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`` 10~68~7
La pr~sente invention a pour objet de nouveaux 17-
spirosultines et des ~-hydroxy acides correspondants de
formule I
~\~/x
~B
., ,
dans laquelle :
-ou bien A et B forment ensem~le un pont méthylénique en position
6~,7~ ou en poAitlon 6~,7~,
-ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente UQ
radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone en position
7~ ou en position 7~, et
-ou bien X et Y représentent un groupement : ~.
S
,. \ CH J~ ;
-ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement :
-CH2-CH2-~-OM dans lequel M représente un atome d'hydrogène ou
un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.
Ces composés existent sous forme de deux diastéréoiso-
mères au niveau de l'atome de soufre, éventuellement séparables
l'un de l'autre et dénommés isomère A et isom~re B par convention,
l'i~omère A étant l'isomere dont le point de fusion est le plus
~levé.
Lor~que le substituant B représente un radical alcoyle,
il ~'agit de préf~rence du radical m~thyle, éthyle, n-propyle
ou n-butyle.
Lorsque M représente un atome de métal alcalin, il
s'agit de pr~f~rence d'un atome de lithium, de sodium
. ~ :
-" 10"6857
ou de potassium.
L'invention a également pour objet un proc~dé de
préparation de~ composés de formule I telle que définie pr~cé-
demment pour lesquels X et Y repr~sentent un groupement :
~' \~
`CH C 2
ainsi que de ceux pour lesquel~ X repr~ente un groupement 0
et Y un groupement :
-CH2-CH2-~-OM, dans lequel M repr~sente un atome
d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un groupement NH4.
Parmi ces composés, on peut citer ceux pour le3quels
A et B forment en~emble un pont méthylénique en position 6a,7a
ou en position 6~,7~, et ceux pour lesquel3 A représente un
atome d'hydrogène et B un radical alcoyle renfexmant de 1 à 4
atomes de carbone en pocition 7~, et en.particulier ceux pour
lesquels B représente un radical méthyle en position 7~.
Parmi les composés de formule I, on peut citer plu9
particulièrement, les composés diastéréoisomères au niveau de
l'atome de soufre de formule I (dénommés isomère A et isomère B)
décrits dans les exemples.
Les composés de formule I pr~entent d'intéres~antes pro-
priétés pharmacologiques, il8 sont en particulier des antagonistes
de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydro~od~e avec conser-
vation du pota~sium organique.
Par ailleur~, iIs ont l'avantage de ne présenter,~ la
différence d'Autres médicaments ~ activit~ antialdostérone,
qu'une affinité relative négli~eable ou nulle pour les récepteurs
androgène~, ce qui permet de prévoir pour ce3 produit~ une
absence d'effetc secondaires o~ ce~ r~cepteurs ~ont impliqu~,
- 2 -
- ,, ~ .;,, : , ~
Q~6857
c'est-à-dire d'effets secondaires du type androgène ou anti-
androgène.
Le~ produit~ de formule I peuvent ~tre utilisés pour
lutter notamment contre l'hypertenQion art~rielle et les insuf-
fiQance~ cardiaques.
Ain~i, les composés de formuie I trouvent leur emploi
comme médicament~.
Le~ compos~s de formule I peuvent être employé~ pour
la préparation de compositions pharmaceutique~ renfermant,
titre de principe actif, l'un au moins de~dit~ compos~s.
Le ou le~ principes actifs peuvent être utilis~s avec
des excipient~ habituellement employé~ dans ce~ composition~
pharmaceutique~, tel~ que le talc, la gomme arabique, le lactose, -
l'amidon, le ~téarate de magnésium, le beurre de cacao, le~ ;
véhicule~ aqueux ou non, les corp~ gras d'origine animale ou
vég~talej les dérivés paraffinique~, le3 glycols, les divers
~gents mouillants, disper~ants ou ~mul~ifiants, les conQervateur~.
Ce~ compositions sont utili~ée~ par voie buccale,
rectale, tran~cutanée ou intraveineuse. Elles peuvent se pr~enter
80U~ forme de comprimé~, de comprimés enrobés, de cachets, de
cap~ule~, de granulé~, d'émul~ions, de ~irop~, de suppositoires,
de solutés et de su~pen~iona injectables.
La posologie utile varie en fonction de l'affection a
traiter et de la voie d'administration : elle peut varier par
exemple de 100 mg ~ 1 g de principe actif par jour chez l'adulte
par voie orale.
Le procédé de préparation des com~o~ de formule I,
telle que d~finie préc~demment, dan~ laquelle X et Y représentent
un groupement :
~ 0 ~ ~ 0
H2C.. CH2
- 3 -
1~"6857
est caractéri~ en ce que l'on ~oumet un composé de formule II :
~ `C~2 II
., .
;, . Alc10
- dan~ l~quelle alcl repré~ente un radical alcoyle renfermant de 1~ 4 atome3 de carbone ~ l'action du m~thylterbutyl sulfoxyde en
pr~sence de n-butyllithium pour o~tenir un composé de fsrmule III
. 10
pH .
" C~ CH IIC(CN ) III
~1C1O/[ ~ ~
80Uo forme d'un mélange de diastéréoi~omère~ A et B au niveau de
l'atome de Joufre, s~pare, le cas éch~ant, le~ diastéréoi~omere~, -
puis soumet soit le mélange de diastér~oisomeres ~oit chacun
d'eux s~par~ment ~ l'action d'un agent de de~hydrogénation pour
obtenir le compo~é de formule IV :
~ 11 T 3
~ ~ J CH2 2 I C 3 IV
0~
80US forme d'un m~lange de di~st~r~oisom~rea A ~t B ou d'un
diast~r~oisomère, sépare éventuellement chacun de~ diast~réoiso-
mères ainsi obtenus que l'on soumet :
-ou bien ~ l'action d'un r~actif choisi dans le groupe conJtitu~
par l'iodure de trim~thyl sulfonium et l'iodure de triméthyl-
` sulfoxonium en pr~ence d'une base forte, pour obtenir le compos~
.
x ~ " , q,
396857
de formule :
\~ CN2CH2 9 I C33
0~ ' ~:
80U~ forme d'un m~lange d'isomère~ 6~ " ~ et 6~ et 4~pare, ;~:
le ca~ ~chéant, le~ i~om~res ainsi obtenu~,
-ou bien a l'action d'un dialcoylcuprolithien de formule -
~alc2)2CuLi dans laquelle alc2 repr~sente un radical alcoyle
renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbon~ pour obtenir le compos~
de formule :
` cll2--cH2s-c--c~3
Vl :
alc
-
80U8 forme d'un m~lange d'i~omere~ 7 et 7~, et ~épare, le cas
échéant, les i~om~req ain~i obtenu~ pui~ soumet le~ produit~
de formule V ou VI à l'action d'un réactif choi~i dan~ le groupe
constitué par le N-chloro~uccinimide et le N-bromosuccinimide : ;
pour obtenir un compo~é de formule IA :
O--S~
O ~
A
correspondant, dans laquelle A et 8 conservent la m8me ~ignifi-
cation que pr~c~demment.
- 5 -
-
~"68S7
Selon une variante du proc~dé ci-de~sus, on soumet le
composé de formule IV, tel que défini ci-des~us, ~ous forme
d'un mélange de dia~téréoi~omères A et B ou 80U8 forme de chacun
des diastéréoiJomères, à l'action d'un halogénure d'alcoyl
magné~ium de ~ormule ~alc2) MgX dans laquelle alc2 ~ la ~ignifica-
tion précitée et X repré~ente un atome d'halogène, en pré~ence
d'un ~el cuivreux, pour obtenir le composé de formule VI, tel
que défini c~-des3us, ~ous forme d'un mélange d'i~omères 7a et
7~.
Dans un mode de r~alisation préféré du procédé :
-alcl représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-
butyle,
-l'agent de deshydrogénation est le chloranile, mais on peut
également utiliser d'autres dérivés de la p-benzoquinone comme
la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone,
-la ba~e utilisée pour former l'ylide corre~pondant ~ l'iodure
de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthyl sulfoxonium est ~-
l'hydrure de ~od~um ou 1~ terbutylate de potassium,
-le dialcoylcuprolithien est le dim~thylcuprolithien,
-l'agent de cycliaation en sultine et le N-chlorosuccinimide,
-l'halogénure d'alcoyl magnésium peut atre un chlorure, un iodure,
un bromure. On peut citer par exemple le bromure de n-propyl
magn~ium. Le sel cuivreux peut être par exemple le chlorure
cuivreux, le bromure cuivreux, l'iodure cuivreux.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'alcoyl mdgnésium,
on réalise de préférence le blocage préalable du radical 17-
hydroxy du produit de formule I~. Le blocage est r~alis~ de façon
usuelle comme par exemple à l'aide du dihydropyran.
Pour séparer les diastéréoiaomères, on utilise les
méthode~ cla~siques de chromatographie ou de cristallisation.
Le proc~d~ de pr~paration des compos~ de formul~ I
dans laquelle X représente un groupement OH et Y un groupement :
,
- ,
: . :. . : ... .
1~6857
11
-CH-CH2-S-OM dan~ lequel M repréaente un atome d'hydrogène ou
un atome de métal alcalin ou un groupement NH4, est caractérisé
en ce qu'en outre on ~oumet le~ compo~és IA obtenus à 1'action
d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir le composé
cherché dans lequel M représente un atome de métal alcalin ou un
groupement NH4, soumet, le caa ~chéant, le compo~ ainsi obtenu
à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir le compos~
cherché dan~ lequel M représente un atome d'hydrogène et enfin :
soumet, le cas échéant, le composé ainsi obtenu à l'action d'une
base alcaline pour obtenir le compo~é cherch~ dans lequel M
représente un atome de m~tal alcalin.
Selon une variante de ce procéd~ de préparation des
compos~s de ormule I dans laquelle B représente un radical
alcoyle renermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, on ~oumet un
composé de formule VII :
o
~ ~ VII
~ ~ ~
Alc10 `alc2
dans laquelle alcl et alc2 conservent la m~me signification que
précédemment à l'action d'un r~actif choisi dans le groupe consti-
tué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthyl-
sulfoxonium, en présence d'une base forte pour obtenir le composé
de formule VIII :
1H2
~ VIII
alc10 "alc2
.. ..... .. ., . .~ ,
1~"68~;7
que l'on soumet ~ l'action du méthyltervutylsulfoxyde en présence
de n-butyllithium pui~ ~ l'action d'un acide pour obtenir le
composé de formule VIA :
`` C1~2CH2S-C~C~3)3
~"~ \,~
sous forme d^un mélange de diasteréoisomeres au niveau de l'atome ~:
de soufre, s~pare, le cas ~chéant, les diastér~oi~omères, pui~
aoumet soit le m~lange des diast~réoisomère~, soit chacun des
diasteréoi~omères à l'action d'un réactif choisi dans le groupe
~constitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et
le chlorure de thionyle pour obtenir le composé cherché de
formule :
~ ~ ~
` 0 `alc
sous forme d'un diastéréoisom~re ou d'un m~lange de diastéréoiso-
mères pui~, le cas échéant, s~pare chacun des diaqtéréoisomères.
La base forte utilisée est de préférence la soude, la
potasse ou le terbutylate de potassium.
1'acide util-isé e3t de pr~f~rence l'acide chlorhydrique,
l'acide sulfurique, l'acide acétique ou l'acide paratoluène-
sulfonique.
Le procédé de l'~nvention--permet dlobtenir à titre de
produits industriel~ nouveaux, les produits de formules III, IV,
V, VI et VIII, utiles pour la pr~paration de~ compos~s de
-- ~3 --
~ Q~
formule I.
Les compoqéq de formule II utili~é~ comme produit~ de
départ sont en g~néral connus :
Ils peuvent 8tre préparés selon le proc~dé décrit dan~
le brevet belge N 810.644, caractérisé en ce que l'on fait
réagir, en pr~sènce d'un agent basique, un produit de formule :
T
,l~,,,l~,J
T30
dans laquelle T2 repr~sente un atome d'hydrogène ou le radical
méthyle et T3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes
de carbone avec un halogénure de trime'thyl~ulfonium de formule :
(CH3)3
dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, pour
obtenir un produit de foxmule :
T 0'
dans laquelle T2 et T3 ont la signification précitée~ era
donné dans la partie expérimentale un exemple de pr~paration de
compos~3 de formule II.
Les composé-~ de foxmule VII utilisés comme produit~ de
départ de 1~ variante du procédé ~ont en g~n~ral connus et
peuvent être pr~paxé~ ~elon le procéd~ indiqué dans le brevet
américain 3.383.282.
_ 9 _
~ 6i857
Il va atre donné maintenant, ~ titre non limitatif de~
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
PréParation 1 : 3-éthoxv sPiro-17B-oxiranyl 3.5-antrostadiène
- On met en ~u~pension 4S,2 g d'hydrure de aodium dans
1 500 cm3 de dim~thylsulfoxyde. On chauffe ~ 60C pendant deux
heurea et on laisse en contact à temp~rature ambiante pendant
une nuit. On ajoute alors ~ la qolution noire obtenue 1 200 cm3
de tétrahydrofuran, refroidit ~ -5C et ajoute 384 g d'iodure
de triméthylsulfonium en ~uspen~ion dan~ 1 350 cm3 de dim~thyl-
~ulfoxyde. On introduit dans le mélange pr~c~dent, refroidi à
-5C, 150 g de 3-éthoxy 3,5-androstadiène 17-one (préparée ~
partir de la 4-androstène 3,17-dione selon A.SERINI et H.KOSTER,
Ber., 1938, 71, 1766) disaous dan~ 1 200 cm3 de tétrahydrofuran.
On laisse revenir à temPérature ambiante et agite pendant dix-
sept heures. On verse alors le m~lange réactionnel dans 15 L
d'eau glacée et agite pendant une heure. On es~ore le pr~cipit~
formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie le produit
par recri~tallisation dan~ l'acétone, ce qui donne 139,7 g de
3-~thoxy spiro 17~-oxiranyl 3,5-andro~tadiène sou~ forme de
cristaux incolore~. P.F. = 105~C. //20 = -161 (c - 1 %, éthanol
a 1 p. cent de pyridine).
AnalY3e : (C22H32O2)
Calcul~ : C X 80,44 H X 9,82
Trouvé : 80,5 10,0
Exemple 1 : (17R) 6~.7B-méthYlène 2'-oxvdo sDiro landrost-4-ène
17.5'-/1'.2~/oxathiolane)3-one (i30m. ère B) et (17R) 6a.7a-
méthvlène 2'-oxydo a~iro (androst-4-~ne 17~5'-/1'.2'/oxathiolane
3-one (isomère B).
Stade A : 3-~thoxy 17-hydroxy 21-terbutyl 3ulfinyl (17a) ~regna
3 5-diène (i~om~re A et i~omère B),
_L________________________________
A un m~lange de 34,8 g de terbutylm~thyl ~ulfoxyde et
500 cm3 de tétrahydrofuran refroidi ~ ~5C SOU8 courant d'azote,
-- 10 --
s . . ,, . ., . . ~ . ~: .
`` "` 1(3 96~357
on introduit en 45 mn 145 cm3 de solution 2M de n-butyllithium
dan~ le cy_lohexane. On ajoute en~uite 38 g de 3-~thoxyspiro
17~-oxiranyl androsta 3,5-diène, Apras 15 heures de réaction
la temp~rature ordinaire, on dilue ~ l'eau et extrait avec de
l'acét~te d'~thyle. On s~ch~ la pha~e organique et ~limine le
solvant par distillation ~ou~ vide. On obtient ain~i 52,3 g
d'extrait sec qui sont chromatographi~s sous haute pres~ion sur
une colonne de 1,6 ~g de Kieqelgel H. L'élution ave~ le mélange
benzène-acétone (8:2), fournit ainsi 18,05 g de 3-~thoxy 17- ;
hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17~) pregna 3,5-di~ne (isomère A)
fondant a 200-205C.
AnalYse : C27H4403S 448,714
Calculé : C % 72,27 H % 9,88 S % 7,14
Trouvé : 72,2 9,9 7,1
La poursuite de l'elution avec le m~lange benzène-
acétone (5:5) fournit 20,35 g d'isomère B pré~entant un double
point de ~usion à 140C pui3 180C.
Analyse :
Trouvé : C ~ 71,9 H % 9,7 S % 7,0
Stade B : 17-hydro~y 21-terbutyl -~ulfinyl (17a) ~regna 4,6-dièn
3-one (isomère A).
_________________
On introduit 8,2 g du produit prépar~ au stade A fondant
~ 200-205C dan~ 320 cm3 d'une solution d'ac~tone à 10 % d'eau.
On ajoute ensulte 5,3 g de chloranile a la solution ain~i obtenue.
On agite la suspen~ion ainsi obtenue pendant 4 heures 30 à la
température ambiante. On ver~e la -Rolution obtenue danA 1'eau,
extrait à 1'acétate d'~thyle. On lave, ~èche la phase organique
et la distille à sec. On obtient 3,1 g d'un r~sidu. On r~unit
les eaux mères et eaux de lavage, a~oute du chlorure de sodium et
extrait au chloroforme. On récupère ainsi à nouveau 4,3 g de
ré~idu. On chromatographie les 7,4 g de r~idu ainsi obtenu~
sur silice (éluant benz~ne-acétone 6,4). On isole ainqi 6,7 g
~ mar~ue de commerce
~ .
. . ... ., - . : . .~
` lQ~6~S7
de 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl (17~) pregna 4,6-dien 3-one
(isom~re A). L'échantillon fond à 260C aprbs recristalli~ation
dan~ l'isoprop~nol.
Stade C : (17R1 6~7~-méthylène 2'-oxydo3piro (andro3t-4-ène
17,5'-/1',/'/oxathiolane-3-one ~isomère B) et (17R) 6a,7a-méthy-
lène 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',~'/oxathiolane)-3-one
(i~omère B).
On introduit 80U~ arrivée d'azote 1,2 g d'hydrure de
sodium ~ 57 X dans l'huile dans 60 cm3 de t~trahydrofuran. A la
~u~pension ain~i obtenu, on ajoute 6,6 g d'iodure de triméthyl-
~ulfoxomium. Au bout de 25 minutes, on a~oute 2,2 g du prodult
prépaxé au Stade B. On porte le mélange r~actionnel ~ 55C
pendant 3 heure~, pUi8 agite pendant une nuit à la temp~rature
ambiante. On ver~e la 901ution obtenue dans un mélange eau-glace,
extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium
et am~ne ~ ~ec.
On di~sout le résidu dan~ une ~olution renfermant 60 cm3
de tétrahydrofuran et 30 cm3 d'eau. On ajoute à la solution ain~i
obtenue 780 mg de N-chlorosuccinimide, Apr~ 15 minutes de
réaction, on évapore le t~trahydrofuran. Il se ~épare une gomme
qui est extraite au chloroforme. On ~èche, distille ~ sec et
chromatographie le résidu sur silice (~luant benz~ne-acétate
d'~thyle 50-50). On recueille dans l'ordre 350 mg de (17R)6~,7a-
m~thylène 2'-oxydo~piro (andro~t-4-ene 17,5'-/1',2'/oxathiolane)
3-one fondant à 200C après recristalli~ation dans un m~lange
ac~tate d'éthyle-éther isopropylique /J20 + 37o ~ 2,5 (c = 0,5 %,
chloroforme~, puis 800 mg de ~17R)6~,7~méthyl~ne 2'-oxydospiro
(androst-4-~ne 17,5'-/1',2'/oxathiQlane)3-one fondan~ ~ 208C
aprè~ recri~talli~ation dans l'ac~tate d'~thyle.
/~/20 _ -247C ~ 35 (c = 1 X, chloroforme).
Exemple 2 : (17R) 7a-m~thyl 2'-oxYdosPiro (andro~t-4-~ne 17.5'-
~1',2~-oxathiolane ? 3-one ~i~om~re B).
o 12 -
~ ~ . , . ~, . . . , . i
10~i857
Stade A : 3-éthoxy 7-méthyl ~17R) ~eiro androsta 3 5-diène
_______ _______ ________ __ _____ ______________L_______
17 2'-oxirane
__--__________
On introduit 80U8 courant d'azote 4 g de terbutylate de
potassium dans 30 cm3 de diméthylsulfoxyde, On agite pendant 15
minutes à 60C. On amène ~ -5.C la solution ainsi obtenue et
ajoute 20 cm3 de tétrahydrofuran et 6,4 q d'iodure de triméthyl-
~ulfonium. On agite pendant 10 minuteq ~ -~C et ajoute une
solution renfermant 5,5 g de 3-éthoxy ?~-m~thyl androsta 3,5-diène
17-one (préparé selon le procédé indiqu~ dans le brevet des
Etat~-Unis d'Amérique 3.383.282) dans 35 cm3 de tétrahydrofuran.
On lai~se revenir ~ la température ambiante et après 30 minutes,
ver~e le m~lange r~actionnel dan~ un mélange eau-glace. On m~in-
tient le mélange réactionnel 90U9 agitation pendant 10 minutes,
e~sore, lave à l'eau et sèche. On obtient ain~i 5,7 g de 3-
éthoxy 7-méthyl ~17R) spiro androsta 3,5-diène 17,2^-oxir~ne
fondant ~ 146C utilisé tel quel dan~ le stade suivant.
Stade ~ : (17K) 7~-méthyl 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17~)
_______ ____________ ______ ____ __________ ________ _______
~re~na 4-~ne 3-one (isomère A) :
__ __________________________ .
A une solution de 4,9 g de terbutylméthyl sulfoxyde dans
70 cm3 de tétrahydrofuran refroidie vers +5C, on ajoute en 15
minutes 20,5 cm3 de solution 2M de n-butyllithium d~ns l'hexane.
Après 10 minutes, on ajoute 5,6 g du produit préparé au ~tade A
en Rolution dsns 2~ cm3 de tétrahydrofuran. On lais~e revenir
a la temp~rature ordinaire. On obtient une solution limpide que
l'on agite une nuit. Le m~lange réactionnel e~t versé ensuite
sur un mélange eau-glace. On extrait au chlorure de méthylène,
lave à l'eau, s~che sur sulfate de ~odium et am~ne ~ ~ec. On
obt~ent ainsi 7,3 g d'un produit que l'on dissout dans une solution
renfermant 70 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. r
aprè~ 15 minutes, on dilue ~ l'eau et essore le précipité. On
obtient un mélange d'isomère~ (6,3 g) que l'on chromatographie
sur ~ilice ~luant = chloroforme-acétone 80-20). On recueille
- 13 -
.,. , , , -. .. ., ~ , .
1 ~ 4 6 ~ ~
. I
dans l'ordre 2,5 g de (17R)7~-méthyl 17-hydroxy 21-terbutyl
~ulfinyl (17) pregn 4-~ne 3-one ~isomère A) fondant ~ 270C
après recristallisation dans un m~lange chlorure de méthylène-
méthyl éthyl cétone : /a/20 = -15,S + 1,5 (c =0,75 %, chloro-
forme), puis 2,5 g de ~17R) 7~-m~thyl 17-hydroxy 21-terbutyl
sul~inyl (17~) preqn 4-~ne 3-one (isom~re B~ fondant ~ 248C
après recristallisation dans un mélange néthyl éthyl cétone-éther
isopropylique ; /a/20 = ~ 1085 + 2 (c = 0,85 %, chloroforme).
Stade C ~17R) 7~-m~thyl 2-oxydo s~iro (androst 4-ène 17L5 ~~
_______ ____________ ______ ____ _____________________ ___
~1' L2 ' ~oxathiolane)3-one (isomère B) :
__ __ _____________________________ .
On introduit 2,3 g de ~17R) 7~-méthyl 17-hydroxy 21-
terbutyl sulfinyl 17a pregn 4-~ne 3-one (isomère A) /a/20 ~
-15,5 + 1,5 (c = 0,75 %, chloroforme) dan~ un m~lange de 30 cm3
de tétrahydrofur~n et 15 Gm3 d'eau. On ajoute ~ la su~pension
ainsi obtenue 680 mg de N-chlorosuccinimide. ~n obtient une
solution qui est gardée 30 minutes à la température ordinaire .
On dilue à l'eau et ~vapore le tétrahydrofuran. On obtient de-
~cristaux que l'on essore, lave et sèche. On obtient ainsi l,a g
d'un produit que l'on dissout dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle
au reflux. On filtre et concentre ~ 4 cm3, on ajoute 4 cm3
d'~ther isopropylique. On obtient de~ cristaux que l'on es~ore,
lave et sèche. On obtient ainsi 1,33 g de (17R) 7~-m~thyl 2-oxy-
dospiro androst 4-ène 17,5'-/1',2'/-oxathiolane) 3-one (isomère
B) fondant ~ 180C /~/20 = + ~4o ~ 2 (c - O,S %, chloroforme).
Exemple 3 : (17R? 7a-méthvl 2'-oxYdosDiro (androst 4-~ne 17.5'-
/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B) et (l7R)7B-méthyl-2~-oxvd
spiro (androst 4-ène 17 5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (iaomère B).
State A : 17-hydroxy 7a-méthyl 21-terbutyl sulfinyl (17a) ~re~n
_______ ____ ____ ________ ___________ ________ ________ __ __
4-èn 3-one (isom~re A) et 17-hydroxy 7~-méthyl 21-terbutyl sulfi-
______________________________ ____ __ _____ ___________ ________ :
nyl 17a ~re~n 4-èn 3-one (isom~re A).
_____ __ _________________________
On introduit 90U9 courant d'azote 2, 2 g d'iodure cuivreux
dan 40 cm3 d'~ther anhydre. On ajoute ensuite à 0C 15 cm3
- 14 -
':~. ., ' . : :.:, .:: ~: ':-,' ' ' . ' . . :, .. .: - .
I ` ~
d'une ~olution 1,5 N de méthyl lithium dans l'éther. On ajoute
ensuite à -10C une ~olution renfermant 420 mg de 17-hydroxy 21-
terbutyl ~ulfinyl ~17a) pregna 4,6-dièn 3-one (isomère A), préparé
~uivant le ~tade B de l'exemple 1 dans 25 cm3 de tétrahydrofuran
anhydre. On maintient la solution o~tenue à lO~C pendant 30
minutes et ver~e qur 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique
2N. On filtre le précipité obtenu. On ajoute au filtrat 20 cm3
d'une solution d'acide chlorhydrique 5 N et agite pendant une
heure. On sature la phase aque~e au 3ulfate d'ammonium, extrait
à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodiwm et am~ne à sec.
On obtient 600 mg d'un produit que l'on chromatographie sur ~ilice:
éluant chloroforme-ac~tone &70-303 pour obtenir 240 mg d'un
mélange de 17-hydroxy 7a-m~thyl 21-terbutyl méthyl sulfinyl 17a
pregn 4-~ne 3-one (isomère A) et de 17-hydroxy 7~-méthyl 21-terbutyl
méthyl sulfinyl 17a pregn 4-èn ~-one (isomère A).
Stade B : ~17R) 7a-méthyl 2'-oxydoa~iro (androst 4-~ne 17,5'-
_______ ____________ _______ ___ ____ ________________ ___
~ -oxathiolane 3-one_(isomè e B) et (l-iR) /~-methyl 2'-
oxydos~iro ~androst 4-ene 17 5'-~1' 2'~oxathiolane 3-one
__ ___ _____________________L___ __L__ _________________
~isomère B).
On introduit 190 mg du mélange obtenu au -qtade A dans
une solution renfermant 2,5 cm3 d'eau et 3,5 cm3 de tétrahydro-
furan. On ajoute ~ la suspen~ion ainsi obtenu 60 mg de N-chloro-
succinimide~ On maintient la solution ainsi obtenue sous agita-
tion pendaot 30 minutes, évapore le tétrahydrofuran, extrait ~
l'acétate d'~thyle, sèche sur sulfate de sodium et am~ne ~ sec.
On obtlent ain~i 162 mg d'un mélange de (17R)7a-méthyl 2'-
oxydospiro ~-ndrost 4-ene 17,5'-/1',2'/oxathiolane 3-one (i~omère
B) et de (l7R)7~-méthyl 2'-oxydospiro (androst 4-ene 17,5'-/1',2'/
oxathiolane 3-one (isomère B) que l'on sépare par chromatographie.
On isole ainsi le dérivé 7a-m~thyle.
2 = 1 14~ (c - 0,5 %, chloroforme).
Exem~le 4 : (17R~ 7a-n-Pro~vl 2'-oxvdo-~iro (androst-4-~ne 17 5'-
- - 15 -
l~g~8~7
/1'.2'/oxathiolane)3-one (i~om~re B).
Stade A : 17-t~trahydroeyrannyloxy 21-terbutyl -qulfinyl ~17
_______ _________ __ ____ ___ __________ ________ __ ___
~regna 4L6-dien-3-one ~isomère A)
__ ____ _______________________
On mélange 5 g du 17-hydroxy 21-terbutyl _ulfinyl
(17a) pregna 4,6-dien-3-one (isomère A) prépar~ suivant le atade
B de l'exemple 1, 150 ml de t~trahydrofuranne, 50 ml de 3,4-
dihydro (2H) pyranne, pui~ ajoute 0,25 g d'acide paratoluène -
Qulfonique monohydrat~ et agite 16 heure~ ~ la température
ambiante, lave à l'aide d'une solu~ion saturée de bi~arbonate de
sodium, ~ache la phase organi~ue, et am~ne à ~ec. On purifie
le produit obtenu par chromatographie 8ur gel de silice en
~luant au m~lange chloroforme-acétate d'~thyle ~4-1) et obtient
5,13 g de produit attendu, 80U8 forme amorphe.
Stade B : 17-hydroxy 7a-n-~ro~yl 21-terbutyl ~ulfinyl (17a)
_______ ____ ____ ______ __ ___________ ________ __ ___
~reqn 4-~n 3-one ~isomère A) et 17-hydroxy 7~-n-~ro~yl 21-
__ ________________________________ ____ __ ___ __ _____
terbutyl ~ulfinyl ~17a) ~re~n 4-en 3-one (isom~re A).
______ ________ _______ __ _________________________ ,
On m~lange 33,5 ml d'une ~olution de bromure de n-
propyl magnésium, 0,92 M dans l'éther éthylique avec 33,5 ml
d'éther ~thylique et 33,5 ml de tétrahydrofuranne, refroidit
ju9qu~ -30C, ajoute 0,25 g de chlorure cuivreux, agite 30
minUteq, pUi9 ajoute en 30 minutes, une solution de 5,13 g du
produit obtenu au Rtade préc~dent dan3 30 ml de tétrahydrofuranne,
ajoute ensuite 30 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N
et agite le mélange r~ctionnel 30 minutes a température ambiante,
s~pare la phase organique que l'on séche et amane à sec. On pu-
rifie le produit obtenu par chromatographie ~ur gel de silice en
~luant au mélange chloroforme-acétone (4-1) et s~pare d'une part
1,01 g de 17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl ~ulfinyl (17) pregn
4-~n 3-one ~iqomère A). F = 240C, et d'autre part, 2,47 g de
17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl ~17a) pregn 4-èn
3-one (isom~re A). F - 232C.
Stade C : ~17R) 7-n-~ro~yl 2'-oxydo~eiro (androst-4-~ne 17~5'-
~_______ ___________ _ _______ ___ _____________________ ___
- 16 -
" 10"685~
~1' 2'~oxathiolane)3-one ~isom~re B).
__L__ __________________ ___________
A partir du 17-hydroxy 7~-n-propyl 21-terbutyl sulfinyl
(17) pregn 4-en 3-one ~isomère A), en opérant comme indiqué
ci-de~sus au stade C de l'exemple 2, on obtient le produit
attendu. F = 190C.
/~/20 = ~ 2,5 + 0S (c = 1 %, chloroforme).
ExemDle 5 : ~17R) 7~-n-DroDvl 2'-oxvdos~iro (androst-4-ène 17,5'-
/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B).
A partir du 3-éthoxy 7a-n-propyl androsta 3,5-diène 17-
one, en opérant comme indiqué à 1'exemple 2, on obtient le ~
produit attendu, indentique au produit obtenu à l'exemple 4. ---
Le 3-~thoxy 7~-n-propyl androsta 3,5-di~ne 17-one ~
a ét~ préparé de la façon suivante : -
On oxyde le 17~-hydroxy 7-n-propyl androst-4-~n 3-one
/décrit dans Stéroids 27, p. 7S9 (1976)/ au moyen du r~ac~if
d'Heilbron ~acide chromique 270 g, acide sulfurique 36 N, eau
q.~. 1 litre).
On obtient le 7a-n-propyl androst-4-èn 3,17-dione
~F s 192C) que l'on traite par un mélange : orthoformiate
d'éthyle, éthanol ab~olu, acide paratoluène ~ulfonique.
ExemDle 6 : Exemvle de com~osition Pharmaceutiaue.
On a pr~paré des comprimés à 50 mg de produit de
l'exemple 1 (i~omère 6~,7~) comme principe actif, répondant
à la formule :
- composé de l'exemple 1 ...................... 50 mg :
- excipient ~talc, amidon, stéarate de magnésium,: q.s.
pour un comprim~.
Etude Pharmacoloaiaue.
1) Etude de l'activité anti-aldo~t~rone chez l'animal :
3 On surrénalectomi~e des rats m~le-q de ~ouche SPRAGUE
DAWLEY pesant 180 g. A partir de ce moment, les rats reçoivent
comme eau de bois~on du s~rum phy~iologique. Au bout de 31
- 17 -
`'` lQg6857
heures, les animaux sont mi~ à jeun. Il~ reçoivent alors comme
eau de boisson de l'eau glucosée ~ 5 X. Au bout de 47 heures,
les produits suivant~ R)6~,7~-méthylène 2'-oxydospiro
(androst 4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B, produit
I) et (17R) 6,7~-méthylène 2'-oxydospiro (androst 4-ane 17,5'-
/1',2'/oxathiol~ne)3-one (isom~re B, produit II), (17R) ~-méthyl
2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5'-/1',2'/oxathiolane) 3-one ~ i80-
mère B, produit III), sont administrés par voie orale 80u8 forme
de ~uspension ou de solution dans le carboxy-méthylcellulo~e à
0,25 %.
Au bout de 48 heures, aoit une heure après l'administra-
tion des produits, les animaux reçoivent d'une part une surcharge
hydro~aline par voie intra-p~ritonéale à rai~on de 5 ml par 100 g
de poids corporel de s~rum physiologique ~ 9 %, et d'autre part 1
~g~kg de monoacétate d'aldostérone en 801ution alcoolique à
2,5 % par voie sous-cutanée. Les animaux ~ont placé~ dans des
~ages à diurèse ~ans nourriture ni boisson pendant 4 heures. Au
bout de ce temps~ on réalise une miction forcée par pression ~ur
la vessie. On ramène le volume d'urine ain~i recueillie à 50 ml.
On effectue le dosage du sodium et du potas~ium sur autoanalyseur.
Les r~ultats obtenus exprim~s en pourcentage d'inhi- ;
bition de l'activité de 1 pg/kg de monoac~tate d'aldost~rone
inject~ par voie 30us-cutanée sur le rapport concentration en
sodium concentration en
potassium du rat surrénalectomisé, sont le~ suivants :
,
Do~e de produit Pourcentage
administr~ par
voie orale d'inhibition
Produit I ........... 5 mg/kg 25 %
_
Produit II .......... S mg/kg 19 %
_ _ _ _
Produit III ... ~........ 5 mg~kg 22 X
- 18 -
`` 1~9~6857
2) Affinité Pour les réceDteurs androq~ne~.
L'affinité pour le~ récepteurs androg~nes des produits
suivants :
(17R) 6~,7~-méthyl~ne 2'-oxydo~piro (andro~t-4-ène)
17,5'-/1',2'/oxathiolane)3-one (isomère B, prod~it I) et (17R)
7~-méthyl 2'-oxydospiro (androst-4-ène 17,5 !-/1 ~, 2'/oxathiolane
3-one (isomære B, produit III), a été étudiée par la m~thode
des récepteura honmonaux d~crite par J.P. RAYNAUD et coll, dans
"J. Ster. BIOCHEM" 1975 6 615-622.
~o La techniaue est la suivante :
La prostate prélevée ~ur des rats mâle~ castré~ 24
heure~ auparavant, e-~t homogénéi~ée dans un tampon trométhamine
10 millimoles, ~accharose 0,25 M, HCl pH 7,4.
L'homogénat e~t centrifug~ à 105 000 g pendant une
heure. Le liquide ~urnageant ou ~cytosol~ est alors ajusté de
f~çon à avoir une dilution 1/5 ~poid~/volume). ^
On incube à 0C pendant deux heures, le cytosol avec
une concentration fixe dè 17~-hydroxy 17a-méthyl estra 4,9,11-
triene 3-one tritié, désigné ci-apr~s par produit R triti~, en
pr~ence ou non de concentration croissante de ce m8me produit
froid, désign~ ci-après produit R froid, de testostérone ou des
produits à tester.
On détermine au bout de deux heures la radioactivité
du produit triti~ au récepteur par la technique d'adsorption
au charbondextran (1,25 % - O,625 X).
On trace en~uite :
- les cour~es représentant les pourcentages de produit
R tritié lié en fonction du log de la concentration, du produit
R froid, de la te~tostérone ou de~ produit3 ~ tester ajout~a.
3~ - Et la droite I5~ parall~le a l'axe de~ abcisses et
d'ordonn~e T = B/T Max. I B/T Min.
- 19 -
.
` ` ~0"6857
~/T Max. est le pourcentage de produit R triti~ quand aucun
produit n'est ajouté.
B/T Min. est le pourcentage de produit R tritié lié quand la
quantit~ maximale de produit R froid e~t ajoutée.
Les intersections de cette droite I50 et des courbes
permettent de d~terminer les valeurs CT et CX.
CT : concentratlon de la testostérone froide qui
inhibe de 50 ~ la fixation du produit R tritié.
CX : concentration du produit testé qui illhibe de 50 X
la fixation du produit R tritié.
~ 'affinit~ relative de chaque produit testé ou ARL est
donnée par la formule :
ARL = 100 x CT
Les ré~ultat~ obtenus sont les suivants :
PRODUIT
:,
Te-Rto~térone 100 .:
Produit I O
Produit III 3,6
Les produits I et III préaentent peu ou pas d~affinité
pour les récepteurs androg~nes.
'
.
- 20 -
.: .~ , - .
