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La présente invention a pour objet le procédé de prépa-
ration des nouveaux dérivés de l'acide pipérazinecarbodithio~que
de formule génerale I :
A- -N
~ BY-- :
dans laquelle:
un des symboles A et B représente un atome d'azote et
l'autre représente un atome d'oxygene, de soufre ou un radical
~ N - Y dans lequel Y est un atome d'hydrogene ou un radical
méthyle, ou B est un atome de soufre et A est un radical ~ C - R' -~
dans lequel R' est un atome d'hydrogene, un radical alkyle ayant
de 1 a 5 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical
benzyle,
R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogene tel que
par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe
alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical ph~nyle, ou
lorsque B est soufre et A est ~ C - R', R et R' représen-
tent ensemble le groupe, - CH = CH - CH ~ CH - qui peut être éven-
tuellement substitué par un atome d'halogene tel que par exempleun atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un ou plusieurs
radicaux alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone,
afin de former avec le groupe thiazolyle auquel ils sont liés un
radical benzothiazolyle éventuellement substitué.
La présente invention inclut aussi la préparation des
sels d'addition des dérivés de formule générale I et plus parti-
culierement, les sels d ! addition qui sont physiologiquement tolé-
rables.
La présente invention a pour objet le procédé de prépa-
ration des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que
.~
~0~3SZ4
l'on fait reagir les piperazines N-monosubstituees de ~ormule
générale II :
A N
R ~ ~ N NH II
dans laquelle A, B et R ont les significations définies ci-dessus,
avec un excès de sulfure de carbone.
Il est avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant
approprié, tel que par exemple un alcool ayant de 1 a 3 atomes de
carbone, a la température ambiante, de préférence en présence d'un
léger exces d'un agent alcalin tel que, par exemple, l'hydroxyde
de sodium, l'éthylate ou le méthylate de sodium.
Les piperazines N-monosubstituées II de départ ont ~té
préparees en chauffant a reflux, pendant 5 a 7 heures, 1 mole de
dérivé hétérocyclique halogéné de formule :
A -N
R ~ ~ Hal
B
dans laquelle A, B et R ont les significations précédemment défi-
nies et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec 4 molesde pipérazine anhydre/ dans un solvant approprie tel que par exem-
ple le butanol ou le pentanol.
Les dérivés de formule générale I sont amphoteres. Ils
donnent, avec les agents alcalins, des sels alcalins cristallisés
et ætables ce qui permet une purification aisée.
En milieu neutre, les composés de l'invention existent
sous une forme cristalline relativement stable de formule :
A N
R ~ ~ ~ N C S~
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,,, ~
-
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En milieu acide, toutefois, ils se decomposent avec for-
mation de sulfure de carbone.
Les dérivés de formule générale I et leurs sels physio-
logiquement tolérables possedent des propriétés pharmacologiques
et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés hépato-
protectrice, cholérétique, antilithiasique et hypocholestérolé-
miante. Ils peuvent, en conséquence, être utilisés comme médica-
ment, notamment dans le traitement des maladies hépatotoxiques,
de la cirrhose, de la lithiase et de l'hypercholestérolémie.
Leur toxicité est faible et leur DL50 déterminée chez la
souris par voie orale varie de 250 à plus de 4000mg/kg.
Leurs propriétés hépatoprotectrices ont été mises en évi-
dence par voie orale chez le rat vis a vis d'intoxications causées
par le tétrachlorure de carbone ou le thioacétamide, selon la
méthode suivante :
. des rats SD~CD mâles d'environ 200g reçoivent une in-
jection intrapéritonéale de lml/kg de CC14 dilué a 40% dans
l'huile d'olive vierge. 24h. après, le degré d'intoxication est
évalué d'une part en pratiquant chez tous les rats un test à la
Brome Sulfone Phtaléine (BSP) selon la technique de G. BOURDON
et R. FAUVERT (Revue Intern. Hépatol. 8 : 473-524, 1958) d'autre
part en évaluant l'activité transaminase SGPT du sérum ~Kit de
dosage BIO-MERIEUX).
. a chaque test est pratiqué un lot contrôle ne recevant
que le CC14 et un lot témoin non intoxiqué ne recevant que l'huile
d'olive. Le traitement par les agents protecteurs a lieu 48, 24,
18 et 4 heures avant l'injection de BSP.
Pour plusieurs dérivés de la présente invention, l'acti-
vité hépatoprotectrice vis a vis d'une intoxication au tétra-
chlorure de carbone est significative des la dose de 0,50mg/kg
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per os. Une protection totale contre les perturbations bio-
chimiques entraînées par l'intoxication au CC14 est observée
pour des doses variant de 3 à 50mg/kg per os selon les composés.
L'activité hépatoprotectrice vis à vis d'une intoxication
causée par le thioacétamide a eté mise en évidence en utilisant
la technique ci-dessus décrite, l'intoxication étant dans ce cas
provoquée par une injection intrapéritonéale de thioacétamide, à
la dose de 75mg/kg, en solution dans de l'eau distill~e. On
observe une hépatoprotection significative contre une intoxica-
tion au thioacétamide à des doses qui varient de 3 à 30mg/kg per `
os selon les dérivés.
L'activité cholérétique des dérivés de la présente inven-
tion a ét~ mise en évidence chez le rat a des doses qui, pour
certains dériv8s, peuvent descendre jusqu'a 10mg/kg par voie
intraduodénale.
La présente invention comprend également la préparation
des compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif,
un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologique-
ment tolérables, mélangé ou associé a un excipient pharmaceutique
approprie tel que, par exemple, l'eau distillée, le glucose, le
lactose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, l'~thyl
cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se pré-
sentent par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules,
suppositoires, solutions injectables ou buvables, et peuvent
être administrées par voie orale, rectale ou parentérale a la
dose de 10 à 100 mg, 1 a 3 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points
de fusion étant d~terminés dans un tube capillaire.
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.. , .., . . .. .., .. . _ . .. . .
... , . ,- .. : - :. : - ~ .
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EXEMPLE 1 :
(thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium
~s 3 N ~ _ fi s Na
On prépare une solution d'~thylate de sodium ~ partir de
300ml d'éthanol anhydre et 7,5g de sodium. A la solution obtenue,
on ajoute successivement 49,3g de (thiazolyl-2)-1 pipérazine et
22,8g de sulfure de carbone. La température interne croit de 25 a
50C durant l'addition de sulfure de carbone. On maintient l'agi-
tation pendant deux heures, puis on concentre la solution a la
moitié de son volume initial. Le sel de sodium cristallise.
On l'essore et le lave a l'éther. On obtient 29g de cristaux
de sel de sodium qui, recristallisés dans 220ml d'isopropanol
en présence de lml d'une solution concentrée de soude, donnent
14,5g de (thiazolyl-2~-4 pipérazinecarbodithioate-l ~e sodium,
fondant a 320-322C en se décomposant.
EXEMPLES 2 a 19 :
Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé
décrit dans l'exemple 1 :
2. (méthyl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium
hydraté, P.F. 325-330C (éther anhydre), à partir de (méthyl-4
thiazolyl-2)-1 pipérazine, Eb./0,05mmHg 125-128C, et de sulfure
de carbone.
3. (diméthyl-4,5 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de
sodium hydraté, P.F. 320-340C, avec décomposition (éthanol
anhydre) a partir de (diméthyl-4,5 thiazolyl-2)-1 pipérazine,
Eb./0,Olmm Hg : 133-136C, et de sulfure de carbone.
4. (phényl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium
hydraté, P.F. 270-275C avec décomposition (isopropanol anhydre)
~ ~ .
~;)98524
partir de (phényl-4 thiazolyl-2)-1 pipérazine, Eb./0,05mmHig :
195-201C, et de sulfure de carbone.
5. (benzothiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium,
P.F. 320C, avec décomposition (éthanol) à partir de (benzothia-
zolyl-2)-1 pip~razine, P.F. 78-80C, et de sulfure de carbone.
6. (chloro-4 benzothiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-1
de sodium~hydraté,P.F. 290-295C (~thanol a 97%), a partir de
(chloro-4 benzothiazolyl-2)-1 pip~razine, Eb./0,07mmHg : 200-206C,
et de sulfure de carbone.
7. (méthoxy-6 benzothiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de
sodium hydraté, P.F. ~ 300C (éthanol a 90%), a partir de (métho- ~;
xy-6 benzothiazolyl-2)-1 pipérazine, P.F. 142-144C, et de sulfure
de carbone.
8. diméthyl-5,6 benzothiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-1 de
sodium, P.F. 310-320C (éthanol), a partir de (diméthyl-5,6 benzo~
thiazolyl-2)-1 pipérazine, P.F. 120-122C, et de sulfure de
carbone.
9. (thiadiazol-1,3,4 yl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium -
hydraté, P.F. 230-240C avec décomposition (méthanol a 98%), a
partir de (thiadiazol-1,3,4 yl-2)-1 pipérazine, P.F. de son dichlo-
rhydrate : 234-240C, et de sulfure de carbone.
10. (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l
de sodium hydraté, P.F. 210C avec décomposition (méthanol a 98~
~ partir de (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4, yl-2)-1 pip~razine, P.F.
de son dichlorhydrate 240-242C, et de sulfure de carbone.
11. (méthyl-3 oxadiazol-1,2,4 yl-5)-4 pipérazinecarbodithioate-l
de sodium hydraté, P.F. 240C avec décomposition (méthanol), ~
partir de (méthyl-3 oxadiazol-1,2,4 yl-5)-1 pipérazine, P.F. de
son dichlorhydrate : 240-245C, et de sulfure de carbone.
. . .
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.
12. (méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-51-4 pipérazinecarbodithioate-l
de sodium hydraté, P.F. 310-312C (méthanol), à partir de (méthyl-
3 thiadiazol-1,2,4 yl-S)-l pip~razine, P.F. de son dichlorhydrate :
240-245C, et de sulfure de carbone.
13. (thiadiazol-1,2,4 yl-5)-4 pip~razinecarbodithioate-l de sodium
hydrat~, P.F. 275-277C avec décomposition (méthanol), a partir de
(thiadiazol-1,2,4 yl-5)-1 pip~razine, P.F. de son dichlorhydrate :
248-250C, et de sulfure de carbone.
14. (4H-triazol-1,2,4 yl-3)-4 pipirazinecarbodithioate-l de sodium
hydraté, P.F. 270-280C avec décomposition (méthanol), à partir de
(4H-triazol-1,2,4 yl-3)-1 pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate :
265-272C, et de sulfure de carbone.
15. (méthyl-2 triazol-1,2,4 yl-3)-4 pipérazinecarbodithioate-l de
sodium, P.F. 320-330C avec décomposition, à partir de (méthyl-2
triazol-1,2,4 yl-3)-1 pipérazine, P.F. de son dichlorhydrate
270-275C, et de sulfure de carbone.
16. (chloro-5 thiazolyl-2)-4 pip~razinecarbodithioate-l de sodium
hydraté, P.F. 295-300C avec décomposition (isopropanol), à partir
de (chloro-5 thiazolyl-2)-1 pip~razine, P~F~ de son monochlorhydra-
te : 243-246C avec décomposition, et de sulfure de carbone.
17. (benzyl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-1 de sodium
hydrate, P.F. 262-267C, à partir de (benzyl-4 thiazolyl-2)-1
pipérazine, P.F. 73-74C, et de sulfure de carbone.
13. (~thyl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium
hydraté, P.F. 300-315C, a partir d'(~thyl-4thiazolyl-2)-1 pipéra-
.
zine, Eb./0,07mmHg : 130-140C, et de sulfure de carbone.
1~. (butyl-4 thiazolyl-2)-4 pipérazinecarbodithioate-l de sodium
hydraté, P.F. 370C avec décomposition (isopropanol/éther), a
partir de (butyl-4 thiazolyl-2)-1 pipérazine, Eb./0,045mmHg :
140-150C et de sulfure de carbone.
.. . . . . . ..
