Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
- ~'lZ642
" ~
La présente invention concerne de nouveaux dérivés
de l'isoquinoléine de formule générale:
N-A
à l'état de base ou de sels d'addition avec les acides, leur
préparation et les compositions qui les contiennent.
~ Dans la formule génerale (I), le symbole A représente
un radical pyridyl-3, isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5
~dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en
chaine droite ou ramifiee.
La presente invention concerne les formes (R) et (S)
des produits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon la présente invention, les produits de formule
génerale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétra-
hydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:`
20 ~ ~ ~ OH
N (II) ;
~ CS-NH-A
:, ',,
dans laquelle A est défini comme précédemment.
La cyclisation peut s'effectuer soit directement
,,~
par chauffage en milieu acide, et l'on opère avantageusement `~
à une température comprise entre 90 et 100C dans un acide miné-
ral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique,
soit par action du chlorure de méthanesulfonyle ou du
chlorure de tosyle dans un solvant organique tel que la
pyridine a une température voisine de 20C suivie du chauffage, `
à une température comprise entre 60 et 120C dans le diméthyl-
formamide, du produit intermédiaire formé.
. - . . , . .. ........ .,. ,... .. :.. ., ., , . .,. ,: -
642 ;::
La t~trahydro-1,2,3,~ isoquinoléine de formule
générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate
de formule générale:
S = C - N - A (III)
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'(hydroxy-2
éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant
- organique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à
lQ une température comprise entre 20 et 60C.
L'isothiocyanato-3 pyridine peut être obtenue selon la ;;`
méthode décrite par J.C. JOCHIMS, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).
Llisothiocyanato-5 isoquinoléine peut être préparée
à partir de l'amino-5 isoquinoleine selon la méthode decrite
dans la demande de brevet fran~ais No. 2.320.098.
L'isothiocyanate de formule générale (III) dans
laquelle A est un radical alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie
alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou
ramifiée peut être obtenu par action du sulfure de carbone
sur une amino-5 isoquinoléine de formule générale:
NH
1 2
-R (IV)
~ N ~
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10
atomes de carbone, suivie de l'addition de dicyclohexylcarbo-
diimide. ~ ~:
La condensation s'effectue généralement en présence
d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la tri-
éthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organi-
que tel que la pyridine à une température comprise entre -10
et 25C.
~S h264Z
L'amino-5 isoquinoléine de formule génerale (IV), dans
laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes
de carbone, peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 iso-
quinoleine de formule générale: ~
-R ;
N (V)
dans laquelle R est défini comme précédemment, par application
de la méthode de N.P. BUU-HOI et coll., J. Chem. Soc., 3924
(1964). `
L'isoquinoléine de formule genérale (V) peut être
obtenue selon la méthode décrite par J. MURAKOSHI et coll.,
Yakugaku Zasshi, 79 1578 (1959), ou selon la méthode décrite ~
par F. DAMEROW,- Ber. 27, 2232 (1894). -
1'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine
peut être préparée à partir de l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-l,
2,3,4 isoquinoléine selon la méthode décrite par T.A. CRABB et
20 coll., J.C.S. Perkin II, 370 (1977). ~ -
L'hydroxyméthyl-3 t~trahydro-1,2,3,4 isoquinoléine
~eut être préparée à partir de la phênylalanine selon la
méthode décrite par S. YAMADA et T. KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull.,
5, 490 (1967). ~ ;
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit
de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit
de formule générale (I) est obtenu sous forme (R?.
Lorsque l'on utilise la D,L-phénylalanine, le produit
de formule générale (I) est obtenu sous forme (R,S).
Les nouveaux produits de formule générale (I)
peuvent également etre obtenus par action d'une amine de formule
générale:
- 3 -
;264Z ;~ ~:
A - NH2 . (VI)
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de
formule gén~rale:
~ N ~ S, A1~ (VII)
.:
' ' '" ' '
dans laquelle Rl représente un atome de chlore ou un radical
alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de ; ~;
carbone, ou benzylthio, et Al~ représente un anion. ~ i;
Lorsque Rl représente un atome de chlore, Al~
représente un ion chlorure et la réaction s'effectue dans un :~.
solvant organique tel que l'acétonitrile en présence d'un
agent alcalin de`condensation tel que la triéthylamine, .~
a une température voisine de 20C. ;
, .
Lorsque Rl represente un radical alcoylthio (de
pref~rence méthylthio) ou benzylthio, Al~ représente un ion
iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate et la
réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel
que la pyridine à une température comprise entre 30 et 50C. `: :~
Le sel de formule générale tVII) dans laquelle Rl
représente un atome de chlore et A1~3 représente un ion chlorure, .
peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que
: le phosgene, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de
thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,6,11,11a
/ thiazino-1,3_/ / 3,4-b_/ isoquinoléine thione-4 de formule:
.
N ~ S
S (VIII)
.- ~.
- 4 - ~
.
4~ :
Généralement la réac-tion s'effectue dans un solvant
organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le ;~
mélange toluène tétrahydrofuranne à une température comprise entre
0 et 70C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Rl
représente un radical alcoylthio ou benzylthio et Al~ représente
un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate peut
être obtenu par action d'un ester réactif de formule générale:
,'
1 1 (IX)
dans laquelle R'1 représente un radical alcoyle contenant 1 a 4 ~
atomes de carbone ou benzyle, et Al représente un reste cl'ester ~:
réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoyloxysulfonyloxy, :.;
ou par action de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou de `
fluorosulfonate de méthyle sur le produit de formule (VIII).
Généralement la réaction s'effectue en présence ou ~
non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, le ~ -
chloroforme ou le dichloréthane a une température voisine de 20C.
La tétrahydro-1,6,11,11a/ thia~ino-1,3// 3,4 b7 iso- `:
quinoléinethione-4 de formule (VIII) peut ê-tre préparée par réaction de
l'(hydroxy-2éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine avec, succes-
sivement, le sulfure de carbone en présence de trie-thylamine puisle
chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de tosyle, suivie
de la cyclisation du produit intermédiaire obtenu.
La réaction du sulfure de carbone s'effectue générale~
ment en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par
exemple la triéthylamine.
L'action successive du sulfure de carbone, puis du
chlorure de méthanesulfonyle ou du chlorure de tosyle s'effectue
avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine
à une température comprise entre -10 et 20C.
64%
~.
La cyclisation s'effectue généralement par chauffage
dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou dans
un mélange de solvants organiques (diméthylformamide-pyridine),
à une température comprise entre 50 et 100C. Il n'est pas
nécessaire d'isoler le produit intermédiaire pour pratiquer cette
cyclisation.
Les nouveaux~produits selon l'invention peuvent être
éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. -~
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des produits
10 - sur des acides dans des solvants appropriés; comme solvants
organiques on utilise par exemple des alcools, des cetones, des
éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite apres
concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par
filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) selon
la présente invention et/ou leurs sels peuvent être éventuellement
purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation
- ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention présentent
des propriétés pharmacologiques remarquables comme agents
analgésiques, anti-in~lammatoires et anti-thermiques.
L'activité analgésique se manifeste chez la souris
à des doses comprises entre 0,25 et 100 mg/kg par voie orale
dans la technique de SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 95, 729 (1957).
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le
rat à des doses comprises entre 0,25 et 100 mg/kg par voie
orale dans la technique de K.F. BENITZ et L.M. HALL, Arch.
Int. Pharmacodyn., 144, 185 11963).
L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat
a des doses comprises entre 0,25 et 50 mg/kg par voie orale
dans la technique de J.J. LOUX et coll., Toxicol. AppL.
Pharmacol., 22, 674 (1972).
IL264~
Par ailleurs, les produits selon l'invention se
montrent très peu toxiques. Leur toxicité aiguë chez la souris
est comprise entre 500 et 5000 mg/kg par voie orale.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule
générale (I) dans laquelle le symbole A représente un radical
isoquinolyl-5 ou alcoyl-3 isoquinolyl-5 dont la partie alcoyle
contient 1 a 8 atomes de carbone en chaine droite, et parmi
ces produits plus specialement actifs sont les produits pour
lesquels A represente un radical isoquinolyl-5 ou méthyl-3 `
isoquinolyl-5 et notamment~
- l'(isoquinolyl-5 imino)-4 tétrahydro-1,6,11,11a
/thiazino-1,3//3,4-_ 7 isoquinoléine-(R,S)
- la /(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino7-4 tétrahydro-
1,6,11,11a /thiazino-1,3// 3,4-b~ isoquinoléine-(R,S)
: ~.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des
nouveaux produits soit à l'état de base, soit à l'état de sels
pharmaceutiquement accepta~les, c'est-à-dire non toxiques aux
doses d'utilisation. `
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 ;~
On chauffe pendant 30 minutes à 100C 4,7 g d'(hydroxy-2
éthyl)-3 N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbo-
thioamide-2-(RS) dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. Après -~ .
refroidlssement la solution est alcalinisee par addition de
33 cm3 de soude 10 N ; puis on extrait trois fois avec 5~ cm3
de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis,
lavés avec 50 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de magnésium.
Apres filtration, on évapore le filtrat à sec à 40C sous
pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu huileux
est soumis à une chromatographie sur 40 g de gel de silice
contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant
-- 7
42
successivement avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène et
2500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2),
en recueillant des fractions d'éluat de 100 cm3. Les
fractions 10 à 35 sont reunies et évaporées à sec SOU5
pression réduite (0,5 mm de mercure) à 80C.
On obtien-t ainsi 3,8 g de ~pyridyl-3 imino)-4
tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3// 3,4-_ 7 isoquinoléine-(RS),
sous forme d'une huile. On la dissout dans 18 cm3 d'éthanol
absolu, on y ajoute 1,7 g d'acide fumarique et on porte au reflux
10 jusqu'a dissolution. Par refroidissement, il se dépose des ` ;
cristaux blancs, qui sont isolés par ~iltration, et ~;
recristallisés dans 40 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 2,7 g de (pyridyl-3 imino)-4 tétra-
hydro-1,6,11,11a /~hiazino-1,3//3,4-_/ isoquinoléine-(RS) sous
forme de fumarate neutre fondant à 150C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4
isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) peut être préparé de la facon
suivante:
A une solution de 3,3 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 40 cm3 d'éthanol,
on ajoute 2,6 g d'isothiocyanato-3 pyridine. Il se forme après
5 heures un précipité blanc; on poursuit l'agitation pendant 12
heures à une température voisine de 20C. Les crlstaux apparus
sont séparés par filtration et lavés avec deux fois 5 cm3
d'éther.
On obtient ainsi 4,7 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3
N-(pyridyl-3) tétrahydro-1,2,3,4 iso~uinoléinecarbothioamide-2-
(RS) fondant à 174 C.
L'isothiocanato-3 pyridine peut être préparée selon la
méthode décrite par J.C. JOCHIMS, Chem. Ber., 101, 17~6 (1968).
J
, .', ' ~ . .. ...
~Z64~
Exemple 2
:, "
En operant comme à l'exemple 1 mais à partir de
9,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 -
isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) dans 100 cm3 d'acide ~;~
chlorhydrique 6N, on obtient 6,3 g d'(isoquinolyl-5 imino)-4
.: ~
tétrahydro-1,6 r 11~ lla /thiazino-1,37/3,4-b/ isoquinoléine-(RS)
fondant à 151C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(isoquinolyl-5) tetrahydro-
1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) /P.F.: 185C/ peut
etre préparé à partir de l'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4
isoquinoléine-(RS) et de l'isothiocyanato-5 isoquinoléine en -
opérant dans les conditions décrites à l'exemple 1.
L'isothiocyanato-5 isoquinoléine peut etre préparée
à partir de l'amino-5 isoquinoléine selon la méthode décrite dans
la demande de brevet français No 2.320.098.
Exemple 3
A une solution de 0,42 g d'amino-5 isoquinoléine dans
20 cm3 de pyridine, on ajoute 0,67 g d'iodure de méthylthio-4 -
tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3/ / 3,4-b7 isoquinoléinium-
(RS), puis on chauffe a 40C pendant 48 heures. On évapore à
sec sous pression réduite (25 mm de mercure) a 50C. Le résidu
est dissous dans un mélange de 50 cm3 de chlorure de méthylène ;~
et de 20 cm3 de soude 2 N. La phase organique est décantée,
Iavée avec deux fois 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de
magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression
réduite (40 mm de mercure) à 30C. Le résidu est soumis à une
chromatographie sur 6 g de gel de silice contenus dans une
colonne de 0,7 cm de diamètre en éluant avec du chlorure de
méthylene et en recueillant des fractions d'éluat de 30 cm3.
Les fractions 3 à 5 sont reunies et évaporées a sec sous pression
réduite (40 mm de mercure) a 30C. On obtient ainsi 0,14 g
d'(isoquinolyl-5 imino)-4 tetrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3/
/3,4-b7 isoquinoléine-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant
à 150C.
L'iodure de méthylthio-4 tétrahydro-1,6,11,11a
/thiazino-1,37 / 3,4-b7 isoquinoléinium-(RS) peut être préparé de
la façon suivante:
On dissout 0,67 g de tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-
1,37/3,4-_7 isoquinoléinethione-4-(RS) dans 20 cm3 d'iodure
de méthyle. Après 15 heures a une température voisine de 20C,
on concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
On obtient ainsi 1,05 g d'iodure de methylthio-4
tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,37/3,4-b7 isoquinoléinium-(RS).
La tetrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3//3,4-b7 iso-
quinoléinethione-4-(RS) peut etre préparée de la fa~con suivante-
A une solution de 5,3 cm3 de triéthylamine et de
3 cm3 de sulfure de carbone dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute
goutte à goutte, sous agitation et à une température voisine de
-10C, une solution de 3,1 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-
1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 15 cm3 de pyridine; on maintient
le mélange réactionnel à cette température pendant 17 heures;
puis on ajoute goutte a goutte une solution de l,35 cm3 de
chlorure de méthane-sulfonyle dans 10 cm3 de pyridine et on laisse
le mélange réactionnel évoluer pendant 2 heures jusqu'à une
température voisine de 20C. Au mélange réactionnel,on ajoute
100 cm3 de diméthylformamide puis on évapore à sec à 80C, sous
pression reduite (20 mm de mercure).
Le residu est soumis à une chromatographie sur 60 g
de gel de silice contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre
en eluant avec du chlorure de methylène et en recueillant
des fractions de 200 cm3. Les fractions 2 à 5 sont reunies
et évaporées à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à
30C. On obtient ainsi 0,68 g de tetrahydro-1,6,11,11a
/thiazino-1,3/ /3,4 b/ isoquinoleinethione-4-(RS) sous forme de
cristaux blancs fondant à 162C.
- 10 --
~26~
Exemple 4 ~
:
On chauffe, pendant 30 minutes à 100C, 16,5 g
dl(hydroxy-2 ethyl)-3 N-(methyl-3 isoquinolyl-5) te-trahydro-
1,2,3,4 isoquinoleinecarbothioamide-2-(RS) dans 165 cm3 d'acide -
chlorhydrique 6 N. Après refroidissement, la solution obtenue
est alcalinisee par addition de 100 cm3 de soude 10 N, puis on
extrait avec trois fois 200 cm3 de chlorure de methylène. Les
extraits organiques sont reunis, laves avec 200 cm3 d'eau puis
seches sur sulfate de magnesium, filtres et concentres à sec à
40 C sous pression reduite (25 mm de mercure). Le residu
cristallise au refroidissement; il est recristallise dans un
melange de 250 cm3 d'oxyde dlisopropyle et de 130 cm3 d'acéto-
nitrile. -
On obtient ainsi 9,0 g de /(méthyl-3 isoquinolyl-5)
imin~ -4 tétrallydro-1,6,11,11a /thiazino-1,37/3,4-b7 isoquino-
léine-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 158C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) peut être
préparé de la facon suivante: ;~
A une solution de 7,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 150 cm3 d'ethanol,
on ajoute 8,8 g d'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoléine. I1
se forme rapidement un précipite blanc. Après 17 heures
d'agitation à une temperature voisine de 20C, on evapore à sec
à 40C sous pression reduite (30 mm de mercure). On obtient
ainsi 16,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2- (RS) sous forme
de cristaux jaune pâle.
L'(hydroxy-2 ethyl)-3 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine-
(RS) (P.F. = 63-65C) peut être preparee ~ partir de l'hydroxy-
méthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine- (RS) selon la methode
decrite par T.A. CRABB et coll., J.C.S. PERKIN II, 370 (1977).
~' ,
~264~: ~
L'isothiocyanato-5 mé-thyl-3 isoquinoleine peut être
preparee de la façon suivante:
A une solution de 14,0 de triethylamine et de 600 cm3
de sulfure de carbone dans 50 cm3 de pyridine, on ajoute, goutte
à goutte, sous agitation et à une temperature voisine de -10C,
- une solution de 20,0 g d'amino-5 méthyl-3 iso~uinoléine dans
300 cm3 de pyridine. On maintient le melange reactionnel a
-10C pendant 17 heures, puis on ajoute goutte a goutte une
solution de 28,6 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm3
de pyrldine. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures en
maintenant la température à -10C, puis, pendant 15 heures à une
temperature évoluant de -10C à 20C. Le mélange réactionnel
est évaporé à sec à 60C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu solide est repris avec 350 cm3 de chlorure de
méthylène; l'insoluble est sépare par filtration, et le filtrat
est évaporé à sec à 40C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le residu rouge ~once obtenu est mis en suspension, sous
agitation pendant 15 minutes, dans 500 cm3 d'oxyde d'isopropyle;
l'insoluble est séparé par filtration et le filtrat est evapore
a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 40C.
Ce residu est soumis à une chromatographie sur 250 g
de gel de silice contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre,
en éluant successivement avec 2000 cm3 de chlorure de méthylène,
1000 cm3 d'un melange chlorure de méthylène - méthanol (98-2),
500 cm3 d'un melange chlorure de methylène - methanol (95-5) et
en recueillant des fractions d'eluat de 100 cm3. Les fractions
12 à 34 sont reunies et évaporees à sec sous pression reduite
(30 mm de mercure) à 40C. Le residu cristallise au refroidisse-
ment; on lave les cristaux avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On
obtient ainsi 21,1 g d'isothiocyanato-5 méthyl-3 isoquinoleine
fondant à 92C.
~,
64~
Exemple 5
En operant comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,3 g
d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propyl-3 isoquinolyl-5) tetrahydro-
1,2,3,4 isoquinoleinecarbothioamide-2-(RS) clans 50 cm3 d'acide
chlorhydrique 6 N, on obtient 2,9 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5)
imino7-4 tetrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,37 /3,4-b7 iso-
quinoléine-(RS) sous forme amorphe. On la dissout dans environ
10 cm3 d'éthanol absolu et on ajoute 0,8 g d'acide fumarique.
Les cristaux blancs apparus sont isolés par filtration et lavés
à l'ether.
On obtient ainsi 3,2 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5) ~`
imino7-4 tétrahydro-1,6,11,11a /thiazino-1,3/ /3,4-b7 iso-
quinoléine-(RS) à l'etat de fumarate neutre ~ondant à 145C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-carbothioamide-2-(RS) peut être
préparé de la façon suivante:
A une solution de 3,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 35 cm3 d'ethanol
absolu, on ajoute 4,5 g d'isothiocyanato-5 propyl-3
isoquinoleine. Après 20 heures d'agitation à une temperature
voisine de 20C, les cristaux apparus sont filtrés puis lavés
avec deux fois 2 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 5,7 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3
N-(propyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-
carbothioamide-2-(RS) qui après recristallisation dans 50 cm3
de propanol fond à 175C.
L'isothiocyanato-5 propyl-3 isoquinoléine peut être
préparée à partir de l'amino-5 propyl-3 isoquinoleine selon la
methode décrite dans la demande de brevet Fr 2.320.098.
Exemple 6
En opérant comme à 1'exemple 1 mais à partir de 23,8 g
d'(hydroxy-2 ethyl)-3 N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tetrahydro-1,2,3,4
- 13 -
isoquinoléinecarbothioamide-2-(~S) dans 250 cm3 d'acide chlor-
hydrique 6 N, on obtient 9,5 g d'/(octyl-3 isoquinolyl-5) imin_7-4
tetrahydro-1,6,11,11a ~thiazino-1,3//3,4-_ 7 isoquinoléine-(RS)
sous forme d'une huile. On la dissout dans 50 cm3 d'ethanol
absolu et on ajoute une solution chaude de 1,2 g d'acide fumarique
dans 100 cm3 d'ethanol. Après re~roidissement, les cristaux
apparus sont isoles par filtration, on obtient ainsi une
premiere fraction. Les liqueurs mères sont evaporees à sec à 60C
sous pression reduite (20 mm de mercure), et le residu es-t repris
par 80 cm3 d'isopropanol chaud. Après refroidissement à environ
20C, des cristaux apparaissent et sont isoles par filtration:
on obtient ainsi une deuxième fraction, que l'on réunit a la
première.
Après recristallisation dans 100 cm3 d'isopropanol,
on obtient 5,0 g d'/(octyl-3 isoquinolyl-5) imin_7-4 tétra- ;
hydro-1,6,11,11a / thiazino-1,3/ /3,4-_ 7 isoquinoleine-(RS) à
l'état de fumarate acide sous forme de cristaux jaunes fondant
à 144C.
L'(hydroxy-2 ethyl)-3 N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tetra-
hydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2-(RS) peutetre
préparé de la façon suivante:
A une solution de 8,9 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétra-
hydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 200 cm3 d'ethanol absolu,
on ajoute 14,9 g d'isothiocyanato-5 octyl-3 isoquinoleine.
.
Après 30 heures d'agitation à une temperature voisine de 20C,
on evapore à sec à 40C sous pression reduite (20 mm de mercure).
On obtient ainsi 23,8 g d'(hydroxy-2 ethyl)-3
N-(octyl-3 isoquinolyl-5) tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine-
carbothioamide-2-(RS) sous forme d'une huile.
L'isothiocyanato-5 octyl-3 isoquinoleine peut etre
preparee à partir de l'amino-5 octyl-3 isoquinoleine selon la
methode decrite dans la demande de brevet français No 2.320.098.
-- 1~ --
,"1
~ f
~l .
