Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~ ~L 33 ~ ~3 3
La presente invention a pour objet un nouveau proc~de
d'obtention de derives du thiochromanne.
Elle a plus precisement pour objet l'obtention de
derives thiochromanniques repondant à la formule gen~rale I:
A ~ Rl I
O - C~12 C~IOH - CH2 NH R2
dans laquelle A est de l'hydrogene ou un atome
d'halogene,
Rl est un hydrogene ou un radical alcoyle inferieur
ayant de 1 a 5 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiee,
et R2 est un radical alcoyle inferieur ayant de 1 à 7
atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 a 6
atomes de carbone,
ainsi que les sels de ces composes avec un acide mineral ou
organique, de prefêrence un acide mineral ou organique thera-
peutiquement compatible.
Cette classe de composes a deja ete decrite dans le
brevet français 2,092,004. Ce brevet d~crit aussi l'obtention .
des composes de formule gênerale I a partir d'un hydroxy thio-
chromanne de formule generale II selon un proc~de qui consiste
a faire reagir l'hydroxy thiochromanne de formule generale lI:
A ~ ~1
OH
dans laquelle les substituants A et Rl sont definis
comme precedemment,
avec le l-chloro 2,3-epoxy propane, et a faire reagir le 2,3-
epoxy propoxy thiochromanne resultant de formule generale III:
~ 36133
A~--R~ III
~0/
dans laquelle la definition des substituants demeure
inchangee,
avec une amine primaire de formule generale IV:
R2 NH2 IV
dans laquelle R2 est defini comme prêcedemment,
pour obtenir un compose de formule generale I. ~ :
Le nouveau procede selon l'invention est caracterise
en ce que l'on fait reagir un hydroxy thiochromanne de formule
genêrale II:
A ~ - R
'
avec une halohydrine du glycerol en milieu fortement basique
pour former le derive hydroxy propyl~ de formule generale V: ;
A~[3R~ V
O C H 2 2 -`
dans laquelle les substituants A et Rl ont les signi- .
fications fournies anterieurement, -~
que l'on fait reagir avec une amine de formule generale IV:
R2 NH2 IV
dans laquelle R2 represente un radical alcoyle inf~-
rieur ou un radical cycloalcoyle inferieur,
en prêsence d'un halogênure d'amino phosphonium de formule ~
gênerale VI: ~.
- 2 -
~ ~'33683
\ /
LC6l15 P ~ ~ ~ Vl
dans laquelle R'l et R'2, identiques ou differents, -
representent un radical alcoyle inferieur ou un radical
phenyle,
et X est un anion d~rive d'un halogene,
pour former un compose de formule generale I, que l'on peut le
cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou orga-
nique.
La cha~ne hydroxy propoxylee comporte un atome de
carbone asymetrique et il est possible d'effectuer le dedouble-
ment de la molecule par salification a l'aide d'un acide opti-
quement actif comme l'acide d-tartrique, l'acide di-o.toluyl
tartrique ou l'acide d-camphosulfonique ou bien encore par
esterification a l'aide d'un acide optiquement actif comme
l'acide camphanique.
Le present procede trouve son interêt dans le fait
que le procede anterieurement decrit, mettait en oeuvre un
exces considerable d'amine de formule generale IV, necessitait
pour chaque etape un temps de reaction prolong~ et qu'en outre,
chaque fois qu'il etait envisage d'obtenir un compose sous
forme optiquement active, il ~tait requis d'avoir recours a une
etape supplementaire de dedoublement.
Le present procede par sa simplicite et par sa commo-
dit~ d'execution evite chacun de ces inconvenients.
Un autre avantage du proced~, objet de la presente
invention, reside dans le fait qu'en employant l'amine de
formule gen~rale IV en quantite limitee, il est possible
.
33
d'effectuer une amination selective qui porte sur la fonction
alcool primaire sans toucher a la fonction alcool secondaire ou
sans attaquer les deux fonctions alcools simultanement.
En outre, il est possible de mettre en jeu une amine
primaire de formule generale IV dejà sous forme optiquement
active, ce qui conduit a un compose de Formule generale I sous
forme optiquement active.
Il est possible de citer les amines suivantes opti
quement actives qui conviennent pour cette reaction: la see
butylamine optiquement active, la (N-ethyl pyrrolidinyl-2)
methylamine, la 2-methyl cyclopropylamine, le 3,3-dimethyl 2-
aminobutane, le 2-amino 3-methyl hexane, la d-camphylamine
etc..
Le procede selon l'invention peut encore être defini
par les modes d'execution suivants, actuellement preferes:
1) la reaction entre l'hydroxy thiochromanne de
formule generale II et le l-halo 2,3-dihydroxy propane9 est
effectuee en presence d'un agent fortement basique comme un
hydroxyde de metal alcalin, par exemplP la soude ou la potasse,
l'amidure de sodium ou l'hydrure de sodium.
2) la reaction entre l'hydroxy thiochromanne et le
l-halo 2,3-dihydroxy propane est effectuee dans un solvant
inerte ou dans un solvant polaire comme par exemple~ le di-
methyl formamide, le dimethyl acetamide, le dimethyl sulphoxyde
ou l'acetonitrile. Le solvant inerte peut être l'acetone,
l'êthanol ou le butanol.
3) la reaction entre l'hydroxy thiochromanne et le
l-halo 2,3-dihydroxy propane est effectuee par chauffage ~ une
temperature comprise entre 50 et 150, mais de preference entre
75 et 125C.
4) le sel de phosphonium de formule generale VI est
.:.~ . .... . . .... .
~3~33-
de preference un halogenure de N-methyl N-phenylamino triphenyl
phosphonium et par exemple l'iodure de N-methyl N-phenylamino
phosphonium.
5~ la reaction d'amination est effectu~e dans un
solvant inerte mais de preference dans un solvant polaire. Les
solvants utilisables sont par exemple un hydrocarbure aroma-
tique comme le benzene ou le tolu~ne, un solvant polaire comme
le dimethyl formamide, le dimethyl sulfoxyde ou l'hexamethyl
phosphorotriamide.
6) la salification des composes de formule generale
I est effectuee par addition d'un acide mineral ou organique
tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sul~urique, l'acide
nitrique, l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide
butyrique, l'acide salicylique, l'acide thiazol carboxylique,
l'acide pyrrolidone carboxylique ou l'acide isethionique.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs
sels d'addition sont connus pour leurs proprietes pharmacologi-
ques interessantes. Ce sont des agents ~-bloqueurs puissants.
Ils trouvent leur utilisation en therapeutique humaine ou
animale dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, de
l'hypertension et de certains etats psychotiques.
A ces fins, ils sont utilis~s sous forme de composi-
tions pharmaceutiques en association avec un excipient ou vehi-
cule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable conve-
nant pour l'administration par voie buccale, parenterale ou
rectale.
Les hydroxythiochromannes de formule generale II qui
sont utilises comme composes de depart peuvent être obtenus
selon le procedë decrit dans le brevet français 2,042,374.
Les halogenures d'amino phosphonium de formule gene-
rale VI sont decrits dans la litterature notamment par Tanigawa
- 5 -
., . ~ . . ,- . . . ~ , . ~ . .
3683
(Tetrahedron Letters 1975, 471-472).
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne
la limitent en aucune façon.
EXEMPLE _
dl 8-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) thiochromanne
______ ____ _ __ __ ___ ______ ________ _ __ . _ _
Stade A
On introduit dans un ballon a 3 tubulures successive-
ment 4 9 de soude en pastilles, 20 ml d'eau puis apres disso-
lution 16.6 g de 8-hydroxy thiochromanne prealablement dissout
dans 200 ml d'ethanol. Le melange est chauffe a 50 pendant
15 minutes sous agitation et tout en maintenant l'agitation,
on ajoute goutte a goutte 12.1 9 de l-chloro 2,3-dihydroxy
propane. On maintient le melange reactionnel a 50 pendant 3
heures, en ajoutant toutes les heures une quantite supplemen-
taire de l-chloro 2,3-dihydroxy propane.
On chauffe au total pendant 5 heures a 50, laisse
refroidir le melange reactionnel à temperature ordinaire puis
evapore ~ sec sous vide, le solvant. Le residu sec est repris
par l'eau et agite vigoureusement. L'insoluble est separe par
filtration, lave a l'eau jusqu'~ neutralite des eaux de lavage
et seche sous vide phosphorique. Le produit brut ainsi obtenu
pèse 16 9, soit un rendement de 66%. Le 8-(2,3-dihydroxy
propoxy) thiochromanne brut fond ~ 115-120. Apres recristal-
lisation de l'acetate d'ethyle, il fond a 118-120.
Stade B
On met 2 g 4 de 8-(2,3-dihydroxy propoxy) thiochro-
manne dans 10 ml de dimethyl formamide. On ajoute a la solu-
tion O 9 24 d'hydrure de sodium et on chauffe le melange à 80
pendant 30 mn. On introduit alors une solution de 4 9 25
d'iodure de N-methyl N-phenylamino triphenyl phosphonium dans
40 ml de dim~thyl formamide puis une solution de 1 9 46 de
3~
terbutylamine dans 15 ml de dimethyl formamide.
Le melange reactionnel est chauffe à nouveau à 80
pendant 2 heures puis laisse à refroidir à temperature ordi- ;
naire. Le solvant est evapor~ par distillation sous pression
reduite et le residu est repris dans le chloroforme. La solu-
tion organique est extraite à 3 reprises avec de l'acide
chlorhydrique decinormal. On reunit les solutions acides, les
alcalinise franchement par addition de soude puis epuise
nouveau ~ l'ether.
Les solutions etherees sont lavees à l'eau, puis
sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees à sec.
On recueille ainsi un residu huileux pesant 2 g 4. On le puri-
fie par chromatographie sur colonne de silice et elution par un
melange de benzene et de methanol à parties egales. L'evapo-
ration du solvant de l'eluat permet d'obtenir le dl 8-(3-ter-
butylamino 2-hydroxy propoxy) thiochromanne avec un rendement
de 60%. Il fond à 70-72.
Le dl 8-(3-terbutylamino 2-hydroxy propoxy) thiochro-
manne peut être transforme en sel par mise en solution dans le
methanol et addition d'acide chlorhydrique pour former le
chlorhydrate, d'acide methane sulfonique pour former le methane
sulfonate ou d'acide maleïque pour former le maleate.
EXEMPLE II
8-(3-sec-butylamino 2-hydroxy eroeoxy) thiochromanne
En ut-ilisant le mode op~ratoire de l'exemple I stade
B, au depart du 8-(2,3-dihydroxy propoxy) thiochromanne et de
(+) sec.butylam-ine, on obtient le 8-(3-sec.butyl'amino 2-hydroxy
propoxy) thiochromanne (isomère dextrogyre) avec un rendement
de 55%-
6!33
Point de fusion: 80-88
~578 = ~ 4 1 (c - 1% methanol)
~365 ~ ~ 1l (c = 1% methanol)
EXEMPLE III
8-(3-sec.butylamino 2-hydroxy eropoxy) thiochromanne
________ _ _ ________ ___ _ __ __ ______ ___ _ _
En operant comme a l'exemple I stade B, au depart du
8-(2,3-dihydroxy propoxy) thiochromanne et (-) sec.butylamine,
on obtient avec un rendement de 55% lé 8-(3-sec.butyl 2-hydroxy
propoxy) thiochromanne (isomere levogyre). ;
~ ~5378 - - 4.1 (c - 1% méthanol)
~ ~365 11 (c ~ 1% methanol)
Preparation du 8-hydroxy thiochromanne de depart
On chauffe a 40 300 9 d'acide polyphosphonique au
bain d'eau et on y ajoute en 90 minutes 30 9 d'acide (o.
methoxyphenyl) thio propionique. On maintient le melange sous
agitation pendant 2 heures ~ 40. On coule alors sur de la
glace pilee. Après hydrolyse totale du melange reactionnel, le
produit est separê par filtration, essor~, lave ~ l'eau et
seche en etuve. On obtient ainsi 21 g 9 de 8-methoxy thiochro-
20 mannone sous forme d'une poudre jaune-clair oxydable a l'air. ~
Le produit pur fond a 98-100 (Rendement 80%). ;
On introduit dans un ballon 23 9 96 de 8-methoxy
thiochromannone dans un melange de 27.4 ml d'hydrate d'hydra-
zine et 112 ml de glycol. On porte au reflux pendant 2 heures
puis on refroidit le melange reactionnel a temperature ordi-
naire et ajoute sous forte agitation 15 9 8 de potasse en pas-
tilles. On porte au reflux apres dissolution de la potasse
tout en eliminant l'eau par distillation. On porte progressi-
vement a 205-210 puis laisse 6 heures a cette temperature. Au
30 bout de ce laps de temps, on ajoute 10 ml d'hydrate d'hydrazine ~
' ~;: ;
-- 8 --
3683
et on renouvelle le chauffage. A la fin de cette deuxième
periode de chauffage, on verse le m~lange reactionnel sur de
l'eau froide. On acidifie le melange par addition d'acide
chlorhydrique puis on epuise à 3 reprises au chloroforme.
Les phases chloroformiques reunies sont lavees ~ 3 reprises
par 200 ml d'eau, puis sechees et evaporees à sec. Le residu
sec est purifie par distillation fractionnee. On recueille
une fraction pure distillant à 104-106 sous 0.1 mm Hg. Le
rendement est de 13 g 61 soit 67%~
Le 8-hydroxy thiochromanne fond ~ 86-88. Par
ailleurs, les distillats eau ~ glycol sont recuperes, dilues à
l'eau, epuises au chloroforme. Les solutions chloroformiques
sont lavees ~ l'acide chlorhydrique dilue, lavees a l'eau,
sechees sur sulfate de sodium et amenees a sec. On obtient 3 g
11 de 8-methoxy thiochromanne sous forme d'un liquide epais.
Ebo 06 ~ 115-118 n23 - 1.6110
Le 8-methoxy thiochromanne est ensuite demethyle par
action du complexe trifluorure de Bore^acide acetique dans le
chlorure de methylene.
On obtient ainsi une deuxieme fraction de 8-hydroxy
thiochromanne.
"
