Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
La presente invention concerne une nouvelle associa-
tion medicamenteuse contenant comme substances actives l'eryth-
romycine, antibiotique appartenant 3 la famille des macrolides,
et le N(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chloro benza-
mide, denomme ci-apr~es metoclopramide~ ou l'un de ses sels
therapeutiquement acceptables, qui sont connus comme modi~ica-
teur du comportement digestif.
La nouvelle association comprend eventuellement outre
les deux substances actlves nommees, des vehicules ou produits
auxiliaires inertes, non-toxiques, habituellement utilises dans
l'administration therapeutique de telles preparations.
Bien que l'erythromycine ait une efficacite compara-
ble a celle de la penicilline, que son spectre antibacterien
soit plus etendu que celui de celle-ci, que parmi les anti-
biotiques d'usage courant il soit le plus inoffensifg l'eryth-
romycine ne joue que les r~les secondaires dans la lutte anti-
infectieuse. Ce fait est d~ vraisemblablement ~ l'inactivation
partielle de l'erythromycine par l'acidite gastrique. Certes,
pour remedier à cet inconvenient, l'antibiotique a éte adminis-
tre en comprimes enrobes ou sous forme d'esters et de sels plusresistants. Mais le passage de ces preparations dans l'intes-
tin est variable, ce qui entra~ne des concentrations sanguines
irreguli~rement efficaces; ajoutons que certains esters ne sont
pas depourvus de nocivite, c'es~ ainsi, par exemple, que le
lauryl sul~ate de l'ester propionique de l'erythromycine appele
Estolate presente l'inconvenient de provoquer chez certains
malades à la suite d'un traitement quelque peu prolonge une
hepatotox~icite non negligeable.
On a decouvert que lors de l'administration de la
nouvelle association de l'invention dans laquelle l'integrite
de la molecule d'erythromycine-base est conservee~ car elle est
simplement associee au metoclopramide, on obtient des concen-
trations seriques d ! erythromycine reyulierement actives,
puisqu'il est admis que la concentration serique minimale effi-
cace (CME) de l'erythromycine, en therapeutique~ est de l'ordre
de 1 ~g/ml de serum. ~-
Vingt sujets ont ete soumis a une double experience;
ingestion de 600 mg d'erythromycine-base pure (notee E) en une
seule prise et, trois jours plus tard, ingestion par les memes
sujets d'une prise unique de 600 mg d'erythromycine-base et de
10. 10 mg de dichlorhydrate de metoclopramide (notee E t M).
Les taux seriques d'erythromycine ont ete evalues a
plusieurs reprises (Tableau I) dans le but de detecter la
concentration serique maximale qui conditionne l'activite
therapeutique.
g7
TABLEAU I
Concentration serique d'erythromycine (~g/ml de serum)
1 heure 1 heure et demi 2 2 heures
Obs _ . .
E E f M E E ~ M E E ~ M
I ,
1 0.35 1.15 1.3 3.1 1.25 2.3
2 O 0.23 O 0.35 0045 0.64
3 O O O <0.1 O 1.4
4 O 2.6 3.3 3.2 3.9 4.8
O 4.3 O ~.7 O 4.4
6 O <o.l <o.l 0.6 0.12 1.55
7 O 0.5 O 4.5 <o.l 4.4
8 <o.l 3.9 <0.1 3.6 1.35 2.9
g 0.14 3.6 0.98 3.6 1.2 3.6
O 0.31 O 1.3 0.13 0.86
11 0.24 O 0.27 0.23 0.64 2.8
12 O O 0.16 1 1.05 3.4
13 0.9 6.8 1 3.4 1.75 2.6
14 O 1.4 O 2.5 0.1 3.3
O O O <0.1 <o.l 0.14
16 <0.1 0.21 0.1 3.2 1.35 1.95
17 <o.l 4.5 <0.1 1.95 <0.1 3
18 <o.l 2.3 <0.1 2.4 0.58 2.6
19 4.4 6.8 4.6 5.4 4.5 5
O 2.9 <o.l 2.6 1.1 2.6
_ _ _
T~tal 6.43 41.6 12.21 47.83 19.77 54.24
enne 0.321 2.08 0.610 2.391 O.9a8 2.712
~les valeurs inferieures a 0.1 ont ete comptees pour 0.1)
~L9~7
Les concentrations maximales observees, donnees
majeures en antibiotherapie, ont ~te comparees. Les resultats
sont rassembles dans le Tableau II.
TABLEAU II
Concentrations maximales d'erythromycine (~g/ml de serum)
E max.(E -~ M) max.
_ _
1 1.30 3.10
2 0.45 0.64
3 0 1.40
4 3.90 4.80
0 4.70
6 0.12 1.55
7 0.10 4.50
8 1.35 3.90
9 1.20 3.6~
0.13 1.30
11 0.64 2.80
12 1.05 3.40
13 1.75 6.80
14 0.10 3.30
0.10 0.14
16 1.35 3.20
17 0.10 4.50
18 0.58 2.60
19 4.60 6.80
1.10 2.90
_
Total lg.92 65.93
Moyenne m 0.996 3.296
m (E ~ M) max. = 3
~ m E max.
97
On constate qu'en moyenne, la concentration serique
minimale efficace (CME) n'est pas tout ~ fait atteinte avec
l'erythromycine seule (moyenne obtenue : 0.996 ~g/ml) alors
qu'avec l'association de l'invention, les concentrations
seriques obtenues depassent, en moyenne, très largement la CME
(moyenne obtenue 3,296) et sont plus de trois fois superieures
celles realisees avec l'erythromycine seule.
Ainsi l'association de l'invention permet d'assurer
en toute securite une activite antibiotique superieure a celle
de l'erythromycine seule.
Une analyse statistique des resultats a ete faite par
la methode des comparaisons de moyennes portant sur les diffe-
rences (en l'occurence accroissement) des taux seriques maxi-
maux d'erythromycine apres administration d'erythromycine seule
et d'erythromycine-metoclopramide.
Les resultats peuvent être resumes de la façon
suivante:
_BLEAU III
_ Concentrations seriques maximales
d'erythromycine en ~g/ml
. .
m 2,3005
S 1,455
_
t 7,7071
_ P_ <o,OOl
avec m = moyen~e des differences de concentrations seriques
maximales entre (E ~ M) et (E)
t = variable selon la loi de Student
P probabilite pour que la moyenne M de distribution theorique
soit O < M < 2m.
Ainsi, avec une probabilité de 99.9%9 la difference
de concentrations seriques maximales entre l'assoc1ation de
l'invention et l'erythromycine seule est en moyenne positive et
correspond a un accroissement hautement significatif.
Au surplus, alors que la concentration serique
d'erythromycine est faible et tres variable d'un sujet à
l'autre dans le cas d'ingestion d'erythromycine-base, elle
devient dans le cas d'ingestion de l!association de l'invention
nettement superieure, comme le montre l'histogramme du Tableau
IV~ et beaucoup plus regulière (Tableau II).
Ces resultats demontrent avec une grande evidence,
la superiorite de l'association de l'invention sur l'erythro-
mycine-base.
TABLEAU IV
Concentrations seriques moyennes d'erythromycine (~g/ml)
_ 1 hr. 1~ hr. 2
Erythromycine 0.321 0.610 0.988
Erythromycine ~ 2.080 2.391 2.712
metoclopramide _
_
Il etait interessant de realiser la confrontation des
resultats obtenus avec l'association de l'invention et ceux
observes avec un ester d'erythromycine comme l'ethyl-succinyl
erythromycine, antibiotique couramrnent utilise. Chez neuf
malades, les concentrations seriques d'erythromycine ont ete
evaluees deux heures apres l'administration d'une dose de 600
mg d'ethyl-succinyl erythromycine (notee ES). (voir Tableau V).
TABLEAU V
ine serique au bout de 2 heures expr _ e en
~g/ml de serum après une prise unique de 600 mg d'ethyl-
succinyl erythromycine (3 comprimes de 200 mg)
ObErythromycine (ES)
1 3.20
2 2.40
3 0.29
4 2.70
0.56
6 ~.70
7 0.74
8 0.62
_ 9 0.15
Total 15.36
Moyenne 1.707
_ _
On constate, comme avec l'erythromycine-base, une
certaine irregularite dans les concentrations seriques obte-
nues. Si la concentration serique moyenne observee avec
l'ester (1.707 ~g/ml) est superieure a celle de l'erythro-
mycine-base (0.988 ~g/ml), elle reste neanmoins inferieure a
celle de l'association de l'invention (2.712 ~g/ml). (Tableau
VI).
~ 97
TABLEAU VI
oncentrations seriques moyennes d'erythromycine
au bout de 2 heures
~g/ml
Erythromycine-base 0.988
Ethyl-succinyl 1 7 7
erythromycine ` O
Association erythromycine + 2.712
metoclopramide
Le nouveau medicament, selon l'invention, est appro-
prie pour le traitement des affections bacteriennes a germes
sensibles à l'erythromycine ~Tableau V) et en particulier dans
les infections ou surinfections des voies respiratoires, de la
sphère ORL et dans la prophylaxie de l'infection post-opera-
toire.
L'association peut être preparee selon l'invention
par le m~lange de l'erythromycine avec du metoclopramide ou
l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et eventuelle-
ment avec des vehicules ou excipients usuels non-toxiques
pharmaceutiquement appropries.
L'association de l'invention peut être utilisee sous
forme de capsules, comprimes, dragees, poudre, granules, sus-
pensions buvables.
Les methodes de preparation de ces differentes formes
sont connues et on peut utiliser des substances qui ne reagis-
sent pas avec les composes, par exemple, du lactose, du stea-
rate de m~nesium, de l'amidon, du talc~ des celluloses, de la
}~, du saccharose et les autres vehicules d'usage dans
les preparations medicamenteuses.
* du ~ 80
-- 8
Le rapport en poids des deux composesg erythromycine
et metoclopramide peut varier dans de larges mesures. On
emploie avantageusement pour une partie en poids de metoclo-
pramide, (ou la quantite equivalente en base de l'un de ses
sels pharmaceutiquement acceptables), environ 10 a ~00 parties
en poids et de preference 20 a 100 parties en poids d'erythro-
mycine.
La dose pour adultes preferentielle est repartie en
deux prises par jour, de 5 a 10 mg de metoclopramide, (ou la
quantite equivalente en base de l'un de ses sels pharmaceuti-
quement acceptables) pour 400 a 600 mg d'erythromycine.
La forme pediatrique preferentielle comprend une sus-
pension des deux substances actives microencapsulees, la dose
quotidienne par kilo etant de 0.25 a O.SO mg de metoclopramide,
(ou la quantite equivalente en base de l'un de ses sels pharma-
ceutiquement acceptables) pour 30 a 50 mg d'erythromycine.
37
CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES DIERYTHROMYCINE
EXPRIMEES EN MICROGRAMMES PAR MILLILITRE DE MILIEU
COCCI A GRAM POSITIF
Diplococcus pneumoniae 0.01 - 0.2
Str. pyogenes 0.02 - 0.2
Str~ non groupables O.OZ - 3.1
Str. Faecalis 0.6 - 3.1
Staph. aureus 0.01 - 1.6
Staph. epidermidis 0.2 - 3.1
COCCI A GRAM NEGATIF
Neisseria meningitidis 0.2 lo6
Neisseria gonorrhoeae 0.04 - 0.4
BACILLES A GRAM POSITIF
Corynebacterium diphteriae 0.2 - 3.1
Listeria monocytogenes 0.2
Erysipelothrix insidiosa 0.06
Plectridium tetani 0.2 - 0.6
Clostridium perfringens 0.1 - 0.2
BACILLES A GRAM NEGATIF
Haemophilus influenzae 0.4 - 3.1
Bordetella pertussis 0.2
Pasteurella mul~ocida 0.8
Brucella melitensis 0.3
Bacteroides fragilis . 0.8 - 6.2
MYCOPL.ASME
Mycoplasma pneumoniae 0.004-0.016
- 10 -
Les doses indiquees ne doivent pas necessairement
etre strictement respectees, des dosages depassant les limites
citees pouvant egalement etre appl;ques selon avis medical.
Afin d'illustrer les caracteristiques techniques de
la presente invention, quelques exemples de realisation vont
etre decrits, etant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limi-
tatifs quant a leur mode de mise en oeuvre et aux applications
que l'on peut en faire.
EXEMPLE l
Des comprimes ont ete prepares selon la connposition
suivan~e:
Erythromycine-base .................................... 0.300 g
Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ....... 0.005 g
Fecule dessechee ...................................... 0.065 ~
Lactose ............................................... 0.l50 9
Methylcellulose l500 cps .~............................ 0.0065 g
,, ~>
~3 Levlllte .............................................. 0.021 9
Stearate de magnesium ................................. 0.009 g
Pour la preparation des comprimes, l'erythromycine et
le metoclopramide ont ete melanges avec la fecule dessechee et
le lactose selon le procede des dilutions successives. Le
melange a ete granule avec la methylcellulose. La levilite et
le stearate de magnesium ont ete ajoutes au granule avant de
procëder a la compression.
Il est possible de substituer à la methylcellulose
tout autre agent granulant approprie : ethylcellulose, poly-
vinylpyrrolidone, empois de fecule, gomme arabique, etc...On
peut aussi remplacer la fecule par un autre desintegrant :
amidon de mais carboxymethylfecule, alginate, cellulose micro-
cristalline, etc....
EXEMPLE 2
.
Des granules ont ete prepares selon la composition
suivante:
Erythromycine-base ................................... .....Ø600 g
Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ...... .....Ø010 9
Cellulose microcristalline (Avicel RC 591) ........... .....Ø200 9
Saccharinate ................................. ~....... .....Ø020 g
Carbo~ methylcellulose 7 ~IOXF ....................... .....Ø200 g
~ Tween 80 ............................................. .....Ø003 g
: 10 Arome en poudre ......................................... .......q.s.
Saccharose ........................................... q.s.p 5 g
Pour la preparation des granules, l'erythromycine et
le metoclopramide ont ete melanges avec le saccharinate, le
Tween 80 et le saccharose. Le melange a ete granule par la
carboxymethylcellulose. Apres granulation et sechage, la
cellulose microcristalline et l'arôme ont ete ajoutes.
Il est possible de substituer à la cel'lulose micro-
cristalline, du veegum, ou tout autre agent epaississant.
EXEMPLE 3
Ia poudre pour suspension a ete preparee selon la
composition suivante:
Erythromycine-base ................................... ......3 g
Metoclopramide monochlorhydrate exprime en base ...... .....Ø050 g
Cellulose microcristalline (Avicel RC 591) ........... .....Ø800 g
Saccharinate ......................................... .....Ø100 g
Carbo~ymethylcellulose 7 ~IOXF ....................... .....Ø800 9
Tween 80 ............................................. .....Ø030 g
Ar~me en poudre ...................................... .......q.s.
Saccharose ........................................... q.s.p 50 9
Apres broyage, proceder au melange des elements. 50
g de ce melange seront completes ~ 150 ml par de l'eau, au
moment de l'emploi.
- 12 -
~ 9 ~
Conserver au refrigerateur cette solution.
1 cuil1ère a soupe contiendra : erythromycine 300 mg, et
metoclopramide exprime en base 5 mg.
Le saccharose peut être remplace par un melange de
saccharose/mannitol.
A titre d'exemple de l'interêt en clinique humaine de l'asso-
ciation de l'invention, on peut citer:
le cas d'une malade de 37 ans, atteinte d'une angine*
(prelevement positif~ accompagnee d'une fievre de
40C et presentant une dysphagie intense.
L'administration matin et soir de l'association de
600 mg d'erythromycine et de 10 mg de metoclopramide provoque
une defervescence rapide. L'apyrexie est obtenue en 48 heures.
Le traitement a ete poursuivi pendant 10 jours. Les preleve-
ments de gorge eFfectues aux 14e et 21e jours ont ete negatifs.
La tolerance a ëte par~aite; aucun effet secondaire
n'a ete observe, en particulier l'examen des urines a ete
normal.
- Le cas d'un malade de 51 ans, grand fumeur souf-
frant d'episodes de surinFection de bronchite chronique à repe-
tition.
L'administration matin et soir de 600 mg d'erythro-
mycine et de 10 mg de metoclopramide a provoque en quatre
jours, une defervescence totale avec assèchement complet de
l'expectoration.
La tolerance a ete parfaite. Aucun eFfet secondaire
n'a eté observé.
* à streptocoque ~ hémolytique apparter.ant au groupe A.
- 13 -
