tion du volume th~orique d'hydrogène, on separe le catalyseur
et le lave au methanol. Les solutions m~thanoliques reunies
sont ~vaporées ~ sec sous vide. Le résidu est repris par 30
ml de methanol ~ chaud d'où il cristallise par refroidisse-
ment. On sépare les cristaux, les lave dU m~thanol froid et
les s~che sous vide. On obtient ainsi 2g de chlorhydrate de
1- ~ NN-~iethylaminopropiony7) amin ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-
chlorobenz~ne, soit un rendement de 60%. Le produit pur fond
a 218 - 220.
Le spectre IR montre la presence d'une fonction
amine primaire (bandes ~ 3460 cm~l et 3360 cm 1) et indique ~ :
- 1 0 ,.
08~9~
l'absence de bandes d~es ~ un groupement nitro.
Presence amide secondaire (bande I 1680 cm 1
bande II 1520 cm 1)
y C14 H22 Cl N3 2' ClH _ 336,26--
C% H% N% Cl%
Calcule: 50.01 6.90 12.50 21.09
Trouve: 49.97 7.06 12.33 20.82
50.23 7.10 1~.29 20.94
Par alcalinisation d'une solution de chlorhydrate,
on obtient le 1- ~NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy
4-amino 5-chlorobenzene.
D'une maniere analogue le 1- ~ N-méthylpiperidyl-2)
acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene (chlorhydrate)
est r~dui~ en 1- ~N-methylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-mêthoxy
4-amino 5-chlorobenz~ne que l'on isole et purifie sous forme
de chlorhydrate.
Celui-ci apres recristallisation d'un m~lange
d'ac~tonitrile et d'ethanol fond entre 135 et 142. Il est
tres soluble dans l'eau.
EXEMPLE III
1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-
ch orobenzene
. . .
En operant comme a l'exemple I au d~part du chlorhy-
drate de l'acide ~N-~thylpyrrolidinyl-2) acetique et du 2-
amino 4-chloro 5-nitro anisol, on obtient le chlorhydrate de
1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-
chlorobenzene.
Il est possible ~galement d'obtenir le 1- ~ N-ethyl-
pyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-m~thoxy 4-nitro 5-chlorobenzene
en condensant le 2-amino 4-chloro S-nitro anisol aYec le (N-
ethylpyrrolidinyl-2) acetate d'ethyle dans le diméthylsulfoxyde
en presence d'amidure de sodium. Le rendement est de 85X.
-- 1 1 --
99
Le (N-ethylpyrrolidinyl-2~ ac~tate d'éthyle est
obtenu par la methode décrite par F.P. Doyle ~. Chem. Soc.
1958, 4458.
Par reduction du 1- ~N-éthylpyrrolidinyl-2) acétyl-
amin ~ 2-m~thoxy 4-nitro 5-chlorobenzène par le borohydrure de
potassium en pr~sence-d'une trace de chlorure de palladium, on
obtient le 1- ~N-~thylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-m~thoxy
4-amino 5-chlorobenz~ne. Celui-ci est transform~ en chlorhy-
dra~e par addition de la quantit~ stoechiometrique d'acide ~`
chlorhydrique.
Apres recristallisation du methanol, il fond a 211 -
.. ..
213
; EXEMPLE IV
1- ~ N-ethylpip~ridyl-3) carboxamid ~ 2-méthoxy 4-nitro 5-
chlorobenzene
On dissout dans 50 ml de dimethylsulfoxyde 19 85 de
(N-éthylpip~ridyl-3) carboxylate d'~thylej 29 02 de 2-amino 4-
chloro 5-nitro anisol et 09 5 d'une dispersion d'hydrure de
sodium dans l'huile de vaseline. On agite une nuit à tempéra-
ture du laboratoire puis on verse le milieu reactionnel dans
un m~lange de glace et d'eau. Le pr~cipite cristallin est
séparé, lave a l'eau, essor~ puis rincé avec quelques ml de
pentane et seché sous vide.
On isole ainsi 2g 39 de 1- ~ -ethylpipéridyl-3
carboxamid ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene que l'on
recristallise pour l'analyse de l'éther isopropylique.
EXEMPLE V -
1- ~ N-ethylpipéridyl-3) carboxamid ~ 2-methoxy 4-amino 5-
chlorobenzene
Le 1- ~ N-éthylpipéridyl-3) carboxamid ~ 2-méthoxy 4-
nitro 5-chlorobenzene obtenu a l'exemple IV est mis en solu-
tion dans 50 ml de méthanol. On a~oute 0.2 ml d'une solution
~;'
-- 1 2 -- .
'. '' ''''' ; '
iL~8 51~9
de chlorure de palladium ~ 0.5% et 20 ml d'une solution de
borohydrure de potassium à 5% dans la soude N. On agite
pendant 10 mn ~ temp~rature ordinaire puis on filtre le preci-
pite d'oxyde de palladium, la solution est alors acidifiée par
addition d'acide chlorhydrique a 5X puis amen~e ~ sec par
distillation sous vide.
Le résidu est repris par 25 ml de methanol. On
chauffe jusqu'a dissolution du residu, filtre ~ chaud puis
laisse refroidir. Par refroidissement, le chlorhydrate de
1- ~ N-éthylpipéridyl-3) carboxamid ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-
chlorobenzène se s~pare. Apr~s repos en glacière, on filtre
le precipité, le lave au méthanol froid puis essore et sèche
sous vide. Apr~s recristallisation de l'acetonitrile~ il fond
a 201 - 206. Le chlorhydrate de 1- ~ N-ethylpiperidyl-3)
carboxamid ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-chlorobenzène peut être
transforme en base par alcalinisation des solutions aqueuses.
De la même maniere, au départ du (N-méthylpipéridi-
nyl-2) acetate d'ethyle et du 2-amino 4-chloro 5-nitro
phen~tol, on obtient le 1- ~ N-méthylpipéridinyl-2) acétylamin
.~ 2-éthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène.
Par reduction catalytique de celui-ci selon le mode
op~ratoire de l'exemple II, on obtient le 1- ~ N-m~thylp~p~ridi
nyl-~) acetylamin ~ 2-ethoxy 4-amino S-chlorobenzène~
EXEMPLE YI
l-(NN-diéthylamino propionylamino) 2-methoxy 4-dimethylamino
5-chlorobenzène
On introduit en agitant 09 91 de l-(NN-diéthylamino
propionylamino) 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène dans 10 ml
de forma1déhyde a 40X puis on ajoute 29 de poudre de zinc et
10 ml d'acide acétique. On maintient l'agitation pendant
trois heures et demie a temperature voisine de 20. On sépare
ensuite le précipite qu'on essore~ lave à l'acide acetique
~ 13 -
-~ ~a~80~s
puis ~ l'eau, reunit les filtrats qu'on alcalinise a pH 10
par addition de lessive de soude et extrait au chlorure de
méthylène.
La solution organique est s~paree, lav~e ~ l'eau,
sech~e puis d;stillee sous vide; le r~sidu sec, repris dans
l'ether ;sopropylique cristallise. Par filtration, on separe ~-
Og 69 de l~ NN-di~thylamino propionylamino) 2-methoxy 4-
dimethylamino 5-chlorobenz~ne.
EXEMPLE VII -
, .
l-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chloro
benzene
.
Stade A
-chloropropionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz~ne.
On dissout 179 2 de 2-methoxy 4-nitro 5-chloro-
aniline dans 150 ml de benzene et on ajoute a cette solution
une solution de 119 1 de chlorure d'acide ~-chloropropionique
dans 40 ml de benzene et 2 ml de pyridine. Le melange reac-
tionnel est maintenu sous agitation a temperature du labora-
toire pendant 2 heures puis additionne de 250 ml d'eau. On
laisse en contact pendant une heure puis separe la phase ~-
benzenique. La phase aqueuse est decant~e et epuisee a trois ~ `
reprises avec quelques ml de benzène. Les solutions benz~ni-
ques sont r~unies, lavees a l'acide chlorhydrique 2 N puis a
. .
~'eau, sechees sur sulfate de sodium, filtrees et evaporees
sec. Le residu sec est repris par de l'ether isopropylique
chaud et recristallise par refroidissement.
On recueille ainsi 119 1 de l-(~-chloropropionyl-
amino) 2-m~thoxy 4-nitro 5-ch70robenzene fondant à 101 - 110 `~`
(dec.).
- 14 -
.
; . . :
. .
~o~0~ :
Stade B
~ morpholinyl propionylamino) 2-m~thoxy 4-nitro 5-chloro-
benz~ne.
On ajoute a une solution de 109 6 de l-(~-chloro- -
propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene obtenu au
stade A dans 50 m1 de tetrahydrofuran, 19 8 de carbonate de
potassium anhydre puis 39 85 de morpholine par petites por-
tions. Le melange est chauffe au reflux pendant 4 heures puis
abandonne ~ la temp~rature ordinaire pendant une heure. Le
précipit~ est alors séparé par filtration puis lave avec
quelques ml de t~trahydrofuran. Les filtrats sont reunis puis
distill~s ~ demi-volume sous pression réduite. On ajoute
alors un volume egal de cyclohexane et amorce la cristallisa-
tion du derivé morpholinyl~ par grattage. La suspension est
plac~e au refrigerateur pendant une nuit puis on s~pare les
cristaux par filtration, les essore, les lave au cyclohexane
et les seche a l'etuve. On recueille ainsi 119 62 de 1-~-
morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4 nitro 5-chlorobenzene,
soit un rendement de 77%. Apres recristallisation, le produit
pur fond ~ 161 - 163.
Stade C
~ -morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chloro-
benzene.
En operant selon le mode operatoire fourni a~
l'exemple II, on obtient avec un rendement de 81X le 1~
morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
Apres recristallisation du m~thyl cellosolve, il fond a 192 -
196
AnalySe: C14 H20 Cl N3 03
C% H% N% Cl%
Calcul~: 53.60 6.42 13.39 11.30 `
Trouv~:53.55 6.40 13.05 11.18
_ 15 _
~08t3(~9~
Par dissolution dans la quantite stoechiometrique
d'ac;de chlorhydrique et evaporation ~ sec on recueille le
chlorhydrate de l~ morpholinyl propionylamino) 2-m~thoxy 4-
amino 5-chlorobenzene.
D'une maniere similaire au stade B, en remplaçant la
morpholine par la piperidine ou la diisopropylamine, on
obtient respectivement le l~(~-pipéridinyl propionylamino) 2-
methoxy 4-amino 5-chlorobenzene et le l-(~-diisopropylamino
propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenz~ne.
EXEMPLE VIII '
1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-
cyanobenzène
On dissout 79 de 1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl- -
am;n ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene pr~pare selon le mode
operatoire de l'exemple III dans 60 ml de dimethylsulfoxyde et
on ajoute ensuite 49 de cyanure d'argent. On porte le melange
reactionne1 au reflux pendant 5 heures et le laisse ensuite
revenir a temp~rature ordinaire. Le precipit~ est filtr~ et
le filtrat est concentre sous vide ~ 20 ml. On ajoute ensuite
200 ml d'eau. Il apparaSt un pr~cipit~ qu'on maintient en
suspension sous agitation pendant une heure au bain de glace.
On filtre ensuite les cristaux, les lave a l'eau et seche sous
vide.
Pour l'analyse le 1- ~ N-ethylpyrrolidin-2yl) acetyl-
amin ~ 2-m~thoxy 4-nitro 5-cyanobenzene èst recristallise de
l'ether isopropylique a chaud. On recueille ainsi 4g 98 de
produit pur.
En remplaçant le cyanure d'argent par l'ethyl
mercaptan sodique on obtient le 1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2)
acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-ethylthio benz~ne. En
remplaçant le cyanure d'argent par le trifluorom~thylate de
potassium, on obtient le 1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl-
- 16 -
, . . .. . .
amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-trifluorom~thoxy benzene.
Ces deriv~s nitr~s peuvent être aisement r~duits en
dérives 4-amines selon le mode operatoire de l'exemple II. Le
rendement avoisine BO%.
EXEMPLE IX
Etude pharmacologique des compos~s de l'invention
A~ Etude toxicologique et ~tude du comportement des animaux:
a) sur la souris: la premi~re dose active sur le
comportement est de 25 mg/Kg par voie intra p~riton~ale. On
constate une diminution de l'activite d'exploration et une
diminution du rythme respiratoire. A doses plus elev~es, on
observe une diminution de la motilite, une diminution du tonus
musculaire, de l'analgesie et de l'ataxie. Les doses les plus
elevees supportees entratnent des convulsions apres manipula-
tion des animaux.
Les doses lethales moyennes calculees graphiquement
s'echelonnent entre 50 et 250 mg/Kg par voie intra péritoneale.
En general, elles se situent entre 100 et 175 mg/Kg.
b) sur le rat: on constate une br~ve diminution de
la motilite et du tonus musculaire.
c) sur le chien: on constate, au contraire, une
phase d'excitation accompagnee d'un accroissement du rythme
respiratoire et d'une augmentation de la motilite.
On peut en deduire que les composes sont depourvus ~"
d'effet neuroleptique. Aux plus hautes doses, ils apparais-
sent comme leg~rement sedatifs et myorelaxants.
B) Effet sur l'evacuation gastrique
L'effet stimulant sur l'évacuation gastrique des
composes de l'invention a et~ mis en ~vidence par la technique
d~crite par Brodie (Feder - Proceed. 25, 1965/714). Selon
cette techn~que, on determine la vitesse ~ laquelle des
` ::
17 -
~ 0~39
pastilles de resines ~changeuses d'ions commercialisees sous
la marque Amberlite (Rohm et Haas) de diametre calibre, prea-
lablement introduites dans l'estomac par tubage, sont evacuees.
On utilise pour ces experiences des lots de rats mis ~ la
diete depuis 12 heures.
Les composes de l'invention sont administr~s par
voie sous cutanee et on determine par rapport ~ un lot temoin,
la dose moyenne active qui augmente de 50% la vitesse d'~vacu- -
ation des pastilles. Elle s'~chelonne selon les produits de
2 mg 75 a 30 mg/Kg.
Le 1- ~N-ethylpyrrolidin-2yl) ac~ty ~ 2-methoxy 5-
sulfamoyl aniline prise comme substance de référence possède ;
une dose moyenne active de 44 mg/Kg.
C) Action sur les sécretions gastriques
Les composes de l'invention manifestent un effet
inhibiteur sur les sécr~tions gastriques mis en évidence sur
des groupes de rat par la technique decr;te par H. G. Shay et
coll. Les sécretions gastriques sont recueillies 4 heures -
apr~s ligature du pylore et l'acidite totale du suc gastrique
est determinee au moyen d'un Radiometer autopipetting system
en titrant par la soude 0.1 N jusqu'a pH de 8.45.
Les composes ont ete administr~s par voie intra
p~ritoneale a des doses s'etageant de 10 a loo mg/Kg. Les
doses moyennes inhibitrices s'~chelonnent entre 20 et 40 mg/Kg.
Dans les mêmes conditions le 1- ~ N-ethylpyrrolidin-
2yl) acety ~ 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline, prise comme
substance de reference, est sans effet a la dose de 30 mg/Kg.
En outre, le Metoclopramide s'est montre depourvu de tout
effet sur les sécr~tions gastriques.
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~8~
EXEMPLE X
Comprim~s ~ 50 mg de 1- ~ N-methylpipêr;dyl-2) ac~tyl-
amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
1- ~ N-methylpipéridyl-2? acetylamin ~ 2-m~thoxy 4-
amino 5-chlorobenzène 500 9
Amidon de mals 225 g
Ethyl cellulose 5 g
Carbonate de calcium 200 9
Stearate de magnesium 25 9
Talc 25 9
Silice colloldale 20 g
pour 10,000 comprimes pesant environ 100 mg.
; . EXEMPLE XI
Comprimes a 30 mg de 1- ~ N-~thylpyrrolidinyl-2)
acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4- ~:
amino 5-chlorobenzene 300 g
Phosphate de magn~sium 430 9 ~ ~:
Talc 1,200 g
: 20 Ethyl cellulose 50 g
M~thyl cellulose 25 g
pour 10,000 comprimes pesant environ 200 mg.
La presente demande est une demande divisionnaire
No. Serie 222,136 d~posee le 14 mars 1975. i:
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