Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
10~0~7
La présente invention a pour objet un procédé de prépara-
tion des nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane de formule I' :
r ~
,~ N-----Cl 12 - Cl I
R ~ Y __ o
Rl
R2 (I')
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical
alcoxy contenant de l à 5 atomes de carbone, ou un atome de
chlore, de brome, ou de fluor, Rl représente un atome d'hydrogène
ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2
représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant
de 1 à 5 atomes de carbone et Y et Z représentent un atome
d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison sous leurs
formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que de leurs
sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu-
tiquement acceptables.
La présente invention a notamment pour objet un procédé
de préparation des nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane de
- formule I :
_~ 3; \ N-CH2-CH~
1 (I)
H
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoxy contenant de 1 ~ 5 atomes de carbone, Rl représente un
atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes
de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides
minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
~.~
10~5047
Le terme radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de
carbone peut désigner par exemple, un radical méthoxy, ethoxy,
propoxy, butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.
Le terme radical alcoyle contenant de 1 ~ 5 atomes de
carbone peut désigner peut désigner par exemple un radical méthyle,
éthyle, propyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-
ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides
chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique,
phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique,
succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique,
les acides alcoylmonoxulfoniques, tels que l'acide méthane-
sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique,
les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfoni-
que, l'acide a-~-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques,
tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
: Parmi les produits de formule I' et leurs sels, on peut
citer notamment les produits de formule I', dans laquelle R'
représente un atome d'hydrogène, un radical méthoxy ou un atome
de chlore, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical
méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
et Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble
une double liaison, sous leurs formes racémiques ou optiquement ~:
actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux
ou organiques.
Parmi les produits et sels, obtenus par le procédé,
objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement les
produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydro-
gène ou un radical méthoxy, Rl représente un atome d'hydrogène
ou un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec lesacides minéraux et organiques.
Parmi les produits et sels, obtenus par le procédé,
~0~5047
objet de l'invention, on retient plus particulièrement ceux décrits
dans les exemples.
Le procédé de préparation des produits de formule I',
t~lle que définie précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition
avcc lcs acidc Ill:irl~'~raUX ou organiqucs, o~jc~t do l'invcntion, cs-t
caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule IV:
R' ~ (IV)
dans laquelle R', R1, R2, Y et Z ont la signification donnée
précédemment,
avec un produit de formule V :
~ ~ _ CH - C~2 (V)
dans laquelle A et B représentent ensemble un atome d'oxygène ou
bien A représente un radical hydroxy et B représente un atome
de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule I' que,
si désiré, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique
pour en former le sel.
- Lorsque le produit de formule V utilisé est un produit
de formule V dans laquelle A et B représentent ensemble un atome
I d'oxygène, la réaction d'un tel produit de formule V avec le pro-
duit de formule IV est réalisée de préférence au sein d'un solvant
organique tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le
toluène, le xylène, un alcanol comme le méthanol, l'éthanol, le
propanol, un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène,
le chloroforme, ou un analogue ou un mélange de ces solvants tel
'lO~S047
que par exemple un mélange d'un hydrocarbure aromatique et d'un
alcanol inférieur.
- Lorsque, le produit de formule V utilisé est un produit
de formule v dans laquelle A représente un radical hydroxy et B
rcpr~scnte un atonle d'halog~ne, la r~action cst réalisée ~u sein
d'un solvant organique tel que par exemple un hydrocarbure aromati-
que comme le benzène, le toluène, le xylène, un alcanol inférieur
comme l'alcool éthylique, l'alcool butylique, l'alcool amylique,
une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutyl-
cétone, un éther comme le dioxane; un amide comme le diméthyl-
formamide. On utilise de préférence un excès de produit de formule
IV.
La réaction du produit de fGrmule IV avec le produit de
formule V peut aussi être réalisée en présence d'un agent basique
tel que par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin.
La réaction est réalisée ~ une température allant de la
température ambiante à la température de reflux du mélange réaction-
nel. ` !
- La réaction du produit de formule I' avec un acide
minéral ou organique est réalisée en présence d'un solvant ou d'un
mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique ou l'acétone.
Le procédé de préparation des produits de formule I,
telle que définie précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition
avec les acides minéraux ou organiques, plus particulièrement,
objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir
un produit de formule II :
~: :
R~?~ N-H ( I I )
I Rl
dans laquelle R représente un atome d'hydrog~ne ou un radical
109~ 7
alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone et Rl représente un
atome d'hydrog~ne ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes
de carbone, avec un produit de formule III :
X-CIT2- fl~- ~ ~1
OH O (III)
dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, pour
: obtenir un produit de formule I que, si désiré, on soumet à l'ac-
tion d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la
manière suivante :
- la réaction du produit de formule II avec le produit de formule
III est réalisée au sein d'un solvant organique tel que par
exemple un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène,
le xylène, un alcanol inférieur comme l'alcool éthylique,
l'alcool butylique, l'alcool amylique, une cétone comme l'acétone,
la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, un éther comme
le dioxane, un amide comme le diméthylformamide,
- on utilise de préférence un excès de produit de formule II.
La réaction du produit de formule II avec le produit de
formule III peut aussi être réalisée en présence d'un agent basique
tel que par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin.
La réaction est réalisée à une température allant de la
température ambiante à la température de reflux du mélange réaction-
nel.
La réaction du produit de formule I avec un acide minéral
ou organique est réalisée en présence d'un solvant ou d'un mélange
de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique ou l'acétone.
- Les produits de formules I et I' ci-dessus, présentant
deux atomes de carbone asymétriques, peuvent exister sous diffé-
-- 5 --
~095047
rentes formes d'isomérie optique stéréochimique et la présente
invention a égalernent pour objet ces différentes formes.
Elles peuvent être obtenues séparément par des méthodes
connues en soi.
1es rac~matcs diast~r(~oisom~rcs d~nom~ s par les pr~fixes
érythro et thréo peuvent être obtenus séparément par des méthodes
connues, par exemple par cristallisation sélective par chromato-
graphie sur colonne ou par la préparation dirigée dudit produit de
formule I à partir de la forme adéquate du produit de formule
III, ou dudit produit de formule I' à partir de la forme adéquate
du produit de formule V.
Des exemples de telles préparations dirigées sont
donnés ci-après dans la partie expérimentale.
Ces racémates érythro et thréo peuvent être résolus en
leurs én~ntiomères optiques par des méthodes également connues,
telles que par exemple la formation de sels au moyen d'acides
optiquement actifs.
Bien entendu, le procédé de l'invention permet de
préparer des mélanges de di-fférents isomères de produits de
formule I ou I', et, en particulier, des mélanges de racémates
diastéréoisomères desdits produits.
Les produits de formules I et I' tels que définis
ci-dessus et leurs sels d'acides minéraux et organiques possèdent
d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Ils abaissent notamment la pression sanguine, ils manifes-
tent une importante activité antihypertensive.
Ces propriétés justifient l'application en thérapeutique,
à titre de médicaments, des produits tels que définis par les
formules I et I' ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition avec
:.
- 30 les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
- Parmi lesdits produits de formules I et I' et lesdits
sels, on peut citer notamment ceux décrits dans les exemples.
-- 6 --
~09~50~7
Ces produits et sels constituent des m~dicaments très
utilesen thérapeutique humaine, notamment dans le traitemen-t de
l'hypertension artérielle sous toutes ses formes : permanente,
légère, modérée ou sévère.
La posologic, variable selorl le produit ou sel utilisé,
peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2,5 g par jour chez
l'adulte par voie orale.
Les produits de formules I et I' et leurs sels d'addi-
tion avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement
acceptables peuvent être employés pour la préparation de composi-
tions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un
au moins desdits produits ou sels.
Ces compositions sont réalisées de fa~on à pouvoir être
administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent
être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma-
ceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par
exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les
granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles
sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le/ou les principes actifs peuvent y être incorporés à
des excipients habituellement employés dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les
véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou
végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents
mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La présente invention conduit à la préparation, à titre
de produit industriel nouveau de la 4-(2-méthyl 3'-indolyl) pipé-
ridine, sous ses formes racémiques et optiquement actives.
Ce produit peut être prépare par action du benzylpipéri-
done sur le 2-méthyl indole dans l'acide acétique, puis réduction
du 4-(2-méthyl 3-indolyl)1-benzyl 1,2,3,6- tétrahydropyridine
'10950~7
obtenu par de l'hydrogène gazeux en présence de catalyseur à
base de palladium.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après
dans la partie expérimentale.
La presente invention conduit également à la préparation
à titre de produits industriels nouveaux, du (dl) érythro 2,3-
dihydro 2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine et du dérivé (dl) thréo
correspondant.
Les deux racémates diastéréoisomères érythro et thréo
10du (dl) 2,3-dihydro-2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine peuvent êtxe
obtenus séparément, selon les méthodes usuelles en la matière,
comme par exemple par chromatographie sur colonne du mélange de
ces racémates.
Un exemple d'une telle séparation est donné ci-après dans
la partie expérimentale.
Les produits de formule IV lorsqu'ils ne sont pas
connus, peuvent être préparés par le procédé décrit dans le brevet
français 2.193,584, le brevet fran~cais 2.227.873, ou un procédé
analogue,ou par un des pr~és suivantsou un procédé analogue :
1) On fait réagir un produit de formule :
R' ~ ~ ~ (A)
N
H
,'. .
dans laquelle R' représente un atome de fluor, de chlore ou de
- brome, avec ae la pyridine et du chlorure d'acétyle, pour obtenir
un produit de formule :
~ ~ .
~-- 8 --
~350~7
~ ~ I r ~ ~ ~ ~ (B)
`~' ` 7
réduit ledit produit de formule B pour obtenir un produit de
formule :
~ C0-CH3 (C)
puis hydrolyse ce dernier pour obtenir un produit de formule :
~ -H
dans laquelle R' représente un atome de fluor, de chlore ou de
brome et Y et Z représentent un atome d'hydrogène que l'on
isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le
sel.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après
dans la partie expérimentale.
2) On fait réagir un produit de formule :
R' ~~ ~ ~ 3 (D)
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical
alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor,
`` iO~S047
de chlore ou de brome avec du chlorhydrate de 4-pipéridone dans
l'acide acétique en présence ou non d'un acide fort, pour obtenir
le sel correspondant d'un produit de formule :
~ ._, . . \
Z
H
~ ,
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical
alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor,
de chlore ou de brome, Y et Z forment ensemble une double liai-
son, que l'on isole sous forme de sel ou de base correspondante,
et, si désiré, salifie cette dernière.
IJn exemple d'une telle préparation est donné ci-après
dans la partie expérimentale.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention
sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Chlorhydrate de (dl) érvthro ~-( 2, 3-dihydro-1 4-
benzodioxin- 2-Yl ) 4-(/lH7-indol-3-yl)l-pipéridine_éthanol.
On mélange 8,5 g de ~-(chlorométhyl31,4-benzodioxin-2-
méthanol, 16 g de 4-(/1~7-indol-3-yl)pipéridine et lSO ml d'alcool
amylique, porte au reflux sous agitation.
Après quatre heures, on laisse revenir à température
ambiante, et maintient au repos pendant une nuit. On verse ensuite
la solution obtenue dans un litre d'éther éthylique, élimine le
- précipité obtenu, concentre la solution, reprend le résidu par
une solution d'acide chlorhydrique N.
On décante la phase aqueuse et lave le produit huileux
à l'éther éthylique.
On reprend ensuite le produit huileux par un mélange
~ 10 -
~.09S()~7
chlorure de mé~hylène-hydroxyde de sodium 2N et maintient sous
agitation pendant deux heures, décante, réextrait deux fois la
phase aqueuse au chlorure de méthyl~ne. On réunit les extraits
chlorométhylénlques, les lave à l'eau, sèche, concentre et
obtient 9,5 g d~ produit brut.
On traite le produit brut par 200 ml d'éther éthylique,
filtre, traite le filtrat par 20 ml d'une solution d'acide
chlorhydrique 5 N, essore le précipité obtenu, lave a l'éther
éthylique et obtient 7 g de cristaux que l'on traite au charbon
actif dans le méthanol. On filtre, ajoute 250 ml d'éther
éthylique, essore et obtient 4,8 g de chlorhydrate de tdl)
éryth~o ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(~1 ~-indol-3-yl)
l-pipéridine éthanol.
Ce produit est identique au produit obtenu à l'exemple 8,
F = ~50C.
Analyse :
Calculé : C % 66,57 H % 6,56 Cl % 8,55 N % 6,75
Trouvé : 66,4 6,8 8,4 6,7
Exemple 2 : ~somères A et B de (dl)~-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-
2-yl)4-(5-méthoxy-/lH7-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol et leurs
chlorhydrates.
Stade_A : ~-(2,3-dih~dro-1,4-benzodioxin-2-yl3-4-(5-methoxy-~
indol-3-yl)l-piperidine ethanol (melange des deux racemates
diastéréoisomères).
_________________ ,
Dans 25 ml de diméthylformamide, on introduit 4,6 g de
; 4-(5-méthoxy-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine, 4,3 g d'~-(chlorométhyl)-
1,4-benzodioxin-2-méthanol 4,4 g de carbonate de sodium, 3,3 g
d'iodure de potassium et chauffe à 100C le mélange réactionnel
pendant 24 heures sous atmosphère d'azote en agitant.
Après quoi, on refroidit, filtre, lave au diméthylforma-
mide et élimine le solvant par évaporation sous vide. On reprend
le résidu obtenu dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène
-- 11 --
~0~50~7
(1/1), la phase organique décantée, lavée, séchée et évaporée
à sec sous vide fournit 9,1 g d'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-
2-yl)-4-(5-methoxy~l~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous forme
d'un mélange de deux racémates diastéréoisomères ayant l'aspect
h~ ux do coule~r l~rurle (ll~'on u~ilisc ~ol quol ~our lc st~de
suivant des opérations.
S~ade ~ : Sé~aration des isomères A et B de (dl) ~-2L3-dihydro-
____ _ __ ____________________________________
lL4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy ~1~ -indol-3-yl)l-~i~eridine
________________ _____________ _ _________ _
éthanol et ~ré~aration de leurs chlorhydrates.
___________ __ _______________________ ______
1) Isomère A :
Le résidu huileux obtenu au stade précédent repris par
un mélange d'éther isopropylique-isopropanol (1/1) fait cristalli-
ser un produit qu'on isole puis recristallise dans l'acétonitrile.
On obtient ainsi 1,2 g d'isomère A de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-
benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol
ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 214C).
Analyse :
Calculé : C % 70,56 H % 6,91 N % 6,86
Trouvé : 70,5 6,7 6,8
. . .
2) ChlorhYdrate de l'isom~re A.
On dissout l'isomère A dans le méthanol, ajoute 1 ml
d'éther chlorhydrique 5N faisant cristalliser un produit qu'on
essore, lave successivement au méthanol, à l'éther et sèche sous
vide. On obtient avec un rendement de cristallisation de 76 %.
Le chlorhydrate de l'isomère A de (dl) ~-(2,3-dihydro-
1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1 -indol-3-yl)l-pipéridine
éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 250-4C).
- 30 Analyse :
Calculé : C % 64,78 H % 6,57 N % 6,30 Cl % 7,97
Trouvé : 64,9 6,7 6,3 8,1
- 12 -
~.0950~7
3) Isomère B.
On réunit les solvants de cristallisation et de recris-
tallisation de l'isomere A, les concentre et chromatographie
l'huile résiduelle sur silice en éluant par un mélange de chlorure
dc m~thylène-me~hanol (95/5).
Les quinze premitres fractions fournissent après, concen-
tration un produit cristallisé lequel recristallisé dans l'acétoni-
trile donne 0,5 g d'un composé que l'on identifie comme étant
l'isomère A.
- 10 Les vingt fractions suivantes sont réunies et évaporées.
Le résidu cristallin, recxistallisé dans l'isopropanol,
fournit 1,2 g d'isomère B de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-
2-yl)4-(5-méthoxy /1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant
l'aspect d'un solide blanc.
(F = 128-130C).
Analyse :
Calculé : C % 70,56 H % 5,91 N % 6,86
Trouvé : 70,3 6,8 6,9
4) Chlorhydrate de l'isomère B.
On dissout l'isomère B dans le méthanol, ajoute une
faible quantité d'éther chlorhydrique 5N, puis en diluant à l'éther,
on fait cristalliser un produit. Ce dernier isolé puis recristal-
lisé dans l'isopropanol donne avec un rendement de recristallisa-
tion de 50 %, le chlorhydrate de l'isomère B de (dl) ~-(2,3-dihydro-
1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1~-indol-3-yl)-1-pipéridine
éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc-jaunâtre.
(F = 200-2C3.
Analyse
Calculé : C % 64,78 H % 6,97 N % 6,3 Cl % 7,97
Trouvé : 64,8 6,7 6,2 8,0
Exemple 3 Chlorhydrate_d'~-(2~3-dihydro-1 4-benzodioxin-2-vl)
4-(6-méthoxy 2-méthyl~ /-indol-3-yl)l-pip _idine éthanol (mélan-
- 13 -
103S047
ae des deux racémat _ diastéréoisomères).
Dans 35 ml de benz~ne additionn~s d'l ml de méthanol, `
on introduit 3,6 g de 4-(6-méthoxy 2-méthyl-/1 ~-indol-3-yl)- ~:
pipéridine, 2,7 g de 2,3-dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine,
0,1 g d'hydroquinone et chauffe au reflux le mélange réactionnel
: pendant deux heures sous atmosphère d'azote. On refroidit alors,
verse 3,5 ml d'éther chlorhydrique 5N et amorce la précipitation
par agitation que l'on poursuit pendant dix minutes à la tempé-
rature ambiante. On essore, lave au benzène puis ~ 1'éther et ob-
tient 6,2 g de chlorhydrate d'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)
4-(6-méthoxy-2-méthyl /1~ -indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous
forme d'un mélange des deux racémates diastéréoisomères ayant
l'aspect d'un solide blanc.
(F = 200-3C).
Analyse :
Calcùlé : C % 65,42 H % 6,81 N % 6,10 Cl % 7,72
Trouvé : 65,4 6,9 6,3 8,0
Exemple 4 : ~ (2 3-dihydro-1.4-benzodioxin-2-yl)-4(/lH7-indol-3
vl)l,2.3 6-tétrahvdro l-pyridine éthanol.
Dans 100 ml de diméthylformamide, on introduit 5 g de
4-(/1 ~-indol-3-yl)1,2,3,6-tétrahydropyridine, 5,4 g d'~-(chloro-
méthyl)-1,4-benzodioxin-2-méthanol, 5,5 g de carbonate de sodium,
4,2 g d'iodure de potassium et chauffe à 100C le mélange réac-
tionnel pendant 24 heures sous atmosphère d'azote. Après refroi-
dissement et filtration, on verse sur la glace~et extrait la gomme
formée au chlorure de méthylène. On lave la phase organique,
la sèche sur chlorure de calcium et évapore le solvant.
: Le résidu huileux de couleur brune résultant est
chromatographié sur silice avec élution à l'aide d'un mélange de
chlorure de méthylène-méthanol (98-2). On réunit les éluats,
les évapore et après recristallisation du résidu dans l'isopropanol,
: on obtient 2,5 g d' ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4~ J)-
- 14 -
.
10950~7
indol-3-yl)-1,2,3,6-tétrahydro l-pyridine éthanol, ayant l'aspect
d'un solide blanc.
(F = 177C).
Analyse :
Calcul~ : C ~ 73,38Il~ 6,43 N '~, 7,94
Trouvé : 73,5 6,77,4.
Le 4-(/lH7-indol-3-yl)~1,2,3,6-tétrahydropyridine utilisé comme
matière première a été préparé de la manière suivante :
On dissout 10 g d'indole dans 200 cm3 d'acide acétique,
chauffe à 95-100C sous agitation et atmosphère d'azote. On
ajoute 50 cm3 d'acide phosphorique aqueux N et 39,3 g de chlor-
hydrate de 4-pipéridone monohydratée. On chauffe à 100C pendant
une heure, laisse refroidir, verse sur de la glace addltionnée de
350 cm3 d'ammoniaque concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium
et évap,ore à sec. On obtient 14,7 g de produit brut que l'on
cristallise avec 75 cm3 de méthanol, On filtre sous vide, lave
au méthanol et à l'éther. On obtient 1,42 g de 4-(/1~/-indolyl)
~; 1,2,3,6-tétrahydropyridine.
(F = 185-186C)~
On évapore les liqueurs mères et purifie par chromato-
graphie sur silice le produit brut obtenu en éluant au mélange
chloroforme méthanol-triéthylamine (6-3-1). On recueille 4,55 g
de produit de Rf égal à 0,15 que l'on empate dans l'éther. On
obtient ainsi 4,295 g de 4-(/l~J-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine soit au total avec le premier jet 5,715 g. On purifie
le produit obtenu par chaud et froid dans l'isopropanol et
obtient 3,56 g de 4-(~1 -indolyl)1,2,3,6-tétrahydropyridine.
(F = 190-191C).
Exemple 5 : ~-(2,3-dihvdro 1,4-benzodioxin-2-yl-4-(1-méthvl /lH7-
indol-3-yl)l-pipéridine éthanol.
Dans 120 ml de benzène et 20 ml de méthanol, on introduit
- 15 -
~095047 ::~
12,5 g de chlorhydrate de 4-(1-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine,
10,7 g de 2,3-dihydro-2-oxirannyl-1,4-benzodioxine, 0,1 g d'hydro-
quinone et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant deux
heures ~ous atmosph~re d'azote.
On refroidit alors, verse dans 200 ml d'éther et observe
un produit qui cristallise. On traite le mélange par 100 ml d'une
solution de bicarbonate de soude à 5 %, décante la phase organique
et extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Les phases
organiques étant réunies sont lavées à l'eau jusau'à neutralité,
séchées, décolorées au charbon actif, puis évaporées pour donner
20 g d'un résidu brun huileux qu'on chromatographie sur silice
avec élution par un mélange de chlorure de méthylène méthanol
(95-5). On évapore les éluats et fait cristalliser le résidu
dans l'éthanol. Après recristallisation dans le même solvant, on
obtient 8,6 g de 1'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(1-
méthyl /l~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un
solide blanc.
(F = 155C).
Analvse :
Calculé : C % 73,3 H % 7,19 ~ % 7,14
Trouvé : 73,7 7,2 7,1
Exem~le 6 : Chlorhydrate de 1'~-(2 3-dihvdro-1.4-benzodioxin-2-
yl)4-(5-chloro-/lH7-indol-3-y~l)l-pipéridine éthanol (mélanae des
. ~
deux racémates diastéréoisom~res).
Dans 50 ml de benzène et 2 ml de méthanol, on introduit
7 g de 4-(5-chloro /1~)-indol-3-yl)pipéridine, 8,43 g de 2,3-
dihydro-2-oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au reflux le
mélange réactionnel pendant quatre heures sous atmosphère d'axote.
On refroidit alors, ajoute goutte à goutte 6,5 ml d'éther chlor-
hydrique 5N, recueille le précipité formé qu'on essore et lavesuccessivement au benzène, à l'~ther puis sèche. Après recris-
tallisation dans le méthanol et décoloration au charbon actif, on
- 16 -
.
~0~350~7
obtlent 10,1 g de chlorhydrate de 1'~-(2,3-dihydro-1,4-benæodioxin-
2-yl)4-(5-chloro-/l~J-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous forme
d'un mélange des deux racémates diastéréoisomères qui a l'aspect
d'un solide blanc.
(I~ 21()~()-
Analyse :
Calculé : C % 61,47 H % 5,83 N % 6,23 Cl % 15,78
Trouvé : 61,2 5,9 6,4 15,7.
Le 4-(5-chloro~ /-indol-3-yl)-pipéridine utilisé
comme matière première est préparé de la manière suivante :
Stade A : l-acetyl-4-(5-chloro ~ ~ -indol-3-yl) lL4-dihydro~yridi-
ne.
_ _ _
A 120 cm3 de dioxanne et 11,2 cm3 de chlorure d'acétyle,
refroidis par un bain d'eau glacée, on ajoute 27 cm3 de pyridine
redistillée en maintenant la température intérieure entre 8 et
15C.
On ajoute à la suspension ainsi obtenue 22 g de 5-chloro
/l~J-indole dans 120 cm3 de dioxanne en maintenant la température
entre 10 et 15C puis on agite 7 heures à température ambiante
et à l'abri de la lumière.
On verse la suspension obtenue dans 500 cm3 d'eau,
agite 5 minutes et ajoute de nouveau 500 cm3 d'eau.
On filtre, empête avec 40 cm3 d'acétonitrile, filtre,
rince à l'acétonitrile et une fois à l'éther.
On obtient 13,5 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-
3-yl) 1,4-dihydropyridine sous forme d'un solide de couleur jaune
pâle.
(F = 202C).
Analyse :
Calculé : C % 66,06 H % 4,80 Cl % 13,0 N % 10,27
Trouvé : 66,0 4,9 13,1 10,4
Stade B : l-acetyl_4-(5-chloro-~1~/-indol-3-yll-pi~eridine.
_____ _
- 17 -
109~0~7
Dans 420 cm3 d'éthanol, on introduit 8,49 g de l-acétyl
4-(5-chloro-/lH7-indol-3-yl)1,4-dihydropyridine et 850 mg d'oxyde
de platine et absorbe l'hydrogène jusqu'à saturation, filtre,
rince à l'éthanol, évapore à sec.
On obtient 9 g de~ produit brut que l'on reprend par 10 cm3
d'acétonitrile. Après 20 minutes d'agitation à température ambian- -
te, on filtre et rince à l'acétonitrile~ On obtient 6,99 g de
l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine que l'on purifie
par chaud et froid dans l'éthanol.
Après séchage, on recueille 4,78 g de 1-acétyl 4-(5-
chloro~ /-indol-3-yl)pipéridine sous forme d'un solide incolore
fondant à 201C.
Analyse :
Calculé : C % 65,1 H % 6,19 Cl % 12,81 N % 10,12
Trouvé : 65,2 6,3 12,6 10,1
Stade C : 4-(5-chloro-/l~J-indol-3-yl)-piperid-n-e.
On introduit 6,02 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-3-yl)
pipéridine et 6 g d'hydroxyde de potassium dans 50 cm3 de
propanol.
On porte et maintient au reflux pendant 4 heures. Après
refroidissement, on verse la solution obtenue dans 500 cm3 d'eau
glacée, agite 45 minutes à température ambiante, filtre, rince à
l'eau et sèche sous vide à 50C. On obtient 5,02 g de 4-(5-
chloro-/1 ~ -indol-3-yl)-pipéridine .
(F = 208C)
Exemple 7 : Chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-
benzodioxin-2-yl)-4-(2-méthY1-/lH7-indol-3-yl)-1-pipéridine
- éthanol.
Dans 50 ml de benzène et 5 ml de méthanol, on introduit
3,4 g de 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine 3,56 g de (dl)
érythro 2,3-dihydro-2-oxyrannyl-1,4-benzodioxine, 0,1 g d'hydro-
quinone et chau~fe au reflux le mélange réactionnel pendant deux
- 18 -
10950~7
heures sous atmosphère d'azote. Après refroidissement et décolo-
ration par traitement au charbon actif, on ajoute au mélange 3,5 ml
d'éther chlorhydrique 5N, essore le précipité formé qu'on lave au
benzène et sèche sous vide à 50C. Après recristallisation dans
l'isopropanol, on obtient 3,5 g de chlorhydrate de (dl) érythro
~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-
l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 140C avec décomposition).
Analyse :
Calculé : C % 67,2 H % 6,81 N % 6,53 Cl % 8,27
Trouvé : 67,3 7,0 6,3 8,3.
Le 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine utilisé comme
matière première a été préparé de la manière suivante :
Stade A : Chlorhydrate du l-benzyl-4-(2-méthyl~ indol-3-yl)
_______ ______ _______________ ___________ _ ________ __
lL2L3L6-tetrahydrop~ridine.
On dissout 13,1 g de 2-méthyl lH-indole dans 160 ml
d'acide acétique, ajoute en l'espace de 10 minutes et en agitant
à la température ambiante 37,8 g de benzyl pipéridone puis poursuit
l'agitation pendant 24 heures. Après quoi, on verse le mélange
réactionne~ sur la glace additionnée d'ammoniaque concentré et
reprend la gomme formée au chlorure de méthylène. On lave, sèche
et évapore le solvant. On récupère 45,6 g d'un produit huileux que
l'on reprend dans 200 ml de chlorure de méthylène. On décante
la phase organique, ajoute une quantité égale d'une solution
concentrée de bisulfite de sodium et 800 ml d'eau, agite pendant
deux heures. On décante alors, réextrait la phase aqueuse au
chlorure de ~éthylene, réunit les phases organiques qu'on lave,
sèche et évapore. On dissout le résidu obtenu dans 100 ml d'iso-
propanol, ajoute 20 ml d'éthanol chlorhydrique 5N et laisse
refroidir pendant 2 heures. On essore le précipité formé, le
lave ~ l'isopropanol, le sèche sous vide ~ 60C et obtient 27,7 g
de chlorhydrate du l-benzyl 4-(2-méthyl~ /-indol-3-yl)1,2,3,6-
: ~ - 19 - ~-
10~5047
tétrahydropyridine qui a l'aspect d'un solide jaune.
(F = 210C apr~s décomposition).
~nalyse :
Calculé : C % 74,43 ~l % 6,84 N % 8,27 Cl % 10,46
Trouvé : 74,6 6,8 8,2 10,6
Stade B : 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine.
On introduit dans une bombe à hydrogéner 470 ml d'éthanol,
23,7 g de chlorhydrate de 1-benzyl-4-(2-méthyl-/lJ -indol-3-yl)
1,2,3,6-tétrahydropyridine; 4,7 g de palladium sur charbon à 10 %
et fait passer sur courant d'hydrogène jusqu'à absorption de
2910 ml du gaz (théorie 3 litres). On filtre le catalyseur,
évapore l'éthanol sous vide et obtient après recristallisation
du résidu dans l'isopropanol 11,7 g de chlorhydrate du produit
cherché.
On dissout 5,5 g de chlorhydrate obtenu ci-dessus dans
100 ml d'eau, ajoute 100 ml de chlorure de méthylène et 10 g de
carbonate de potassium en petites fractions et agite vigoureusement
pendant une heure.
On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse
au chlorure de méthylène, réunit l'ensemble des phases organiques
qu'on lave, sèche et évapore. On obtient après recristallisation
du résidu dans l'isopropanol, 3,4 g de 4-(2-méthyl~ J-indol-3-yl)
pipéridine sous forme d'un solide blanc, crème .
~ ( F = 210C).
; Analyse :
Calculé : C % 78,46 H % 8,47 N % 13,07
Trouvé : 78,6 ~3,5 12,6.
Le (dl) érythro 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine,
utilisé au départ de la préparation du produit de l'exemple 7
ci-dessus ainsi que son isomère (dl) thréo qui sera utilisé plus
loin, ont été obtenus séparément par chromatographie du mélange
des racémates diastéréoisomères de 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-
- 20 -
lQ9~;0~7
benzodioxine (ce mélange est décrit par Rosnati et Coll danc
Tétrahedron 18 289-98 (1962)). On a opéré comme suit :
On chromatographie 4,5 g de mélange de racémates
diastéréoisomères de 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine sur
210 g de silice H en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
(90/10). On choisit les deux fractions principales que l'on évapore
à sec et obtient :
- 2,1 g de (dl) 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine.
` F = 51-52C.
Il s'agit de l'un des deux racémates diastéréoisomeres.
Spectre ~MN (Deutérochloroforme , fréquence de base : 60 hz)
- hydrogènes situés sur le carbone en position 1 du noyau
2-oxirannyl :
multiplet de 162 à 180 hz
- 1,6 g de (dl) 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine
de point de fusion F - 30C.
Il s'agit de l'autre des deux rac~mates diastéréoisomères.
Spectre RMN (Deutérochloroforme - fréquence de base :
60 hz).
- hydrogènes sur le carbone en position 1 du noyau
2-oxirannyl doublet 172-175 hz.
L'identification de la configuration de chacun des deux
racémates obtenus séparément ci-dessus a été réalis~e par trans-
formation de chacun des deux racémates en les deux racémates de
~-aminométhyl 2,3-dihydro 1,4-benzodioxine 2-méthanol correspondants
et identiflcation de la configuration de ces deux dérivés.
On a opéré comme suit :
A) A 280 cm3 de méthanol satur~ d'ammoniac ~ une temp~-
rature inférieure à 30C, sous agitation, on ajoute 14 g de (dl)
2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-ben~odioxine obtenu ci-dessus dont
le point de fusion est de 51-52C et maintient sous agitation sous
barbotage d'ammoniac pendant 6 heures, distille le méthanol et
'
-X - 21 -
109~047
obtient 15,8 g de produit brut que l'on reprend par 20 cm3 de
méthanol au reflux, on concentre au demi et ajoute 60 cm3
d'éther isopropylique, laisse reposer, filtre, rince deux fois
à l'éther isopropylique, obtient 11,3 g de (dl)a-aminométhyl 2,3-
dihydro 1,4-benzodioxin 2-m~thanol.
( F = 98-100C).
Le produit purifié fond à 103-104C.
Spectre RMN
Constante de couplage entre les deux hydrogènes situés
sur le carbone en position 2 du noyau benzodioxine et le carbone
du méthanol J ~ 7 hz. Cette constante de couplage est celle de
l'isomère érythro.
L'isomère de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodio-
xine, de point de fusion F = 51-52C, décrit ci-dessus est donc
l'isom~re érythro.
B) On prépare en utilisant le procédé décrit en A)
ci-dessus à partir de 14,5 g de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl
1,4-benzodioxine, F = 30C, décrit plus haut, 12 g de (dl)
~-amino méthyl 2,3-dihydro 1,4-benzodioxine 2-méthanol F = 86-88C.
Le produit purifié fond à 90-91C, (éther isopropylique).
- Spectre RM~
Constante de couplage entre les deux hydrogènes situés
sur le carbone en position 2 du noyau benzodioxine et le carbone
du méthanol : J ~ 3 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isomère thréo.
L'isomère de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine
F = 30C, décrit ci-dessus, est donc l'isomère thréo.
Exemple 8 : (dl) érythro ~-(2 3-dih~dro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-
(/l~J-indol-3-yl)l-pi~éridine éthanol et son chlorhydrate.
- Dans 100 ml de benzène anhydre et 20 ml de méthanol, on
introduit 5 g de 4-(/1~/-indol-3-yl)l-pipéridine, 4,9 g de (dl)
érythro 2,3-dihydro-2 oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au
- 22 -
i
.
.
l . 10~50~7
reflux le mélange réactionnel pendant trois heures sous atmosphère
d'azote. On élimine alors le~ solvants par évaporation, repr~nd
la gomme obtenue par 50 ml d'acétate d'éthyle qu ' on ~vapore à son
tour sous vide comme précédemment puis introduit le résidu dans
l'éther isopropylique, filtre puis ~vapore sout vide et obtient
un produit qui cristallise en refroidissant. Après recristallisa-
tion de ce produit dans l'isopropa~ol, on récupère 8 g de (dl)
érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/1~ -indol-3-yl)
l-pipéridine éthanol
(F = 145C).
Spectre RMN
Constante de couplage entre le proton en position 2 sur
le noyau benzodioxine et le proton situé sur le carbone porteur
du radical hydroxy : J - 7 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isomère érythro.
Pré~aration du chlorhydrate.
On dissout à chaud 7,8 g du produit isolé ci-dessus
dans 100 ml d~isopropanol, refroidit aux environs de 25C et
ajoute 6 ml ~'éther chlorhydrique 5~. Un produit cristallise
par refroidissement. On l'essore, le séche et après recristallisa-
tion dans l'isopropanol puis le méthanol, on obtient 5,5 g de
chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)
4-(~1~/-indol-3-yl)l-pipéridine ét'nanol qui se présente sous la
fQrme d'un solide blanc (F ~ 250C avec décomposition).
Analyse :
- Calculé : C % 66,,57 H % 6,56 N % 6,75 Cl % 8,55
Trouvé : 66,4 6,8 6,6 8,4
Ce produit est identique au produit obtenu à l'exemple 1.
Exem~le 9 : (dlL thréo a-~2t3-dihYdro-1,4-benzodioxin-2-Yl)4-
(/lH7-indol-3-vl)-l)~ipéridine éthanol et son chlorhvdrate.
Dans 50 ml de benzène et 3 ml de méthanol, on introduit
2,5 g de 4~ /-indol-3-yl)-pipéridine, 2,5 g de (dl) thréo 2,3-
23 -
'
109~047
dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au reflux le
mélange réactionnel pendant 6 heures sous atmosphère d'azote.
On refroidit alors le mélange, élimine les solvants par évaporation
et obtient un résidu qui cristallise. La recristallisation de ce
r~sidu dans l'isopropanol donne 3,4 g de ( dl) thr~o ~-(2,3-dihydro-
1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/1~/-indol-3-yl)-1-pipéridine éthanol
se présentant sous forme d'un solide blanc
(F = 138-139C).
Analyse :
Calculé : C % 72,99 H % 6,92 N % 7,4
Trouvé :7~3,1 7,17,4
Spectre RMN
Constante de couplage entre le proton en position 2
sur le noyau benzodioxin~ et le proton situé sur le carbone
porteur du radical hydroxy : J ~ 3 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isom~re thréo.
Préparation du chlorhydrate.
On dissout dans 50 ml de méthanol 3,2 g de la base
~ obtenue ci-dessus et ajoute 2,2 ml d'éther chlorhydrique 5N.
- 20~ Un produit précipite, on l'essore, le lave à l'éther,
le sèche et obtient 2,9 g du chlorhydrate de (dl) thréo de 1'~-
(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(~lH7-indol-3-yl)l-pipéridine
éthanol qui a l'aspect d'un solide blanc crème (F-- 260C avec
décomposition).
Analyse :
Calculé : C % 66,57 H % 6,56
Trouvé : 66,8 6,6.
Le (dl) thréo 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine
utilisé au départ de la préparation ci-dessus a été obtenu
comme indiqué à la f-n de l'exer.~le 7.
Exemple 10 : (dl) érvthro ~-(2,3-dihydro 1.4-benzodioxin-2-yl)
4-(/lH7-indol-3-yl)1,213,6-tétrahydro l-pyridine éthanol et son
chlorhvdrate.
; - 24 -
1095047
On porte au reflux sous agitation un mélange de 4 g
de (dl) érvthro 2,3-dihydro 2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine, 4 g
de 1,2,3,6-tétrahydro 4-(3-indolyl) pyridine, 50 ml de benzène,
5 ml de méthanol. On maintient au reflux pendant deux heures,
amène à température ambiante, filtre, essore le précipité, lave
au benzène, amène à sec et obtient 7,1 g de (dl) érythro a-(2,3-
dihydro 1,4-~nzodioxin-2-yl)4-(/1~/-indol-3-yl)1,2,3,6-tétrahydro
l-pyridine éthanol.
F = 190C.
Analyse :
Calculé : C % 73,38H % 6,43 N % 7,44
Trouvé : 73,1 6,47,3.
Préparation du chlorhYdrate.
On dissout 6,6 g de produit obtenu ci-dessus dans 50 ml
de diméthylformamide, ajoute 5 ml d'éther chlorhydrique 5N puis
250 ml d'éther, amène à sec et cristallise dans 50 ml d'alcool
isopropylique, essore, obtient 7,5 g de produit brut que l'on
sèche puis recristallise dans 100 ml de méthanol. On obtient
7 g de chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-
2-yl)4-(/1~/-indol-3-yl)1,2,3,6-tétrahydro l-pyridine éthanol.
F = 260 C.
Analyse :
Calculé : C % 66,90 H % 6,10 N % 6,78 Cl % 8,59
Trouvé : 67,2 6,0 6,8 8,4.
Exemple 11 : Chlorhvdrate de (dl)érvthro ~-(Z 3-dihydro 1,4-
benzodioxin-2-yl24-(6-méthoxy 2-méth~ indol-3-yl)l-pipéri-
dine éthanol.
On porte au reflux sous atmosphère d'azote pendant
trois heures et sous agitation un mélange de 7,13 g de (dl)
érythro 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine, 7,33 g de 4-(2-
méthyl 6-méthoxy indol-3-yl)pipédirine, 50 ml de benzène anhydre,
5 ml de méthanol.
- 25
1095047
On refroidit ~ 15C et ajoute 7 cm3 d'une solution 5N
d'acide chlorhydrique dans l'éther. On filtre, essore le précipité,
le lave par trois fois 50 ml de benzene et séche sous vide à 80C
. et obtient 13,4 g de produit attendu.
F = 140C.
Analyse :
Calculé : C % 65,42 H % 6,81 N % 6,10 Cl % 7,72
Trouvé : 65,3 6,8 5,9 7,9.
Exem~le 12 : Formes pharmaceutiques:
a) Comprimés : on a préparé des comprimés répondant à la formule .,
suivante :
- Chlorhydrate de (dl) érythro (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)
4-(/1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ................................ 300 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé ~ ........................... 350 mg
(Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium , aérosil).
b) Gélules :
` On a préparé des gélules répondant à la formule suivante :
- Chlorhydrate de (dl)érythro (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)
4-(/l~J-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ..................... 300 mg
` 20 - Excipient.pour une gélule terminée à ... ~.................. 350 mg
; (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
.'
. .
,~
:
- 26 -
~0~50~7
Etude pharmacoloqique
1) Détermination de la toxicite ai~ue :
La toxicité aiguè a été déterminée sur un lot de 10
souris pesant de 18 g à 22 g. Le produit a été administré en
susp~nsion dans la car~oxym~thylcc~llulose pa~ voi~ intrapéritonéale.
Les animaux ont été gardés en observation pendant une
semaine.
On a déterminé la dose léthale 50 (DL 50) et obtenu les
résultats suivants :
Produit deDL50 mg/kg
1 exemple
_i
1 ~ 100 .
2,isomère A ~ 500
- 250
2) Détermination de l'activité hyeotensive :
_____________________________ ________
L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles
de souche SPRAGUE DAWLEY S.P.F~ pesant 300 g environ et anesthésiés
au nembutal (50 mg/I~g par voie intraveineuse).
Le produit testé a été administré par voie intraveineuse
dans la veine ~ugulaire.
La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant
et après administration du produit testé.
Le tableau ci-après indique les variations exprimées en
pourcentage de la pression artérielle, après administration du
produit testé par rapport à la pression artérielle, témoin
initiale, ainsi que le temps nécessaire pour que la pression
revienne à sa valeur initiale.
- 27 -
JlO95047
I
Produit de I Doses Variation /0 Duree
l'exemple (ma/ka~
l artérielle (minutes)
1 ~ 1 -25 45
1 10,1 -10 30
2, isom~re A 1 -14 60
2, isomère B 1 -20 60
. 3 1 8 60
-25 60
1 _~o 30
3) Détermination de l'activité antihy~ertensive :
_________________________________ _________
L'action antihypertensive a été étudiée sur des rats
mâles spontanément hypertendus (souche OKAMOT0) âgés de 8 semaines.
Le produit a été administré par voie orale quotidienne-
ment pendant 9 jours.
La pression artérielle a été mesurée à la queue du rat
au moyen d'un manchon pneumatique relié à un transducteur électro-
nique de pression. La pression a été mesurée avant et après
administration du produit.
Le tableau ci-après indique les variations exprimées en
pourcentages de la pression artérielle, après administration du
produit, par rapport à la pression témoin initiale.
. Produit de Dose Variation % de la pression
:~ l'exemple quotidienne(mg/kg) artérielle
.
: . ler jour lOe jour
1 heure 4 heures 24 heures
après la après la après la
: première première dernière
adminis- adminis- adminis-
tration tration tration
1 50 -11 -12 -15
3 50 -26 -27 _ 9
4 50 -10 -18 L
- 28 -
