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~,
9766
L'invention a pour objet des cornpositions phar-
maceutiques renEermant, à titre de principe actif, l'un au
moins des derives du pi.peridyl-indole de formule I:
R _ ~ (I)
Rl 2
dans laquelle R représente un atome d'hydrogane ou un radical
alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, Rl et R2 iden- ~ .. .
tiques ou differents, representent un atome d'hydrog~ne ou un
radical alcoyle re~ermant:au plus 5 atomes de carbone, ou
l'un au moins de leurs sels d'addition avec les acides mineraux
. .
ou organiques pharmaceutiquement acceptables, en association
avec un excipient pharmaceutique.
. .
Dans la formule I et dans ce qui suit, le terme :
radical alcoxy renferman-t au plus 5 atomes de carbone designe
par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy; le terme
radical alcoyle renfermant au pLus 5 atomes de carbone désigne
par exemple un radical méthyle, ethyle, propyle, isopropyle ; ;
ou butyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou
organiques peuvent 8tre, par exemple, les.sels Eormés avec
les acides bromhyd.rique, iodh~dri~ue, nitrique, SU L~u.rique,
phosphorique, acétic~ue, ~ormique, benzo~que, malé~que, Eumari- .. .
que, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, :~
aspart.i.que, alca}les~Lfolliques, arylsul:eon.iques et notammen-t
~'acide chlorhydrique.
: .
Dans les compositions pharmaceutiques décrites .~.
précédemment, on peut utiliser les derives du piperidyl-indole
.~ .
- - - :: . , ~ ,. .. . . . . .
lU~0~7~i~
de formule 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène
ou ull radica.l. méthoxy,Rl et R2, identiques ou différents,
-elleselltel)t Ull atollle d'l-lydroyène ou un ra(lical methyle.
Parmi les sels d'addition des derives du
piperidyl-indole de formule I, telle que définie ci-dessus,
avec les acides mineraux ou organiques pl~armaceutiquement
acceptables, on retient plus particulièrement les - -
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chlorhydrates e~ notammen-t ceux décrits dans les e emples
I~e~ dérivés du pipéridyl--indole répondant a la formule I
et leur~ sel~ po~èdènt de tr~s intére3santes propriétés pharma- :`
cologiques ils sont doué~ notal~ment de remarquables propriétés
sntidépressives~ ant-lparkinsoniennes et antiémétiques.
En rai~on de ces propriétés, ces dérivés, ain~qi que
leurs ~els d'addition avec les acides pharmaceutiquement
acceptables~ peuvent etre employ~s comme médicaments, par exemple~ ~
dan~ le traitement des trouble~ psychiques, des -troubles du ~ ~ `
~0 comportement, de~ troubles caractériels, ainsi que dans le
traitement des états akinétiques.
~ a dose usuelle 9 variable selon le produit utilisé, le
sujet traité et l'af~ection en cause peut etre, par exemple, de
5 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme. `
~es dérivés répondant à la ~ormule L et leurs sels ~:
d'addi-tion avec le8 acide~ pharmaceutiquement acceptables peuvent
~tr~ inoorpore~s dans des composition~ pharmaceutiques de~tinées à
la voie digestive ou parentérale
-, aes compositions pharmaceutiques peuvent 8tre, par
exemple, solidas ou liquides et se présenter sou~ les ~ormes
pharmaceutiques couramment utili~ée9 en médecine comme, par
exemple, les comprimés simples ou dragéi~ié~, les g~lule~, les i~
granulés, les suppoqitoires, les pr~parations injectables; elle~
eont pr~par~ elon les m~thode3 usuelle~. ~e ou le9 princlpes
acti~ peuvent y ê-tre incorporés à des e~cipients habituellement
employé~ dan~ ces compo~itions pharmaceutiques, tels que le talc,
la gol~me arabique, le lactose~ l'amidon, le stearate de magnésiu~,
le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corp~ gras
d'origine animale ou végétale, les dérivés para~finiques, le~
glycol~S les clivers agent~ mouillant~, di~per~ant~ ou emulsi~iant~,
les conservateur~.
aertain~ d~ri~es du piperidyl-i~dole répondant ~ la
~2- :
~ 3766
formule I peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet
belge No. 802.912.
D ' autres sont decrits dans la litterature.
Le procédé de préparation des sels d'addition
avec les acides minéraux ou organiques des dérivés du pipé-
ridyl-indole de formule I définie ci-dessus est caractéris~
en ce que l'on fait réagir en proportions sensiblement
stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits
dérivés.
~e procédé de préparation des chlorhydrates
des dérivés du pipéridyl-indole de formule I telle que définie
ci-dessus est décrit dans les exemples de la présente demande.
Les exemples suivants illustrent l'invention -
sans toutefois la limiter.
Exemple l : Chlorhydrate du 3-(4'-piperidyl) indole
On met en suspension 12 g de 3-(4' pipéridyl) indole
dans 70 cm3 de méthanol. On refroidit le mélange par un bain
d'eau glacée et ajoute lentement une solution méthanolique
saturée d'acide chlorhydrique jusqu'à pH l (soit 20 cm3). On
laisse cristalliser 30 minutes à 0C, filtre, rince au methanol
et sèche sous vide. On recueille 12.5 g de chlorhydrate brut /-
que l'on dissout dans 160 cm3 de methanol au reflux.
On concentre jusqu'à environ 100 cm3, laisse cris-
talliser 3 heures a tempera~ure ambiante et une heure à 0.
On Eiltre, rince au methanol et sèche 90US vide. On recueille
8.4 g de chlorhydrate du 3-(4'-piperidyl) indole sous forme
d'un produit crème fondant à 228C.
~na]~se C13llL7ClN2
CalcuLé : C% 65.9S H% 7.Z4 N% 11.83 Cl% 14.98
Trouvé : 65.9 7.3 11.7 15.0
Exemple 2 : Chlorhydrate de l-méthyl 3-(4'-piperidyl) indole
On dissou-t 26 g de l-methyl 3-(4'-piperidyl) indole
dans 210 cm3 d'acetate d'ethyle. On glace, ajoute sous agitation 30
r~ - 3 -
,
9 7 ~
cm3 d'ac~tal-e dtc-thyle ~aturé d'acid~ chlorhydrique et laisae
cri~talli~er au bain de glace.
.. ~ . . .
On ~iltre et ri~ce ~ l'acétate dtéthyle. On ob-tient
19.2 g de chlorhydrate que l'onlpurifie par chaud et ~roid dan~
l'~thanol au re~lux, On recueille 12 g de chlorhydrate de 1-méthyl
3-(4t-pipérid~l) indole sous forme de cristau~ incolores fondant
~ 26~C.
An~l,y~e : C1 4H1 gClN2
~alculé : C% 67~05 H~ 7,63 N7~o 11~17 Cl~o 14~14
~rouve : Ç6.9 7.4 11.1 14,2
E8~
On dissout 10 g de 5 méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole
dan~ 100 cm3 de méthanol. On glace, ajoute 30 cm~ d'acétate
d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique pui9~ lentement, 100 cm3
d'ac~tate d'ethyle e-t lai~se cristalliser au bain de glace. 0
~iltre et rince à l'acétate d'éthyle. On obtient 11 g de
chlorhydrate que l'on purifie par chaud et froid dan~ l'i5thanol
au reflu~. On recueille 7.5 g de chlorhydrate de 5-~étho~y
3-(4'-pip~ridyl) indole 90us forme de cri~taux incolor~s fondant
~ 217C,
~9~ Q C14~19ClN2 o
Calculé : 63.03 H% 7.18 al% 13.29 N% 10.50
'~rouv~ : 62,9 7.1 13.1 10.3
m~ L ~ 7
indole
On di~out 1293 g de 6-mé-thox~ 2-méthyl ~-~4'-pipéridyl) -
lndole dans 200 cm3 d'éthanol, On glace, ajoute sou~ agi-tation
et en maintenant la temp~rature inférieure ~ 10C, une solution
~thanolique d'aciae chlorhydrique jusqu'à obtention de pH 1~ On
concentre sous viAe et lai~se cri~talliser au réfrig~rateur.
On filtre, rince a l'éthanol et ~che sous vide. On
obtient 12 g de chlorh~drate que l'on purifie par chaud et froid
. . .
. .
97G6
dan~ l'ethanol aU re~lux. 0~ recueille 1.2 g de chlorhydrate de
6~-méthoxy 2 méthyl 3-(4'~piperia~l) indole ~OU9 forme de cri~-taux
beige fondant ~ 252C.
Anal,yse : C15H21ClN20
Ca~culé : C% 64.16 H% 7.54 Cl% 12.63 N~ 9 98
~rouv~ : 64 0 7.~ 12.5 9.9 - -
E3~ le 5 : ~
On dissout 907 g de 6-méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole ~-
dan~ 60 cm3 d'i~opropanol ~ chaud. On ajoute 15 cm~ d'une
solution d'isopropanol saturé d'acide chlorhydriqueO
On reais~out ~ chaud, filtre et concentre. On lais~e
refroidir9 glaceg e~ore9 lave à l'i~opropanol et ~ac~e ~ou~ vide.
On recueille 9.55 g de chlorhydrate de 6~merthoxy 3~(4'-pipéridyl)
indole ~ou~ forme de cristauæ incolores ~ondant ~ 21~C.
Anal~se : C H ClN O
14 19 2
Calculé : C% 63,03 H% 7,18 Cl~ 13,29 N% 10,5
~rouvé : 63~1 7,3 13,5 10,3
Exemple~ de compo~ition~ pharm~aceutique~
1/ On a prép~ré des comprimé~ répondant à la ~ormule :
~ Chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyl) indole ...... ,,.,,. 25 ~g ;
- Excipient q.~O pour un comprimé termin~ à........ ~. 200-~g .
(D~tail de l'excipient : lactose, amidon, t~lo, stéarate de
magné~ium)~
2/ On a pr~paré de~ comprimé~ répond~nt ~ la ~rmule :
- 6-méthoxy 2-mé-thyl 3-(~'-plp~ri.d.yl) indole 0....... 25 mg ;
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé ~............. 200 mg .
(Dé~ail de l'excipi.ent : lacto~e~ amidon, talc~ stéarate de
magn~ium),
3/ On a préparé un ~oluté injectable de formule :
- Chlorhydrate du 3-(4'-pipcridyl) indole .............. 25 mg ;
- Excipient aqueux ~t~rile q.~.p~ .~....... ,,........... 2 ml .
~5--
9 ~ ~ ~
~/ On a préparé de~ comprimés répondant ~ la formule :
- Chlorhydrate de 1 méthyl 3-(~9-pipéridyl) indole 25 mg ;
- Excipient q, 3, pour un c03nprimé terminé à ,.,~,,, 200 mg ,
(Détail de l'excipient : lactoxe, amldon, talcg ~t~arate de
magnésium), .:
5/ Ona préparé un soluté injectable répondant à la fromule :
Chlorhydrate de 5-méthoxy 3-(4'-pipéridgl) indole 25 mg ;
- Excipient a~ueux stérile q,s,p, ,,,,,.,0,~.,,,,, 2 ml .
6/ On ~ préparé de~ comprimés répondant ~ la fro~ule :
_ Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl)
indole ,,.,..,,,,,,.,.,,,,,,,,,..,.,,,,,,.,,,,,.,, 25 mg`,
~ Excipient q,~, pour un comprimé terminé à,,,,,,,,. 200 mg ,
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de
magnésium).
Etude ~harm-colop,~gLue
On a étudié plu~ partiouliarement l'activité du
chlorhydrate du 3-(4.' pipéridyl) indole (composé ~), du 6-méthoxy
2-m~thyl 3-(4'-pipéridyl) indole (cQmposé B), du chlorhydra-te du
1-m~thyl 3-(4' pipéridyl) indole (composé C), du chlorhydrate du
5-méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole (composé D)9 du chlorhydrate du
6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole (compose E),
1/ ~est ~ ot~n lali~ation de ~ amphétamine ~
~ e~ e3~ai~ ~ont r~ali~ ur de~ lo-t~ de 5 rat~ m~les
de 150 ~ 180 g, ahaque animal e~t plac~ lndivlduellement dan~
une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quclques débris de
frisure de bois,
Un d~lai d'ulle heure e~-t observé entre l'administration : -
du compo~é étudié et l'in~ection de 5 mg/kg de ~ulfate de
dexamphétamine.
~e comportement ae~ animaux e~t noté ensuite toutes le9 :~
1/2 heure~ pendant 5 heure~ avec la cotati.on préconi~ée par
I-IAI.~I',VE~:C et Coll, (Brit, J, Pharmacol, 19649 23, 330 350)0
, , ~ :. ~ , . , - , . .
~...... .
1(?89 7 ~ ~
I~animal e~-t endormi ~O)j il est éveille mais in~obile
(1)t il tourne dans la cage ( 2 ) 9 il en reni~le le couvercle ( ~ ) 9 .; ,-
il en lèche les parois ~4), il touohe les copeau~ ou les barreau~
de la cage avec le~ dents (5), il mord les copeaux ou le~ bar-
reaux de la cage (6).
Ltin-tensité des stéréotypies est exprimée ~OU9 la ~orme
d'un score compri~ entre 0 et 30 corre~pondant ~ la somme des
valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot à chaque temps. ~a
so~me des score~ relevés en 5 heures est calculée.
~es composés sont administrés par voie intrapéritonéale.
~es composés A) C, D et ~ sont mis en s~lution aqueuse9~1e
composé B en ~uspension aqueu~e.
~a aose des composés qui augmente d'environ 100~o la
~omme des score~ en 5 heure~ est de 20 mg/kg pour le compo~ A~
de 5 mg/kg pour le compos~ upérieure à 20 mg~kg pour le
compo~ a, égale à environ 1 mg/kg pour le compos~ D et égale
environ 5 mg/kg pour le composé E,
2/ ~ e ~ hlor-
~ zine :
~es es~is sont réalisés sur des lots de 5 ~ats mâles
de 100 g. environ~
~e~ compos~ étuaiés sont administr~ par voie intra--
péritonéale ou par voie orale, ~imultan~ment aveo un~ do9e de 15
mg/kg de prochlorpcmazine par vole intrap~ritoneale~
~a cataleqsie est appréciée toutes les heure~ pendant
7 heures ~uivant la test de croisement des pattes homolatérales
(BOI~SIER~` SIMON~ ~h~rapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la ootation
suivante :
~'animal re~use le croisement des patte~ an-térieures
avec les patte~ postér-ieure~ homolatérale3 (O), il accepte le
croi~ement recherché seulement d'un coté (0.5), il accepte le
crol~ement de~ deu~ c8tés (1).
7~ :
Les composés A, C et ~ sont mis en solution aqueuse.
Le composé A s'oppose à la catalepsie induite par le pro-
chlorpemazine dès la dase de ~5 mg/kg par voie intrapérito- .
néale et dès la d~se de 2 mg/kg par vaie orale.
Le composé C s'oppose à la catalepsie induite par la pro- .. -
chlorpemazi.ne dès la dose de 10 mg/kg par voie intrapér.ito-
néale. Le composé D s'oppose à la catalepsie induite par la pro-
chlorpemazine dès la dose de 2 mg/kg par voie intrapéritonéale.
3/ Activité antiémétique:. ..
L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par
l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac.
Exp. Therap. 1959, ~3. 24$-250). :.
Le nombre de vomissements provoqués par une injection sous-
c.utanée de 0.1 mg/kg de c~llorh~drate d'apomorphine est déterminé
sur chaque animal 8 jours avant l'essai. ; .
Le composé ét~die, m.is en solution aqueuse, est administré
par voie sous-cutanee à des doses variables une demi-heure
avant le chlorhydrate d'apomorphine. . .
Le composé A.antagonise les vomissements provoqués par
.
l'apomorphine à partir de la.dose de 0.5 mg/kg par voie sous- :
cutanée.
~/ _tude de la toxicité ai~u8: ..
.
La toxicité aigu~ est déterminée sur des lot~ de dix souris
pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intra-
péritonéale et par voie oral.e des doses croissantes du composé :.
étudié.
La mortalité est relevée 48 heures après l'administration
du composé.
Les doses-létales 50 ~DL50) du composé A par les voies
intrapéritonéales et orales sont respectivement de 95 et de
200 mg/kg.
-- 8 -- .
.
)7f~/~
Les dosqs létales 50 (~L5~) des composés C, ~ et E~
administrés par voie intrapéritonéale, sont respectivement de
60 mg/kg, 100 mg/kg et 95 mg/kg,
