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10~3582
La presente demande a pour objet de nouvelles
propylènediamines et leur procede d'obtent;on. Elle a plus
particulierement pour objet des propylenediamines substituees
3 l'azote par un acide diarylacetique.
L'invention concerne des composes de formule
generale I:
(B)n ~ CH ~ (h)nl (I)
x2 co 7 -4CH2 - CH2 - CH2 NH - R3
dans laquelle:
Xl et X3 representent, simultanement ou distinctement
un radical alcoyle inferieur, un radical alcoxy inferieur ou un
radical alcoylthio inferieur,
X2 et X4 representent un radical alcoyle inferieur
semblable ou different,
A et B representent, simultanement ou distinctement,
un halogène, un alcoyle inferieur ou un radical alcoxy infe-
rieur, et dans ce cas Xl, X2, X3 et X4 peuvent être en outre de
l'hydrogene et n et n' sont des nombres entiers variant de 1 a
3, ou bien lorsque Xl, X2, X3 et X4 sont autre que de l'hydro-
gène n et n' peuvent prendre la valeur zero, un, deux ou trois,
Rl est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infe-
rieur,
R3 represente un radical alcoyle inferieur, un
radical alcenyle inferieur, un radical aralcoyle inferieur, ou
bien un radical alcoyle substitue par un heterocycle sature
ayant de 3 a 7 cha~nons, lui-mê~e substitue eventuellement par
un ou plusieurs alcoyles inferieurs, un acyloxyalcoyl infe-
rieur, un (alcoxyalcoyl) inferieur, ou un (hydroxy alcoyle)
lQ~3582
inf~rieur.
Les composes de la présente invention sont obtenus
par la condensation d'un acide diary~acêtique de formule
genérale II: ~
~/ \ CH ~(A)n l ( I I )
X2 COOH x4
dans laque11e les substituants A, B, Xl, X2, X3, X4,
n et n' gardent les significations fournies precedemment
ou un de ses derives fonctionnels, avec une propane
diamine de formule génerale III:
R HN - CH - CH - CH N - R
1 2 2 2 1 3 (III)
R2
dans laquelle les substituants Rl et R3 sont definis
comme precedemment et R2 represente de l'hydrogene ou un
radical benzyle
pour obtenir un diarylacetamide de formule genérale:
f
X2 CO - N - CH2 - CH2 - CH2 N\ 2
dans laquelle les substituants Xl, X2, X3, X4, A, B,
Rl, R2, R3, n et n' sont definis comme precedemment.
L'invention concerne encore l'obtention des composes
de formule generale I', actuellement preferes,
109358Z
3 C H~
CH3 ¦ CH3
CO - l - CH2 - CH2 - CH2 NH - R3
R~
dans laquelle Rl et R3 possedent les mêmes signifi-
cations que celles fournies ci-dessus qui consiste en ce que
l'on condense un acide t~tram~thyldiphenylacetique ou un de
ses derives fonctionnels avec une propylenediamine de formule
generale III:
R~ - NH - CH2 - CH2 ~ CH2 N\ 3 ( I I I )
dans laquelle les substituants Rl et R3 sont definis
comme precedemment et R2 est de l'hydrog@ne ou un radical
benzyle
pour former un compos~ de formule generale I'.
L'invention s'~tend aussi a l'obtention des composes
suivants suivant le procede de l'invention
- la N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ 3-
N'-ethylamino propylamine,
- la N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ 3
N'-terbutylamino propylamine et son methanesulfonate,
- la N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diph~nyl) acety ~ 3-
N-(2-phenyl propyl) amino propylamine et son chlorhydrate,
- la N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diph~nyl) acety ~ 3-
N'-isopropylamino propylamine.
Le procede selon l'invention inclut encore le stade
ulterieur de salification des composes de formule generale I
~Q~35#Z
par addition d'un acide mineral ou organique et notamment un
acide therapeutiquement compatible.
Le procede selon l'invention inclut aussi le stade
eventuel de debenzylation dans lequel
lorsque R2 represente un radical benzyle, on hydro-
g~nolyse ou hydrolyse en milieu acide un compose benzyle pour
obtenir un compose de formule generale I pour lequel R2 est de
l'hydrogène.
L'invention concerne egalement un procede d'obtention
des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on
condense un acide diarylacetique de formule generale II ou un
de ses derives fonctionnels avec une propane amine ~-substituee
de formule IV:
Rl NH - CH2 - CH2 - CH2 Z (IV)
dans laquelle Z est un radical aisement clivable
choisi dans le groupe des halogenes, des radicaux aryl sul-
fonyloxy, alcoyl sulfonyloxy, trialcoyl silyloxy et hydroxy
pour obtenir un diarylacetamide de formule generale V:
CH ~ (V)
X2 CO - I - CH2 - CH2 - CH2 - Z
Rl
dans laquelle la signification des substituants A, B,
Xl, X2, X3, X4, Rl et Z demeure celle fournie anterieurement,
que l'on fait reagir avec un derive amine de formule
generale VI:
R3 NH2 (VI)
dans laquelle R3 a les significations fournies ante-
rieurement et l'on obtient le compose de formule generale I
desire.
1~9 3 5 8 2
Les proc~d~s selon l'invention peuvent encore se
définir par les modes operatoires suivants, actuellement
preferes:
- le derive fonctionnel de l'acide diarylacetique est
un halogenure comme le chlorure ou le bromure; ou l'anhydride
ou un anhydride mixte comme un anhydride avec l'acide formique
ou l'acide acetique; ou les anhydrides mixtes formes "in situ"
par reaction avec un dialcoyl carbodiimide ou dicyclohexyl
carbodiimide, l'acetoxyacetylene ou le carbonyldiimidazole.
- le derive fonctionnel de l'acide diarylacetique de
formule II peut etre un ester d'alcoyle ou d'aryle comme par
exemple un ester methylique, ethylique, phenylique ou nitro-
phenylique.
- la condensation est effectuee dans un solvant
inerte polaire ou non polaire commè un ether, la pyridine, le
diméthylformamide, la 4-diméthylaminopyridine ou l'hexam~thyl-
phosphorotriamide.
- l'hydrogenolyse est effectuee en presence d'un
catalyseur de la famille du platine comme par exemple le
platine ou le palladium.
- le propane amine ~-substituee de formule generale
IV est de preference un derive p.toluene sulfonyloxy, benzene
sulfonyloxy, un derive chlore, un derive brom~ ou un dêrive
methyl sulfonyloxy.
- la reaction entre le diarylacetamide de formule
generale V et l'amine de formule generale VI s'effectue en
milieu basique comme par exemple une trialcoylamine, une base
pyridique, le dimethylformamide ou le dimêthylacetamide.
- l'amine de formule generale VI est de preference la
pyrrolidylmethylamine, la N-ethylpyrrolidylmethylamine~ la N-
methylpiperazinylethylamine, la N-hydroxyethylpiperazinylethyl-
lOg35~Z
amine, la N-methylpiperidinylethylamine ou la morpholylethyl-
amine.
L'invent;on a encore pour objet les propylenediamines
substituees a l'azote de formule g~n~rale I:
~X ~ X~( A ) n l ( I )
X2 x4
C0 - IN - CH2 - CH2 - CH2 NH - R3
Rl
dans laquelle Xl et X3 representent, simultanement ou
distinctement un radical alcoyle inferieur, un radical alcoxy
inferieur ou un radical alcoylthio inferieur,
X2 et X4, simultanément ou distinctement, repré-
sentent un radical alcoyle inferieur,
A et B representent, simultanement ou distinctement,
; un halog~ne, un alcoyle inferieur ou un radical alcoxy infe-
rieur, et dans ce cas Xl, X2, X3 et X4 peuvent être en outre de
l'hydrogene et n et n' sont des nombres entiers de 1 à 3,
ou bien lorsque Xl, X2, X3 et X4 sont autres que de
l'hydrogene, n et n' peuvent prendre la valeur zero, un, deux
ou trois,
Rl represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle
inferieur,
R3 represente un radical alcoyle inferieur, un
radical alcenyle inferieur, un radical aralcoyle inferieur ou
un radical alcoyle substitue par un heterocycle ayant de 3 a 7
atomes de carbone eventuellement substitue,
chaque fois qu'ils sont obtenus par l'un ou l'autre
procede selon l'invention
ainsi que leurs sels d'addition avec un acide mineral
ou organique.
. :, - .. . .
~0935~
L'invention comprend aussi les composes de formule
generale I':
CH3 CH ~ (I')
CH3 ¦ CH3
co 7 - CH2 - CH2 - CH2 NH - R3
Rl
dans laquelle Rl et R3 possèdent les memes signifi-
cations que celles fournies ci-dessus et plus particulierement
- la N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ 3-
N'-éthylamino propylamine,
- la N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diph~nyl) acety ~ 3-
N'-terbutylamino propylamine et son methanesulfonate~
- la N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ 3
N-(2-phenyl propyl) amino propylamine et son chlorhydrate,
- la N- ~2,6-2',6'-tetramethyl d;phenyl) acéty ~ 3-
N'-isopropylamino propylamine,
chaque fois qu'ils sont obtenus par l'un ou l'autre
procedê selon l'invention.
Les composes de formule generale I selon l'invention
sont doues de proprietes pharmacologiques interessantes, notam-
ment anti-arrythmiques. Ils ne possedent pas d'effet neuro
depresseur. Ils n'ont pas d'effet anti-convulsivant. Ils
n'abaissent pas la pression arterielle.
Ils peuvent donc trouver un emploi en therapeutique,
en particulier dans les tachycardies ou les troubles du rythme
cardiaque consecutifs a une intoxication du type digitalique.
Ils sont employes à cette fin sous forme de compositions phar-
maceutiques, adaptees pour l'usage parenteral, buccal, sublin-
gual, ou rectal, renfermant au moins un compose de formule
generale I ou un de ses sels avec un acide mineral ou organique
~(39358Z
en association avec un excipient inerte non toxique pharmaceu-
tiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention,
peuvent contenir en outre un ou plusieurs autres principes
actifs d'action similaire, complementaire ou synergistique.
La posologie utile peut varier selon l'âge et le
poids du sujet et la gravite de l'indication therapeutique.
Elle s'echelonne notamment entre 50 et 200 mg par prise et 100
et 600 mg par jour chez l'adulte, principalement par voie
buccale.
Les composes de formule generale I ou de formule I'
sont des composes basiques qui peuvent être salifies. Les sels
de ces composes résultent de l'addition d'un acide minéral ou
organique, carboxylique, sulfonique ou phosphorique, de prefe-
rence un acide thérapeutiquement compatible.
Le terme "alcoyle inf~rieur" désigne ic; et dans ce
qui suit un radical hydrocarbone eventuellement substitue par
un hydroxy ou un alcoxy inferieur ou un dialcoylamino, ayant de
1 a 6 atomes de carbone, lineaire ou ramifie, comme par exem-
ple, un methyle, un ethyle, un isopropyle, un sec-butyle, un
neopentyle, un terbutyle, un hexyle, un ~,-hydroxyethyle ou un
diethylaminoéthyle.
Le terme "alcoxy inférieur" designe un radical
alcoyloxy ou le radical alcoyle est defini comme ci-dessus,
comme ethoxy ou isopropoxy.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical
hydrocarbone mono- ou poly-insature ayant de 2 ~ 10 atomes de
carbone en cha~ne droite ou ramifiee comme par exemple, allyle,
méthallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyle ou triallyl-
methyle.
Le terme "aryl" (alcoyle inferieur) designe un
-- 8
1093582
radical phenyle eventuellement mono- ou poly-substitue sur le
noyau par un halog~ne, un alcoxy inferieur ou un trifluoro-
methyle porteur d'une chafne hydrocarbonee ayant de 1 a 4
atomes de carbone en chafne droite ou ramifiee comme par exem-
ple, benzyle, dimethoxy benzyle, trifluoromethylbenzyle, ~-
methylbenzyle, p-chloro benzyle, phenylethyle, phenylpropyle ou
~-methyl phenylethyle.
L'héterocycle ayant de 3 a 7 chaSnons peut être un
heterocycle azote comme la pyrrolidine, la piperidine ou
l'hexamethylene imine. Il peut inclure en outre, un autre
heteroatome comme un atome d'azote, d'oxygene ou de soufre.
Des exemples de telles structures cycliques sont notamment
l'oxazolidine, la morpholine, la thiazolidine, la thiamorpho-
line, la piperazine ou l'homomorpholine. Ces heterocycles
peuvent comporter en outre un ou des substituants alcoyles.
Parmi ces heterocycles on pourra mentionner notamment
la N-hydroxyethylpiperazine, la N-acétoxyethylpiperazine, la N-
ethylpipérazine ou la ~-ethoxy ~-ethoxyethylpiperazine, la 3-
methylpip@ridine et la 3,5-dimethylpiperidine.
La salification des composes de formule generale I
est effectuee par addition d'un acide mineral tel que l'acide
chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitri-
que, ou par addition d'un acide organique, tel que l'acide
acetique, propionique, laurique, benzo~que, salicylique, cinna-
mique, lactique, maleique, fumarique, pyruvique, glutamique,
oxalique, methane sulfonique, isethionique, benzene sulfonique,
glucose-l phosphorique ou pamoïque.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans
toutefois la limiter.
~093582
EXEMPLE 1
3-N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety~7 l-terbutylamino
~roDvlamine
.
On introduit dans un ballon ~ trois tubulures 3g9 de
N-terbutyl propane diamine en solution dans 20 ml d'ether et
4ml2 de triethylamine et on refroidit le melange en dessous de
10. On aioute alors sous agitation et en maintenant la tempe-
rature a + 10 par refroidissement externe, une solution de 3g6
de chlorure d'acide (2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique
dans 90 ml d'ether. On poursuit l'agitation pendant 5h. envi-
ron. On ajoute alors 37ml5 d'une solution 2N de soude et
laisse en contact sous agitation pendant 2 heures. On separe
un l~ger precipite puis decante la phase etheree. On la lave a
l'eau puis a la soude 2N puis deux fois a l'eau, la seche sur
sulfate de magnesium, la filtre et l'evapore a sec. On obtient
ainsi un residu sec pesant 9g6 que l'on reprend a l'ether
isopropylique. Par concentration le produit cristallise de
l'ether isopropylique. On essore le precipite, le lave avec un
peu d'ether isopropylique glac~ puis seche a poids constant, le
rendement est de 6gl.
Le produit est purifie par passage sous forme de
méthane sulfonate puis alcalinisation.
La 3-N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ 1-
terbutylamino propylamine precipite. On separe par filtration,
l'essore, la lave a l'eau et la seche à poids constant.
Le rendement en produit pur est de 5g6.
La 3-N-~r2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ 1-
terbutylamino propylamine fond a 144.
EXEMPLE II
3-N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ l-isopropylamino
propylamine et son chlorhydrate
En operant comme a 1 ~exemple I au depart de 398 de
-- 1 0
~0~3358~:
N-isopropyl propylenediamine et de 8g6 de chlorure d'acide
2,6-2',6'-tétram~thyl diphenylacetique, on obtient 797 de N-
~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety~7 3-isopropylamino
propylamine que l'on purifie par conversion en chlorhydrate.
Par recristallisation de l'ac~tonitrile on obtient~5g5 de
chlorhydrate de N- ~,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ 3-
isopropylamino propylamine fondant a 220-222.
EXEMPLE III
3-N- ~2,6-2',6'-tetram~thyl diphenyl) acety ~ 1-(2-ph~nyl-
propylamino) propylamine et son chlorhydrate
En operant comme a l'exemple I, au depart de 896 de
chlorure d'acide 2,6-2',6'-tetramethyl diphenylacetique et 5975
de N(2-phenylpropyl) propylènediamine on obtient 13g9 de N-
~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ 1-(2-phenylpropyl-
amino) propylamine que l'on transforme en son chlorhydrate
après cristallisation de l'ether. Celui-ci fond a 220.
EXEMPLE IV
3-N- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acety ~ l-ethylamino
propylamine
En operant comme a l'exemple I au depart de 8g6 de
chlorure d'acide 2,6-2',6'-tetramethyl diphenylacetique et de
3g9 de 3-ethylamino propylamine on obtient 7g7 de 3-N- ~2,6-
2',6'-tetram~thyl diphenyl) acety ~ l-ethylamino propylamine
qui fond a 116 apres recristallisation du cyclohexane.
EXEMPLE V
De la même maniere au depart de l'acide bis (2,4-
diterbutyl 6-isopropylphenyl) acetique et de la N-isopropyl
propylenediamine on obtient la 3-N- ~is (2,4-diterbutyl 6-
isopropylphenyl) acety ~ 3-isopropylamino propylamine.
De la même maniere au depart du 4,4-difluorodiphenyl-
acetate d'ethyle et de la N-isopropyl propylenediamine on
obtient la 3-N- ~ ,4'-difluorodiphenylacety ~ 3-isopropylamino-
1093582
propylamine.
De la même maniere au depart de l'acide (3',5'-
dichloro 2,2',6',4-tetramethoxy 4',6-dimethyldiphenyl) acetique
obtenu a partir de la 3',5'-dichloro 2,2',6'-trihydroxy 4-
methoxy 4',6-dimethylbenzophenone decrite par M. Afzal et coll.
J. chem. Soc. 1969 (section C) 1721 - et de la N-terbutyl
propylenediamine on obtient la 3-N-~3',5'-dichloro 2,2',6',4-
tetramethoxy 4',6-dimethyldiphenyl~ acety ~ l-terbutyl
propyl~nediamine.
Etude eha_macologique des composes de l'invention
1) etude toxicologique
La toxicite aiguë des composes de l'invention a ete
determinee sur des lots de souris de souche Rockland pesant
environ 20 9 auxquels on administre le compose a tester a doses
croissantes par voie intraperitoneale ou par voie buccale en
suspension dans un solvant aqueux. Apres 8 jours d'observation
pendant lesquels les morts sont denombrees, la dose lethale
moyenne est calculee graphiquement.
Selon les produits la dose l~thale moyenne s'eche-
lonne entre 50 et 100 mg par voie intraperitoneale et entre
500 mg et lg/kg par voie buccale.
2) recherche d'une activite neurologique
Des doses de 25 mg/kg par voie intraperitoneale chez
la souris entra~nent une legere diminution de la motricite.
Des doses de 50 mg/kg entra~nent une baisse de la
motricite puis une mortalite retardee. Ces symptômes sont
faibles et ne se manifestent qu'aux doses sub-lethales.
Les composes de l'invention n'ont aucun effet protec-
teur sur les convulsions provoquees par l'electrochoc ou le
cardiazol.
1093582
3) action cardio-regulatrice
. . .
L'experimentation de l'activite cardio-regulatrice a
ete effectuee sur des lots de chiens anesthesies par 30 mg/kg
de pentobarbital administres par voie intraveineuse. On enre-
gistre l'~lectrocardiogramme en derivation D2. On injecte
ensuite l'ouabaine par voie intraveineuse a la dose de 0.05
mg/kg. On injecte toutes les quinze minutes une nouvelle dose
de O.O10 mg/kg jusqu'a apparition d'une tachycardie ventricu-
1aire stable pendant au moins quinze minutes. La dose totale
moyenne necessaire a l'apparition de cette tachycardie est en
genera1 de l'ordre de 0.070 mg/kg.
Les substances a tester sont injectees par voie
intraveineuse a des doses variables selon les lots de chiens
allant de 0.5 mg/kg a 5 mg/kg.
On peut ainsi determiner la dose de produit etudie
qui provoque un retour definitif a un rythme sinusal normal.
Cette dose est en general de 2 mg/kg. Pour certains
produits, elle est même de lmg/kg. La persistance de l'effet
varie selon les produits et selon les doses de 10 minutes à 90
minutes et plus.
Aux doses experimentees les composes de l'invention
n'ont pas d'effet sur la pression arterielle.
- 13 -
