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~ 9~4
La présente invention a pour objet un procédé de pré-
paration des nouveaux dérivés de l'acide 3-quinol~ine carboxyli- ~
que de formule IA: . :
/ 2
1 ~ ~50N \ R3 (IA~
dans laquelle Rl en position 5, 6, 7 ou 8, représente un atome
d'hydrogene, un atome d'halogene, un radical trifluoromethyle,
un radical trifluorométhylthio, un radical trifluoromethoxy, un
radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,
un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 ~ 5 atomes de carbone,
ou un radical alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, R2 `
'~
représente un atome dlhydrogène ou un radical.methyle, R3 repre-
sente un radical hetérocyclique choisi parmi les radicaux thia-
zolyle, 4,5-dihydrothiazolyle et imidazolyle et R5 représente
un atome d'hydrogene, un radical hydroxyle, un radical alcoyle
renfermant de 1 a 4 atome.s de carbone ou un radical phényler a
condition que si Rl en position 7 ou 8 représente un atome d'ha-
logane, un radical trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou
..trifluorométhoxy, R5 représentant un atome d'hydrogane, R3 ne
représente pas un radical thiazolyle, ainsi que des 6els d'ad-
dition avec les acides des composés de ormule I pour lesquels
R3 représente un radical imidazolyle ou 4,5-dihydrothiazolyle.
L'invention a notamment pour objet un procedé de pre-
paration des nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxyli- :
que de ~ormule I:
OH R
Rl _ ~ < R3 ` (I~
N 4 .
dans laquelle Rl en position 5, 6, 7 ou 8, représente un atome
- 1- ~ .
~` ' , ' .
d'hydrogene, un atome d'halog~ne, un radical trifluorométhyle,
un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy,
un radical alcoyle lineaire ren~ermant de 1 a 4 atomes de car-
bone, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de
carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de
carbone, R2 repr~sente un atome d'hydrogane ou un radical methyle,
R3 represente un radical hétéro:cyclique choisi parmi les radi~
caux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle et imidazolyle et R4 ;
représentQ un atome d'hydrogene, un radical hydroxyle ou un
radical alcoyle renfermant de 1 à A atomes de carbone, à condi-
tion que si Rl en position 7 ou 8 représente un atome d'halog~ne,
un radical trifluorométhyl~e, trifluorométhylthio ou trifluoro-
méthoxy, R4 représentant un atome d'hydrogène, R3 ne représente
pas un radical thiazolyle, ainsi que des sels d'addition avec
les acides des composés de formule I pour lesque].s R3 représent.e ;.
un radical imidazolyle ou 4,5-dihydrothiazole~ -.
Pour les composés de formule IA ou I,
.
- lorsque Rl représente un atome d'halogène, il s'agit de prefé~
rence d'un atome de chlore, de brome ou de fluor,
- lorsque Rl, R4 ou R5 représente un radical alcoyle linéaire, .
il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle
~u n-butyle,
- lorsque Rl ou R5 représente un radical alcoyle ramifi~, il :
s'agit de préference du radical isopropyle ou isobu~yle,
- lorsque Rl représente un radical alcoxy, il s'agit de préféren-
ce du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut
citer ceux formés avec des acides min~raux, tels que les acides
chlorhydrique, bromhydrique, sul~urique ou phosphorique, ou des
acides sulfoniques, tels que les acides méthanesulfonique ou pa-
ratoluène-sulfonique.
-2-
...... .
~ .
,. . ~ . ' , '
i4
~ 'invention a notamment pour objet un procédé de pré-
paration des composés de fo~mule I tel~ que définis précédemment,
pour lesquels R1 est en position 6, 7 ou 8, de ceux pour lesquels
~2 représente un atome d'hydrogène, de ceux pour lesquels R4 re-
présente un atome d'hydrogèn~, de ceux pour lesquels R4 représente
un radical méthyle, de ceux pour lesquels R1 représente un radical
trifluorométhyle et notamment de ceux pour lesquels R1 représente
un radical trifluorométhyle en position 8, de ceux pour lesquels
R1 représente un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes
de carbone et notamment de ceux pour le~quel~ R1 représente un
radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone en
position 6 comme par exemple un radical i~opropyle, de ceux pour
le~quels R1 représente un atomè d'hydrogène, de ceux pour lesquels
R3 représente un radical thiazolyle, de ceux pour lesquel~ R3
représente un radical 4,5-dihydrothiazolyle, ainsi que de leur~
sels d'~ddition avec les acides, ainsi que de ceux pour lesquels
R3 repré~ente un radioal imidazolyle ain3i que de leurs sel~
d'addition avec les acidea.
L'invention a notamment pour objet un procédé de prépa-
ra-tion des compo~és de formule IA, tels que défini~ pre~cédemment,
pour lesquels R repré~ente un radical thiazolyle, et plus
particulièrement ceux pour lesquela R1 représente un radical tri-
fluorométhyl~ en position 8, R2 repré~ente un atome d'hydro~ène et
R3 représente un radical 2-thiazolyle.
Parmi les composés obtenus par le procédé de l'invention,
on p~ut citer tout particulièrement ceux dont le~ noms suivent:
- le ~-hydroxy N- E,5-dihydro 2-thiazoly.L¦8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy N-(1H-imidazol-2-yl) ~-tri~luorométhyl 3-quinoléine
carboxamide ainsi que ~es sels d'addition avec les acide~ et
notamment 90n chlorhydrate,
- le 4-hydroxy 6-(1-méthyléthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine
--3--
4~
carboxamide,
- le 4-hydroxy 2-méthyl ~-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-
quinoléine carboxamide,
- le 4-hydroxy N (2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide,
- le 2-éthyl 4-hydroxy N t2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quino-
léine carboxamide,
- le 4-hydroxy 2- (1-méthyl) éthyl N--(2-thiazolyl) 8-trifluoro-
méthyl 3-quinoléine carboxiamide,
- le 4-hydroxy 2-propyl N-(2-thiazolyl) 8-tri~luorométhyl 3-quino-
léine carboxamide,- le 2-butyl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinolé-
ine carboxi~mide,
- le 4-hydroxy 2-((2-méthyl) propyl) N-(2-thi~zolyl) 8-tri Muoro-
méthyl 3-quinoléine carboxamide,
- le 2,4-dihydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxamide,
- le 4-hydroxy 2-phénylméthyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamide, et
- le 4-hydroxy 2-phényl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quino~
léine carboxamide.
On peut citer également le 4-hydroxy N-(2-thiazolyl)
6-tri~luorométhyl 3-quinoléine carboxamide, le 4-hydrox~ N-~2-
thiazolyl) 8-méthoxy ~-quinoléine carboxamide, et le 4-hydroxy
N-(2-thiflæolyl) 6-chloro 3-quinoleine carboxamid~.
Les compo~és de formule IA ou I présentent d'intéressi~ntes
propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique
remarquable, lui justifient leur utilisation en thérapeuti(3uc.
Ainsi, les composés de formule IA ou I, ainsi que leurs
sels pharmaceutiquement acceptables, lorsque R3 représente un
radical imida~olyle ou 4,5-dihydrothiazolyle, peu~ent être employés
comme médicaments dans le traitement des algie~ musculaire~,
artioulaires ou ne~Jeuses, des douleurs dentaireis et des migraines.
~ es produits de formule IA ou I et leurs sels pharma-
ceutiquement acceptables lorqque R3 représente un radical
imidazolyle ou 4,5-dihydrothiazolyle peuvent être employés pour
la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins desdits produits de
formule IA ou I ou l'un au moins desdit~ sels.
Ces co~po3itions pharmaceutiques peuvent être adminis-
trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie
locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être ~olides ou liquides et ~e
présenter sou~ les formes pharmaceutiques couramment utilisée~
en médecine humaine comme, par exemple, le~ comprim~s, simples
ou dragéifié~, les gélules, les granulés, les suppositoires, les
préparations injectables, les pommades, le~ crème~, les gels et
les préparations en aérosols; elles son~ préparées selon les
méthodes usuelles. ~e principe actif peut y être incorporé à
des excipients habituellement employés dan~ ces composition~
pharmaceutique~, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
1'amidon, le stéarate de magné3ium, le beurre de cacao, les
2Q véhicules aqueux ou non, le3 corp~ gras d'origine animale ou
végétale, les dérivé~ para~fini~ues, les glycol~, les diverq
agent~ mouillants, dispersants ou émul~i~iants, les conservateurs.
~a posologie varie notamment en ~onction de la ~oie
d'administration, de l'a~feotion traitee et du ~uje~ en oau~e.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut va~ier entre 20 mg
et 2 g de principe acti~ par jour, par ~oie orale.
Le procédé de préparation des composé~ de formule IA,
objet de l~invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un
acide de formule IIa:
OH
Rl--5' X ` ~ C2H (IIa)
N R5
L6~
dans laquelle R1 et R5 conservent la meme signification que
précédemment ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action
d'un dérivé de formule III:
H-N-R
l2 3 ~III~ ;
'
dans laquelle R2 et R3 conservent la meme signification que
précédemrnent et obtient ainsi le composé de formule IA.
L'invention a notamment pour objet un procédé de pré- .
paration des composés de formule I~ caractérisé en ce que l'on
aoumet un acide de formule II:
0~
R1 ~ ~ C02H (II) :
~N~ ~R~
dans laquelle R1 et R4 conservent la m~e signification que
précédemrnent ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action
d'un dérivé de forrnu~e III:
H-~-R3
I (III)
R2
:'
dan~ la~uelle R2 et R3 conservent la m8me signiflcation que pré-
cédemment, et obtient ainsi le compo~é de formule I.
Dans les condltions préférentielle~ de mise en oeuvre
du procédé,.objet de l'invention,
~ le dérivé fonctionnel de l'acide de forrnule IIa ou II peut être
constitué par le chlorure d'acide ou par un ester tel que l'ester
ethylique,
- la réaction de l'acide de formule IIa ou II ou du chlorure de
ces acide~ avec le produit de formule III e~t effectuée au sein .:
de la pyridine.
... ..., .., ~
- . ': , "' . .
9~
~ a réaction de l'acide de formule IIa ou II avec le
produit de formule III peut aussi être effectuée avantageusement
en pré~ence de dicyclohexylcarbodiimide au sein du diméthylforma-
mide.
L'invention a, en outre, poux objet ~l procédé de pré-
paration des sel3 d'addition avec les acides des composés de
formule IA ou I pour lesquels R3 représente un radical imidazolyle
ou 4,5-dihydrothiazolyleJ caractérisé en ce que l'vn ~oumet un
composé de formule IA ou I approprié à l'action d'un acide pour
~ en former le sel.
~ es acides de formules IIa et II 9 tels que définis
précédemment, ainsi que leurs dérivés fonctionnels sont en géné-
ral connus et peuvent être preparés, par exemple, selon le procédé
indiqué dans le brevet français 7731 M.
Par analogie avec le procédé décrit dans J. Med. Chem.
1973, 16 (8), 875~9, les acides de formule II':
0~1 .
~ ~N ~ ~5 (II')
dans laq~elle R1 a la signification déjà indiquée et R'5 représente
un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un ra-
dic~l ph~nyle ou un radical benzyle, corre~pondant aux acides de
formule ~Ia, dans laquelle R5 repr~sente un radical alcoyle
renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un
radical benzyle, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être
pr~par6a par Im proc~dé, caractérisé en ce que l'on fait reagir
un dérivé de l'aniline de formule IV:
R1 ~ (IV~
~ NH2
:: :
dans laquelle R~ a la signification déjà i~diquée, avec un
chlorure d'acyle de formule V:
Cl-~0-~'5 (V)
dans laquelle R'5 a la ~ignification déjà indiquée, pour obtenir
un dérivé de formule VI:
~ .
R~ C~-R~5 (VI)
~ NH 0
dans laquelle R1 et R'5 ont la ~ignification déjà indiquée, fait
réagir ledit dérivé avec du pentachlorure de phosphore, pour
; obtenir un produit de formule ~
Rl ~ ~ //0 R 5 (VII)
dans laquelle R1 et R'5 ont la signification déià indiquée, fait
réagir ledit produit de formule VII avec l'éthoxy magnésien du
malonate d'éthyle, pour obtenir un produit de formule YIII:
~~(aC2E~5)2
R~ ~ /0 - R~5 (YIII~ ~
H :
dan~ l~quelle R1 et R'5 ont la ~igni~ication déjà indiquée,
cyclise par ohau~fage pour obtenir l'ester éthylique de formule IX:
. ~H
~ -- ~ COOC2H5
R1 ~ N ~ R15 (IX)
dans laquelle R1 et R'5 ont la signification déjà indiquée, pUlS
. . .
-8-
8 ~
saponifie ce dernier pour obtenir un acide de formule II' dans .:
laquelle Rl et R'5 ont la signification déaa indiquée.
Des exemple~ d'une telle préparatlon figurent ci-après
dan~ ia partie expérimentale.
~ e~ acides de formule IIa dans laquelle R5 représente un
radical hydroxy, lorsqu'ils ne sont pas con~us, peuvent être pré-
rarés par réaction d'un R1-2-amino benzoate de méthyle avec du
chlorure de maléthyle, suivie de la cyclisation du produit obtenu
pour former un ester éthylique de l'acide de ~ormule IIa dans
laquelle R5 représente un radical hydroxy que l'on peut, le ca~
échéant, saponifier.
Un exemple dlune telle préparation figure ci-après dans
la partie expérimentale.
- ~'acide 4-hydroxy 6~ rrléthyléthyl) 3-quiroléine carboxylique
ain~i que son chlorure,
- l'acide 2-méthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxy-
lique ainsi que son chlorure,
- le chlorure de l'acide 4-hy~roxy 3-quinoléine carboxylique,
- l'acide 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluoro~éthyl 3-quinoléine
carboxylique et son ester éthylique,
-'l'acide 4-hydroxy Z-(1-méthyl) éthyl 8-trifluorométhyl 3-quino-
léine carboxylique ot son ester éthylique,
- l'acide 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoleine
carboxylique et ~on e~t~r éthyliquo~
- l'acide 2-but~l 4-hydroxy 8-tri~luorométhyl 3-quinoléine
carboxylique et son ester éthylique,'
- l'aoide ~-hydroxy 2- [(2-methyl) propyl~ 8-trifluorornéthyl
3-quinoléine carboxylique et ~on e~ter éthylique,
- le 2,4-dihydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate
d'éthyle,
- l'acide 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylique et son ester éthylique,
_g_
.
~L~8 ~4~
- aînsi que l'acide 4-hydroxy 2-phényl methyl 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxylique et son ester éthylique, sont des
produit~ nouveaux dont la préparation est décrite dans la partie
expérimentale.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des
exernples de 0ise en oeuvre de l'invention.
methyl 3-quinoléine carboxamide
On introduit sous agitation et courant de gaz inerte
6.3 g de chlorure de l'acide 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-
quinoléine carboxylique dan~ 90 cm3 de pyridine. On introduit
ensuite 2.35 g de 2-imino 2, 3, 4, 5-tétrahydrothiazole en solu-
tion dans 15 cm3 de pyridine. On maintient le mélange réaction-
nel 80US agitation pendant dix-huit heures. On évapore la pyridine
et obtient 11.5 g d'un résidu que l'on traite avec 40 cm3 d'une
~olution de carbonate de pota~ium à 10~, On extrait à l'acétate
d'éthyle et réunit les pha~e~ organique~.
On chromatographie le produit obtenu en éluant au mé- ` ''''
lange benzène-éthanol (9-1) et amène à sec le résidu obtenu. On
recristallise ce dernier dan~ l'éthanol et obtient 1,93 g de
4~hydroxy N-~4,5-dihydro 2-thiazolyl) 8-trifluorom~thyl 3-quino- ;
léine carboxamide fondant à 267 - 268C.
Exemple 2 : Chlor~rate de_4-h ~ ox~ I ~ 8-
~ , .
Stade A : ~-h~droxv N-(1H-imidazol-2 Yll 8-tri~luorométh~
_,,___________ ____ ___ __________~___ _ _~______________ ____ ..
~uinoléine carboxa~ide
__.. __________________ .
En opérant comme dan~ l'exemple 1 à partir de 11.S7 g de
chlorure de l'aaide 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylique et de 5.52 g de ~ulfate de 2-aminoimidazole, on
'obtient 3.9 g de 4-hydroxy N-(1H-imidazol-2-yl) 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamide ~ondant à 211 a .
-10-
'.:, ' ~
Stade B . ;~assa~e au chlorhydrate
On ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique N à 3.2 g du
produit préparé au stade A en suspension dans 250 cm3 d'eau.
On porte la ~3uspension ainsi obtenue vers 40~ -50C et filtre
l'insoluble. On concentre le filtrat aqueux à 30 cm3. On essore,
lave à l'eau et sèche le précipité obtenu. On obtient ain~i le
dihydrate du chlorhydrate de 4-hydroxy N ~(1H-imidazol-2-yl) 8-
trifluorométhyl 3-quinoléine carboxa~ide.
Anal~9e C14HgF3N4Q2' HCl~ 2 ~I20
Calculé: C % 42.60 H ~ 3.57 F 5~ 14.44 N % 14.19 C17~o 8~98
~rouv~ : 42.9 3.'1 15.0 14.1
14.3 9.2
Exemple 3: 4-hydrox~ 6-(~-méthyléthyl) N-(2-thiazol.Yl) 3-q~uino-
léine oarboxamide
.. . ..
En opérant comme à l'exemple 1 à partir de 10.74 g de
chlorure de l'acide 4-hydroxy 6-(1-méthyléthyl) 3-quinoléine
carboxylique et de 3 9 g de 2-aminothiazole, o~ obtient 1.28 g
de 4-hydroxy 6-(1-méthyléthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine
carboxamide fondant au des~us de 340C.
Analyse al 6H15N32S = 313^381
Calcul~: C % 61~32 H % 4.82 N % 13.41 S % 10.23
~rouvé : 61.3 4.7 13.1 10.1
~ e ohlorure de l'aoide 4-hydroxy 6-(1-méthyléthyl) 3-
quinoléine carboxylique de départ e~t obtenu comme suit:
Stad_ A ~méthyleth~ hen~laminometh~lèn~_~ro~anedloate
d'éth;~le
_____ _ _
On mélange 90U~I agitation et 80us courant de gaz inerte
33.80 g de 4-i~opropylaniline et 54.06 g d'éthoxyméthylènemalonate
d'éthyle.On porte le mélange à 130C - 135~C pour distiller
l'éthanol. Par refroidis~ement, on obtient 76.3 g de 4-(1-
méthyléthyl) phénylaminométh~lène propanedioate d'éthyle fondant
8~
vers 35~C que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade B 4-h~drox~ 6-(1-meth~léth~l~ 3-~uinolélne carbox~late
d'éth~le
_____ __ ,
On mélange sous agitation et 90U~ courant de gaz inerte
go g du produit préparé au stade A, avec 90 g d~oxyde de phényle.
On chauffe le mélange obtenu à 260 -270C pour distiller
l'éthanol. On refroidit le mélange restant, ajoute 30 cm3
d'acétone On obtient ainsi un precipité que l'on essore, empate
avec de l'acétone et de l'éther et que l'on sèche. On obtient
ainsi 34.5 g de 4-hydroxy 6~ méthyléthyl) 3-quinoléine carbo-
xylate d'éthyle qui se sublime vers 269 -270C et que l'on
utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C Acide 4-h~drox~ 6-(1-meth~lethyl~ 3-quinoleine
carbox~ ue
On introduit souq agitation et sous courant de gaz inerte
34.5 g du produit du stade B dans 150 cm3 dteau. On ajoute à la
suspension ainsi obtenue une qolution renfermant 15 g de soude ;~
en pastilles en ~olution dans 150 c~3 d'eau. On porte au reflux
la suspension ainsi obtenue. On obtient une solution aqueuse
que l'on lave à l'éther, acidifie à pH _ 1 avec de l'acide
chlorhydrique concentré. On obtient un precipite que l'on essore
lave à l'eau et ~ohe. On obtient ainsi 29.6 g d'un produit que
l'on utlll~o ~el quel danq le ~tade ~uivant~ Aprè~ recristalli-
sation dudit produit~ on obtient 22.87 g d'aoide 4-hydroxy
6-(1-méthyléthyl) 3-quinoléine carboxylique. F. - 298C.
Stade_D__ Chlorure de l'acide 4-h~drox~ 6~ meth~leth~vl~ 3-
~uinoleine oarbox~ ue
On introduit sous agitation 10 g du produit bxut pré-
paré au stade C dans 300 om3 de benzène anhydre. On ajoute à la~uspension ainsi obtenue 3.8 cm3 de chlorure de thionyle et la
porte au reflux pendant deux heures trente minutes environ. Après
-12-
.. .... . , _ .
refroidis~eIDent, on obtient un précipité que l'on essore et
empâte avec un peu de benzène anhydre. On obtient ain~i 10.74 g
de chlorure de l'acide 4-hydroxy 6-(1-méthyléthyl 3- quinoleine
carboxylique fondant à 252C que l' on utilise tel quel pour la
préparation du co~posé de l'exemple 3.
Exemple 4 : 4-hydrox~ 2-méth~l N-(2-thiazol ~ 8-trifluoro~éthyl
3-quinoléine carboxamide
En opérant co~me à l'exemple 1 à partir du chlorure de
l'acide 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylique et du 2-aminothiazole, on obtient le 4-hydroxy 2-
méthyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide
fondant à 267~C.
~ e chlorure de l'acide 4-hydrox~ 2-méthyl 8-tri~luoro-
méthyl 3-quinoléine carboxylique de départ e~t obtenu comme suit:
Stade A ~ trlfluorometh~l~h~n~lamlno) eth~lldèn ~ ~ro~ane-
dioate d' éth~le
____________ __
On mélange 48.4 g d'acétyl malonate de diéthyle et 38.7 g
de trifluorométhylaniline. On chauffe le mélange réactionnel
à 100C pendant une heure puis on le refroidit et le maintient
à la température ambiante pendant cinq ~oursO On reprend a
l'éther la ~olution obtenue, la lave à l'eau jusqu'à p~I - 6, la
sèche, la traite au charbon acti~ et amène à sec. On obtient une
hu1le que l'on chromato~raphle sur silioe: eluant:cyclohexane
acétate d'éthyl~ (9-1). On isole le produit~de rf = 0.12 et
obtient ain~i 42.7 g de ~1-(2-trifluorométhyl) phénylamino
~thylidèneJpropanedioate d'~-thyle que l'on utili~e tel que dans
le ~tade ~uivant.
Anal.~e: C1 6H1 804F3N 345 . 308
Calculé: C ~ 55.65H % 5.25 N ~ 4.05F % 16.5
~rouvé: 55.7 5,5 3.514.6
.. . ... .
Stade B : 4-h~drox~ 2~méth~1 8-trifluorométh~l 3-~uinoléine
_______ _ _ ____ _______ _________________ ____ ____~____
carbox~late d'éth~le ~
______ _________-- -- :
On introduit 5 g de [1-(2-trifluorométhyl phénylamino)
éthylidèn~ propanedioate d'éthyle dans ~0 cm3 d'oxyde de phényle.
On porte la suspension ainsi obtenu à 240C. On laisse refroi-
dir à la température ambiante. On évapore l'oxyde de phényl,
reprend les cristaux obtenus par 20 cm3 d'éther isopropylique.
On obtient après filtration 2.9 g de 4-hydroxy 2-~éthyl 8-tri-
fluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle fondan-t à 165C.
Stade C : Acide 4-h~drox~ 2-méth~l 8-trifluorométh~ uinoléine
_______ _________ ____ _______ _________________ ____ _________
carbox~ ue
_____. . __ . ,
On met en suspension 19.4 g du produit préparé au
Stade B dans 162 cm3 d'une solution normale de soude. On porte
au reflux la suspenqion ainsi obtenue pendant cinq heures, la
lave à l'éther et l'acidifie à pH = 1 par l'acide chlorhydrique N.
On obtient un précipité que l'on ~iltre, lave à l'eau, et sèche.
On obtient ainsi 16,6 g d'acide 4-hydroxy 2-méthyl 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxylique fondant à 260C.
Stade D : Chlorure de l'acide 4-h~drox~ 2-méth~l 8-tri~luoromet~l
3-~uinoléine carbox~ ue ;`
__ ________ ______ __ __ .
En opérant oomme au Stade D de l'exemple 3, on obtlent
le chlorure de l'acide 4-hydroxy 2-méth~l 8-trifluoromethyl 3-
quinoléine oarboxyllque, que l'on utilise tel qu~l pour préparer
le produit de l'exemple 4.
Exem~le 5 : 4-h~droxx N-~2-thiazol~l~ 3-quinoléine carboxamide
__.,._ ____ ___ ____ ___ _____ ___ _ ___ ________._-___________
En op~rant cornme à l'exemple 1 à partir de 9 g de
chlorure de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique et de
4.35 g de 2~aminothiazole, on obtient 4.3 g de 4-hydroxy N-(2-
thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide ~ondant à 349 - 350C.
~e chlorure de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxyli-
que de dépar-t est obtenu comme 9Ui~:
-14-
.
,
. .
On introduit 8.2 g d'acide 4-hydroxy 3-quinoléine
carboxylique dans 160 cm3 de benzène. On ajoute à la suspension
obtenue 3.8 cm3 de chlorure de thionyle. On porte la ~uspension
obtenue au reflux pendant une heure.
~ près refroidissement, on obtient un pxécipité que l'on
essore, empâte avec un peu de ben~ène anhydre et s~che. On
obtient ainsi 9 g de chlorure de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine
carboxylique fondant au-dessu~ de 260C et que l'on utili~e
tel quel pour preparer le produit de l'exemple 5.
Exemple 6 2-éthyl 4-h~droxy N-(2-thiazo~l? 8-trifluorométhyl 3
auinoléine carboxamide.
On introduit, sous agitation et gaz inerte, 11 g d'acide
2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique,
3.85 g d'amino 2-thiazole et 7.94 g de dicyclohexyl carbodiimide
dans 110 cm3 de diméthylformamide.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation
pendant 72 heure~, filtxe, évapore le diméthylformamide du ~iltrat
et rsprend le résidu par 100 cm3 d'une solution de bicarbonate de
sodium à 5%. On filtre, la~e à l'eau jusqu'à pH 6 et obtient
11 . 9 g d 'un produit ~rut. On purifie le produit brut obtenu
par chromatographie et élue par le mélange chlorure de méthylène-
acétate d'éthyle (9-1). On recueille la fraction de R~ voisin de
0,18~ amène à ~ec et obtient 7,6 g de produit que l'on fait
recri~talli~er da~ l'aoide acétique.
On obti~nt ~inalement 6,5 g de 2-éthyl 4-hydroxy N-
(2-thiazolyl) 8-tri~luorométhyl 3~quinoléine carboxamide sou~
~orme de cri~taux incoloree (F ~ 240C).
Analy8e: C16H12N302S F~ = 367~348
Calculé: C % 52.30 H % 3.30 N ~0 11~44 S a~o 8.72 F % 15.51
~rouvé : 52.6 3.5 11,4 9.0 15.3.
L'acide 2-éthyl ~-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylique de départ e~t obtenu de la manière suivante:
.
. .
:
-'` ~.V~
Stade A : N- ~ -(trifluorométhyl)~hényl 1 ~ro~anamide.
_______ __ :
Dans 480 cm3 d'acétone, on introduit 48~3 g d'o-trifluo-
rométhyl aniline et 36.~1 g de triéthylamine. On ajoute, en
trente minutes et en maintenant la température entre 20 et ~0C,
33~3 g de chlorure de propionyle. On lais3e en contact douze
heure3, filtre, recuellle le ~iltrat, évapore l'acétone et reprend
le résidu obtenu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave par une
solution de carbonate de pota~sium à 10% puis à l'eau jusqu'a
pH 69 à l'acide chlorhydrique N, puis a nouveau à l'eau jusqu'à
pH 6, On sèche sur sulfate de magnésium, traite par du charbon
actif, évapore et recueille 65 g de produit brut que l'on purifie
par lavage à l'essence G glacée. On obtient 43 g de N~ (tri-
fluorométhyl) phényl~ propanamide (F - 86C).
Stade B : chlorure de N- r2-(trifluorométh~ hén~ ro~animi-
do~le.
__ __ . .
On met en suspension 19 g de pentachlorure de phosphore
dans 25 cm3 de toluène et ajoute, en quinze minutes environ, 18 g
de N- 2-(tri~luorométhyl)phényl propanamlde en solution dans
150 cm3 de toluène.
A la fin du d~gagement gazeu~, on porte au reflu~ pendant
une heure trente, puis évapore le toluène sou~ vide~ On recueille
19 g de ohlorure de N- [2-(trifluorométhyl)phenyl Jpropanimidoyle
(huile ~aune) que l'on utilisa tel ~uel dans le ~tade suivant.
Stade C : 2- E1- r2-(trifluorométh~ hényl arnino~ ~ro~ lidènel
t ~ ~~~ ~~~~~~~ ~ ~~ ~~~ ------I
~ro~3ne_dio_te_d'eth~le~
a) etho~ rna~nesien du malonate d'e-thyle~
On introduit 3.64 g de magnésium dans 3.4 cm3 d'éthanol
absolu et 0.34 cm3 de tétrachlorure decarbbne, laisse en contact
~uelques minutes et ajoute 88.5 cm3 d'éther anhydre en vingt
minutes environ~ On ajoute alors Z4 g de malonate dléthyle dans
13.6 cm3 d'éthanol absolu et 17 cm3 d'éther anhydre, e~ quin~e
-16-
.. . .
~8~?~gj4
minutes environ. IJe reflux se maintient naturellement pendant
une heure. On évapore alors l'éther en le remplaçant au ~ur et
à mesure par 40 cm3 de toluène sec. Lorsque ltéther est évaporé,
on ajoute 20 cm~ de tolu~ne et distille l'azéotrope toluène-
éthanol (Eb. 76-77C à 68~ d'éthanol). J.orsque le toluène pur
distille, on remet le réfrigérant, laisse re~enir a te~pérature
ambainte et obtient l'éthoxy-magnésien du malonate d'éthyle
(Org. Synt~ IV 708) que l'on utilise directement.
b~ condensation.
___ _____ __ _
Dans 1'éthoxy-mangésien du malonate d'éthyle obtenu
ci-dessus~ on verse en trente minute~ en~iron et à température
a~biante, 35.35 g de chlorure de N- [2-(trifluorométhyl)phényl
propanimidoyle (obtenu au stade B) en solution dans 30 cm3 de
toluène sec.
On maintient trente minute~ à température ambiante et
ver~e eur un mélange de 150 cm3 d'acide chlorhydrique ~ N et
150 g de glace. On extrait à l'ether, lave par une ~olution à
5% de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à p~I 6. On sèche
sur sulfate de magnésium, traite par du charbon actif et évapore.
On obtient 53 g de 2- E- [2-(~rifluorométhyl)phényl amino]prop-1-
ylidène]propanedloate d'éthyle (huile jaune) que l'on utilise
tel quel dans le ~tade suivant.
Stade D . 2-eth~l 4-h~drox~ 8-trifluorométh~l 3-~uinoléi~e
______ _____ _____ __~_ ~______~________ ____ _________
carbox~late a ~ éth~le.
______ __________ __
On met en suspensio~ 53 g de 2- E- [2-(trifluorométhyl)
phényl amino¦prop-1-ylidène~propanedioate d'éthyle dans 50 cm3
d'oxyde de phenyl~ et chaul`fe pendant trente minute~ dan3 un bain
à 240C
L'éthanol distille. On é~apore l'oxyde de phényle et
reprend le résidu par 100 cm3 d'éther isopropylique. Après
~iltration et lavage par deux ~ois 10 cm3 d'éther isopropylique,
on recueille 19 g de 2-éthyl ~-hydroxy 8-trifluorométhyl
~9~6~
3-quinoléine carboxylate d'ethyle (F = 129C~ que l'on utilise
tel quel dans le stade suivant.
Stade E : acide 2-éth~l 4-h~drox~ 8-trifluoromé-th~l 3-~uinoléine
_______ ___________ _____ __ ________________ ____ _________ .
carboxyli~ue. ~
______ __ __ :
On met en solution 5 g de 2-éthyl 4-hydroxy 8-tri~luo-
rométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle dans 25 cm3 de lessive
de soude 36Bé et 50 cm3 d'éthanol. -~
On porte au reflux trois heures trente, lais~e refroidir
et évapore l'éthanol. On ajoute 100 cm3 d~eau glacée, lave par du
chlorure de méthylène, pui~ acidifie lentement par addition
d'acide chlorhydrique 2 N en maintenant la température inférieure
a 15C. On filtre l'insoluble, lave à l'eau ju~u'à pH 6 et
obtient 4.4 g d'acide 2-éthyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-
quinoléine carboxylique (F = 174C) que l'on utilise tel que pour
préparer le produit de l'exemple 6.
Exemple 7 : 4-hydroxy 2~ méthyl) _thyl]N-(2-thiazolyl) 8=tri-
fluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
On introduit, sous agitation et gaY inerte, 6.3 g
d'acide 4-hydroxy 2-(1-méthyl) éthyl 8-trifluorométhyl 3-quino-
léine carboxylique, 2 1 g d'a~ino 2-thiazole et 4.74 g de
di¢yolohexylcarbodiimide dan~ 130 cm3 de diméthylformamide.
On maintient le mélange réactionnel 90US agitation
penda~t soixante-douze heure~, filtre, évapore le diméthylformamide
du filtrat et reprend le ré~idu par 50 ¢m3 d'une solution de
bicarbonate de sodium à 5%. On filtre, lave à l'eau ju~qu'à pH 6
et obtient 8 g d'un produit brut. On purifie le produit-brut
obtenu par chromato~raphie et élue par le mélange chlorure de
méthylèneacétate d'éthyle (9-1). On recueille la fraction de Rf
voisin de 0.25, a~ène à ~ec et obtient 6 g de produit que llon
fait recri~talliser dans l'acétone On obtient finalement 4.2 g
de 4-hydroxy 2- [(1-méthyl)éthyl3N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux incolores
_18-
., ':
. .
:
(F = 213~C).
Analyse: C17~l1402N3S F3 = 381.368
Calculé: C ~ 53.53 H % 3.70 N C~o 11.~2 S ~0 8.40 F % 14.94
Trouvé: 5~.6 3.7 10.9 8.6 15,1.
L~acide 4-hydroxy 2-(l-méthyl)éthyl 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière
suivante:
Sta_e_A N-~2-(t~ifluoronl~th l)~hén~ } 2_méth~ r~anamide
Dans 470 cm3 d'Rcétone, on introduit 46.7 g d'o-trifluo-
10 rométhyl aniline et 32,6g de triéthylamine, On ajoute, en
quinze minutes et en maintenant la température à 15C environ,
34.5 g de chlorure d'iso~utyryle. On maintient encore trente
minute~ à 15~ et laisse revenir à température ambiante. On laisse
en contact douze heures, filtre, recueille le filtrat, évapore
l'acétone et reprend le résidu obtenu da~s 700 cm~ d'acétate
d'éthyle. On lave par une solution de carbonate de potas~ium à
10~ puis à l'eau jusqu'à pH 6, à l'acide chlorhydrique N, puis
à nouveau à l'eau ~usqu'à pH 6.
On sèche sur sulfate de magnésium, traite par du
charbon actif, évapore et recueille 68 g de produit brut ~ue l~on
,
purifie par lavage à l'hexane. On obtient 60 g de N- [2-(tri-
fluorométhyl)phényl¦2-méthyl propanamide (F - 114~) que l'on
utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade B : chlorure de N- ~ -(trifluorométh~ hén~I~2-méth~l -
_______ _______ ___~_ _ _ ________ _ __ _
propanimido~le.
___________ __ ,
On met en su~pension 11.45 g de pentachlorure de phosphore
dans 25 cm3 de toluène et ajoute, en quinze minutes environ~ ;
11.56 g de N- [2-(trifluorométhyl)phényl~2-méthyl propanamide en ;
solution dans 200 cm3 de toluène.
A la fin du dégagement gazeux, on porte au reflux
pendant une heure trente puis évapore le toluène sous vide.
On recueille 12.4 g de chlor~re de N- ~2-(trifluorométhyl)
phényl~2-méthyl propanimidoyle (huile jaune) que l'on utili~e
tel quel dan~ le stade suivant.
Stade C : Z-~ -r2 (trifluoromethyll ~hén~l amin ~ 2-méthyl ~ro-1-
~lidèn ~ ~o~anedioate d'éth~le.
a) éthox~ Magnesien du malonate d'éth~le.
_ _ _ _ _ _ _ -- -- :
En opérant comme au Stade ~ a) de 1'exemple 6 mai~ au
départ de 1~34 g de magnésium et de 8.8 g de malonate d'é~hyle,
on prépare l'ethoxy magnésien du malonate d'éthyle.
b) condensation.
A l'éthoxy magnésien du malonat~ dl~thyle obtenu ci-
de~us, on ajoute, en t~ente mlnute~ environ et à température
ambiante, 12.4 g de chlorure de N- [2-(trifluorométhyl)phényl¦2-
méthyl propanimidoyle (obtenu au stade B) en solution dans 10 cm3
de toluène ~ec,
On maintient 45 minutes à température ambiante et ver~e
sur un mélange de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et 50 g de
glace. On e~trait à l'éther, lave par une solution à 5% de
bicarbonate de ~odium puis à l'eau ju~qu'à pH 6.
On sèche ~ur sulfate de magnésium, traite par du charbon
acti~ et évapore. On obtient ~8 g de 2- ~- [2-(tri~luorométhyl)
-20-
phényl amino 2-méthyl prop-1-ylidène propanedioate d'éthyle
(huile jaune) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D : ~-h~drox~ 2-(l-méth~ thyl 8-trifluorométh~l 3-~uino-
_______ ___ ____ __________ _ ___ _______ _________ ____ _____
léine carbox~late d'éth~le.
____________ __________ __
On met en solution 16 g de 2- E- [2-(trifluorométhyl)
phényl amino]2-méthyl prop-1-ylidène~propanedioate d'éthyle dans
16 cm3 d'oxyde de phényle et chau~fe pendant quinze minutes dan~
un bain à Z40C. ~'éthanol distille. On évapore l'oxyde de
phényle et obtient une huile brune que l'on utilise sans autre
puriflcation dans le stade suivant.
Stade E : Acide 4-h~drox~ 2~ méth~l)éth~l 8-trifluorométh~l
3-~uinoleine carboxyli~ue~
On met en solution 14 g de 4-hydroxy 2-[1-méthylléthyl
8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle dans 75 cm3
de lessive de soude 36Bé et 150 cm3 d'éthanol.
On porte au reflux 6 heures, lais~e refroidir et
évapore l'éthanol.
On ajoute 150 cm3 d'eau glacée, lave par du chlorure
de méthylène, pUi8 acidifie lentement par addition d'acide
chlorhydrique 2 N en maintement la température inférieure à 15a. ~ .
On filtre l'in~oluble, lave à l'eau jusqu'à pH 6 et obtie.nt 6.9 g
d'acide 4-hydroxy 2-[1-méthyl~éthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylique (F - 204C) que l'on utilise tel quel pour pxéparer
le prodult de l'exemple 7.
4-hydroxy 2~propyl N-(?-thiaæol,yl)8~trifluoro~éth.y
carboxamide.
li~ opéra~t comme à l'exernple 6, mais au depart de 6.3 g
d'acide 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine ;
carboxylique et de 2.1 g d~amino 2-thiazole~ en présence de
dioyclohexylcarbodi.imide dans le diméthylforrD~Dide~ on obtient .:
2.5 g de 4-hydroxy 2-propyl N-(2~thiazolyl) 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamids sous forme de cristaux incolores
-21_
,. . .
- -- - , - - .;, _,
,. ~ ~ , . .. .. . .
~ 8~
(F = 222C après recristallisation dans l'acide acétique).
Analyse: C17H14F3N302S 3
Calculé: C % 53,53 H % 3~70 N ~ 11,02 S ~ 8.40 F ~ 14,94
Trouvé : 53.6 3.7 11.0 8.5 14.9.
~'acide 2-propyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylique de départ est obtenu de la manière ~uivante:
Stade A : N i 2-(trifluorométhyl~pheny ~ butanamide.
En opérant comme au stade A de l'exemple 6, mais au
départ de 32.2 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 23.44 g de
chlorure de butyryle, on obtient 24.4 g de N-L2-(trifluorométhyl)
phényl1butanamide (F = 76C) que l'on utilise tel quel dans le
~-tade suivant:
Stade B : chlorure de N-~2-~trifluorornéthyl)~hén~ ~ butanimidoyle.
_____ __ __,.___________ ________________ _ _,__ __________ __
En opérant comme au ~tade B de l'exemple 6, mai~ au
départ de 23.1 g de N-L2-(trifluorométhyl)phé~yl~butanamido et de
22.9 g de pentachlorure de phosphore, on ob-tient 24.8 g de
chlorure de N-~2-(trifluorométhyl) phény~ butanimidoyle ~huile)
que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C . 2-/1-l2-(trifluorométh~ hényl arnino7but-1-ylidèn
t ~ -_J_______ _____
~ro~anedioate d'eth~le.
En opérant comme au ~tade C de l'exemple 6, mai~ au
départ de 24.8 g de chlorure de N-~2-(trifluorométhyl)phény
butanimidoyle et d'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle, on
obtient 37 g d~ 2-~ 2-(trifluorométhyl)phényl amino7but-1-
ylidène7propanedioate dléthyle (huile) que l'on utilise tel quel
danq le ~tade sui~ant,
Stad~ D : ~-h~rox~ 2-~ro~l 8-trifluoroMéth~l 3-quinole;ine
_______ ___ ____ ___ __ _________________ ____ _________ ,
carbox~late d'éth~le.
______ __________ __
En opérant comrne au s-tade D de l'exemple 6, mais au
départ de 37 g de 2- ~ -l2-(trifluoromethyl)phényl amino7bu-t-1-
ylidène7propanedioate d'éthyle, on obtient 15.6 g de 4-hydroxy
- 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylate d'éthyle
-22-
. . ~ .
.
(F = 98C après recristallisation dans l'hexane) gue l'on utilise
tel quei dans le stade suivant.
Stade E: acide 4-hydrox~ 2-;Ero~Xl 8-trifluorométhyl 3-gu nc~leine
_______ __~______ ____ ___ __ ____________~____ _
car'box;yli~ue
____ _ __ __
En opérant comme au ~tade E de l'exemple 6, mais au
départ de 13.5 g de 4-hydroxy 2-propyl 8-trifluorométhyl 3-
quinoléine carboxylate d'éthyle " on obtient` 12.3 g d'acide ~-
hydroxy 2 propyl 8-trifluoro~éthyl 3-quinoléine carboxylique
(F = 148C après recristallisation dans l'isopropanol) que l'on
tO utilise tel quel dans le préparation du produit de l'exemple 8.
Exemple 9 : 2-butyl 4-hydroxy ~a-(2-thiazol~ 8-trifluorométhyl
.
3-quinoléine carboxamide.
,
Erl opérant comme à l'exemple 6, mais au départ de 6.8 g
d'acide 2-butyl 4-hydroxy ~-trifluorométhyl 3~quinoléine carbox~
lique et de 2.17 g d'amino 2-thiazole, en présence de dicyclo-
hexylcarbodiimide et dans le dirnéthylIormami.de, on obtient un
produit brut que llQn dissout dans une solution aqueuse d'hydro-
xyde de sodium N et reprécipite par addition d'acide chlorhydrique.
On recueille finale~nent 4.15 g de 2-butyl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl)
8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide sous :Eorme de cristaux
incolores (F = 1~1C après recristallisation dans l'isopropanol).
Analyse: C18H16F3N32S
Calculé: a a~Jo 54.68 ~l ~ 4.08 F yO 14.41 N yO 10.62 S ~ 8.11
~rouvé: 54.8 4.1 14.5 10.4 8.3
~'acide 2-butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxyllque de départ est obtenu de la manière suivante.
Stade A: N-L~-(tri~luor-meth~ hen~l}~en--namide
En opérant comme su stade A de l'exemple 6, mais au
départ de 32.22 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 26.52 g de
chlorure de valéryle, on obtient 20.63 g de N~L2-(tri~luorométhyl)
phényl1pentanamide (F - 63C) que l'on utilise tel quel dans le
stade suivant.
~.
--23_
3~
Stade B : chlorure de N- ~ -(trifluorornéth~l)phen~lZ~entanlmido~le.
En opérant comme au stade B de l'exemple 6, mais au
départ de 20 g de N- ~2-(trifluorométhyl)phényl1pentanamide et de
19 g de pentachlorure de phosphore, on obtient 22.05 g de
chlorure de N-~2-(trifluoromethyl)phényl7pentanimidoyle (huile)
que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C ; 2~ 2-(trifluorométh~ hén~l amino~ent-1-~lidene
t -
~propanedioate d'éth~le.
__~ _______________ __
En opérant comme au stade C de l'exemple 6, mais au
départ de 22.05 g de chlorure de N-12-(trifluorométhyl)phény~
pentanimidoyle et d'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle
préparé à partir de 14.62 g de malonata d'éthyle, on obtient
31.68 g de 2-~1- L2-(trifluorométhyl)phényl amino1pent-1-ylidène~
propanedioate d'éthyle (huile) que l'on utilise tel quel dans
le ~tade suivant.
Stade D : 2-bUt.Yl 4-hydroxy 8-trifluorométh~ 3-quinoléine
carboxylate d'éth~le
En opérant ~omme au Stade D de l'exemple 6, mais au
départ de 30.7 g de 2-[1-l2-(trifluorométhyl) phénylamino7pent-1-
ylidène~propane dioate d'éthyle, on obtien-t 10 g de 2-butyl
4-hydroxy 8-tri~luorométhyl 3-quinolé.ine carboxylate d'e-thyle~
(F. =68-69C) que l'on utilise tel quel aan~ le stade suivant.
Stade E : Acide 2 ~ ~ oln~th~l 3~gulnoleine
carboxyli~ue
En opérant comme au Stade E de l'exemple 6, mais au
d~part de 9~9 g de 2-hutyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-
quinol~ine carboxylate d'éthyle, on obtient 7.42 g d'acide 2-
butyl 4-hydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxylique
. (F. = 140-141C après recri~talli~ation dans l'isopropanol) que
l'on utilise tel quel dans la préparation du produit de l'exemple 9.
Exemple 10 ~-hydroxy 2-~(?-mét~yl~ ~rop~ N- ~ thiazolyl~ 8-
trifluorométhyl 3~ noléine carboxamide
-24-
~ 94~4
En opérant com~e à l'exemple 6, mais au dépar-t de
10.02 g d'acide 4-hydroxy 2-l(2-méthyl) propyl~ 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxylique et de 3.2 g d'amino 2-thiazole, en
présence de dicyclohexylcarbodiimide et dans le diméthylformamide,
on obtient 4.03 g de 4-hydroxy 2-l(2-méthyl) propyl~N-(2-thiagolyl)
8-trifluorométhyl ~-quinoléine carboxamide sous forme de cristaux
incolores (F.=170-171C aprè~ recristallisation dans l'isopropanol).
L'acide 4-hydroxy 2-~(2-méthyl) propyl18-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière sui-
vante:
Stade_A : N-f2-(trifluorornéth~ hényl13-méth.rl butanamide
L , ~ .
E~ opérant comme au Stade A de l'exemple 6, mais au
départ de 40.28 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 33.16 g de
chlorure d'isovaléryle, on obtient 45.85 g de N-L2-(trifluoro-
méthyl) phényll3-méthyl butanamide (F. = 99-100C) que l'on
utili~e tel quel dans le stade suivant.
Stade B : Chlorure de N-l2-~trifluorométhyl~ phén~1 3-méthyl bu-
tanimidoyle
' .: .
En opérant comme au Stade B de l'exemple 6, mais au
départ de 45 g de N-[2-(trifluorométhyl) phényl13-méthyl butanamide
et de 42.02 g de pentaehlorure de phosphore? on obtient 47.95 g
de chlorure de N-~2-(tri~luorométhyl) phényll3-méthyl butanimidoyle
(huile) que l'on utilise te} q~el dans le ~tade suivant~
Stad~ C : 2-[1~ ~2-(trifluorométh~l) phén,y~arnino~3-méthyl but-l-
ylidènelpropane dioate d'é-thyle
.. . , . _
En opérant comme au stade a de l'exemple 6, mais au
départ de ~7.95 g de chlorure de N-~2-(trifluorométhyl) phényl?
3-méthyl butanimidoyle et d'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle
préparé à partir de 31.89 g de malonate d'éthyle, on obtient
30- 72.45 g de 2~ 2-(trifluorométhyl) phénylamino13-méthyl but-1-
ylidène~ propane dioate d'éthyle (huile) que l'on utilise tel quel
dans le stade suivant.
-25-
Stade D: 4-h~drox,~ 2-Ç(~ méthyll ~ropyll8-trifluorométh.yl 3-
quinoléine carboxylate _d'éthyle
En opérant comme au Stade D de'l'exemple 6, mais au
départ de 72.45 g de 2~ 2-(trifluorométhyl) phénylammo?3-
méthyl but-1- ylidènelpropane dioate d'éthyle, on obtient 44.7 g
de 4-hydroxy 2-~(2-méthyl) propyl~8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylate d'éthyle ~F. _ 100C~ que l'on utilise tel quel dans
le stade suivant.
Stade E: Acide 4-hydro~r 2- ~(2-méthyl2~ropy~ 8-trifluorométh~rl
~9y~a~g~
En opérant comme au,Stade E de l'exemple 6, mais au
départ de 20.14 g de 4-hydroxy 2-((2-méthyl) propy~ 8-trifluoro-
méthyl 3-quinoléine carboxyla~e d~éthyle, on obtien~ 17.15 g
d'acide 4-hydroxy 2-~(2-mét~yl) propyl~ 8-tri:Eluorométhyl 3-quino-
léine carboxylique (1~. = 200C) que l'on utili~e tf~l quel dans
la préparation du produit de llexempIe ~0.
Le 2t4-dihydroxy N-(2-thiazol,yl) 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamide
On por,te au reflwc pendant 2 heures le mélange de 6.02 g
20 de 2,~-dihydroxy 8-trifluorométhyl ~-quinoléine carboxylate
d'éthyle dans 200 cm3 de xylène, de 2 g d'amino 2-thiazole en
présence de 20 g de ~iliporite NK20.
Après recristallisation dan6 l~acide aoétiq,ue, orl obtient
5,54 g de 2,4-dihydroxy N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3-qui-
noléine carboxamide sous forme de cristaux incolores (F. = 260C).
Y 14H8 3N3 3S 355.297
aalculé: C ~ 47.33 Il 5~ 2.27 N % 11.83 F % 16.04 S % 9.02
Trouvé: 47.3 2,2 11.8 16.2 9.2
I,e 2,4-dihydroxy 8-trifluorométhyl 3~quinoléine carboxylate
d'éthyle de départ est obtenu de la manière suivante:
S-t~de A: 2-amino 3-(trifluorometheyl~ benzoate de méth,yle
On introduit 24.62 g d'acide 2-amino ~-(trifluorométhyl)
--26--
~IL08~
benzo~que dans 200 cm3 de methanol anhydre. On fait barboter de
l'acide chlorhydrique gazeux au reflux pendant 22 heures. On
évapore, reprend à l'éther, lave à l'eau, pU.i9 à l'aide d'une
solution de carbonate de pota~sium à 10%, pui~ de nouveau à l'eau
jusqu'à neutralité~ On évapore la fraction éthérée et obtient ~
20.64 g de 2-amino 3-(trifluorométhyl) benzoate de méthyle 90US . .:
forme d'une huile (Eb/0.3 mm = 56-58C) que l'on utilise telle que
dans le ~tade ~uivant.
Stade_~ : ?-(3-éthoxy 3-oxo ~o~oylamino) 3-trifluoromé-thyl ben-
zoate de méthyle
On introduit 24.4 g de 2-amino 3-(trifluorométhyl) ben-
... . ~ .
zoate de méthyle et 18.36 g de chlorure de maléthyle dans 66 cm3
de benzène anhydre. On porte au reflux 1 heure, lave à l'eau,
puis à l'aide d'une solution de carbonate de potas~ium à 10%,
puis à nouveau à l'eau ju~qu'à neutralité.
On évapore et obtient 35.75 g de 2~ éthoxy 3-oxo
propanoylamino) ~-trifluorométhyl benzoate de méthyle (F. =87C)
que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C : 29 4-dihydroxy 8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxyla-
te d'éthyle
On introduit 35.66 g de 2-(3-éthoxy 3-oxo propanoylamino)
3-trifluorométhyl benzoate de méthyle dan~ 800 cm3 d'éther anhydre
en présence d'éthylate de ~odium prëparé à parti~ de 2~69 g de
sodium ~t de 54 om3 d'éthanol. On es~ore le produit obtenu,
le redissout dan~ l'eau et amène à pH 1 par addition d'acide
chlorhydrique à 2a%.
On recueille 30.56 g de 2,4-dihydroxy 8-trifluorométhyl
~-quinoléine carb~xylate d'éthyle (F. = 190C) que l'on utilise
tel quel dans la préparation du produit de l'exemple 11.
~ : 4-hydrox~_2-phén~l N- (2-thiazol,yl) 8-trlfluorométhyl
3-quinoléine carboxamide
En opérant comme à l'exemple 6, mais au départ de 8.9 g
-27-
8~
dlacide 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylique et de 2.70 g d~amino 2-thiazole, en présence de
6,12 g de dicyclohexylcarbodiimide et dans 60 cm~ de diméthyl-
forraamide, on ob~ient un produit brut que l'on dissout dans une
solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N et reprécipite par
addition d'acide chlorhydrique,
On recueille :EinalelDent 4.~2 g de 4-hydroxy 2-phényl
N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl 3~quinoléine carboxamide ~ous
forme de cristaux incolores (F. = 2~8~C après recristallisation
dan~ 1'acide acétique).
20H1 2F3N32S = 415.397
Calculé: C % 57.83 H 7'0 2.9~ F % 13.72 N ~ 10.11 S ~ 7.72
Trouvé : 58.0 2.8 13.8 10.0 ~s.O
~'acide 4-h~rdroxy 2-phényl 8-tri:Eluorome;thyl ~-quinol~ine
carboxylique de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A: N-[2-(trifluoromethyl) Phényllbenzamide
l~n opérant comme au Stade A de l'exemple 6, mai~ au
d~part de 40.28 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 35.14 g de
chlorure de benzolyle, en présence de 25.3 g de triéthylamine
et au sein de 400 cm3 d'acétone, on obtient 41,~5 g de N-l2-(-tri-
fluorométhyl) phényl~benzamide (F. = 146C) que l'on utili~e tel
quel dan~ le ~tade suivant.
Stade B Chlorure de N-r2-(~rifluorom~thYl) ~hen~ benzène car-
L - ~- - -
boximidoyle
En opérant comme au Stade B de l'exemple 6, mais au
depart de 26.52 g de N-l2-( trifluoromé~hyl) phényllbenzalDide et
de 22.9 g de pentachlorure de phosphore, en ~uspension dans
160 cm3 de toluène aec, on obtient 28.8 g de chlorure ae N-L2-(tri~
fluorométhyl) phényl~ benzène carboximidoyle (huile) que l'on
utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C : 2-~ hén 1 r2-(trifluorométh l) ~hén lamin~1 méthYlène~
~ Y ~ I J
propane dioate d'éth;yle
--28--
.. .. . , .... . .. ... .. ~
~V~ 4
En opérant comme au Stade C de l'exemple 6, mais au
départ de 28.6 g de chlorure de N-~2-(trifluorométhyl) phényl~
benzene carboximidoyle et d'éthoxy magné~ien du malonate d'éthyle
(préparé à partir de 2.68 g de magnésium e~ de 17.6 g de malonate
d'éthyle), on obtient 32~6 g de 2-~phénylL2-(trifluorométhyl)
phénylaminolrnéthylène1propane dioate d'éthyle (~ = 84C) que
l'on utilise tel quel dan~ le stade suivant.
Stade D : 4-hydrox~ ?-phény~_8-trifluorométhyl 3-q~inoléine car-
boxylate d'ethyle
En opérant comme au Stade D de l'exemple 6, mais au
départ de 31~56 g de 2-[phényl[2-(tri~luorométhyl) phénylamino1
méthylènelpropane dioate d'éthyle, dans 32 cm3 d'oxyde de phényle,
on obtient 23.56 g de 4-hydroxy 2-phényl 8~trifluorométhyl 3-quino-
léine carboxylate d'éthyle (F. = 114C) que l'on utilise tel quel
dans le stade suivant.
Stade E : Acide 4-h.rdrox~y 2-phényl 8-trifluorométhAyl 3-quinoléine
carboxyli~ue
En opérant comme au Stade E de l'exemple 6, mais au
départ de 12.64 g de 4-hydroxy ~-phényl 8-trifluorométhyl 3-qui- ~-
noléine carboxylate d'éthyle, de 35 cm3 de lessive de soude
36Bé et de 70 cm3 d'éthanol à 95, en portant au reflux 5 h. 30~
on obtient 9.06 g d'aoide 4-hydroxy 2-phényl 8-trifluorométhyl 3-
quinoléin~ carboxylique (F. - 204C) que l'on utili~e tel quel
dan~ la préparation du produit de l'exemple 12.
Exemple 13 : ~-hydroxy ?-phénYl méthAyl N- ~2-thiazolyl~ 8-trifluo-
rométhyl 3-quinoléine carboxamide
F,n opérant comme à l'exemple 6, mais flU départ de ~.6 g
d'acide 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléine
carboxylique et de 2.47 g d'amino 2-thiazole, en présence de
5.59 g de dicyclohexylcarbodiimide et dans 125 cm3 de diméthyl-
forma~ide, on obtient un produit brut que 1'on dissout dans une
solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N et reprécipite par
-29_
10~ 4
~, , .
addition d'acide chlorhydrique.
On recueille finalement 2.76 g de 4-hydroxy 2-phényl ~-
méthyl N- (2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl ~-quinoléine carboxamide
SOU8 forme de cristaux légèrement colorés en ocre (F. = 256C).
Analyse: C21H14F3N302S
~alculé: C ~0 58.74 H % 3.28 F % 13.27 N ~ 9.78 ~ ~ 7.46
Trouvé : 58.6 3.2 13.4 9.7 7.6
L'acide 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxylique de départ est obtenu de la manière
~uivante:
Stade A : N-~2-(trifluorométhyl) hén l~benzène acétamide
L- ~ P y,~
En opérant comme au Stade A de l'exemple 6, mais au
départ de 40.28 g d'o-trifluorométhyl aniline et de 42.5 g de -
chlorure de phénylacétyle, en présence de 27.83 g de triéthylamine,
et au sein de 400 cm3 de benzène, on obtient 29.85 g de N-l2-(tri-
fluorométhy}) phény~ benzène acétamide (F. 3 1o4~a après recris~
tallisation dan~ l'hexane) que l'on utili~e tel quel dans le
stade suivant.
Stade B : Ohlorure de N-f2-(trifluorométhYl) phén~l1benzène étha-
~ J
nimidoyle
En opéra~t comme au Stade B de l'exemple 6, mais au
départ de 27.92 g N-[2-(trifluorométhyl) phényllbenzene acétamide
et de 22.9 g de pentachlorure de phosphore, en ~uspen~ion dan~
170 cm3 de toluène sec, on obtient 30~4 g de chlorure de N { 2-(tri-
fluorométhyl) phényllbenzène éthanimidoyle que l'on utilise tel
~uel dans le ~tade suivant.
Stad~ a: 2-[Z-phényl 1-[2-(trifluorometh~l) phén~lam`~no~ éthyl-1-
ylidènelpropane dioate d'éthyle
En opérant comme au Stade C de l'exemple 6, mais au
départ de 30.4 g de chlorure de N-[2-(trifluorométhyl) phényl
benzène éthanimidoyle et d'éthoxy magnésien du malonate d'éthyle
(préparé à partir de 2.68 g de magnésium et de ~7.6 g de malonate
-30- ;
d'ethyle), on obtient 44,56 g de 2-L2-phényl 1- l2-trifluoromé-
thyl) phényl aminol éthyl-1-ylidène~propane dioa~e d'éthyle que
l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade D : 4-h,ydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhYl 3-quinoléine
carbox~y_ate d'éthyle
En opérant comme au Stade D de l'exemple 6, mais au ~;
départ de 44.5 g de 2-[2-phényl 1-[2-(trifluorométhyl) phénylami-
no~ éthyl-1-ylidèn~ propane dioate d'éthyle da~s 45 cm3 d'oxyde
de phényle, on obtient après chromatographie 12.7 g de 4-hydroxy
2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl 3-quinoléi~e carboxylate
d'éthyle (F. = 99C après recristallisation dans l'éthanol) que
l70n utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade E : Acide 4-hydrox.v 2-phé~l méth~l 8-trifluorométhyl 3-
~uinol-ine carboxyli~ue
En opérant comme au Stade E de l'exemple 6, mais au
départ de 9.4 g de 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxylate d'éthyle, de 25.2 cm3 de les~ive de
~oude 36Bé et de 51 cm3 d'éthanol à 95~, en portant au reflux
6H., on obtient 7.3 g d'acide 4-hydroxy 2-phényl méthyl 8-tri-
fluorométhyl 3-quinoléine carboxylique (F. = 252C) que l'on
utilise tel quel dan~ la préparatio~ du produit de l'exemple 13.
On a pr~paré une composition répondant à la formule
sui~ante:
4-hydroxy 2-méthyl N-(2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamide .................... 0....... ,.... 50 mg
E~cipient q.s. pour un comprimé terminé à ........... ..... 350 mg
(Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon stéarate de
magnésium).
Exem~le 15-
On a préparé des comprimés répondant à la formule: ;
-2-éthyl 4-hydroxy N-~2-thiaæolyl) 8-trifluoro~éthyl
1~ 464
3 quinoléine carboxamide ........... ~.... ~.. ~............ .50 mg
- excipient q.s~ pour un comprimé terminé à ............. 350 mg
(Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de
mag~ésium).
Exem~le 16:
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- 4-hydroxy 2-¦~1-méthyl) éthyllN-(2-thiazolyl~
8-trifluorométhyl 3-~uinoléine carboxamide ...... ~....... .50 mg
- excipient q.s. pour un compximé terminé à ..~ ... 350 mg
(Détail de l'excipient: lacto~e, talc, amidon, stéarate de
magnésium).
xemrple 17: :~
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- 4-hydroxy 2-phényl N- (2-thiazolyl) 8-trifluorométhyl
3-quinoléine carboxamide ...... ,......................... .50 m~
- excipient q.s~ pour un comprimé terminé à ............. 350 mg
tDétail de l'excipient: lactose, talc, amidon, ~téarate de
magnésium).
.
Etude ~harmacologi~ue des ~roduits des.exem~les l~rodui-t A)
~-~--~~--------- ----- -------- 7
2(~roduit B), ~(~roduit_C~, 4~rodult ~L 6~roduit
7(~roduit F), 8(~roduit G).
___.______ __ ___---------- .
Etude de l'activité analgésiq~ue
Le test utilisé e~t basé su~ le fait sign~lé par
R. KOSTER e-t Coll. (Fed. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel
l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, cheæ la
souri~, des mouvement répetés d'étirement et de torsion pouvant
persister pendant plu9 de ~ix heures. ~e~ analgésique~ pré- .
viennent ou diminuent ce syndrome qui peut donc ~tre considéré
comme l'extériorisation d'une doulèur abdominale diffu~e.
On utilise une solution d'acide acétique à l~o dans
l'eau; la dose déclenchant le syndrome est da~s ces conditions
-32-
~ 8~6~
de 0 01 cm3/g, soit 100 mg/Kg d'acide acétique.
~ es produits étudiés 30nt administrés par voie buccale
une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris
étant à jeun depui~ la veille de l'expérience.
Be~ étirements sont observés et comptés pour chaque
souris, pendant une période d'ob~ervation de quinze minutes
commençant aus~itôt après l'injection d'acide acétique.
Bes résultats exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-
dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50~ du
nombre des étirements par rapport aux animaux témolns, sont les
suivants:
_ _ _ _ . _ _ _ _
Produit DA50 ~ mg/kg
. _ _ __ _ .
A 15
B 18
C 25
D 4
E 3
~ 5
G 15
,, , ,___ _ .
~es resultat~ obtenus montrent que les produitR étudiés
et notamment le produit de l'exemple 6, possèdent une importante
activité analgésique.
-33-
; ~
