Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés
du pipéridyl indole et leurs sels d'addition avec les acides
minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, lesdits
dérivés répondant à la formule générale I :
r~
dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de
brome lorsque Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou
forment ensemble une double liaison ou, X représente un atome
d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de
carbone lorsque Y et Z forment ensemble une double liaison.
L'invention vise également un procédé de pr~paration de ces
nouveaux produits.
Dans la formule I et dans ce qui suit, le substituant
X peut être, par exemple, en position 4, 5 ou en position 6
de l'indole, le radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de
carbone désigne, par exemple, un radical-méthoxy, éthoxy ou
propoxy.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou
organiques pharmaceutiquement acceptables peuvent être, par
exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhy-
drique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique,
acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique,
tartrique, citr:ique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane-
sulfoniques, te:Ls que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoni-
ques, tels que :L'acide benz~ne sulfonique.
Parmi les nouveaux dérivés du pipéridyl-indole selon
1'invention, on peut citer notamment ceux répondant à la formule
générale I ci-dessus J ainsi que leurs sels d'addition a ~ ~les
~ 1 ~ r
716
acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables,
formule I dans laquelle X représente un atome de chlore, lorsque
Y et Z représentent un atome d'hydrogène, ou forment ensemble
une double liaison, ou X représente un atome d'hydrogène ou un
radical méthoxy, lorsque Y et Z forment ensemble une double
liaison.
Parmi ces derniers dérivés, on retient plus particu-
lièrement les dérivés du pipéridyl-indole répondant ~ la formule
générale I, ainsi qu~ leurs sels diaddition avec les acides
minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, f~rmule I
dans laquelle X représente un atome de chlore et Y et Z représen-
tent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison
Parmi les produits préférés de l'invention, on retient
tout particulièrement les p.roduits décrits dans les exemples.
- Selon l'invention, les dérivés du pipéridyl-indole de
formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que
définis précédemment, sont obtenus par un p~océdé caractérisé en
ce que :
a) pour préparer les dérivés de formule I dans laquelle X repré-
sente un atome de fluor, de chlore ou de brome et Y et Z repré-
sentent un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels, on fait réagir
un produit de formule II :
X ~ (II)
I
H
dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de
brome, avec la pyridine et le chlorure d'acétyle, pour obtenir
un produit de formule III : /===\
X = ~-CO-CH
H ( III )
,.. .
6~66
_ ,
dans laquelle X a la signification d~j~ indiquae, réduit ledit
produit de formule III pour obtenir un produit de formule IV :
~ ~ N-co-cH3
dans laquelle X a la signification déj~ indiquée, puis saponifie :
ce dernier et obtient un produit de formule I dans laquelle
X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et Y et
Z représentent un atome d'hydrogène, que l'on isole et, le cas
échéant, traite par un acide pour en former le sel,
b) pour préparer les dérivés de formule I dans laquelle X repré-
sente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à
3 atomes de carbone ou un atome de fluor, de chlore ou de brome,
et Y et Z forment ensemble une double liaison, ainsi que leurs
sels, on fait réagir un produit de formule II': -~
X~ 11 11 '
~ N ~ (II') :~
H
dans laquelle X représente un atome dlhydrogène, un radical
alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de
fluor, de chlore ou de brome avec le chlorhydrate de 4-pipéridone
dans l'acide acétique en pr~sence ou non d'un acide fort, pour
obtenir le sel correspondant d'un produit de formule I dans la-
quelle X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy :
renfermant de 1 ~ 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, de ~ :
chlore ou de brome, Y et Z forment ensemble une double liaison,
que l'on isole sous forme de sel, ou sous forme de base corres-
pondante après traitement par un agent basique et, le cas échéant,
salifie cette dernière.
-- 3 --
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, le procédP de préparation ci-dessus décrit est
caractérisé en ce que :
a) La réduction du produit de formule III est effectuée
au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que
1'oxyde de platine ou l'hydroxyde de palladium.
b) La saponification du produit de formule IV est
effectuée au moyen de l'hydroxyde de potassium, au sein d'un
alcanol tel que le propanol, au reflux du mélange réactionnel.
c) l'aclde fort en présence duquel on fait réagir le
produit de formule III avec le chlorhydrate de 4-pipéridone est
constitué par un acide tel que l'acide phosphorique et la réac-
tion est effectuee à une température comprise entre la tempé-
rature ambiante et la temperature d'ébullition du mélange
réactionnel.
Les dérivés de formule I présentent un caractère
basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition
de ces dérivés en faisant réagir en proportions sensiblement
stoechiométriques un acide minéral ou organique avec lesdits
dérivés.
Les produits selon la présente invention possèdent
de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont
doués notamment de remarquables propriétés antidépressives,
antiparkinsoniennes et anti-émétiques.
Ces propriétés sont illutrées plus loin dans la
partie expérimentale.
Ces propriét~s justifient l'utilisation dc~ nouveaux
dérivés du pipéridyl-indole de formule I et de leurs sels
d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à
titre de médic~ents.
Parmi ces médicaments on retient notamment ceux qui
sont constitués par les nouveaux dérivés du pipéridyl-indole
6~6
répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome de
chlore, lorsque Y et Z représentent un atome d'hydrogene, ou
forment ensemble une double liaison ou X représente un atome
d'hydrogène ou un radical méthoxy lorsque Y et Z forment ensemble
une double liaison, ainsi que le~ sels d'addition avec les acides
pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement
ceux répondant à la formule I, dans laquelle X représente un
atome de chlore et Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou
forment ensemble une double liaison ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments préférés, on retient tout
particulièrement ceux qui sont constitués par les produits
décrits dans les exemples.
Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi
dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du
comportement, des troubles caractériels, dans le traitement des
états akinétiques et dyskinétiques ainsi que dans le traitement
des vomissements et naussées de toutes origines.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé,
le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple,
de 5 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Les nouveaux dérivés du pipéridyl-indole de formule I,
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-
ment acceptables peuvent etre employés pour préparer des composi-
tions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif,
l'un au moins desdits dérivés ou l'un au moins desdi~s sels.
Ainsi, ~ titre de médicaments, les dérivés répondant
à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharma-
ceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des
compositions pharmaceutiques destinées à la voie diyestive ou
parentérale.
-- 5 --
;,
~L¢;I 36~
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par
exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes
pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme
par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules,
les capsules, les granulés, les suppositoires, l~s préparations
injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorposés à des
excipients habituellement employés dans ces compositions pharma-
ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les
véhicules auqueux ou non , les corps gras d'origine animale ou
végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou émilsifiants, les conservateurs.
~ e procédé de l'invention permet d'obtenir, ~ titre de
produits industriels nouveaux utiles notamment pour la prépara-
tion de dérivés répondant à la formule générale I, les produits
suivants : .
- les produits de formule :
~-CO--CH3 I I I
dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou
de brome.
- les produits cle formule :
X {~N--CO--CH3 IV
N
H
-- 6 -- :
.. , , ,... : , ` . `.. ~. .,. : . ` ` : :. `
:: ` :: .: :: `: .: .. ` . . `
67~i
dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de
brome.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif des
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
; Exemple 1 : chlorhYdrate du_5-chlor ~ .
Stade A : 3~ acétyl 1 4-dihydro 4-~ridyl)5-chloro lH-indole.
_______ _________ ___L_____ ______ ___ _____________________
A 120 cm3 de dioxanne et 11,2 cm3 de chlorure d'acétyle,
refroidis par un bain d'eau glacée, on ajoute 27 cm3 de pyridine
redistillée en maintenant la température intérieure entre 8 et
15C.
On ajoute à la suspension ainsi obtenue 22 g de 5-chloro
lH-indole dans 120 cm3 de dioxanne en maintenant la température
entre 10 et 15~C puis on agite 7 heures à température ambiante
et à l'abri de la lumière.
On verse la suspension obtenue dans 500 cm3 d'eau,
agite 5 minutes et ajoute de nouveau 500 cm3 d'eau.
On filtre, empâte avec 40 cm3 d'acétonitrile, filtre,
rince à l'acétonitrile et une fois à l'éther.
On obtient 13,5 g de 3-(1-acétyl 1,4-dihydro 4-pyridyl~
5-chloro lH-indole sous forme d'un solide de couleur jaune pâle .
(F = 202C).
Analyse C15H13Cl N20 = 272,747.
Calculé : C % 66,06 ~I % 4,80 Cl % 13,0 N % 10,27
Trouvé - 66,0 4,9 13,1 10,4
Stade B 3-(1-acetyl 4-~i~éridyl)5-chloro lH_indole
Dans 4~0 cm3 d'éthanol, on introduit 8,49 g de
3-(1-acétyl 1,4--dihydro 4-pyridyl)5 chloro lH-indole et 850 mg
d'oxyde de platine et absorbe l'hydrog~ne jusqu'à saturation,
filtre, rince ~ l'é~thanol, évapore ~ sec.
On obtient 9 g de produit brut que l'on reprend par
10 cm3 d'acétonitrile. Ap~ès 20 minutes d'agitation ~ tempéra-
ture ambiante, on filtre et rince ~ l'acétonitrile. On obtient
.. , ~
. . ~ - ,. , . ,- '.; .
76
6,99 g de 3~ acétyl 4-pipéridyl)5~chloro lH-indole que l'on
purifie par recristallisation dans l'~thanolO
Après séchage on recueille 4,78 g de 3-~1-acétyl
4-pipéridyl)5-chloro lH-indole sous forme d'un solide incolore
fondant ~ 201C.
15 17 1 ~2 276,779
Calculé : C % 65,1 H % 6,19 C`l % 12,81 N % 10,12
Trouvé : 65,2 6,3 12,6 10,1.
Stade C : 5-chloro 3-(4-~i~éridyl) lH-indole et son chlorhydrate
_______ ______________ _ ____ __________________________ _____
On introduit 6,02 g de 3-(1-acétyl 4-pipéridyl)5-
chloro lH-indole et 6 g dlhydroxyde de potassium dans 50 cm3 de
propanol.
On porte et maintient au reflux pendant 4 heures.
Après refroidissement, on verse la solution obtenue dans 500 cm3
d'eau glacée, agite 45 minutes à température ambiante, filtre,
rince ~ l'eau et sèche ~ous vide ~ 50C. On obtient 5,02 g de
5-chloro 3-(4-pipéridyl)lH-indole. (F = 208C)o
Pr-é~aration du chLorhydrate.
; On met en suspension dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle
5,5 g de 5-chloro 3-[4-pipéridyl)lH-indole préparés comme
indiqué ci-dessus. On glace, agite et ajoute 10 cm3 d'acétate
d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique. On agite 15 minutes
au baln de glace,filtre, rince à l'acétate d'éthyle puis à
l'éther. On obtient 5,89 ~ de chlorhydrate brut que llon
purifie par recristallisation dans l'éthano1.On rince à l'éthanol,
à l'éther et sèche sous vide à température ambiante.
On recueille 2,~6 g de chlorhydrate du 5-chloro
3-(4-pipéridyl):LH-indole sous forme d'un solide incolore
(F = 260-262C).
alyse : C13H15C12N2 271,L98
Calculé : C % 57,57 H % 5,95 Cl % 26,15 ~ % 10,33
Trouvé : 57,3 6,0 25,8 10,2
- 8 -
. . . . . .. .. .... . .
'76
Exemple 2 : succinate neu re de 3-~1~2,3,6-tétrahYdro 4-~yridyl~
lH-indole.
On dissout 10 g d'indole dans 200 cm3 d'acide acétique,
chauffe à 95-100C SOU9 agitation et atmosph~re d'azote. On
ajoute 50 cm3 d'acide phosphori~ue aqueux N et 39,3 g de chlor-
hydrate de 4-pip~idone monohydratée.On chauffe ~ 100C pendant
une heure, laisse refroidir, verse sur de la glace additionnée
de 350 cm3 d'ammoniaque concentrée et extrait ~ l'acétate
d'éthyl~. On lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur sulfate de
magnésium et évapore à sec. On obtient 14,7 g de produit brut
que l'on empate sous azote avec 75 cm3 de méthanol. On filtre
sous vide, rince au méthanol et ~ l'éther. On obtient 1,42 g
de 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl)lH-indoIe (F = 185-186C).
On évapore les liqueurs mères et purifie par chromato-
graphie sur silice le produit brut obtenu en éluant au mélange
chloroforme-méthanol-triéthylamine (6-3-1). On recueille 4,55 g
de produit de Rf égal ~ 0,15 que l'on empâte dans l'éther.
On obtient finalement 4,295 g de 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-
pyridyl)lH-indole soit au total avec le premier jet 5,715 g. On
purifie le produit obtenu par recristallisation dans l'isopropanol
et obtient 3,56 g de 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl)lH-indole
(F = 190-191C).
Pré~earation du succinate neutre.
On dissout 3,8 g de 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl)
lH-indole dans 200 cm3 de méthanol et ajoute 2,26 g d'acide
succinique. On recueille le succinate et le redissout au reflux
dans le méthanol. On filtre ~ chaud, concentre et laisse
cristalliser. ~près avoir effectué une seconde purification
dans les mêmes conditions, on recueille 2,65 g de succinate
neutre de 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl)lH-indole
(F = 238-240C).
- AnalYse : C30H34N4O4 = 514,60
_ 9 _
: . - - . . .:: . . .
7~
Calculé : C % 70,02 H % 6,66 N % 10,89
Trouvé : 69,7 6,6 10,9
Exemple 3 : succinateneutre de 5-méthoxy 3~1,2,3L6-tétrahydro
4-pyridYl)lH-indole.
On dissout à 100C 12,6, g de 5-méthoxy lH-indole dans
240 cm3 d'acide acétique, ajoute 44 g de chlorhydrate de 4-pipéri-
done monohydratée et maintient le chauffage 30 minutes à 100C.
Après refroidissement,,on verse sur de l'eau glacée addi-
tionnée de 400 cm3 d'ammoniaque concentrée, extrait ~ l'acétate
dléthylle et lave la phase organique à l'eau salée. On sèche sur
sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 20 g de produit
brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant
au mélange chloroforme méthanol triéthylamine (7-2-1)
On obtient 5,26 g de 5-méthoxy 3-(1,2,3,6-tétrahydro
4-pyridyl) lH-indole sous forme d'une résine.
Préparation du succinate_ neutreD
On dissout 5,26 g de 5-méthoxy 3-(1,2,3,6-tétrahydro
4-~yridyl) lH-indole dans 100 cm3 de méthanol, ajoute 1,22 g
d'acide succinique dissous dans 10 cm3 de méthanol, laisse cris- r
talliser, filtre, rince au méthanol puiS à l'éthanol.
On recueille 4,4 g de succinate neutre de 5-méthoxy
3-(1,2,3,6-tétrahydro`4-pyrid~yl~lH-indole sous forme de cristaux
(F = 255-258C).
Analvse C32H38N46 = 574,683
Calculé : C % 66,88 H % 6,66 N % 9,74
Trouvé : 66,6 6,8 9,6
Exemple 4 : succinate neutre de 5-chloro 3-(1!2,3,6-tétrahydro
4-pyridyl~lH-indole.
On dissout 9,05 g de 5-chloro lH-indole dans 180 cm3
d'acide acétique, chauffe à 90C environ et introduit 47,5 g de
chlorhydrate de 4~pipéridone monohydratée. On maintient le
chauffage à 90-100C pendant une heure, laisse refroidir puis
verse sur de l'eau glacée additionnée de 300 cm3 d'ammoniaque
-- 10
. .: : :: : , ,,: ' :: , . : ~ :
:. .: ,
676
concentrée. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, à
1'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore ~ sec.
On obtient 12,816 g de produit brut que l'on reprend avec le
mélange chloroforme méthanol triethylamine (6-3-1). On filtre
sous vide, recueille le filtrat et chromatographie ce dernier
sur silice en éluant au mélange chloroforme méthanol triéthyl-
amine (6-3-1).
Après évaporation de l'eluant, on obtienk 5,973 g
de 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl)lH-indole sous forme
d'une résine jaune.
Pre~aration du succinate neutre.
On dissout 5,973 g de 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydro
4-pyridyl)lH-indole dans 50 cm3 de méthanol, ajoute 3 g d'acide
succinique, laisse cristalliser et glace pendant 30 minutes.
On filtre sous vide, rince au méthanol, sèche et obtient 5,466 g
de succinate neutre de 5-chloro 3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl~
lH-indole sous forme de cristaux jaunes (F = 253-254C)o
Analyse : C30H32C12N41
Calculé : C % 61,75 H % 5,52 Cl % 12,15 N % 9,60
Trouvé : 61,5 5,6 12,2 9,4
Exemple 5 : Succinate neutre de 4-méthoxy 3-(1,2,3,6,-tétrahydro
4-pyridyl) lH-indole
En opérant comme à l'exemple`3, mais au départ du
4-méthoxy lH-indole, on obtient le succinate neutre de 4-méthoxy
3-(1,2,3,6-tétrahydro 4-pyridyl~ lH-indole, sous forme de
cristaux (F = 160C, puis 194 - 196~C).
Exemple 6 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- Chlorhydrate du 5-chloro 3~(4-pipéridyl)lH-indole.............. .25 mg.
- Excipient q.s., pour un comprimé terminé à .. ~.......... 200 mg.
Exemple 7 :
On a préparé un soluté injectable répondant ~ la
- 11 - '
: . ~ .. . . .
6'7~i
formule :
- Succinate neutre de S-méthoxy 3-(1,2,3,6-tétrahydro
4-pyridyl) lH-indole .................................. 25 mg
- Excipient aqueux stérile q.s.p. ~ 2 ml.
Etude_eharmacoloqique
1) Test de potentialisation_des stéré~ pies à l'amphétamine :
Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles
de 150 ~ 180 g. Chaque animal est placé individuellement dans
une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quelques débris
10de frisure de bois.
Un délai d'une heure est observé entre l'administration
du composé étudié et l'injection de 5 mg/kg de sulfate de
dexamphétamine.
Le comportement des animaux est noté ensuite toutes
les 1/2 heures pendant 5 heures avec la cotation préconisée par s
HALLIWELL et Coll. (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330-350).
L'animal est endormi (0), il est éveillé mais immobile
(1), il tourne dans la cage (2), il en renifle le couvercle (3),
il en lèche les parois (4), il touche les copeaux ou les
20barreaux de la cage avec les dents (5), il mord les copeaux ou
les barreaux de la cage (6).
L'intensité des stéréotypies est exprimée sous la
forme d'un score compris entre 0 et 30 correspondant ~ la somme
des valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot à chaque temps. La
somme des scores relevés en 5 heures est calculée.
Les composés sont administrés par voie intrap~ritonéale.
La dose des composés qui augmente d'environ 100 % la
somme des scores en 5 heures est de 10 mg/kg pour les composés ;~
des exemples 1 et 2 et de 3 mg/kg pour le composé de l'exemple 3.
2) Test d'anta~onisme_vis-~-vis_de la catalepsie à la ~rochlor-
pemazine :
- Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles
- 12 -
:: ... ... .. .
..
67~
de 100 g environ.
Le composé étudi~ est administré par voie intrapéri-
tonéale simultanément avec une dose de 15 mg/kg de prochlor-
pemazine par voie intrapéritonéale.
La catalepsie est appréciée toutes les heures pendant
7 heures suivant le test de croisement des pattes homolatérales
(BOISSIER, SIMON, Therapie, 1963, 18 , 1257-1277) avec la
cotation suivante :
L'animal refuse le croisement des pattes antérieures i
10 - avec les pattes postérieures homolatérales (O), il accepte le
croisement recherché seulement d'un côté (0,5~, il accepte le
croisement des deux côtés (1).
Les composés des exemples 1 et 3 s'opposent à la
catalepsie induite par la prochlorpemazine ~ une dose inférieure
à 20 mg/kg.~
Le composé de llexemple 2 s'oppose ~ la catalepsie
induite par la prochlorpemazine ~ une dose inférieure ~ 10 mg/kg.
3) Activité antiémétique :
L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués
par 1'apomorphine est étudié chez le chien (CHEM et ENSOR J.
Pharmac. exp. Therap. 1959, 93, 245-250~.
Le nombre de vomissements provoqués par une injection
sous-cutanée de O,1 mgjkg de chlorhydrate d'apomorphine est
déterminé sur chaque animal 8 jours avant l'essai.
Le composé étudié, mis en solution aqueuse, est
administré par voie sous-cutanée à des doses variables une
demi-heure avant le chlorhydrate d'apomorphine.
Le composé de l'exemple 1 antagonise les vomissements
provoqués pax 1'apomorphine à partir de 2 mg/kg, le composé de
1'exemple 2 à partir de 5 mg/kg et le composé de 1'exemple 3 -~
à une dose inférieure à 1 mg/kg.
- 13 -
. , , , , . ., , I , , ,
... .
3~i76
4) Etude de la toxicité aique:
La toxicité a1gue est déterminée sur des lots de dix
souris pesant 20 g environ auxqueLles on administre par voie
intrapéritonéale des doses croissantes du composé ~tudié.
La mortalité est relevée 48 heures après l'administra-
tion du composé.
Les doses létales 50 (DL50) approchées des composés
des exemples 1 et 2 sont égales à 150 mg/kg. La DL50 approchée
du composé de l'exemple 3 est égale à 120 mg/kg.
- 14 -
.. . . .. . ... . ..
