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: 1
La presente invent~on a pour objet le proc~dé de préparation des
pipérazines disubstitu~es de formule générale I :
~ CH2 - N/~ O~R
dans laquelle :
- A représente un cycle benzénique ou un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chai-
nons contenant une ou deux double liaisons et un ou deux hétéroatomes teLs que
les atomes d'oxygène et de soufre, de sorte que le groupe :
~ ' ' ,.
représente un radical naphtyle, benzo ~b~ fur~nyle, benzo [b~ thiényle,benzo-
10 dioxolyle, benzodioxannyle, benzodioxacycloheptanyle, coumarannyle, chromannyle,
A 3 _ chroményle, thiochromannyle, ou ~ 3 - thiochroményle,
- X représente un atome d'azote et simultanément Y représente un atome
d'oxygène ou un atome de soufre, ou
- X représènte un atome de soufre, un radical imino (~H) ou un radical
15 méthylimino (NCH3) et simultanément Y représente un atome d'azote, et
- R repr~sente un~atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de
1 ~ 5 atomes de carbone, ou un radical phényle, éventuellement substitué par
des atomes d'halogène, ou des radicaux alkyle ou alkoxy ayant-de 1 à 5 atomes
de carbone.
En raison de leurs propriétés pharmacologiques, sont particulièrement
intéressants les composés de formule I dans laquelle A est tel que défini pré-
.cédemment, X est un atome de soufre, Y un atome d'azote et R un atome d'hydro-
gène.
Parmi ces derniers, les plus intéressants sont les composés de formule I
25 dans laquell~. X, Y et R sont tels que d~finis dans le paragraphe pr~cedent et
~ r présente un radical oenzo [b~ ~urannyle, be~zodi~xolyle, benzo-
dioxannyle ou coumarannyle.
1~00968
Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et ont été prépar~s
selon les procédés suivants qui sont tous :Lnclus dans la prése~te inventîon.
La présente invention a donc pour objet le procédé de préparation des
dérivés de formule g~nérale Il caractérisé en ce que :
- l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II :
2~
dans laquelle A a la signification définie précédemment et Hal est
un atome de chlore ou de brome,
a avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III :
~ ~ R III
dans laquelle X, Y et R ont les significations définies précédemment, ou
- l'on condense un dérive halogéné de formule génerale IV :
~ .
~ X ~ IV
dans laquelle X, Y, R et Hal ont les significations énoncées précédem-
5 ment~
avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale V :
~ N2 - N ~ V
dans laquelle A a la signification précédemment définie.
~ans les deux cas, il est avantageux d'effectuer la condensation en
solution dans un solvant polaire tel que par exemple un alcool ~a haut point
d'ébullition comme le butanol ou le pentanol, ou de préférence une amide ali-
phatique comme par exemple la dim~thylformamide. Il est avantageux d'opérer i*une température comprise entre 110 et 140 C en présence d'un accepteur de
l'hydracide formé au cours de la réaction. Comme accepteurs, on peut mentionner
par exemple, les sels alcalins et alcalino-terreux de l'acide carbonique tels
que par exemple les bicarbonates et carbonates de sodium et de potassium, le
car~onate de calcium, et les bases organiques,_ telles_que par exemiple la dimé-
g6~
thylamine, la pyridine et la triéthylamine. Si on le désire, il est égalementpossible de remplacer de tels sels ou bases par un excès de la pipérazine mo-
nosubstituée de formule III ou V, cet excès agissant comme accepteur ~e l'hy-
dracide formé.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation
des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on soumet un mélange
d'un aldéhyde de formule générale VI
~ VI
dans laquelle A a la signification précedemment définie, et d'une pipé-
razine ~-monosubstituée de formule générale III précédemment définie, ~ une
réduction alcoylante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 7 at-
mosphères, en présence d'une faible quantité de palladium sur charbon comme
catalyseur, dans un solvant aprotique faiblement polaire tel que par exemple
l'acétate d'éthyle.
La mise en oeuvre la plus adéquate d'un tel procédé consiste ~ soumettre
à l'hydrogénation sous une pression de 5 à 7 atmosphères, un mélange sensible-
ment équimoléculaire des dérivés III et VI, en solution dans l'acétate d'éthy-
le, en présence d'une quantité de palladium sur charbon telle que le poids de
palladium représente de 0,15 ~ ~,2 % du poids total des réactants III et VI,
à une température comprise entre 50 et 80 C.
Ies matières premières utilisées pour ces procédés sont des produits
connus, ou sont préparéesselon des méthodes décrites, dans la littérature pour
préparer aes composés analogues, comme mentionné dans les exemples suivants.
Les dériv~s de formule générale I sont des bases faibles,qui peuvent
~trè transforméesavec des acides, en sels d'addition acides. Comme acides pou-
vant être utilisés pour la formation de ces sels, on peut_citer par exemple,
dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et
phosphori~ue, et, dans la série organique, les acides acétique~ propionique,
maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, méthanesulfoni-
que et iséthionique.la préparation
La présente invention inclu~ des sels d'addition acides des dérivés
de formule générale I et plus particulièrement, ~es sels qui sont physiologi-
quement tolérables,
Les dérivés cLe formule générale I peuvent être purifiés par des métho-
des physiques telles que distillation, cristallisation ou chromatographie ou
... ~ .
)0~6;8
. .
par des methodes chimiques connues, par exemple, la formation des sels d'addi-
tion, cristallisation de ces derniers et décomposition par les agents alcalins.
Les dérivés de formule génPrale I et leurs sels physiologiquement tol~-
rables, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressan-
tes, notamment des-propriétés anti-hypertensive, vàsodilatatrice périphérique,
agoniste dopaminergique et anti-Parkinson. Ils peuvent en conséquence etre uti-
lisés comme médicament, notamment dans le traitement de l'hyper~ension, des
troubles cardiovasculaires phériphériques et de la maladie de Parkinson.
Leur toxicité est faible, et leur DL50 déterminée chez la souris par
lo voie intrapéritonéale est supérieure à 200 mg/Kg.
Les propriétés neurologiques ont été mises en évidence par les modifi-
cations observées chez le rat et la souris sur 1Q stéréotypie; la motricité,
l'excitation.
Chez la souris, la dose efficace moyenne est d'environ 50 mg/Kg par voie
intrapéritonéale. A cette dose, on observe une diminution de la motricité et du
tonus.
La détermination des scores d'excitation ou des stéréotypies a été ef-
fectuée d'après la méthode de Quinton et Halli~ell, Nature 200 n 4902, p. 178,
(1963). Les scores cumulés sur 3 heures s'élèvent jusqu'à 246 pour une dose trai-
tante ae 40 mg/Kg ~.P.~ et à 261 pour une dose traitante de 80 mg/Kg I.P.
D'autre part, on observe une augmentation durable du débit fémoral al-
lant jusqu'à 40 %, lorsque les produits de la présente invention sont adminis-
trés au chien, par voie intraveineuse au~ doses de 0,5 à 2 mg/Kg.la préparation
La présente invention comprend égalemenl descompositions pharmaceutiques
contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels d'addition acides
physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique
approprié, tel que par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'ami-
don, le talc, le stea~ate de magnésium, l'éthyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent par exem-
ple sous forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injec-
tables ou buvables, et peuvent être administrées par voie orale, rectale ou pa-
rentérale à la dose de 30 à 100 mg, 1 a 5 fois par jour.
~- Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion é-
tant déterminés dans un tube capillaire.
......... .. . . .. . .. . .. , .. ...... . _.. ,.. .. ..... . _ .. _ ._.~ .. .. _
'
:.
.
~10~96~
r
EXEMPLE I
Pipéronyl - 1 (thiadiazol - 1~3,4 yl - 2) - 4 pipérazine
~ ~ CH2 - N ~ N ~ SJ
Première méthode :
________________
A une solution de 5;1 g (0,03 mole) de chlorure de pipéronyle (cf. bre-
vet fran~ais n 1,312.427) dans 60 ml de diméthylformamide, on ajoute 7,3 g
to,O3 mole) de dichlorhydrate de ~thiadiazol - 1,3,4 yl-2) - 1 pipérazine (fon-
dant à 220 C en se décomposant et 6,4 g (0,06 mole) de carbonate de sodium sec
Le mélange réactionnel est chauffé pendant lo heures à 120 C. Puis, on filtre
le chlorure de sodium formé, évapore la diméthylformamide sous pression réduite,et reprend le résidu dans lOG ml de benzène et 100 ml d'eau. La couche organiqueest ensuite décantée et le solvant évaporé sous pression réduite. On obtient
lo g de cristaux que l'on recristallise dans 20 ml d'éthanol. On obtient fina-
lement 5,6 g de piperonyl-l (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2~ - 4 pipérazine fondant
à 111 - 112 C.
La (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine de départ a ét~ préparée
par hydrolyse au moyen de potasse alcoolique, du dérivé formylé brut corres-
pondant, lui-m~me oDtenu par condensation de la formyl - 1 pipérazine avec le
bromo-2 thiadiazole - 1,3,4 fondant à 74 C (Goerdeler et coll ~ Ber. 89> 1534
(1956).
Deuxième ~éthode :
________________
On chauffe pendant 8 heures à 110 c une solution de 11,2 g ~0,0678
mole) de bromo-2 thiadiazole - 1,3,4 et 2g,8 g (0,136 molei de pipronyl -1
pipérazine (cf. brevet français n 1.312.427) dans 400 ml de diméthylformamide
21 anhydre. On évapore ensuite le solvant sous pression r~duite et reprend le
résidu fiuileux dans 200 ml de benzène et 400 ml d'eau. Après séparation de la
couche organique, celle-ci est concentrée sous pression réduite. On obtient un
résidu cristallin qui recristallis~ dans 60 ml d'éthanol donne 9,9 g de cris-
taux de pipéronyl-l (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 plpérazine, fondant à 112-
~14~ C.
Troisième méthode: -
Une solution de 15 g (0,1 mole) de ~éthylënedioxy - 3,4 benzaldéhyde et
24,3 g (0,1 mole) de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine dans 150 ml
d'acétate d'éthyle est hydrogénée sous une pression d'hydrogène de 5 ~ ~ atmos-
phères, enprésence de 2 ~ 5 g de charbon palladié contenant 10 /0 de palladium,.
.
, -- . . . - . - :
., .
968
une température de 50 C.
Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on ~iltre le
catalyseur et évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 27 g d'un résidu cristallin qui, recristallis~ dans 150 ml
d'éthanol donne 17 g de pipéronyl - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipéra~
-zine, fondant à 112C C.
EXE~P~ 2 à 19
Les dérivés suivants, ont été préparés selon les procédés décrits dans
l'exemple 1 :
lo 2. (naphtyl-2 méthyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipéraæine, P.F. llo-
112 C (éthanol), à partir de :
- bromométhyl - 2 naphtal~ne et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou
- (naphtyl - 2 méthyl) - 1 pipérazine et bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou
- ~- naphtaldéhyde et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
3. téthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine,
P.F. 116 - 117 C ~éthanol) à partir de :
- chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle icf brevet français n 1.311.316) et
(thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou
- (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine (cf brevet fran~ais n 1.311.316)
et bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou
- athylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde (cf. Tomita, chem. A~stracts 51, 14 728
(1957) et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
4. (coumarannyl - 5 méthyl) - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2)~- 4 pipéraæine,
P.F. 103 - 104 C (éthanol), à partir de :
- chlorure de coumarannyl - 5 méthyle (cf. Baddeley et coll. Soc. (1956) 2458)
et(th~adiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine, ou
- (coumarannyl - 5 méthyl) - 1 pipérazine (préparée selon la méthode de Steward
et coil. Org. Chem. 13, 134 (1948~ et bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou
- - coumarannaldéhyde - 5 (préparée selon Baddeley et coll. Soc. (1956) 2458j.
et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
5. (coumarannyl - 5 méthyl) - 1 (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2)
- 4 pipérazine, P.F. 116 - 118 C (éthanol), à partir de :
- chlorure de coumarannyl - 5 méthyle et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2)
- 1 pipérazine, ou
- (couramarannyl - 5 méthyl) - 1 pipérazine et méthyl - 5 bromo - 2 thiadiazole
` - 1,3,4, ou
- coumarannaldéhyde - 5 et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipéra-
zine.
.
.
~00968
6. (benzo ~b~ thi~nyl - 5 méthyl) - l (methyl 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2
- 4 pipérazine, P.F. 134 - 136 C (éthanol), à partir de :
- bromure de benzo ~b~ thiényl - S méthyle (cf. Y. ~atsuki ~t coll. Chem. Abs~
tracts 65, 15301 (1966)) et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipéra-
zine, ou
-(benzo [b~ thiényl - 5 méthyl) - 1 pipérazine (préparée selon la méthode de
Steward et coll. J. Org. Chem. 13, 134 (1948)) et methyl - 5 bromo - 2 thiadia-
zole - 1,3,4, ou
- benzo ~b) thiénylaldéhyde - 5 (cf. brevet suisse n 442.353) et (méthyl - 5
lo thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine
7. pipéronyl - 1 (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipérazine, P.F.
88-90 C (purifiée par chromatographie en phase liquide), à partir de :
- - chlorure de pipéronyle et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipéra-
zine, ou
- pipéronyl - 1 pip~razine et m~thyl - 5 bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4, ou
- méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2)
- 1 pip~razine.
8 (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - l (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2)
- 4 piperazine, P.F. 110 - 111 C (purifiée par chromatographie en phase liqui-
de), à partir de :
- chlorure d'éthyl~nedio~y - 3,4 benzyle et de (méthyl - 5 tniadiazol - 1,3,4
yl - 2) - 1 pipérazine, ou
- (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et m~thyl - 5 br~mo - 2 thiadia-
zole - 1,3,4, ou
~5 - éthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 5 thiadiazol - 1,3,4 yl - 2j - l pipérazine.
9 (triméthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (thiadiaz~l - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipé-
razine, P.F. 104-107 C. (acétonitrile/éther de pétrole), à partir de :
- chlorure de triméthylènedioxy - 3,4 benzyle et de (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2)
.
- 30 - l pipérazine, ou
i, - (triméthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et bromo - 2 thiadiazole -
~ 1,3,4, ou
;,` - triméthylènedioxy - 3,4 benzald~hyde et ~thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipé-
~` razine.
.,
10. ~benzo rbl furannyl - 5 méthyl) - l (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 4 pipé-
razine~ P.F. 98-99 C (purifiée par chromatographie en phase liquide)j à par-
`~ tir de :
- chlorure de benz~ Cb7 furannyl - 5 méthyle (cf. A. Areschka et coll. Chim.
,
.~ ' ~' ' - . .
.
9~;8
, ~
Therap. 7, 337, (L972)) et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine ou
- (benzo Cb] furannyl - 5 méthyl) - 1 pipérazine (préparée selon la methode de
Steward et coll. J. Org. Chem. 13, 134 (19~L8)) et bromo - 2 thiadiazole - 1,3,4,
ou
- benzo Lb~ furannyl - 5 aldéhyde (cf. Glodenberg et coll Chim. Therap. 1, 221,(1966) et (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2) - 1 pipérazine.
11. pipéronyl - 1 (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 4 pipéraæine, à partir de :
- chlorure de pipéronyle et (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipérazine, ou
- pipéronyl - 1 pipérazine et bromo - 3 tr:iazol - 1,2,4 ~cf. Manchot et Noll,
Lieb. Ann. 343, 9 (1905), ou
- méthyl~nedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipérazine.
12. ~éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (triazol - 1,2;4 yl - 3) - 4 pipérazine,
à partir de :
- chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle et (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipé-
razine, ou- (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et bromo - 3 triazole - 1,2,4,ou
- éthylènedioXy - 3,4 benzaldéhyde et (triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipérazine.
13. pipéronyl - 1 (méthyl - 3 oxadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4 pipérazine, P.~.
225 - 227 C (méthanol), à partir de :
- chlorure de pipéronyle et (méthyl - 3 oxadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipéra-
zine, ou
- pipéronyl - 1 pipérazine et méthyl - 3 chloro - 5 oxadiazole - 1,2,4 ~cf. C.
Mousseboy et Eloy, Helv. 47 838 (1964)), ou
- méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 3 oxadiazol - 1,2,4 yl - 5)
- 1 pipérazine.
14. (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (méthyl - 3 oxadiazoi - 1,2,4 yl - 5)
- 4 pipérazine~ P.F. 101 - 102 C, à partir de :
- chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle et (méthyl - 3 oxadia201 - 1,2,4 yl
- - 5) - 1 pipérazine, ou
- (éthyIènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et méthyl - 3 chloro - 5 oxadia-
zole - lj2,4, ~u
- éthylènedioxy - 3,4 benza-ldéhyde et (méthyl - 3, oxadiazol - 1,2,4 yl - 5)
- 1 pipérazine.
15. pipéronyl - 1 (tniadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4 pipérazine, P.F. 74 C (étha-
nol), à partir de
- chlQrure de pipéronyla et (thiadiazol 1,2,4 yl - 5) - 1 pipérazine, ou
- piperonyl - 1 pipérazine et bro~o - 5 thiadiazole - 1,2,4 (cf. J. Goerdele~
-
.. . . .
.
llavs6s
-- --
et coll. Ber. 90 182 (1957)), ou- méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipérazi-
ne.
16. pip~ronyl - 1 (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4 pip~razine, P.F.
llO -111 C (acétonitrile), à partir de :
- chlorure de pipéronyle et de (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipé-
razine, ou
- pipéronyl - 1 pipérazine et chloro - 5 méthyl - 3 thiadiazole - 1,2,4 ou
-méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5)
- 1 pipérazine.
17. (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (methyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4- pipérazine, P.F. 75 - 76 C (acétonitrile) à partir de
- chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle et de (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl- 5) - l piperazine, ou
- (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et chloro - 5 méthyl - 3 thiadia-
zole - 1,2,4, ou
- éthyl~nedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (méthyl - 3 thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) -
1 pipérazine.
18 (éthylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 (thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 4 pipérazine,P.F. 146 - 148 C (éthanol), à partir de -
-chlorure d'éthylènedioxy - 3,4 benzyle et (thiadiazol - 1,2,4 yl - 5) - 1 pipé-razine, ou
- (ethylènedioxy - 3,4 benzyl) - 1 pipérazine et bromo - 5 thiadiazole - 1,2,4,
,: o~
- éthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (thiadiazol - 1,2,4 yl - S) - 1 pipérazi-
ne.
19. pipéronyl - 1 (méthyl - 4 triazol - 1,2,4 yl - 3) - 4 pipérazine, P.F. 146
- 148 C (acétonitrile), à partir de :
~, - chlorure de pipéronyle et de (méthyl - 4 triazol - 1,2,4 yl - 3) - 1 pipéra-
I`
zine, ou
- pipéronyl - 1 pipérazine et méthyl - 4 bromo - 3 triazole - 1,2,4 (cf. G.
Barlin, Soç. (B) 1967 p. 641.), ou
; - méthylènedioxy - 3,4 benzaldéhyde et (m~thyl - 4 triazol - 1,2,4 yl - 3-)
``~ - l pipérazine.
Les exemples suivants illu~trent les compositions phar-
~; maceutiques contenant comme substance active, un dérivé de formule générale I.
EXEMPLE 20
, Formule pour une a~poule injectable dosée à 5 mg de principe actif :
~éthanesulfonate d'(éthyl~nedioxy - 3,4 benzyl)_-_l (thiadiazol_- 1,3,4 yl-2)
'''':'
i.. .
-- - - -- - - - -
68
10'
.. .. _ . . . _ . .. ... . . . ............................ ......... ..... ... .
- 4 pipérazine .. .,................................................. ~. 0,0065 g
Mannitol ........ ,.. ,,.,,.,,.. ,,.......... ,.................... ,.... ,, 0,050 g
Eau distillée pour préparation injectable q,s.p. .... ,.... 2 ml
.
: EXEMPLE 21 :
une
Formule pour/ampoule iniectable dosee à 5 mg de principe actif :
Bis méthanesulfonate de (benzo Ebl furannyl - 5 méthyl) - 1
(thiadiazol - 1~3J4 yl - 2) - 4 pipérazine ............... ....0,0082 g
: Mannitol ................................................. ....0,050 g
Eau distillée pour préparation injectable q.s.p. ......... ....2 ml
lo EXEMPLE 22 :
Formule pour une gélule dosée à 50 mg de principe actif :
Méthanesulfonate de pip~ronyl - 1 (thiadiazol - 1,3,4 yl - 2)
- 4 pipérazine ,.,,..... ,.,....................... ,................. ....0,066 g
. Cellulose microcristalline ................................ ....0,082 g
~15. Carboxyméthylamidon ...................................... ....0,006 g
; j Silice collo~dale ......................................... ....0,0005 g
: Talc ...... ,.................................. 0,0055 g
r
~ ' " '
.. .
` I
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