Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
1~95~
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés
de 20,21-dinoréburnaménine de formule I:
OH H
dans laquelle l'atome d'hydrogène et le radical hydroxyle en
position 14 peuvent prendre l'une ou l'autre des orientations
possibles, auxquelles correspondent des isomères A et B, les-
dits produits de formule I, étant sous leurs formes racémiques
ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition non toxi-
ques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux
ou organiques desdits produits de formule I.
Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène
en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16, peuvent
chacun occuper l'une ou l'autre des orientations a et ~, ce qui
détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans.
Ceci revient à dire que dans les produits de formule
I, la jonction des cycles D/E peut atre cis ou trans.
Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogène
en position 14 et le radical hydroxyle en position 14, peuvent
se trouver dans l'une ou l'autre des orientations a et ~ possibles
~ autour de l'atome de carbone auquel ils sont liés, ce qui déter-
:~ mine l'existence d'isomères A et B.
Un isomère A du produit de formule I, dans laquelle
l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en posi-
tion 16 sont cis, est décrit plus loin, et caractérisé par ses
constantes physlques.
A cet isomère correspond une certaine configuration au-
tour de l'atome de carbone en position 14.
--1--
. ~ .
~(~9~20
Les produits de formule I, sous forme racémique ou
sous forme optiquemen-t active dans laquelle l'atome d'hydrogène
en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont cis,
présentant cette même configuration autour de l'atome de carbone
en position 14, seront appelés "isomères A".
Les épimères en position 14 de ces produits seront
appelés "isomères B".
Un isomère A et un isomère B du produit de formule I,
dans laquelle l'atome d'hydrog~ne en position 3 et l'atome
d'hydrogène en position 16 sont trans, sont décrits plus loin,
et caractérisés par leurs constantes physiques.
A l'isomère "A" par exemple correspond une certaine
configuration autour de l'atome de carbone en position 14. Les
produits de formule I, sous forme racémique ou sous forme opti-
quement active dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3
et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, présentant
cette même configuration autour de l'atome de carbone en position
14, seront appelés "isomères A'`.
Une convention semblable sera appliquée pour la déno-
mination "isomères B" de ces produits.
Le terme "isomère A" peut donc s'appliquer, le caséchéant, à deux produits n'ayant pas la même configuration absolue
autour de l'atome de carbone en position 14, comme cela découle de
ce qui précède.
Bien entendu, les mélanges de différents isomères de
formule I, et en particulier les mélanges d'épimères A et B de
formule I entrent également dans le cadre de l'invention.
Par l'expression "les mélanges ", employ~e ci-dessus,
on entend les mélanges d'isomères en quelque proportion que ce
soit.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-
ques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels
--2
:1~9~S~O
formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique,
nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique,
maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique,oxalique,
glyoxylique,aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoni-
ques, tel que l'acide métanesulfonique, l'acide éthane sulfonique,
l'acide propane sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels
que l'acide méthane disulfonique, l'acide a,~-éthanedisulfonique,
les acides arylmonosulfoniques, -tel que l'acide benzènesulfonique
; et les acides aryldisulfoniques.
- La présente invention a également pour objet un procédé
pour préparer:
- les produits tels que définis par la formule I ci-dessus
caractérisés en ce que, dans la formule I, l'atome d'hydrogène en
position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans,
- les produits tels que définis par la formule I ci-dessus carac-
térisés en ce que, dans la formule I, l'atome d'hydrogène en posi-
tion 3 et l'atome d'hydrogène en position 16,sont cis.
Parmi les produits, obtenus p-~r le procédé objet de
l'invention on retient plus particulièrement:
a) l'isomère A du (3~,16~) (+) 14, l~dihydro 20,21-dinoréburnamé-
nin 14-ol.
- Cet isomère A peut être caractérisé notamment par la
constante physique suivante:
- RMNlH (dans la deutéropyridine).
Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14,
= 5,90 p.p.m. + 0,1 p.p.m.
b) L'isomère A du (3~,16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburna-
- menin 14-ol.
Cet isomère peut 8tre caractérisé notamment par la
constante physique suivante:
- RMN H (dans la deutéropyridine).
Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14,
--3--
- ~o9~s~
~ = 6,26 p.p.m. + 0,1 p.p.m.
c~ L' isomère B du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburna-
menin 14-ol.
Cet isomère peu-t être caractérisé notamment par la
constante physique suivante:
- RMN H (dans la deutéropyridine).
Déplacement chimique de l'hydrogène en position 14,
= 5,76 p.p.m. -~ 0,.1 p.p.m.
' (Les différentes valeurs de ~ indiquées ci-dessus
peuvent varier quelque peu en fonction de l'acidlté du milieu).
Selon l'invention, le procédé de pxéparation des
produits tels que définis par la formule I ci-dessus, sous leurs
formes racémiques ou optiquement actives et de leurs sels d'addi-
tion non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les
acides minéraux ou organiques, est caractérisé en ce que l'on
traite un produit de formule II:
0
H
par un agent réducteur, obtient l'épimère A ou l'épimere B de
formule I, ou leur mélange, et traite le cas échéant, le produit
de la réaction par un acide minéral ou organique pour en former
le sel.
Par réduction d'un produit de formule II, on peut
donc obtenir un seul des isomères A ou B de formule I ou des
mélanges en proportions très variables des deux isomères A et B.
La proportion d'isomère A obtenu augmente lorsque les
conditions opératoires sont telles que le milieu est plus forte-
ment basique.
~(39S~20
Le produit de formule II utilisé peut lrêtre sous forme
racémique ou optiquement active.
Le ou les produits de formule I obtenus ~ partir du pro-
duit de formule II le sont bien entendu, SOllS la forme stéréo-
chimique correspondante.
Le produit de formule II peut être utilisé sous forme de
l'un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-
ques. Si tel est le cas, on peut obtenir le produit de formule
I sous forme salifiée ou non selon les conditions opératoires
choisies.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière
suivante:
- L'agent réducteur utilisé peut être un hydrure, notamment
un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium
et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium.
- La réaction de réduction est réalisée au sein d'un
solvant organique ou d'un mélange de solvants tels que par
exemple un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne,
ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène ou
le xylène.
- La réaction de réduction peut être réalisée à une tempé-
rature allant de -20C à la température de reflux du milieu ré-
actionnelle.
Elle est avantageusement réalisée à température ambiante.
- Dans le cas de l'utilisation comme agent réducteur, d'un
hydrure métallique, le produit de formule I est libéré du complexe
formé intermédiairement avec l'hydrure, selon la pratique couran-
te, par addition d'une solution aqueuse alcaline telle que par
exemple une solution d'hydroxyde de sodium.
- Lorsque l'on obient un mélange d'épim~res A et B, on
peut isoler du mélange l'un ou l'autre des épimères A et B ou les
~o9s;~zo
deux.
On peut ensuite, si désiré, traiter le ou les isomères
séparés, par un acide pour en former le sel.
On peut également traiter le mélange des épimères A et B
par un acide et séparer ensuite les sels obtenus, ou isoler l'un
ou l'autres des sels d'épimères A et B obtenus.
- L'isolement de l'un ou l'autre des épimères A et B de
leur mélange peut être réalisé par des méthodes usuelles: chro- -
matographie cristallisation directe, solubilisation différen-
tielle telle que par exemple la solubilisation différentielle
dans le toluène à chaud.
Selon l'invention, les isomères A de formule I peuvent
également être préparés par un procédé caractérisé en ce que
l'on traite par un agent basique soit le mélange des épimères A
et B soit l'épimère B lui-même.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, le procédé précédemment décrit est réalisé de la
manière suivante:
- l'agent basique utilisé est un hydroxyde de métal alcalin,
tel que par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas-
sium ou l'hydroxyde de lithium. Ce peut être également, par ex-
emple, 1'ammoniaque ou l'hydroxyde de baryum,
- la réaction est réalisée au sein d'un solvant tel qu'un
alcool (éthanol, méthanol par exemple).
; Les formes optiquement actives des produits de formule I
tels que définis ci-dessus peuvent en outre être préparées par
dédoublement des racémiques, selon les méthodes usuelles en la
matière.
~; L'ensemble des produits de formule I, tels que définis ci-
dessus ainsi que leurs sels d'addition, avec les acides minéraux
ou organiques présentent d'intéressantes propriétés pharmacolo-
giques: ce sont notamment des oxygénateurs et vasorégulateurs
~ (~9i,~:i20
cérébraux de grande valeur. Ils entrainent en particulier une
augmentation du flu~ cérébral au niveau de la microcirculation
cérébrale.
Ces propriétés justifient l'application en thérapeutique,
à titre de médicaments, des produits tels que définis par la
formule I ci-dessus, lesdits produits de formule I étant sous
leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que des
sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-
ceutiquement acceptables desdits produits de formule I.
Parmi ces médicaments, on retien-t donc:
- un composé de formule I, telle que définie ci-dessus,
caractérisé en ce que, dans ladite formule I, l'atome d'hydrogène
en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans,
- un composé de formule I, telle que définie ci-dessus,
caractérisé en ce que, dans ladite formule I, l'atome d'hydrogène
en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont cis, et
plus particulièrement:
- l'isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoré-
burnaménin 14-ol,
- l'isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoré-
burnaménin 14-ol,
- l'isomère B du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoré-
burnaménin 14-ol.
L'ensemble des produits tels que définis ci-dessus consti-
tuent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, dans
le traitement des vasculopathies cérébrales et de tous les
syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale,
ils perrnettent de prévenir ou de diminuer les effets de l'artérios-
clérose cérébrale, des troubles circulatoires cérébraux, des
hémorragies méningées ou cérébrales. Ils peuvent être utilisés
en particulier dans le traitement des insuffisances cérébrales,
des accidents cérébro-vasculaires et des traumatismes craniens.
iZt~
Les produits de form-lle I, ainsi que leurs sels d'addition
avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep-
tables peuvent ainsi être utilisés pour préparer des compositions
pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au
moins des composés de formule I tels que définis précédemment.
Ces compositions sont réalisées, de fa,con à pouvoir être
adrninistrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent
être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma-
ceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par
10 exemple, les comprimés, simple ou dragéifiés, les gélules, les
granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles
sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à
des excipients habituellement employés dans ces composi-tions phar-
maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhi-
cules aqueux ou non,le.q corps gras d'origine animale ou végétale,
les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil-
lants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé,
le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple,
de 10 à 200 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les produits de formule II sous leurs formes racémiques
et optiquement actives sont connus, ainsi que leur procédé de
préparation.
Les produits de formule II peuvent être préparés par ex-
emple comme indiqué dans le brevet fran~cais 2.190.113 et dans le
brevet belge 764.166.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans
30 toutefois la limiter.
Exemple 1: isomère A du (3~,16~) (~) 14,15-dihydro 20,21-dinor-
éburnaménin 14-ol.
.
~C~9SS20
On dissout sous atmosphère d'azote, en agitant à 18C,
22 g de (3~,16~) (+) 20,21-dinoréburnaménin 14 (15H) one dans
220 cm3 de tolumène anhydre, ajoute en 20 minutes en maintenant
à la température de 18C + 1C, 205 cm3 d'une solution toluéni-
que à 25 g pour 100 g de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium,
conserve sous agitation à la même température pendant 30 minutes,
` puis tout en maintenant à une température voisine de -10C,
ajoute en 40 minutes environ, 205 cm3 d'une solution 5 N d'hydro-
xyde de sodium, agite une heure ~ 25C, filtre, lave par deux
fois 300 cm3 d'eau, sèche et obtient 20,~ g de produit brut.
On reprend le produit brut dans un mélange de 250 cm3
de chlorure de méthylène et de 100 cm3 de méthanol, traite au
charbon actif, essore, lave au mélange chlorure de méthylène-
méthanol (50-20), amène à sec, reprend par 60 cm3 de chlorure
de méthylène, amène à sec, empâte dans 60 cm3 de chlorure de
méthylène, en agitant pendant 10 minutes à 25C, essore, lave au
chlorure de méthylène, sèche et obtient 18,22 g de produit dont
on recristallise 18 g dans le méthanol. On obtient 17 g de
produit dont on purifie à nouveau 16,5 g. Ces 16,5 g de produit
sont repris dans 100 cm3 d'eau déminéralisée. On ajoute 200 cm3
d'acide chlorhydrique N, puis 102 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N
et maintient sous agitation pendant 30 minutes à température
ambiante, essore, lave avec 2 litres d'eau, sèche en étuve
ventilée à 70C-80~C et obtient 14,7 g de produit attendu.
F = 230C.
Analyse: C H N 0
17 20 2
; Calculé C % 76,08; H % 7,51; N % 10,44.
Trouvé 75,8 7,4 10,2.
Spectre U.V. (éthanol - HCl N/lo)
Maxima à 223 nm (~ = 36 000)
Maxima à 272 nm ( E = 8 050)
Maxima à 279 nm ( E = 7 500)
~9S~2()
Maxima à 290 nm ( E = 5 500 ) .
Spectre RMN.
(Deutéropyridine).
Absorption à 5,90 p~p.m.: hydrogène en 14~
Exemple 2: isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-
. . _ . . . .
dinoréburnamenin_l4-ol.
On met en suspension à 20C, 30 g de chlorhydrate de (3~,
16a) (+) 20,21-dinoréburnaménin-14 (15H)-one dans 300 cm3 de
toluène anhydre , introduit en maintenant à la température de
20-22C, 300 cm3 de solution toluénique ~ 25 g pour 100 g de
diéthylhydrure de sodium et d'aluminium,maintient à la température
de 20-22C pendant 30 minutes, puis ajoute très lentement 300 cm3
d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N, maintient toujours à
la même température, agite 30 minutes et extrait à l'aide
d'environ 4 litres d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol
(1-1), lave l'extrait à l'eau, sèche et distille à sec sous vide.
On empâte le résidu plusieurs fois dans le méthanol et obtient
23,2 g de produit. On reprend 22,9 g de ce produit dans 230 cm3
d'eau déminéralisée, ajoute 100 cm3 d'une solution d'acide chlor-
hydrique N, filtre, rince à l'eau, ajoute en agitant ]00 cm3
d'une solution d'hydroxyde de sodium N, maintient 30 minutes sous
agitation, essore,lave à l'eau, sèche et obtient 22,5 g de produt
attendu.
F = 252C.
AnalySe: C17H20N2
Calculé C % 76,08, H % 7,51, N % 10,44
Trouvé 76,1 7,6 10,2.
Spectre U.V. (éthanol-HCl N/lo).
Maxima à 223 nm (~ = 36 OC0)
- 30 Maxima à 270 nm ( E = 8 000 )
Maxima à 278 nm
Maxima à 289 nm (~ = 4 700)
--10--
~95~;~0
Spectre RMN. (Deuteropyridine)
- Absorption ~^~ 6,26 p~p.m: hydrogene en 14
- Aromatiques: massif centré vers 7,41 p.p.m.
Exemple 3: Isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinor-
éburnaménin 14-ol
Stade A: Mélange des deux épimères A et B du (3~,16a) (+) 14,15- -
hydro 20,21 dinoréburnaménin 14-ol.
On dissout sous gaz inerte 74,8 g de (3~,16a) (+) 20,21-
dinoréburnaménin-14- (15 H)-one dans 748 cm3 de toluène, ajoute
en 10 minutes à 20C, 140,6 cm3 d'une solution à 25 g pour 100 g
de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium dans le toluène,
maintient sous agitation à 20-21C pendant 30 minutes, ajoute très
lentement 150 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 5 N,
maintient la température en agitant à 20-25C pendant 15 minutes,
distille sous vide, la température extérieure étant inférieure
à 45C, et, en m~intenant le volume réactionnel constant par
addition d'eau déminéralisée (-1 litre-), refroidit à 18-20C,
agite pendant 30 minutes, essore, lave à l'eau, sèche et obtient
78,5 g du mélange des deux épimères A et B de (3~,16~) (+) 14,15-
dihydro 20,21-dinoréburnaménin 14-ol.
Spectre RMN. (Deuteropyridine)
- Absorption à ~ 6,26 p.p.m: hydrogène en 14.
Cette bande d'absorption correspond à l'isomère A
- Absorption à ~ 5,76 p.p.m: hydrogène en 14.
Cette bande d'absorption correspond à l'isomère B.
Stade B: Isomère A du (3~,16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinorébur-
naménin 14-ol.
On mélange 78,4 g du produit obtenu au stade A ci-dessus,
784 cm3 de méthanol et 784 cm3 d'hydroxyde de sodium 5 N, chauffé
à 70-75C pendant 2 heures, refroidit à 20-22C et ajoute 785 cm3
de méthanol et 2350 cm3 de chlorure de méthylène. On décante et
ré-extrait la phase a~ueuse par 300 cm3 de chlorure de méthylène.
1~ 0
On sèche la solution, filtre, amène à sec, et empâte dans le
méthanol. On essore, lave au méthanol et obtient 67,9 g de
produit attendu. F = 255C
Analyse: C17H20ON2
Calculé: C % 76,08, H % 7,51, N % ]0,44
Trouvé : 76,3 7,4 10,2
Spectre RMN (Deutéropyridine)
Absorption à ~ 6,26 p.p.m:
hydrogène en 14
Exemple 4: Isomère B du (3~,16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinor- ;
_
éburnaménin-14-ol
On dissout sous gaz inerte, 10 g de chlorhydrate de (3~,16a)
(+) 20,21-dinoréburnamé~in-14-(15H)- one dans 100 cm3 de toluène.
On ajoute à 20C en 15 minutes, 20 cm3 d'une solution toluénique
de diéthylhydrure de sodium et d'aluminium à 25 g pour 100 g. On
maintient à 20C pendant 30 minutes, verse dans 1 litre d'eau
glacée, agite pendant 10 minutes et essore. On empâte le produit
filtré par du chlorure de méthylène, essore, recueille la phase
organique, la lave à l'eau et la sèche. On évapore à sec à 30C
et cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 1,6 g de produit
attendu. F. = 235C.
Analyse: C17H20ON2
Calculé: C % 76,08, H % 7,51, N % 10,44
Trouvé : 76,2 7,7 10,3
Spectre RMN (Deutéropyridine)
Absorption à ~' 5,76 p.p.m. - hydrogène en 14
Exemple 5: Formes pharmaceutiques.
a) Comprimes:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Isomère A du (3a,16a) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinorburnaménin-14-
ol ................................ ~....................... 30 mg
Excipient q.s. pour un comprimé (détail de l'excipient:
-12-
^" l~9SS;~(~
lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, (stéarate
de magnésium, talc).
b) Gélules:
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante:
Isomère ~ du (3~, 16~) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-
14-ol .................................................... .30 mg
Excipient q.s. pour une gélule terminée à .................... 350 mg
(détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium aérosil).
Etude Pharmacolo~ique
1) Détermination de la toxicité ai~e
La toxicité aig~e est déterminée sur des lots de 10 souris
males et femelles, d'un poids de 20=22 g, à jeun depuis la veille
; au soir.
Les produits sont administrés par voie intraveineuse, en
solution dans du sérum physiologique, additionné de quelques
, ~ gouttes d'acide chlorhydrique (les produits à tester sont alors
~ en solution chlorhydrique).
; La mortalité est relevée quotidiennement pendant une semaine.
Les doses létales 50 (DL50) ont été déterminées par la méthode de
~ 20 LICHFIELD J.T. et WILCOXON F. (J. PHARM. Exp. Therap. 96, 99
(1949), et on a obtenu les résultats suivants:
,: .
,:' _ .
Produit de
l'exemple. DL 50 mg/kg I.V.
:~ . ,
' souris males souri
~ 64
'
, '
I -13-
;
l9SSZO
2) Mesure du débit sanquin cérébral: test de thermodébitmétrie
On a utilisé la méthode de thermodébitmetrie décrite par
Casella et Coll. dans Arch. di Fisiologia 1959, 59, 182, modifiée
par Ludwigs (Pfl~ger's Arch. 1954, 259, 35).
Cette méthode est basée sur la mesure des variations de
la conductibilité thermique des tissus, celles-ci sont liées aux
'variations du flux sanguin. La conductibilité thermique est
mesurée par une thermistance convenablement disposée dans la boite
cranienne, au dessous de la dure mère.
On a réalisé l'expérimentation sur un lot de chats
anesthésiés par une administration-intraveineuse d'un mélange
chloralose-méthane.
On a mesuré par ailleurs la pression artérielle des animaux
- à l'aide d'un transducteur électronique de pression.
On a obtenu les résultats suivants:
DOSE
Produit (mg/kg) Effets sur le flux cérébral et la
I.V. pression artérielle
2,5 mg/kg Nette augmentation du flux cérébral
pendant lO minutes accompagnée d'une
légère diminution de la pression
artérielle.
Produit
de 0,5 mg/kg Légère augmentation du flux cérébral
l'exemple 2 accompagnée d~une légère hyper-
tension.
0,1 mg/kg Légère augmentation du flux cérébral
sans variation du niveau de la pres-
sion artérielle.
Vincamine 1 mg/kg augmentation modérée et inconstante
du flux cérébral accompagnée d'une
_ légère hypotension.
3) Action sur le débit vertébral et le débit fémoral du chien.
Cette étude a été effectuée à thorax ouvert sur des
chiens Beagle des deux sexes, pesant de 10 à 13 kg, anesthésiés
au chloralose.
Le débit vertébral (exprimé en ml/mn) a été mesuré à
1'aide d'un débitmètre électromagnétique de pression STATHAM
placé au départ de l'artère vertébrale droite.
Le débit fémoral a été mesuré dans les mêmes conditions
au niveau de l'artère fémorale droite.
Par ailleurs, la pression artérielle et la fréquence
cardiaque ont été enregistrées.
Les différents paramè-tres ont été mesurés avant et après
injection du produit et on a calculé les variations maximales ex-
-15-
~39~S~
primées en pourcentages.
Dans le tableau suivant, n représente le nombre d'essais,
pour chaque dose de produit.
- : ~
,
109~0
~ ~0 ~
~ I~ ~ 0
~ +l +l +l
.~ ~ 1- 0
~a~ ~7 ~ r~
n ~ ~ ~ ,
.
~ ~ o ~ Ln .,
s~
R ~ Ln
h ~ ~I Ln ~1
.` ~ ~ +l +l +l +l
u~ .Q ~ O
~ ~ Ln t~ Ln ~
O q ~ ~ _
~ ~ ~ ~ Ln
.~ ~_ _
~ U ~ Ln o ~
f~ +l
'~ +l +l +l ~
o Ln
S~ ~ ' ~ ~ ~
~ U 0 0 1 1
_ _
~ ~ ~ Ln
_ ~
0 ~ Ln
~D
' '~ ~: +l +l +l +l
u~ ~ 1- Ln ~D
~ ~ ~ .
h h O O ~ ~ O
I
,_
O ~ '
.~ ~ _, O O O O
__ _
:
~ ~ a)
,~ ~
~o ~ Ei
h O ~C U
.
--17--
- lV9~
Conclusion:
Le produit de l'exemple ~ entrafne dès la dose 0,1 mg/kg
I.V., une augmentation du débit vertébral, sans qu'il y ait modi-
fication sensible de la pression artérielle et de la fréquence
cardiaque. Par ailleurs, il entraîne une augmentation du débit
fémoral.
La vincamine, aux memes doses modifie le débit vertébral
et le débit fémoral de façon irrégulière (comme le montrent les
valeurs d'écart-type à la moyenne), et provoque une légère dimi-
nution de la fréquence cardiaque.
