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lO9~S~9
La presente inventiona pour object de nouvelles lactones
dérivées du cyclopentanol de formule générale I':
~ ~~r
~ I'
Rf R6
dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas
échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison
ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de
carbone, R6 représente un radical OR'A dans lequel R'A représente
un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical
alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR"A dans
lequel R"A représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes
de carbone, le cas échéant, substitué par un radical carboxylique
soit un radical phényle, le cas échéant, substitué par un radical
carboxylique libre ou protégé par un radical acyle ayant de 2 à 4
atomes de carbone ou par un groupement facilement éliminable par
hydrolyse, où R et R6 forment ensemble un groupement cétonique,
R7 représente un radical -(CH2)m -CH3 dans lequel mA représente
un nombre entier égal à 3,4,5 ou 6 ou R6 et R7 forment ensemble
un radical ~ (CE~2)n -CH3 dans lequel nA représente un nombre
entier égal à 2,3,4 ou 5, les traits ondulés signifient que les
liaisons peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des configurations
possibles, étant entendu que lorsque A,représente une simple
liaison, la liaison entre le cycle pentanique et l'atome d'oxygène
est une liaison ~.
L'invention a notamment pour objet de nouvelles lactones
3~ dérivées du cyclopentanol de formule générale I: .
-1- ~d~
B
1094S69
o ~=o
A
5~ R2
R R1
dans laquelle le trait pointillé indique la présence, le cas
échéant, d'une seconde liaison, A représente une simple liaison
ou un radical -(CH2)2-, R représen-te un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de
carbone, Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente
un atome d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical
alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical COR" dans
lequel R" représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes
de carbone ou un radical phényle, le cas échéant, substitué
par un groupement carboxylique ou R et Rl forment ensemble un
groupement cétonique, R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 dans
lequel m représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 ou Rl et
R2 forment ensemble un radical ~ (CH2)n-CH3 dans lequel n
représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, les traits ondulés
signifient que les liaisons peuvent se trouver dans l'une ou
l'autre des configurations possibles, étant entendu que lorsque
A représente une simple liaison, la liaison entre le cycle
pentanique et l'atome d'oxygène est une liaison ~.
Le radical R peut notamment représenter un atome
d'hydrogene ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
butyle, isobutyle, tert-butyle, vinyle, propényle, butényle,
éthynyle ou propargyle.
Les radicaux R', R'A, R" et R"A peuvent notan~ent
représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle.
Le radical acyle qui peut protéger le radical hydroxyle
porté par le radical phényle peut être un radical acétyle, propio-
nyle, n-butyryle ou isobutyryle~
Le groupement facilement éliminable par hydrolyse peut
1094569
8tre par exemple, un radical tétrahydropyrannyle ou tert-butyl -
diméthyl silyle. ~ .
L'invention a aussi notamment pour objet les produits
de formule générale I, dans laquelle le trait pointillé indique
la présence d'une seconde liaison, A représente une simple
liaison ou un radical -(CH2)2-, R représente un atome d'hydrogène
ou un radical alkyle insaturé ayant 2 ou 3 atomes de carbone,
Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente un atome
d'hydrogène, un radical tétrahydropyrannyle, un radical COR" dans
lequel R" représente un radical phényle substitué par un groupe-
ment carboxylique, R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 dans
lequel m représente un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, ou Rl
et R2 forment ensemble un radical /~ \ (CH2)n-CH3) dans lequel
n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4.
L'invention a encore notamment pour objet les produits
de formule générale I dans laquelle le trait pointillé indique la
présence d'une double liaison, A représente une simple liaison,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle insaturé
ayant 2 ou 3 atomes de carbone, Rl représente un radical OR' dans
lequel R' représente un atome d'hydrogène, R2 représente un
radical (CH2) -CH3 dans lequel m représente un nombre entier
égal à 4.
Parmi les produits de formule générale I ou I', on
peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les
exemples et notamment la lactone de l'acide (lRS, 2SR, 5RS, 3'SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique
et la lactone de l'acide (lRS, 2SR, 5RS, 3'SR) (1' E) 2-hydroxy
5-(3'-hydroxy l'-d~cényl) cyclopentane carboxylique.
On peut citer également la lactone de l'acide.(lRS,
2SR, 5RS, 3'SR) (1' E) 2-hydroxy 5-/3'-(2"-hydroxy benzoyloxy) 1'-
octényl/ cyclopentane carboxylique.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-
1094S69
ration des produits de formule I' et notamment des produits de
formule I, tels que définis précédemment, caractérisé en ce que
l'on soumet à l'action d'un réactif de formation de dérivés
fonctionnels des acides, un produit de formule IIa:
OH
CO2H IIa
dans laquelle A, R, R6 et R7 ont la signification donnée ci-dessus,
en vue d'obtenir un produit de formule I' et notamment un produit
de formule II:
OH
~ACO2H II
~ R2
dans laquelle A, R, Rl et R2 ont la signification donnée ci-dessus,
en vue d'obtenir un produit de formule I, le dérivé fonctionnel
ainsi obtenu dans chaque cas réagissant ensuite avec le radical
hydroxyle pour former le cycle lactonique, et obtenir ainsi un
produit de formule I' ou I.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus le réactif de formation de dérivés fonctionnels des
acides auquel on soumet le produit de formule IIa ou II est le
chlorure de tosyle pour former un dérivé fonctionnel qui est
l'anhydride mixte.
On opère de préférence en présence de triéthylamine,
mais on peut également utiliser une autre base telle que, par
exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique telle
que la méthyl morpholine, la pyridine ou une autre trialcoylamine.
On peut également opérer en présence du diazabic~clo-
109456~
octane.
On peut égalemen-t soumettre le produit de formule IIa
ou II ~ l'action d'autres réactifs de formation des anhydrides
mixtes. On peut citer par exemple le chloroformiate d'isobutyle
ou d'autres chloroformiates d'alcoyle. On op~re dans ce cas
en présence d'un agent basique choisi dans les mêmes groupes que
précédemment.
On peut également utiliser d'autres réactifs tels que
les dialcoylcarbodiimides ou les dicycloalcoylcarbodiimides tels
que la dicyclohexylcarbodiimide.
On peut enfin utiliser des réactifs de formation des
chlorures d'acides tels que le chlorure de thionyle en présence
d'un agent basique choisi dans le même groupe que précédemment.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention,
le réactif de formation de dérivés fonctionnels des acides qui
est utilisé dans le procédé de préparation des prodults de formule
I' et de formule~ I, décrit ci-dessus est choisi dans le groupe
formé par le chlorure de tosyle, les chloroformiates d'alcoyle,
les dicycloalcoylcarbodiimides, les dialcoylcarbodiimides et le
chlorure de thionyle et en ce que la base que l'on utilise, le
cas échéant, est choisie dans le groupe constitué par les
carbonates de métaux alcalins, la triéthylamine, le méthyl morpho-
line, la pyridine et le diazabicyclooctane.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-
paration des produits de formule générale IB:
A IB
57~. ( CM2 )m-ClI3
R OH
dans laquelle les traits ondulés et pointillé, A et R ont la
signification donnée ci-dessus et corxespondant à un produit de
formule I dans laquelle Rl représente un radical OR' dans lequel
-` lO9~S6~
R' représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical
-(CH2)m-C~3, caractérisé en ce que l'on soumet à un agent
d~hydrolyse acide un produit de formule IA:
O _~0
IA
~0 ~
dans laquelle A, R et m ont la singification précitée et corres-
pondant à un produit de formule I dans laquelle, Rl représente
un radical OR' dans lequel R' représente un radical tétrahydro-
pyrannyle et R2 représente un radical -(CH2jm-CH3.
Les produits de formule générale IA utilisés au départ
de ce procédé peuvent etre préparés par le procédé décrit ci-dessus
et qui consiste à faire agir un réactif de formation de dérivés
fonctionnels des acides sur un produit de formule:
OH
A-C02H
\_I ( CH2 )m-CH3
~ ~J
dans lequel A, R et m ont la signification précitée.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé de
préparation des produits de formule IB on effectue l'hydrolyse en
présence d'acide acétique.
On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou
organiques tels que l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide sulfuri-
que ou l'acide trifluoracétique.
L'invention a également pour objet un procédé de
préparation des produits de formule générale IC:
~` 10945fi9
--~'
A IC
\ / ~ (CH2)m -CH3
o
dans laquelle A, R, R" et m, ont la signification donnée initia-
lement et correspondant ~ un produit de formule I dans laquelle
Rl représente un radical OR' dans lequel R' représente un radical
COR" et R2 repr~sente un radical -(CH2) -CH3, caractérisé en ce
que l'on traite par un acide de formule R" CO2H ou par un chlorure
d'acide de formule R" COCl, ou par un anhydride d'acide de formule
(R"CO)20, ou par un anhydride mixte, un produit de formule IB
telle que définie ci-dessus.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus on utilise l'anhydride de formule (R" CO)20.
On peut cependant utiliser le chlorure d'acide de
formule R" COCl ; on opère alors en présence d'un accepteur
d'acide chlorhydrique tel que, par exemple, un carbonate ou un
bicarbonate alcalin ou une base organique tertiaire telle que
par exemple la triéthylamine, la pyridine ou une picoline.
L'invention a également pour objet un procédé de
préparation des produits de formule I'C:
~0 _ ~ O
A
( 2)mA 3
R O-lcl-Rlll-co2H
O
dans laquelle A, R et mA ont la signification donnée initialement
et R"' représente un radical alkylène comportant de 1 à 3 atomes
de carbone, correspondant à un produit de formule I', dans laquelle
~`- 1094569
R7 représente un radical -(CH2)m -CH3 et R6 représente un radical
~O-C-R"A , dans lequel R"A représente un radical alkyle ayant de
l à 3 atomes de carbone substitué par un groupement carboxylique,
caractérisé en ce que l'on traite par un anhydride de formule
(R"' CO)2O un produit de formule I'B:
I'B
\ ~ '(CH2)m -CH3
R OH
dans laquelle les traits ondulés et pointillés, A, R et mA ont
la signification donnée initialement et correspondant à un produit
de formule I', dans laquelle R7 représente un radical -(CH2)m CH
et R6 représente le groupe hydroxyle.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus, on opère en présence d'une base organique tertiaire
telle que la triéth~lamine, la pyridine, la diméthylamino pyridine,
une picoline ou un mélange de ces bases.
Les produits de formule I'B peuvent être par exemple
préparés par la méthode décrite ci-dessus à partir des produits
IIa ou II correspondants selon la valeur de mA.
L'invention a également pour objet un procédé de
préparation des produits de formule générale ID:
O ~c O
ID
~ (CM2)n -C~13
dans laquelle A, R et n ont la sign~fication donnée initialement
et correspondant à un produit de formule I dans laquelle Rl et R2
forment ensemble un radical ~~ " (CH2)n-CH3, caractérisé en ce
que l'on traite par un agent de déshydratation un produit de
.:...... .
lOg4569
formule IA ou IB telle que définie ci-dessus.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-
dessus, on utilise comme agent de déshydratation l'acide para-
toluènesulfonique mais on peut également utiliser d'autres
acides forts aqueux tels que l'acide sulfurique concentré ou
l'acide phosphorique ou polyphosphorique.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-
paration des produits de formule générale IE :
0 _~0
~ ~A IE
~ ~ ~ (CH2)m CH3
dans laquelle A et m ont la signification précitée et correspon-
dant à un produit de formule I dans laquelle R et Rl forment
ensemble un groupement cétonique, et R2 représente un radical
-~CH2)m-CH3, caractérisé en ce que l'on traite par un agent
oxydant un produit de formule I"B:
--1/~ I 11 B
~ ~A
~ (CH2 ) m-CH3
H
! dans laquelle A et m ont la signification précitée et correspon-
dant à un produit de formule I dans lequel R represente un
atome d'hydrogène, Rl représente un radical OR' dans lequel R'
représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical
( 2)m 3
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus on utilise comme agent oxydant la dichlorodicyanoqui-
none mais on peut également utiliser le silicate d'argent.
Les produits de formule I'B utilisés au départ de ce
,~.
--`` 1094S69
procédé peuvent être préparés à partir des produits de formule
II en utilisant le procédé de i'invention.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-
paration des produits de formule générale IF :
' ~r
A IF
/ (C 2)m CH3
R3~ 0R'
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle saturé et A et R' ont la signification précitée et cor-
respondant à un produit de formule I dans laquelle R représente
un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé, Rl représente
un radical OR' et R2 représente un radical -(CH2)m-CH3, caracté-
risé en ce que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un
catalyseur un produit de formule I'F :
~ ~/0
~ ~A I'F
~ (CH2)m-CH3
R Rl
dans laquelle A, R, Rl et m ont la signification donnée initiale-
ment étant entendu que R et Rl ne peuvent pas représenterensem-
ble un groupement cétonique et correspondant à un produit de
formule I dans laquelle R2 représente un radical -(CH2)m-CH3 et
le trait pointillé indique la présence d'une double liaison.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
ci-dessus on utilise comme catalyseur le palladium sur charbon
mais on peut également utiliser le platine ou un sel de platine.
On peut également utiliser d'autres supports tels que le sulfate
de baryum~
~,,.,; - 10 -
.. ~.
~0~4S69
Les produits de formule I'F utilisés au départ de ce
procédé peuvent être préparés à partir des produits de formule II
en utilisant le procédé de l'invention.
L'invention a également pour objet un procédé de
préparation des produits de formule IG:
~ ~
A IG
(CH2 )mACH3
R ~ ~ 0-C _
o ,~ OR l~ b
dans laquelle A, R et mA ont la signification donnée précédemment,
et R"b représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ayant
de 2 à 4 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable
par hydrolyse, et correspondant à un produit de formule I', dans
laquelle R7 représente un radical -(CH )m -CH3 et R6 représente
un radical -OCOR"A dans lequel R"A représente un radical phényle
substitué par un groupe hydroxyle libre ou protégé par un radical
acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou protégé par un groupe-
ment facilement éliminable par hydrolyse, caractérisé en ce quel'on traite un produit de formule I'B, telle que définie précé-
demment, par un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:
~ .
\)_ C02H
R"c'''~\===~
dans laquelle R" représente un radical acyle ayant de 2 à 4
atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par
hydrolyse pour obtenir un produit de formule I'G:
` iO9456~
o ~o ',:
(CH2)mA-cH3 I'G
R~ O-C - ~ R"c
dans laquelle R" a la signification précitée, produit que l'on
traite, le cas échéant, par un acide ou une base pour former un
produit de formule IG correspondant, formule dans laquelle R"b re-
présente un atome d'hydrogène.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-
dessus, on utilise comme dérivé fonctionnel un halogénure de
l'acide:
C C02H
On opère alors en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique
ou bromohydrique tel que la triéthylamine, une picoline.
L'halogénure est de préférence le chlorure mais on peut
utiliser le bromure.
On peut également utiliser l'anhydride mixte préparé
par exemple par action du chlorure d'oxalyle sur l'acide, ou
l'anhydride formé avec le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle
sur l'acide. On peut également employer un ester d'acide acti~é,
un azide ou un amide d'acide.
Lorsque R"c représente un radical acyle ayant de 2 à 4
atomes de carbone, l'hydrolyse permettant de passer des produits
de formule I'G aux produits de formule IG, dans laquelle R"b
représente un atome d'hydrogène, est une hydrolyse basique. On
utilise de préférence le carbonate de sodium, mais on peut utiliser
-12-
~-`` 1094569
d'autres bases telles que la soude ou la potasse dans l'ethanol
ou le méthanol.
Lorsque R" représente un radical facilement éliminable
par hydrolyse acide, tel que le radical tétrahydropyrannyle, le
milieu utilisé est de préférence l'acide oxalique. On peut
cependant utiliser d'autres acides tels que l'acide acétique
ou trifluoroacétique.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-
paration des produits de formule IH:
IH
/ ( 2)mA-CH3
RIV J OH
dans laquelle A et mA ont la signification précitée et RIV repré-
sente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et compor-
tant une double liaison, chacun des atomes de carbone doublement
liés portant au moins un atome d'hydrogène, correspondant à un pro-
duit de formule I', dans laquelle R = R , R6 représente un groupe
hydroxyle et R7 représente un radical -(CH2)mACH3, procédé
caractérisé en ce que l'on réduit par l'hydrogène, en présence
d'un catalyseur, un produit de formule I'H:
~
A I'H
(CH2)m CH
Rlv OH
dans laquelle RlV représente un radical alkyle ayant de 2 à 4
atomes de carbone et com~ortant une triple liaison, correspondant
à un produit de formule I', dans laquelle R = RlV, R6 représente un
-13-
-~` 1094S69
groupe hydroxyle et R7 représente un radical -~CH2)mA-CH3.
Comme catalyseur d'hydrogénation, on utilise de préfé-
rence du palladium sur sulfate de baryum en présence d'une trace
de quinoléine.
On peut cependant utiliser du palladium sur carbonate
de calcium en présence d'acétate de plomb du palladium sur noir
de carbone en présence de pyridine ou du nickel de Raney.
Les produits de formule I'H utilisés au départ du
procédé ci-dessus peuvent être, par exemple, préparés selon la
10 ~,méthode décrite précédemment à partir des produits IIa ou II
correspondants selon la valeur de mA.
Les traits ondulés que comportent la plupart des
formules précitées figurent les diverses conformations possibles
des substituants autour des atomes de carbone auxquels ils sont
liés.
Les constituants des mélanges éventuellement formés par
ces différents produits peuvent être séparés par les méthodes
physiques habituelles en particulier par chromatographie.
Les produits de formule I' et I peuvent exister sous
formes racémiques ou optiquement actives ; les isomères actifs
peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées.
Ces produits manifestent en pharmacologie une activité
hypotensive.
On trouvera plus loin dans la partie expérimentale,
les résultats pharmacologiques obtenus avec des produits de
l'invention.
Les propriétés pharmacologiques des produits obtenus
par le procédé de l'invention les rendent aptes à être utilisés
comme médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension
et des troubles circulatoires.
Ainsi, l'on peut employer, à titre de médicaments, les
composés pharmaceutiquemnt acceptables de formule I' et I, tels
- 14 -
.
10~4~69
que définis ci-dessus et notamment ceux décrits dans les exemples.
Les produits de formules I~ et I pharmaceutiquement
acceptables peuvent être employés pour la préparation de composi-
tions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un
au moins desdits produits.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-
trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie
locale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter
sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine
humaine, comme, par exemple, lee comprimés, simples ou dragéifiés,
les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations
injectables , elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des
excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-
tiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l~amidon,
le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux
ou non.
La dose administrée est variable selon l'affection
traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits
considérés. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,5 mg
et 200 mg avec les produi~s décrits aux exemples 2 et 15, adminis-
tré par voie injectable, par exemple, en perfusion lente, chez
l'homme.
L'invention permet enfin d'obtenir, à titre de produits
industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires
utiles pour la préparation des produits de formule I', les produits
de formule:
~H
~ ~ ~C02H
R Rl
-15-
,"
10~4569
dans laquelle le trait pointillé et les substituants R, Rl et R2
ont la signification indiquée initialement, les produits de
formule:
~H
( CH2 ) n--CH3
dans laquelle le trait ondulé et n ont la signification indiquée
initialement, ainsi que les produits de formule IIH:
~H
AC02H
-- ~ ~ I IH
R R
dans laquelle les traits ondulés et les substituants A, R et Rl
ont la signification indiquée initialement, et R'2 représente un
radical -(CH2)6CH3, ou Rl et R'2 forment ensemble un radical
( 2)5 3
Les produits de formule II utilisés au départ du
procédé et dans lesquels A représente une simple liaison, Rl et R2
ne peuvent pas former ensemble un radical ~ (CH ) -CH et m
représente le nombre 4, peuvent être préparés selon le procédé
décrit dans la demande de brevet canadien, déposée le 27 Août 1976
sous le numéro 260.079.
- Ce procédé est caractérisé en ce que:
- ou bien l'on traite un produit de formule B:
CO2R4 (B)
5
-16-
1094S69
dans laquelle R4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 12
atomes de carbone et R5 représente un atome d'hydro~ne ou un
radical 2-tétrahydropyrannyle, par un hydrure alcalin dans des
conditions douces pour obtenir un produit de formule C:
OEI
CO2R 4 . (C)
~~
OR5
produit que l'on traite si désiré,
a) soit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, pour obtenir
un produit de formule D:
O~H
CO2R4 (D)
OR5
b) soit par une base alcaline puis un acide pour obtenir un pro~
duit de formule E:
~OH
C2 H (E)
-
. OR5
c) soit, à condition que R5 représente un atome d'hydrogène dans
la formule C, par un agent oxydant pour obtenir un produit de
formule F:
-17-
1094S69
OH
~ C2 R4 (F)
que l'on traite par un dérivé organométallique de formule R'2-Mg X
dans laquelle R'2 représente un radical alcoyle linéaire ou
ramifié, saturé ou insaturé de 1 à 4 atomes de carbone et X un
atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule G:
OH
C2 R4
(G)
,~
R'2
- ou bien l'on traite un produit de formule B dans laquelle R5
représente un atome d'hydrogène par lè diazométhane pour obtenir .
un produit de formule H:
OCH3
C2 R4 (H)
OH
que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit
de formule H':
~CH3
~ JC2 R4 (H~)
~
~~ .
o
-18-
1094S~i9
que l'on traite par un dérivé organométallique ou organométalloi-
dique R'2 Mg X pour obtenir un produit de formuoe général J:
~CH3
C2 R4
(J)
\"/ /
~ R'
que l'on traite par un acide pour obten.ir un produit de formule IC:
0
C2 R4
(K)
HO' R'
que l'on traite:
- soit par un agent réducteur dans des conditions douces pour
obtenir un produit de formule G telle que d~crite précédemment,
- soit par le dihydro 2,3-pyranne pour obtenir un produit de
formule Kl:
o
~~C2 R4
\ I (K')
) o R 2
~ O
que l'on traite par un agent réducteur dans des conditions douces
pour obtenir un produit de formule générale L:
~OH
~J C2 R4
R'2
-19-
1094569
et l'on traite les produits de formule D, F, G, L par une base
puis un acide pour obtenir les acides entrant dans la formule II.
Des exemples de préparation de ces produits de formule II sont
donnés plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule II dans laquelle Rl et R2
forment ensemble un radical // (CH2)3-CH3 et A représente une
simple liaison, peuvent être préparés par action du chlorure de
2,4-dinitrobenzène sulfinyle sur le produit de formule B dans
laquelle R5 représente un radical 2-tétrahydropyrannyle.
Les produits de formule II dans laquelle A représente
un radical -(CH2~2, m représente le nombre 4 ou Rl et R2 repré-
sentent ensemble un radical ~ (CH2)n - CH3 et n représentent
le nombre 3, peuvent être préparés à partir du produit de
formule (M): ,
(M)
OR5
sur lequel on peut effectuer les mêmes réactions que celles
décrites précédemment pour le produit de formule (B).
Le produit de formule M est obtenu par action d'un
acrylate d'alcoyle sur le produit de formule (B) dans laquelle
R5 représente un radical 2-tétrahydropyrannyle suivie d'une
isomérisation puis d'une décarboxylation. Un exemple d'une telle
préparation est indiqué plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule II dans lesquels m représente
les nombres 3 ou 5 ou n représente 2 ou 4 peuvent être préparés à
partir de produits de formule (B'):
-20-
- 1094569
~ C2 R4 (B')
\ ~ _
\~ (CH2 )m,-CH3
:
dans laquelle m' représente le nombre 3 ou 5.
Les modes de préparation sont identiques à ceux utili-
sés à partir des produits de formule B. En particulier, on
prépare les produits de formule II dans lesquels A représente un
radical -(CH2)2- à partir des produits de formule (M'):
O
2 4 (Ml)
- ~ ~ , (CH2)m~ CH3
obtenus à partir des produits de formul.e B' selon le schéma
indiqué ci-dessus.
Les produits de formule IIa':
IIa' (IIa, avec
,OH
ACO2H R6 = OCOR"l,
( H2)mACH3 7 ( 2)mACH3)
R O-C-R"
,
dans laquelle R et mA ont la signification donnée précédemment,
R"l représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de
carbone substitué par un groupement carboxylique, soit un radical
phényle substitué par un radical hydroxyle libre ou protégé par un
radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou protégé par un
- groupement facilement éliminable par hydrolyse, et A représente
- une simple liaison, peuvent être préparés, comme décrits ci-après,
-21-
1094S69
au départ du produit de formule A':
OCH3
o2alc A'
.
~ CHO
dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone.
Le produit A', lui-même, peut être préparé selon un
procédé connu, caractérisé en ce que l'on soumet le produit de
formule:
H2C\ /CH-CH2OH
à l'action du dihydropyran pour obtenir le produit de formule:
H2 ~--CH-CH2-0-1~
que l'on traite par un acétyl acétate d'alkyle de formule :
3 2 2
en présence d'une base forte, telle que le mélange hydrure de
sodium-butyl lithium, pour obtenir un produit de formule:
alcO2C ~ ~
o
produit que l'on traite par un réactif d'oxydidation, tel que le
complexe acide chromique-pyridine, pour obtenir le produit de
formule:
alcO2C~
que l'on traite par une base, telle que le bicarbonate de
potassium, pour obtenir un produit de formule:
-22-
10~S~g
~ H2 ~)
o~
que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur , tel
que le palladium sur charbon, pour obtenlr un produit de farmule:
1l
~- ~ 2al ~ ~
que l'on traite par un acide, tel que l'acide oxalique, pour
obtenir un produit de formule:
, C02alc
~ OH
que l'on soumet à l'action du diazométhane pour obtenir un produit
de formule:
CH3
co2alc
CH2H
que l'on traite par un agent d'oxydation, tel que le complexe
oxyde de chrome-pyridine, pour obtenir le produit de formule.A'
cherch~:
IOCH3
~ co2alc A'
CHO
-23-
1094S~.9
Pour préparer les produits de formule IIa', on fait agir sur le
produit A', en présence d'une base forte, telle que l'hydrure de
sodium, par exemple, le (2-oxo nonyl) phosphonate de diméthyle
pour obtenir un produit de formule:
OICH3
~ C02alC
o
que l'on traite par un agent de réduction tel que le borohydrure
de zinc pour obtenir un produit de formule:
OCH3
02alC
~ ' .
OH
sous forme d'un mélange de ses deux constituants que l'on sépare
en ses deux constituants et dont on peut protéger la fonction
hydroxyle par un radical tétrahydropyrannyle et que l'on traite
d'abord par un acide tel que l'acide chlorhydrique, puis par un
réducteur, tel que le L sélectride, enfin par une base telle que la
soude, suivie, le cas échéant, d'un traitement acide par exemple,
avec le phosphate monosodique pour obtenir un produit (Bl):
~OH Bl
~ _, C 2 R 3
\_
OH
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical
-24-
--` 1094S~;9
alkyle ayant de 1 ~ 4 atomes de carbone. On obtient ainsi finale-
ment, les produits de formule (B2):
OH
A - co2H ~ ~
( 2)mACH3
OEI
dans laquelle mA a la signification précitée, en appliquant les
méthodes analogues à celles conduisant aux produits de formules
Bl et E.
Les produits IIa' dans lesquels A représente une simple
liaison sont alors préparés par action sur les produits B2 soit
d'un anhydride de formule:
0 = \ ~ 0 soit d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel
R~
d'acide de formule:
~"c ~ CO2H
suivie d'une éventuelle hydrolyse, dans des conditions identiques
à celles indiquées pour la synthèse des produits I'C et IG à
partir des produits I'B.
Les produits de formule IIA' dans lesquels A représen-
te un radical -(CH2)2- sont obtenus par action sur les produits B'2:
~OH
~ , ~ 2 4 B'2
~ ~ ( 2)mACH3
OH
de mêmes réactifs que précédement.
-25-
10~4569
Enfin, les produits de formule IIA ne comportant pas
de double liaison sont obtenus par hydrogénation des produits
correspondants comportant une double liaison.
Les produits de formule IIH peuvent être préparés de
la même fa,con que celle indiquée plus haut pour les produits
correspondants de formule II, mais en utilisant comme produit de
départ, le prodult s:
~OH
~ C02R3
OH
décrit précédemment, ou les produits B'2 dans lesquels mA représen-
te le nombre 6, c'est-à-dire les produits de formule:
~H
~ ~ ~ 2 4
OH
Les méthodes de préparation peuvent être résumées
comme suit:
On peut:
- soit traiter les produits B1 ou B'2 par llhydrogène
en présence d'un catalyseur pour obtenir les produits ne compor-
tant pas de double liaison,
- soit traiter les mêmes produits par un agent
d'oxydation de manière à oxyder sélectivement l'alcool allylique
pour obtenir les produits dans lesquels R et Rl représentent un
groupement céto puis traiter les produits ainsi obtenus par un
dérivé organométallique pour obtenir les produits dans lesquels R
représente un radical alkylet
-26-
~'~J `
10~4569
- soit traiter les produits de formule Bl ou B'2
dont la fonction hydroxyle allylique est protégée par un radical
tétrahydropyrannyle, par le chlorure de 2,4-dinitrobenzène sulfi-
nyle pour obtenir les produits dans lesquels Rl et R'2 représentent
un radical:
\ (CH2)5CH3-
Les acides correspondants aux esters obtenus sont
préparés par saponification selon les méthodes usuelles.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
10 toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
Exemple 1: Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)
2-hYdroxy 5-(3'o~-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane
carboxylique:
On introduit 600 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5RS, 3' SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'o~-tétrahydropyrannyloxy 1'-octényl) cyclo-
pentane carboxylique, 12 cm3 de chloroforme anhydre, 1 cm3 de
triéthylamine et 402 mg de chlorure de tosyle. On agite qua-tre
heures à 20C, on verse dans une solution de phosphate acide de
sodium, décante, extrait au chlorure de méthylène et évapore à
20 sec sous vide.
On obtient 700 mg de produit que l'on chromatographie
sur gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-
triéthylamine (75/25/0,1). On obtient 336 mg de ~ lactone
attendue.
L'acide (1 RS, 2SR, 5RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'a-
tétrahydropyrannyloxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique
utilis~ au d~part de l'exemple 1 a été prépar~ comme suit:
Stade A: (1 RS, 2SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'u-tetra-
hydropyrannyloxy l'-octényl) cyclo~entane carboxylate d'ethyle:
On agite pendant deux heures un mélange de 14 g de
3-(3'~-tétrahydropyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone
2-carboxylate d'éthyle, 200 cm3 d'alcool isopropylique, 20 cm3
--27--
~0~4S6g
d'eau et 5,6 g d'hydroborure de sodium, ajoute lentement de
1'acétone au mélange puis verse dans une solution aqueuse saturée
de phosphate monosodique.
On filtre, amène à sec et reprend à l'acétate d'éthyle
On lave à l'eau et sèche puis évapore le solvant. On chromatogra-
phie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle (8/2) à 0,1 % de triéthylamine et obtient 3,4 g d'isomère
o~-OH (2 SR) attendu.
Stade B: Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'a~-
tetrahydro~yrannyloxy l~-octenyl) cyclo~entane carboxyli~ue:
On agite pendant trois heures à 20C un mélange de
3,1 g de l'ester obtenu au stade A, 50 cm3 de méthanol et 8,15 cm3
de soude 2 N, évapore ensuite les solvants à 35 - 40C, reprend
à l'eau, lave à l'éther, sature la solution par du chlorure de
sodium puis acidifie par l'acide chlorhydrique. On extrait à
l'éther, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient
2,6 g de produit attendu.
Exemple 2: Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)
. _ .
2-hYdroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique:
On met en solution 336 mg de la ~-lactone obtenue à
l'exemple 1 dans 10 volumes d'acide acétique à 20 % d'eau en
présence de 5 mg d'iodure de sodium. On laisse seize heures à
20C, verse dans l'eau, extrait du chlorure de méthylène, lave au
bisulfite de sodium, sèche et obtient 280 mg de produit que l'on
chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle (75/25). On obtient 160 mg de produit attendu.
~: Lactone de l'acide (1 RS, 2SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)
2-hydroxy 5-(3' oc-hémiphtaloyloxy, l'-octén~l) cyclopentane
carboxylique:
On introduit 160 mg de ~-lactone obtenue à l'exemple 2,
1,6 cm3 de pyridine et 200 mg d'anhydride phtalique. On laisse
9 jours ~ température ambiante. On verse dans l'acide chlorhydri-
--28--
..~
,. lC)~4S69
que normal glacé, on extrait ~ l'éther, lave, extrait les phases
organiques au bicarbonate à 10 %, sèche les phases ~thérées, évapore
à sec sous vide. Les phases aqueuses alcalines sont acidifiées
avec de l'acide chlorhydrique normal. On extrait à l'éther et
évapore à sec sous vide. On chromatographie la fraction acide sur
gel de silice avec du cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1). On
obtient 172 mg de produit attendu sous forme d'une résine incolore
qui cristallise.
Spectre IR :~ C = O : 1828 cm
1 ~ ~ lactone
10 1811 cm J
1725 cm 1
-1 ~ ester + acide
1708 cm
aromatique: 1603 cm 1
1583 cm 1
1~91 cm 1
Exemple 4 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)
2-hvdroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthYnyl, l'-octényl) cYclopentane
20 carboxylique :
On place 530 mg d'acide (1 RS, 2SR, 5 RS, 3' SR)
(1' E) 2,3'-dihydroxy 5-(3'-éthynyl, l'-octényl) cyclopentane
- carboxylique, 5,3 cm3 de chloroforme, 0,78 cm3 de triéthylamine
et 430 mg de chlorure de tosyle. On agite à +5C pendant trente
minutes puis laisse revenir à 20C. On laisse une heure, verse
dans l'eau additionnée de phosphate acide de sodium, lave à l'eau
et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, chromatographie
sur gel de silice avec du benzène-acétate d'éthyle (80/20) et
obtient 106 mg de produit attendu. Rf. = 0,4.
30 Exemple 5 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E)
2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl, l'-octényl) cyclopentane
carboxylique :
29
.
1094569
On place 720 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E)
2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane
carboxylique, 7,2 cm3 de chloroforme, 1,44 cm3 de triéthylamine et
586 mg de chlorure de tosyle. On agite à 20C sous azote. On
verse sur un mélange eau-phosphate acide de sodium. On lave à
-l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et
obtient environ 1 g de produit que l'on chromatographie sur gel
de silice avec un mélange benzène-acétate d'éthyle 80/20. On
obtient 128 mg de produit attendu. Rf. = 0,4.
L'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy
~(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane carboxylique
utilisé au départ de l'exemple 4 et l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS,
3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl)
cyclopentane carboxylique utilisé au départ de l'exemple 5 ont
été préparés comme suit:
Stade A : 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy
_______ ___________ _______________________ ____ ________ ____
l'-octényl) cyclo~entane carboxylate d'éthyle -
________ ____ ___ _____________ __________ __
On mélange 572 mg de 3-(3' ~-hydroxy trans l'-octényl)
eyelopentanone 2-carboxylate d'éthyle, 23 cm3 d'éthanol, 2,3 cm3
d'eau et 85 mg d'hydroborure de sodium, agite pendant deux heures
à 5C, ajoute quelques gouttes d'acétone puis verse dans une
solution~saturée de phosphate monosodique.
On filtre, évapore le solvant, reprend à l'acétate
d'éthyle, lav~ à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 520 mg
de mélange d'isomères 2 ~-OH et 2 ~-OH que l'on sépare par
chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène à
2 % de méthanol. On obtient 203 mg de l'isomère ~ désiré.
Stade B : (1 RS, 2 SR, 5 RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-oxo l'-octényl)
cyclopentane carboxylate d'ethyle:
On introduit 1 g de produit obtenu au stade A dans
20 cm3 de dioxane et ajoute 1,6 g de dichlorodicyanoquinone. On
agite vingt heures à température ambiante. On essore puis rince.
; -30-
; .
-
` 109~5~,9
On lave à la soude glacée N 10 jusqu'à pH 9~ On filtre, lave
à l'eau, sèche et obtient 987 mg de produit brut. On chromatogra-
phie sur silice avec un éluant (cyclohexane-acétate d'éthyle (1/1).
On récupère 930 mg de produit attendu.
Stad~ C : (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR et RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-
_______ _______________________________________________________ ,
hydroxy 3'-éthyn~l l'-oc~ényl) cyclo~entane carboxylate d'éthyle
____ _______ _ __________ ____ ___ _____________ __________ __
On introduit 2,1 g de produit obtenu au stade B et
2,1 cm3 de tétrahydrofurane. On chauffe à 38C et introduit
rapidement 45 cm3 d'une solution N de bromure d'éthynyl magnésium
10 dans le tétrahydrofurane chauffée à 40C. On agite trente minutes
à 38C. On verse dans une solution de chlorure d'ammonium dans
l'eau glacée extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau,
sèche, filtre et évapore à sec.
Par chromatographie sur silice on obtient avec un
éluant constitué de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle
(85/15) 1,67 g de produit attendu.
Stade D : Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-
hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cycloE~entane carboxyli~ue et
____ ___--_--
acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E) 2-hydroxy 5-(3l-hydroxy
20 3'-éthynyl l'-octenyl) cycloE~entane carboxyli~ue
On introduit sous azote 1,67 g d'ester obtenu au ~ -
stade C, 17 cm3 d'éthanol et 8,5 cm3 de soude normale. On agite
deux heures à 20C, verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave -
à la soude N/2 puis à l'eau, sèche, filtre et obtient 0,37 g de
fraction constituée d'impuretés. ~ -
On groupe les phases aqueuses, acidifie au phosphate
monosodique, extrait ~ l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore
et obtient 1,33 g de produit.
On sépare les deux isom~res par chromatographie sous
30 pression dans l'éther isopropylique à 4 % d'acide acétique.
On obtient 530 mg d'isomère OH~ (3' SR) Rf. = 0,15
et 720 mg d'isomère OH ~ (3' RS) Rf. = 0,10.
109~5~9
Exemple 6 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS) (1' E, 3' E)
2-hydroxy, 5-~1', 3'-octadiénYl) cyclopentane carboxylique:
On introduit 150 mg de ~-lactone préparée à l'exemple 2
dans 3 cm3 de benzène, on ajoute 15 mg d'acide paratoluènesulfo-
nique et chauffe sous azote à 40C pendant trois heures. On
neutralise par 150 mg de carbonate de sodium, filtre et évapore
le solvant. On obtient 139 mg d'une huile que l'on chromatographie
sur silice en éluant par cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5).
On recueille 36 mg de produit pur. Rf = 0,25,
cyclohexane - acétate d'éthyle (90/10).
~E~ _e infrarou~e (chloroforme)
~C = 0 1830 cm 1
1816 cm 1 épaulement
993 cm 1
Spectre ultraviolet dans l'éthanol
Inflexion= 227 nm E % = 1310 cm
1 cm
Maximum = 232 nm E % = 1410 cm ~ = 31 000
1 cm
Inflexion= 239 nm E % = 1044 cm
1 cm
Exemple 7 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)
2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cYclopentane propionique :
On introduit 390 mg d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3 ' SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy, l~-octényl) cyclopentane propio-
nique, 3 cm3 de nitrométhane anhydre, 0,3 cm3 de pyridine et
300 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On agite seize heures à 20~'C.
On essore, lave à l'éther, sèche. On verse la phase organique
dans l'eau, décante, estrait à l'éther, lave à l'eau et évapore à
sec~ On chromatographie sur silice dans cyclohexane-acétate
d'éthyle (1/1) et obtient 173 mg de produit homogène.
-32-
1094569
Exemple 8 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3 ' SR) 11' E)
2-hydroxy 5-(3'-h~droxy l'-octényl) cyclopentane propionique:
On part de 405 mg d'acide (1 RS, 2 RS, 5 RS 3' SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane propioni-
que, 3 cm3 de nitrométhane, 0,3 cm3 de pyridine, 300 mg de dicyclo-
hexylcarbodiimide et en opérant comme ~ l'exemple 7, on obtient
188 mg de produit pur.
Les acides ( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3 ' SR) (1' E) 2-hydro-
xy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane proplonique et ( 1 RS,
2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl)
cyclopentane propionique utilisés respectivement au départ des
exemples 7 et 8 ont été préparés comme suit:
Stade A : (5 RS, 3' SR) (1' E) l-carboxylate d'éthyle 2-oxo
_______ _____________________________ __________ _
5-(3'a-tétrahydro~yrannyloxy l'-octenyl) cyclo~entane pro~ionate
_____________ ___ ____ ___ ___
d'éthyle:
_____ __
On place sous atmosphère d'azote 1,113 g de 3-(3'-a-
tétrahydropyrannyloxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxy-
late d'éthyle et 3 cm3 d'éthanol anhydre. On ajoute ensuite 0,23
cm3 d'éthylate de sodium dans l'éthanol à 0,22 N, on ajoute
ensuite 303 mg d'acrylate d'éthyle. On laisse deux heures à 25C
puis une heure au reflux. On refroidit à 0C puis verse sur une
solution glacée de phosphate monosodique. On extrait à l'éther,
lave à l'eau, sèche et évapore le solvant sous vide. Le produit
obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un éluant
constitué de cyclohexane, acétate d'éthyle et triéthylamine (80/
20/0,1). On obtient 1,13 g de produit attendu.
- Stade s : (1 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-oxo 3-carbéthoxy 5-(3'-a-
_______ ______________________________________ _____ _________
tétrahydro~yrannyloxy l'-octenyl) cyclo~entane pro~ionate d'ethyle:
On verse 2,1 cm3 d'une solution d'éthylate de sodium
à 1,02 N dans l'éthanol sur 0,93 g de produit préparé au stade A.
On porte au reflux quatre heures, on ajoute 10 cm3 de toluène et
distille l'éthanol. On refroidit à -20C, précipite dans une
109~569
Solution glacée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, lave
les phases organiques à l'eau, sèche et obtient 940 mg de produit
brut que l'on purifie sur silice avec un éluant constitué de
cyclohexane-acétate d'éthyle (60/40). On obtient 680 mg de
produit pur attendu.
Stade C : (l RS, 5 RS, 3' SR (l' E) 2-oxo 5-(3'-~-tétrahydro-
_______ _____________________________________________ ____
pyrannyloxy l'-octenyl) cyclopentane propionate de methyle:
On place 1,5 g de produit préparé au stade B, 20 cm3
de méthanol et ajoute 9,6 cm3 de soude normale, laisse à tempéra-
ture ambiante puis chauffe douze heures à 40C. On concentre à sec,
reprend par un mélange eau-acétate d'éthyle, glace, acidifie,
extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis concentre à sec
et obtient 1,225 g de produit, que l'on dissout dans 20 cm3 de
benzène puis porte une heure au reflux et obtient 1,2 g de produit
que l'on reprend au chlorure de méthylène avec une goutte de
triéthylamine et estérifie par le diazométhane. On obtient une
huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un
mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50/50). On obtient 852 mg
de produit attendu.
Stade D : Le (l RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (l' E) 2-hydroxy 5-(3'-~-
_______ ________________________________
tetrahydro~yrannyloxy_l'-octenyl)_cyclo~entane-propionate de
- méthyle et le (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-~-
tetrahydropyrannyloxy l'-octenyl) cyclopentane- propionate de
methyle:
On place sous azote 2,165 g de produit obtenu au
stade C et 21 cm3 de méthanol. On ajoute à 0C en une heure
220 mg de borhydrure de sodium et agite une heure, ajoute 30 cm3
d'eau et 3 g de phosphate monosodique, extrait au chlorure de
méthylène, lave à l'eau et sèche. On obtient 2,014 g de produit
contenant les deux isomères que l'on sépare sur silice en éluant
par un mélange essence G (ébullition comprise entre 35 et 70C),
éther (50/50),
-34-
10~f~S~9
On obtient 329 mg de l'isomère 2 S~, et 1,143 g de
l'isomère 2 RS.
Stade E . (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3~-h~droxy
_______ ___________________________________ ___________._ ____
l'-octen~l) cyclo~entane_propionate de methyle:
On place 458 mg de l'isomère 2 SR obtenu au stade D,
~,6 cm3 de méthanol, 0,46 cm3 d'eau et 46 mg d'acide oxalique.
On chauffe quatre heures à 40C.
Stade F : Acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' El 2-hydroxy 5-13'-
hydroxy l'-oc~ényl) cyclo~entane ~ro~ioni~ue:
____ _________ ____ ___ _______ __ ____ __
On introduit a 40~C sous azote 3 cm3 de soude normale
dans la solution de l'isomère 2 SR obtenu suivant le procédé décrit
au stade E. On chauffe deux heures à 40C. On verse dans lleau
contenant du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle,
lave à l'eau, sèche, filtre, évapore et obtient 390 mg de produit
brut attendu.
Stade G : Acide (1 RS, 2 RS, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-
hydroxy l'-octényl) cyclopentane pro~ioni~ue:
_ _ ----------
Om place 479 mg de l'isomère 2 RS obtenu au stade D,
5 cm3 de méthanol, 0,5 cm3 d'eau et 50 mg d'acide oxalique. On
agite trois heures à 40C, on ajoute 3 cm3 de soude normale et
agite de nouveau trois heures à 40C. On acidifie avec du phospha-
te monosodique, extrait à l'acetate d'éthyle, lave à l'eau, sèche
et obtient 405 mg de produit attendu.
Exemple 9 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3'SR) (1' E) 2-
hydroxy-5-(3'-oxo-1'-octényl) cyclopentane carboxylique.
On place sous balayage d'azote sec, 15 cm3 de chlorure
de méthylène sec, 1,5 cm3 de pyridine anhydre et ajoute lentement
à 20C en refroidissant 900 mg d'oxyde chromique. On agite 15 minu-
tes, puis ajoute rapidement 358 mg de lactone de l'acide
( 1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2 hydroxy 5-(3'-~-hydroxy-1'-
octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2) dissous
dans 15 cm3 de chlorure de méthylène.
-35-
` 10~4Sfi9
On agite 2 heures à 20C, puis ajoute 4 g de célite et
15 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre, concentre le filtrat
sous vide, chasse la pyridine par balayage d'azote et obtient
375 mg d'une huile brune. On chromatographie sur silice en éluant
avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4). On obtient
329 mg de produit attendu - Rf = 0,45.
Spectre Infra-Rouqe
C=0~ lactone 1826 cm (~696 cm 1
système conjugué ,~ ~~~ ~ ~1674 cm
¦1 ~630 cm
Exemple 10_: Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) 2-hYdrox~
5-(3'-hydroxy-octanYl) cyclopentane carboxYlique.
On place dans un hydrogénateur, 105 mg de lactone
- de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-a-
hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxylique (obtenu à l'exemple
2) dissous dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 20 mg de
Palladium à 5 % sur charbon.`
On hydrogène pendant 7 heures (absorption-10,4 cm3
d'hydrogène). On essore le catalyseur, concentre le filtrat
sous vide et chromatographie l'huile résiduelle sur silice, en
éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50). On
obtient 97 mg de produit attendu. Rf = 0,35
Spectre IR: C=0 1800 cm
1 absence de C=C trans
OH 3600 cm
Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E)
2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthénYl l'-octényl ? cyclopentane
carboxylique.
On sature d'hydrogène à pression atmosph~rique 45 mg
de Palladium sur sulfate de baryum à 4,75 % dans 5 cm3 d'acétate
d'éthyle. On ajoute 150 mg de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS,
3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclo-
pentane carboxylique (obtenu à l'exemple 4), 10 mg de quinoléine
-36-
~ " 10945fi9
et 1 cm3 d'acétate d'éthyle. On hydrogène à 21C. Au bout
de 30 minutes 14,3 cm3 d'hydrogène ont été ab~orbés. On filtre
le catalyseur, lave la solution à l'acide chlorhydrique ~,1 N
puis à l'eau salée. On sèche la phase organique, évapore et
obtient 153 mg de produit brut.
Le produit est purifié par chromatographie sur silice
avec un mélange Benzène-acétate d'éthyle (80-20) puis par
chromatographie préparative sur plaque avec le même éluant. On
obtient 110 mg de produit pur Rf = 0,41.
Le spectre IR montre l'absence de C-CH et la présence
de ~ lactone, de groupements éthényle et hydroxyle.
Spectre RMN ( CDCl 60 MHz).
(f) H , ~
~ H (d)
\ ~ /H (e)
(c) H H( ) ~ ~ CH3 (a)
(a) : 0,88 ppm
(b) : 1,51 ppm
~c) : 3,1 ppm. (triplet J = 5Hz).
(d) : doublet 3,8 ppm J = 4Hz
(e) : 5,16 à 6,2 ppm
(f) : 5 ppm. (triplet J = 3Hz)
Exemple 12 : Lactone de l'acide ~1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR3 (1' E)
2-hydroxy _-(3'-hydroxy 3'-éthényl l'-octénYl) cyclopentane
carboxylique.
En opérant exactement comme à l'exemple 11 au départ
de 150 mg de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS) (1' E)
2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl 1'-octényl) cyclopentane
carboxylique, (obtenu à l'exemple 5). On obtient 127 mg de
-37-
B~
lO~ S~`,9
produit pur.
L'infra-rouge montre l'absence de C C et la présence
de ~ lactone, des groupement éthényle et hydroxyle.
Spectre RMN (~C~3, 60 MH2 )
(g) H ~ ~ o
H (d)
~ ~ H (f)
(c) H ~ ~ CH3 (a)
(b) CH=CH2
(e) (e)
(a) : 0,88 ppm
tb) : 1,51 ppm
(c) : 3,1 ppm
(d) : doublet 3,8 ppm J = 4 Hz
(e) : 5,16 à 5,61 ppm
(f) : 5,16 à 6,2 ppm
(g) : 5 ppm (triplet)
Exemple 13 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)
2-hydroxy 5-(3'-acétoxy l'-octénYl) cyclopentane carboxylique.
On agite à température ambiante pendant deux heures
le mélange de 0,2 g de lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS,
3' SR) (li E) 2-hydroxy 5-(3'-~-hydroxy l'-octényl) cyclopentane
carboxylique (obtenu à l'exemple 2), 2 cm3 de chlorure de méthylène
0,47 cm3 de triéthylamine et 0,091 cm3 d'anhydride acétique et
quelques grains de diméthylamino pyridine.
On ajoute 3 cm3 d'eau, acidifie à pH 5 par du phosphate
monosodique et extrait au chlorure de méthylène. On sèche, évapore
à sec sous pression réduite et obtient 266 mg d'une huile brute
que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au
mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-~0). On ohtient ainsi
211 mg de produit pur. Rf = 0,5.
-3~-
4S69
Spectre Infra-rouqc-
~C = O complexe 1808 à 1824 cm
ester 1725 cm 1
Spectre RMN (60 MGz CD 13)
O O
(e) H ,~ \ ~
H (d)
,l ~ CH3 (a)
(c) H H ~-C-CH3
(f) 0 (b)
(a) : 0,88 ppm
(b) : 2,03 ppm
(c) : triplet centré à 3,08 ppm J = 5Hz
(d) : doublet centré à 3,78 ppm J = 3,5Hz
(e) : triplet centré sur 5,01 ppm J = 3Hz
(f) : 5,15 ppm
Exemple 14 : Hémlsuccinate de la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR,
5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(1'-octényl 3'-hydroxy) cyclopen-
tane carboxylique.
On mélange 119 mg de la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR,
5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-~-hydroxy l'-octényl) cyclo-
pentane carboxylique (obtenu à l'exemple 2), 2 cm3 de chlorure
de méthylène anhydre, 100 mg d'an~ydride succinique, 0,15 cm3 de
triéthylamine pure et 15 mg de 4-diméthylamino pyridine.
On porte 8 heuxes au reflux puis évapore les solvants.
On ajoute 2 cm3 d'éthanol absolu, laisse 1 heure à température
ambiante. On élimine l'excès d'anhydride succinique sous forme
d'hémisuccinate d'éthyle. On évapore sous vide et obtient 226 mg
0 de produit brut.
On chromatographie sur silice à l'acétate d'éthyle pur.
On isole 132 mg de produit pur Rf = 0,3.
-39-
`" 10~45~9
Spectre RMN (CD 13 60 M~z)
O O
(e) H
~'' .
/ H (f)
~ // ~ CH3 ~a)
(c) H , H ,
(d) ' H ~ H ~ OH
b H(b,
(a) : 0,88 ppm
(b) : 2,63 ppm
(c) : 3,08 ppm
(d) : 5,2 ppm
(e) : 5,04 ppm
(f) : 5,33 à 5, 58 ppm
Exemple 15 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)
2-hydroxv 5-(3'-h~droxy l'-décényl) cyclopentane carboxylique.
On place 0,15 g d'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl) cyclopentane carboxyli-
que dans 4 cm3 de chloroforme, 0,315 g de triéthylènediamine et
0,16 g de chlorure de tosyle. La réaction est instantanée. On
verse dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après traite-
ment, on obtient 183 mg d'une huile que l'on chromatographie sur
silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
(60-40). On obtient 41 mg de produit pur. Rf = 0,25.
Spectre Infra-rouae
,C=0 complexe 1808 à 1824 cm , ~C=C~ 973 cm 1
Spectre RMN (CDC13 60 ~Iz)
~ ~ /
/ ~ H (e) (b)
~ CH3 (a)
(d) H H H
(g)
OH (c)
-40-
,
- ' .
` 10945~3
(a) : 0,88 ppm
(b) : 1,3 ppm
(c) : 1,53 ppm
(d) : 3,0~ ppm
(e) : 3,78 ppm (doublet J = 4Hz)
(f) : 4,05 ppm
(g) : 5,47 ppm (doublet J = 5Hz)
(h) : 5,01 ppm (triplet~
L'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy
5-(3'-hydroxy l~décényl) cyclopentane carboxilique utilisé au
départ de l'exemple 15 a été préparé comme suit:
a) 1,2-e~oxy 3-a-tétrahydro~yrannyloxy ~ro~ane:
On chauffe à 40C une solution de 3,9 g de glycidol
(2,3-époxy l-propanol), 18 5 cm3 de dihydropyranne et 150 mg
d'acide paratoluène sulfonique.
Après 30 minutes, on rajoute 150 mg d'acide parato-
luène sulfonique, puis après 15 minutes, on neutralise à température
ambiante par du carbonate de potassium. On filtre, lave à l'acé-
tate d'éthyle, chasse les solvants sous pression réduite. On
obtient 8,48 g de produit attendu.
Rf = 0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2)
b) 3-céto 6-hydroxy 7-a~tétrahydro~yrannyloxy
__________ ____ ___________ ___ ____ ___
heptanoate de méthyle:
__ ______________ __
On ajoute en 30 minutes, une solution renfermant 8 cm3
d'acétyl acétate de méthyle et 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre
dans une suspension maintenue à 0C de 3,554 g d'hydrure de sodium
en suspension à 50% dans l'huile, dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne
anhydre.
On introduit en 30 minutes à 0C, 39 cm3 de butyl
lithium dans le mélange. On agite une demi-heure, puis maintient
à -70C.
La solution est introduite en 45 minutes dans une
-41-
- 109~S~g
solution ~ 0C contenant 5,8 g de 1,2-époxy 3-a-tétrahydropyran-
nyloxy propane préparé au stade a) et 16 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 3 heures 30. On verse dans un excès d'une solution
concentrée et glacée de phosphate monosodique, agite 10 minutes,
puis extrait à l'acétate d'éthyle et lave jusqu'à ne~itralité.
Après évaporation du solvant, on obtient 16,9 g d'hufle, purifie
ensuite sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4). On
récupère 8,02 g de produit pur. Rf = 0,15.
c) 3,6-dioxo 7-a-tetrah~droeyrannyloxy he~tanoate
de méthyle:
On introduit lentement 6 g d'acide chromique dans
une solution de 9,7 cm3 de pyridine, dans 148 cm3 de chlorure de
méthylène. On agite 15 minutes. On introduit ensuite 1,1 g du
produit obtenu au stade b) en solution dans 10 cm3 de chlorure
de méthylène. Après 15 minutes, on rajoute 150 cm3 d'éther,
filtre le précipité, lave à l'éther et évapore les solvants. On
obtient 1,3 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie
sur silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8-2.). On
obtient 473 mg de produit pur. Rf = 0,45.
d) 2-(a-tetrah~dro~yrannyloxy méthyl) 5-oxo l-cyclo-
E~entène carboxylate de méth~le:
___________
On agite vigoureusement 291 mg de bicarbonate de
potassium en solution dans 72 cm3 d'eau distiilée et 220 mg de
produit brut obtenu au stade c), en solution dans 2,4 cm3 de
chlorure de méthylène. Après une demi-heure, on acidifie à pH 3
par l'acide oxalique, puis sature au chlorure de sodium et extrait
au chlorure de méthylène. Après évaporation, on obtient 205 mg
de produit attendu.
e) (1 RS, 5 SR) 2-oxo- 5-(a-tetrahydroE?yrannyloxy
méthyl) cyclo~entane carboxylate de méthyle:
___ ____ ___ _____________ ____________ __
On agite sous atmosphère d'hydrogène, une solution
renfermant 215 mg de produit obtenu au stade d), 10 cm3 de
--42--
-- 10~4569
méthanol et 21 mg de palladium à 10% sur charbon. Le volume
théorique est absorbé en 40 minutes, on filtre, lave a l'acétate ~ -
d'éthyle, évapore les solvant et obtient 172 mg d'une huile que
l'on chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle
50-50). On obtient 122 mg de produit attendu.
f ) ( 1 RS, 5 SR) 2-oxo 5-hydroxyméthyl cycloeentane
_______________________________ ___ ___ ______
carboxylate de méthyle
______ ____________ __
On porte à 60C sous agitation pendant 3 heures, un
mélange de 43 g de produit obtenu au stade e), 860 cm3 de méthanol,
86 cm3 d'eau et 12,7 g d'acide oxalique. On concentre sous
pression réduite à 40C, reprend par du chloroforme, lave à l'eau
et s~che. Le solvant est évaporé et on obtient 29,2 g de produit
brut que l'on chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate
d'éthyle 2-8). On récupère 14 g d'huile pure.
g) (5 RS ) 2-methoxy 5-hydroxymeth~ c~clo~entene
carboxylate de méthyle:
______ ____________ _
On agite à température ambiante pendant 4 heures, 4 g
de ~-céto ester obtenu au stade f ), 10 cm3 de chlorure de méthylène,
50 cm3 de diazométhane en solution dans le chlorure de méthylène.
On évapore le solvant et le diazométhane en excès et
obtient 4,3 g d'une huile jaune utilisée brute dans la réaction
suivante.
h) (5 RS ) 2-méthoxy 5-formyl l-cyclo~entène carboxy-
______________ _______ _____ ___ _____________
late de méthyle
____________ __
On introduit, par petites fractions, 25,5 g d'oxyde
de chrome dans une solution, maintenue de 15 ~ 20C, de 41 cm3 de
pyridine dans 400 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On agite
un quart d'heure, puis refroidit la solution obtenue à -15C et -
ajoute les 4,3 g de produit obtenu au stade précédent, dissous
dans 10 cm3 de chlorure de méthyl~ne. Après une heure trente, on
introduit 50 g de célite et 100 cm3 d'éther, filtre, lave à l'éther
et évapore les solvants ~ 30C.
-43-
~Q~4569
i) (5 RS) (1' E) 2-methoxy 5-(3'-oxo 1' decenyl)
l-cyclopentène carboxylate de méthyle:
___ ___ _____________ ____________ __
On introduit en 10 minutes, une solution de 9,674 g
de (2-oxo nonyl) phosphanate de diméthyle dans 20 cm3 de glyme,
dans une suspension de 1,85 g d'hydrure de sodium à 50% dans
l'huile. Après prise en masse, on ajoute en 20 minutes 5 g
d'aldehyde préparé au stade H, en solution dans 30 cm3 de glyme.
La réaction est totale après 20 minutes. On verse dans une solu-
tion saturée de phosphate monosodique et extrait à l'acétate
d'éthyle. On obtient 13,2 g d'huile que l'on purifie par chroma-
tographie sur silice en éluant par du cyclohexane=acétate d'éthyle
(60-40) et 1% de triéthylamine. On obtient ainsi 4,652 d'huile
pure. Rf = 0,25.
Spectre Infra-rouqe: `C=0 max : 1651 cm
`C-C conjuguée 1623 cm 1
j) :(5 RS, 3' SR) (1' E) 2-methoxy 5-(3'hydroxy 1'-
décényl)-l-cyclo~entène carboxylate de méthyle et (5 RS,3' RS)
_____ ______ ___ _____________________________________________
(1' E) 2-méthoxy 5-(3lhydroxy l'-décényl) 1-cyclopentène carboxy-
_______________ _______ ____ ____________________ _______________
late de méthyle:
__________----
On refrcidit à 0C 4,6 g de cétone obtenue au stade,
en solution dans 100 cm3 de glyme distillé sur sodium,puis intro-
duit en 45 minutes 200 cm3 d'une solution à 0,13 M/l de borohydrure
de zinc dans le glyme. On laisse revenir à température ambiante et
poursuit l'agitation 4 heures. On verse dans une solution saturée
de phosphate monosodique et extrait à l'acétate d'éthyle. Après
traitement, on obtient 7,3 g d'huile. On effectue deux chromato-
graphies successives sur silice en éluant par un mélange benzène-
acétate d'éthyle (60-40) et (1% de triéthylamine).
On obtient 901 mg d'isomère ~ (3'SR)
et 810 mg d'isomère ~ (3'SR)
ainsi que 503 mg du mélange.
K): Acide_(l RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E) 2-hydroxy
-44-
`` lO9~Sfi9
5-(3'-hydroxy l'-décén~l) cyclopentane carboxyli~ue.
_______ ___~ _________ ~___ ___ _____________ __ __
~) hYdrolyse de l'éther d'énol
On ayite 15 heures à température ambiante une solution
de 8,49 mg de l'isomère 3'SR préparé au stade J,, dans 3 cm3 de
méthanol et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN. On neutralise par
2 cm3 de soude 0,lN, extrait la phase aqueuse à l'éther. On obtient
763 mg d'une huile pure en chromatographie. Rf = 0,32 (benzène-
acétate d'éthyle (60-40).
~ ) Réduction de la cétone.
,
On additionne les 763 mg précédents en solution,
dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et 5,14 cm3 d'une solution molaire
de L sélectride dans le tétrahydrofuranne maintenue à -60C.
On agite 2 heures 30 à cette température, puis
hydrolyse en versant dans une~solution saturée de phosphate
monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 1,7 g
d'une huile brute.
Rf = 0,25 (cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60).
~) Saponification.
On agite 2 heures l'huile obtenue ci-dessus en
présence de 3 cm3 d'éthanol, 2,4 cm3 de soude normale. On chasse
l'éthanol et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est
acidifiée à pH 5 par du phosphate monosodique et extraite à
llacétate d~éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau,
puis séchées. Après avoir chassé le solvant sous pression
réduite, on obtient 365 mg d'huile incolore pure en chromatographie.
Rf = entre 0,1 et 0,36 (acétate d'éthyle).
Spectre RMN (CDCl 60 MHz)
OH
(d)H '
~ H (b)
30 ~ ~ -~O2H CH3
OH
-45-
109456~
(a) : 0,88 ppm
(b) : deux doublets centrés sur 2,4 et 2,59 ppm
(J = 5Hz)
(c) : 4,06 ppm
(d) : 4,5 ppm.
Exemple 16 : Lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR) (1' E)
2-hydroxy 5-(3~ hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxyli~ue.
En opérant de manière analogue ~ celle décrite dans
l'exemple 1, mais en remplaçant la triéthylamine par le diazabi-
cyclooctane, on obtient la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS,
3' SR) (1' E) 2-hydroxy 5-(3'-~-tétrahydropyrannyloxy l'-octényl)
cyclopentane caxboxylique que l'on traite comme dans l'exemple 2
pour obtenir le produit attendu.
Etude pharmacolo~ique
.
On désignera dans cette étude:
- Par produit A : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-octényl) cyclopentane carboxyli
que.
- Par produit B : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy 3'-éthynyl l'-octényl) cyclopentane
carboxylique.
- Par produit C : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' RS)
(1' E) 2-hydroxy 5-~3'-hydroxy 3'-éthényl l'-octényl) cyclopentane
carboxylique.
- Par produit D : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-acétoxy l'-octényl) cyclopentane carboxy-
lique.
- Par produit E : la lactone de l'acide (1 RS, 2 SR, 5 RS, 3' SR)
(1' E) 2-hydroxy 5-(3'-hydroxy l'-décényl) cyclopentane carboxyli-
que.
1) Activité hYpotenslve chez le chien anesthésie
a) méthode:
-46-
1094S69
L'étude a été faite sur des chiens adultes batards
des deux sexes pesant de 14 à 20 Kg, à thorax fermé. Les animaux
sont anesthésiés au chloralose (125 mg/Kg I.V.). La trachée a
été intubée et les animaux ont été ventilés artificiellement avec
une pompe.
La pression artérielle exprimée en mm de Hg a été
prise à la carotide à l'aide d'une tête de pression. Les effets
cardiovasculaires sur la pression artérielle moyenne : (pression
diastolique + 1/3 de la différence : pression systolique-
pression diastolique) ont été étudiés aux doses de 10 à 1 000r/Kg I.V. pour le produit A, et de 30 à 1 000 r/Kg I.V. pour
le produit B.
Le tableau ci-après indique les variations maxima de
la pression artérielle moyenne, ainsi que le temps nécessaire
pour que la pression retrouve son état initial.
b) Résultats:
DosesPRODUIT A PRODUIT B
2~ en r/ Kgvarlation durée varlation durée
I.V.moyenne de d'action moyenne de d'action
P. art. moy. en mn p. art.moy. en mn
n % 8 en % _
100 -17 18 0 _
30300 25 l~,30
1000 -31 37 -17 _
-47-
.
1~9~569
., .
Les prodults montrent une activité hypotensive
intéressante à partir de la dose de 0,1 mg/Kg pour le produit
A et 1 mg/Kg pour le produit B.
Une seconde étude a été faite sur des chiens adultes bâtards des
deux sexes pesant de 14 ~ 20 Kg à thorax fermé. Les animaux
sont anesthésiés par un mélange de barbituriques.
La trachée est intubée et les animaux sont ventilés
artificiellement avec une pompe.
La pression artérielle a été prise à la carotide
à l'aide d'une tête de pression. On a déterminé la dose ~ui
détermine une diminution de la pression artérielle moyenne d'au
moins 20 % pendant au moins 20 minutes.
Les resultats ont été les suivants:
Produit C : 0,5 mg/kg
Produit D : 1 mg/kg
Produit E : 1 mg/kg.
2) Activité hypotenslve chez le lapin
Les produits sont utilisés en solution dans le sérum
physiologique ~ 10 % d'éthanol. On administre ces solutions par
voie intraveineuse à des lapins anesthésiés à l'uréthane et on
mesure la pression carotidienne. La dose qui abaisse de 30 %
cette pression a été trouvée égale à 20 ~g/kg avec le produit E
et égale à 50 ~g/kg avec le produit C.
-48-
!
~*.. .
.
