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" ~L3L213A~;~
L'in~ention concerne de ~ou~eaux dérives du prégn-4-
ène, repondant à la ~ormule genérale (I):.
I
CH2Rl
~ `X (I)
~ .
ZN A
dans laquelle Xl représente un groupement ~ OH
représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Rl
represente un atome d'hydrogène ou un reste acyle renfermant
de 1 à 18 atomes de carbone, X2 represente un atome d'hydro-
gène ou un groupement hydroxyle, R en position 16~ ou 16~
représente un groupement méthyle, Z represente soit un grou-
pement hydroxyle, soit un groupement alcoyloxy ou cycloalcoy-
loxy renfermant de l à 12 atomes de carbone r soit un groupement
acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone,soit un grou-
pement aminocarbonyloxy OCONHW dans lequel W represente un
2Q radical hydrocarboné renfermc~nt de l à 12 atomes de carbone,
soit un groupement -OCH2CO2R2 dans lequel R2 représente un
atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renermant de 1 à
12 atomes de carbone, soit un groupement -NHC02.R3, R3 repre-
sentarlt un radical hydrocarbone renfermant de l a 12 atomes
de carbone, soit un groupement -NHCONH2, les traits pointillés
dans le cycle A representant une double liaison eventuelle en
1(2) et
- ou bien A et B representent chacun un atome dihydrogene en
position 6 et en positlon 7,
- ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-
carbone en 6(7), à condition que si le cycle A porte une insatu-
. ,'' ,'
2:~3~
ration éthylénique en 1(2), A représentant un atome d'hydrogène,
B un atome d'hydrogene, Y un atome d'hydrogène ou de fluor,
X2 un atome d~hydrog~ne ou un groupement hydroxyle, R un radical
méthyle, Z ne représente pas un groupement hydroxyleO L'invention
vise également un procédé de prépa~ation de ces nouveaux dériv~s.
L'invention a not.~mment pour objet les dérivés de
formule (I), pour lesquels Z ne repré~ente pa~ un groupement hydro-
xyle ou alcoyloxy, lorsque X2 représente un groupement hydroxyle,
R et Y représentent un atome d'hydrogène et A et B représentent
chacun un atome d'hydrogène.
Les compos~s de formule (I~ exi.stent sou~ deux formes
diast~réoisomères syn et anti par rapport à la double liaison C=N,
et l'invention s'étend à la préparation des composés syn, des
composés anti et des mélanges de composés syn et anti.
Lorsque Rl repxésente un radical acyle, il s'agit de
préférence d'un radical acyle dérivé d'un acide aliphati~ue~ ou
cycloaliphatique saturé ou insaturé, et notamment du reste d'un
acide alcano~que, tel que l'acide acétique, propioni~ue, butyrique,
isobutyrique ou undécylique, d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou
cycloa],coylacano~que, tel que par exemple l'acide cyclopropylv
cyclopentyl ou cyclohexyl ac,étique ou propioni~ue de l'acide
benzo~que, d'un acide phénylalcano~que tel que l'acide phénylacétique
ou phénylpropionique, d'~m aminoacide tel que l'acide diéthylamino-
a~étique ou aspartique ou de llacide formique.
Lor~ue Z repr~ente un radical alcoyloxy, on entend
de préEérence par alcoyl un radical méthyle, éthyle, propyle, i~o-
propyle, butyle, isobutyle, ou terbutyle, n~pentyle, n-hexyle, 2-
méthylpentyle, 2,3-dim~thylbutyle, n-heptyle, 2~méthylhexyle, 2,2
diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-~-thylpentyle, n-octyle, 2,2-
diméthylhexyle, 3,3-dim~thylhexyle, 3-m~thyl 3-~thylpentyl.e, nonyle,
2,4-diméthylheptyle ou n-décyle.
Lorsque Z repr~sente un radical cycloalcoyloxy, on
~j,
~ , -2-
3~
entend de pr~férence par cycloalcoyle, le radical cyclopentyle ou
cyclohexyle.
Lorsque Z représente un radical acyloxy, les valeurs
préférées de "acyl" sont les valeurs pr~férées indiquées pour Rl.
Lorsque ~ représente u.n radical aminocarbonyloxy, il
s'agit de préference d'un radical OCONHW dans lequel W représente
un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle; par xadical alcoyle, on
entend de preference un des radicaux alcoyle cites ci-dessus; par
aryle ou aralcoyle, on entend de préférence un radical phenyle ou
benzyle, eventuellement substitue en ortho, méta ou para par un
Ou plusieurs radicaux alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone
comme par exemple un radical methyle, par un ou p~usieurs atomes
d'halogène, comme par exemple un atome de chlorc ou de fluor, par
un radical tr.ifluoromethyler ou par une combinaison de ces divers
substituants.
Lorsque R2 du radical OCH2-CO2R2 représente un radical
alcoyle, les valeurs préférées de ce radical alcoyle sont celles
indiquees ci-dessus.
Lorsque Z represente un radical NliCO2R3, R3 représente
de preference un radical alcoyle, et les valeurs preferees de ce
xadical alcoyle sont celles indiqu~es ci-dessus.
L9invention stetend donc d'une part à la preparation des
composés de formule I tels que dëfinis precedemment pour lesquels
le cycle A ne porte pas d'insaturation éthylenique en 1 (2~, et
d'autre part, à celle des composes pour lesquels le cycle A porte
une insaturation ethylenique en 1 ~2).
Parmi les composes selon l'invention on peut citer les
composes de formule (I) pour lesquels A et B represen-tent chacun
~ un atome d'hydrogene en position 6 et en position 7 ceux pour les-
quels Xl represente un groupement:
OH
`H
.r, _ 3 _
~s
~r~
~2~
ceux pour lesquels X2 représente un groupement hydroxyle et ceux
pour lesquels X2 represente un atome d'hydrogene. On peut e~ale-
ment citer les composes de formule (I) pour lesquels R represente
un radical methyle en position 16 a ceux pour lesquels Y represente
un atome de fluox en position ga, ceux pour lesquels Rl représente
un atome d'hydrogène, ainsi que ceux pour lesquels Rl rcpresente
un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.
Parmi de tels composés, on peut citer tout particuliere-
ment les produits dont la preparation est donnee dans les exemples
19 et tout particulierement la 3-0-méthyloxime de 9a-fluoro 11~,
17~,21-trihydroxy 16a-méthyl pregn-4-elle, 3,20-dione tisomère anti
ét isomare syn).
Les produits de forrnule (I) pr~sentent d'intéressantes
proprietes pharmacologiques et notamment une activité antiallergique
tres marquee, compara~le ou même superieure dans certains cas, par
exemple, a celle de la déxamethasone, tout en etant beaucoup moins
antiinflammatoire que cette derniere, comme le montrent les resul-
tats des tests pharmacolo~iques ci-apres. Cette dissociation des
propri~tes antiinflammatoires et antiallergiques est d'un grand
intérêt car il est ainsi possible cl'utiliser les composes de
formule I a des doses ou seules se manifestent les propriétés
antiallergiques et Oa l'on n'a pas a craindre les efets secondaires
classiques des antiinflammatoires steroidiques. Ces propriétés
rendent les composés de ormule (I) aptes a être utilisés en thé-
rapeutique humaine ou animale a titre de médicament~ Ils peuven-t
etre utilisés notamment dans le traitement des rhinites saison-
nieres ou apériodiques, de l'asthme~ des trou~les cutanés d'ori-
gines diverses comme l'urticaire.
Les composes de ormule (I) peuvent être utilises pour
préparer des compositions pharmaceutiques renfexmant, comme
principe actif, l'un au moins des composés de formule (I), telle
que définie ci-dessus, notamment l'un au moins de ceu~ q~i sont
~Z~IL3'~2
décrits ci~après dans les exemples ek plus particulierement la
3-0-methyloxime de 9 ~fluoro 11~,17a,21-trihydroxy l~x-méthyl
pregn-4-ene 3,20-dione ~isomere anti et isomère syn).
~ es compositions pharrnaceutiques peuvent etre administrées
par voie buccalel rectale, par voie parentérale ou par voie locale
en applications topique sur la peau et les muqueuses~
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se
présenter sous lcs formes pharmaceutiques couramment utilisees en
médecine humaine comme, par exemple, les comprimes, simple ou
~rageifiés, les gelules, les granules, les suppositoires, les pre-
parations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les
préparations en aerosols; elles sont preparees selon les l-nethodes
usuelles~ Le principe actif peut y être incorporé a des exci-
pients habituellement employes dans ces composi-tions pharmaceu-
tiques, tels que le talc, la gomme ara~ique, le lactose, llamidon,
le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueu~
ou non, les corps gras d'origines animales ou véyetales,les dérivés
paraffiniques, les glycols, les divers a~ents mouillants, disper-
sants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie
d'administration, de l'affection traitee et du sujet ~n cause.
Par exemple, che~ l'adulte, elle peut varier entre 0,S mg
et 100 mg de principe actif, par voie orale, par jour.
Les composes de formule (I), objet de la l'invention,
sont préparés par un procédé qui est caracterisé en ce que l'on
soumet un composé de formule (II):
B
Xl:~, C--CH ORl
3 o ~/~ X~ ( I I )
O~`\ J~ ' B
A
LZ~3~2
dans laquelle les divers substituants et les traits pointillés
dans le cycle A conservent la même signification que préc~demment,
à l'action d'un composé de formule H2NZ'(III~, dans laquelle Z'
représente un group~nent hydroxyle, un groupement alcoyloxy ou
cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone,;un groupe-
ment -OCH2C02R2, R2 conservant la même signification que precédem-
ment, un groupement -NHC02R3, R3 conservant la même si~nification
que précéde~nent ou un groupement -NHCONH2, ou à l'action d'un sel
d'addition de ce composé de formule (III), pour obtenir un composé
de formule tIA):
Xl f ~ ~ 1
N '~ ~IA)
A
que l'on soumet, le cas echéant lorsque Z' représente un groupe-
ment hydroxyle, ~ l'action d'un agent d'estérification pour ob-
tenir un composé de formule (I) dans laquelle Z xeprésente un groupe-
ment acyloxy ou a l'action d'un compose de formule W-N-C--O, dans
laquelle W conserve la meme signiication que précéde~nent, pour
obtenir un composé de formule ~I) dans laquelle Z représente un
groupement O
~OCNHW-
Les isomères syn et anti peuvent etre séparés selon les
méthodes usuelles de cristallisatîon ou de chromatographie. Dans
un mode de réalisation préféree du procédé de l'invention, on
utilise le composé de formule (III) sous la forme d'un sel d'ad-
dition, par exemple, un chlorhydrate, e~ l'agent d'estérification
utilisé est anhydride On opere de préférence a température am-
biante ou a une température inférieure.
L'invention a également pour objet un procédé tel que
: -6-
. ~
~ ,s~
3~2
défini ci-dessus, caractérisé en ce que, en outre, l'on soumet un
composé de formule (I~ obtenu, dans laquelle Rl représente un
radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, à l'ac-tion
d'un agent de saponification, pour obtenir le composé de formule
(I) correspondant, dans laqu~lle Rl représente un atome d'hydro-
gène.
Dans un mode de réalisation préférée du procéde ci-
dessus, l'agent de saponification est la soude ou la potasse
L'invention a enfin pour objet un procede tel que défini
ci-dessus, caractérisé en ce que, en out.re, l'on soumet un composé
de formule (IA) obtenu, dans laquelle Z' représente un ~JrOupement
-0~CH2-CO2R2, dans lequel R2 représente un radical alcoyle ren-
:Eermant de 1 à 12 atomes de car~one, a l'action d'un agent de sa-
ponification, pour obtenir un compose de formule I dans laquelle
Z représente un groupement -0-CH2-CO2-H.
Dans un mode d'exécution préférée de ce procédé, l'agent
de saponification est la soude ou la potasse.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-
fois la limiter~
E MPLE 1 - _-O ime _ 21-acétyloxy 11~,17 ~dihydro~y 9~-Eluoro
16~-méthyl pregn-4-ane 3,20-dlone (isomère anti et isomère syn).
On met en suspension 5 g de 21 acétyloxy 11~, 17a-dihydroxy
9~-fluoro 16~-méthyl prégn-4-ène 3,20-dione (preparc selon lc
procedé indiqué dans J.Am Soc 80, 3161 (1958)) et ].g de chlorhydrate
dlhydroxylamine dans 50 cm3 d'ethanol. On agite pendant 20 heures
à la température ambiante. On chasse l'ethanol et chromatograpllie
le résidu sur siLice en éluant par un melangc chloroforme-acetone
(8-2).
On isole ainsi dlune part 2,6g d'un produit de rf=0,3
que l'on empâte a chaud dans l'éther isopropylique pour obtenir 2g
de l'isomere anti recherche fondant a 210C~
--7--
342
Spectre RMN CDC13 ~60 ~z)
19CH3 a 85,SHz; l~C~3 à 60,5Hz
CH3 en 16~ 50,5 - 58Hz
llH 255 - 264 Hz.
4H éthylenique 351 Hz.
On isole d'autre part 1,9 g d'un produit de rf=0,15
qui fournit apres empâtage à chaud dans l'ether isopropylique 1~4 g
de l'isomere syn recherché fondant a 210C.
Spectre ~N CDC13 (60 MHz)
lgCH3 86,5 I~z et l~CH3 60,5 ~z-
CH3 en 16a 50-57 E~z
~H 255 - 265 Hz
~H éthylénique 390 Hz
EXEMPLE 2 - 3-0-méthyloxime de S~-fluoro 11~, 17a, 21-trihydroxy
_
l~x-méthyl prégn -ene 3,20-dione (isomere syn et anti)
On met en suspension 6,4 g de ~x-fluoro 11~, 17~, 21-
trihydroxy l~x-methyl preyn~4-ène 3,20~dione et 1,760 y de chloxo-
hydrate de 0-methylhydroxylamine dans 510 cm3 de méthanol. La
solution o~tenue après 5 minutes de reacti~n est maintenue sous
agitation penda~t 2 heures. On dilue à l'eau et extrait a l'ace-
tate d'éthyle, puis distille a sec. Le rési.du brut (7,2 g) est
ensuite chromatographié sur silice en éluant par un mélange
~enzène-acctate d'éthyle (8-2).
On isole d'une part 3,2g d'un produit de rf=0,35 que
l'on recristallise dans la méthyléthylcétone pour obtenir 2,130g
du produi~ recherché ~isomere anti) P.F. 254C,
_ ~7 ~164 -t3,5 (C=0,6~ éthanol),
et d'autre part 2,6g d'un produit de rf=0,21 que l'on recristallise
dans lie-thanol aqueux pour obtenir 1,~75g du produit recherché
(isomere syn) P.F. = 246C
~8--
3~2
-7D =+2145 ~ 3 (C=0,5% éthanoI)
EXEMPLF. 3 - 3-0 méthyloxime de 9a-fluoro ~
21-trih drox récln ~ 4-diène 3,20-dione (isomere anti et isomère
syn~.
On dissout 5g du 9a-fluoro 16a-méthyl 11~, 17a, 21-
trihydrc~xy prégn 1,4-diene 3,20-dione dans 300 c:m3 de méthanol.
On ajoute 1,640g de chlorhydrate de O~m~thylhydroxylamine et main-
tient la suspension obtenue ~ 22-23C pendant 6 heures. On ajoute
15,3 cm3 de soude N et concentre ~ 100 cm3 sous vide à 40C. On
ajoute peu à peu 800 cm3 d'eau distillée. Le produit cristallise.
Après séchage sous vide, on obtient 5,~33y d'oxime que l'on puri-
fie par chromatographie sur .silice en utilisant comme éluant le
mélange benzène-acétate d'é-thyle (7-3). On isole ainsi d'une
part 2,487g d'isomèr~ anti. Recristallisé dans le diméthoxypro-
pane, le dérivé présente les constantes suivantes P.F. = 196C.
/ a 7D --~1095 (C=0,58% éthanol)
On isole d'autre part 1,802g d'un produit que L'on
purifie par recristallisation dans le diméthoxypropane. On ob-
tient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant ~ 198C
,~ o~2 =~135 (C=0,54% éthanol)
_~y~n -4-èn~0-dione _(isomère an_i et isomère syn).
On dissout 12g de 9a-fluoro 11~, 21-dihydroxy 160~-
- ~néthyl prégn~-~ne 3,20-dione (préparé selon le procédé décrit dans
le brevet anglais 935.611) et 3,7g de chlorhydrate s~e 0-méthyl-
hydroxylamine dans 600 cm3 de méthanol. On agite la solution ob-
tenue pendant 2 heures à température ambiante. On isole par fil-
tration le produit c[ui a précipité. On le lave et le séche et ob
tient ainsi 5,350g de produit que llon recrlstallise dans la
3() méthylethylcétone et obt:ient ainsi 3,090g du produit recherché
rf=0,41 (isomère anti) fondant à 262C.
aJD =-~201~3 (C=0,1% chloroforme)
3~2
On concentre le filtrat à 100 cm3 environ et le verse
dans 100 cm3 d'eau glacée. On essore, lave et séche le précipité
obtenu. On le chromatographie sur gel de silice en éluant ~ar le
mélange chloroforme-méthanol (98-2). On obtient 3g d'isom~re
anti de rf=0,41 et d'autre part 3,14g d'un produit de rf=0,30 que
l'on recrîstallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 1,536g
du produit recherché (isomère syn) fondant à 212C.
D -~2525+4~ (C=0,7% chloroforme~
EXEM~LE 5 - 3 -0-éthyloxime de 9a-fluoro 11~, 17a!_21-trih~droxy
~ (isomère anti et isomère syn)
.
On met en suspension 12g de 9a-fluoro 11~, 17a, 21-
trihydroxy 16a-méthyl prégn-4-ène 3,20-dione et 3,540 g de chloro-
hydrate de 0-éthylhydroxylamine dans 960 cm3 de méthanol. On
mai~tient la solution obtenue après 15 minutes de réaction, sous
agitation pendant 4 heures à 20C. On verse la solu-tion dans
l'eau glacée, une précipitation se produit. On essore, lave et
séche le produit obtenu~. On obtient ainsi 12,8g d'un produit
que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant par le mé-
lange benzène-acétate d'~thyle (7-3).
On recueille ainsi d'une part 6g diun derivé de rf=0,42
que l'on purifie par recristallisa-tion dans l'isopropanol et ob-
tient 2,720y du produi.t recherché ~isomère anti) fondant à 200C,
~a ~D0 --~171~35 (C=0,57% éthanol); et d'autre part 5g d'un
produit de rf=0,27 ~ue l'on recristallise dans le diméthoxypropane
et obtient ainsi l,5g de produit recherché (i.somère syn) fondant
à 192C, / a ~ D =~228~4,5 (C~0.5~ Ethanol)
EXEMPLE 6 - 3-0-acé-tyloxime de 21-acétyloxy 9a-fluoro 11~, 17a
dih drox 16~-m~th 1 r~ n-4-ène 3,20-dione (isomère anti et
.~Y__Y ~
isomère syn).
On met en suspension 8,2g de 21-acétyloxy 9a-fluoro
11~, 17a-dihydroxy 16a-méthyl prégn-4~ène 3,20-dione et 1,7g de
chlorhydrate d'hydroxylamine dans 80 cm3 d'éthanol. On agite
-10
la suspension obtenue pendant 20 heures à la température ambiante.
On cha~se l'éthanol et reprend ~ lYéther isopropylique le résidu.
On filtre les cristaux obtenus et les ~èche. On obtient ainsi
10,3g d9un produit que l'on dissout dans 40 cm3 de pyridine et
20 cm3 d'anhydride acétlque. On chauffe ~ 60C pendant 1 h~ure
cette solution, et la versé dans un mélange eau~glace~ On filtre,
lave et s~che les cristaux obtenus. On obtien~ ainsi 9,7g dlun
produit que l'on chromatograph~e ~ur gel de silice en éluant par
le m~lange chloroforme-acétone (9-1).
On i ole d~une part 4,2g dlun produit de rf=0,50, ~ue
l'on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 3,4g du
produi~ recherch~ (isomè~e anti) fondant à 260C.
~E~ CDCl (60MHz)
4H éthyl~nique 362 IIz
llH 254-264 H
18CH3 6~ Hz
lgC 3 z
16a CH3 51-58 H~
On isole d'autre part 4,5g d'un produit de rf=0,30 que
l'on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 3,3g du pro-
duit recherché (isomère syn) fondant ~ 140C
Spectre ~MN CDC13 ~60M~Iz)
~H ~thylénique 386 Hz
H 254 - 264 Hz
CH3 60,5 Hz
lgC~3 8~,5 ~z
16~ ~I3 51-58 Hz
EXEMPLE 7 3-0~méth loxime de 21 acét lox 9~-fluoro ll~-hYd~XY
.~ _ ~
~ (i30m~re anti et isomère syn)
On met en solution 14,350g de 21 acétyloxy 9~ fluoro
~ hydroxy 16a m~thyl pr~gn~4-ène 3,20-dione dan~ 1150 cm3 de
méthanolO On ajoute ~ 45C, 4,010g de chlorhydra-te de Q-m~t~lyl-
L3~;~
hydroxylamine. On maintient le mél~nge réactionnel sous agitation
pendant 25 minutes, le concentre ~ 150 cm3 et le verse dans l'eau
glacee. Le produit qui a précipité est essoré, lavé et séché. On
obtient 14,840g d'un produit que l'on chromatographie sur silice
en éluant avec le mélange chloroforme-acétone (95-5)~
On sépare d'une part 6,60g d'un produit de rf=0,31 que
l'~n recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 5,800g
d'isom~re anti rechexché fondant à 252C, ~ a ~20=~205O + 3
(c=0,7%, éthanol), et d~autre part 3,90g d'un produit de rf=0,15
que l~on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi
3,260g du produit recherché (isomère syn), ~ aJ 2-~258+4
~C=0,5%, éthanol)
EXEMPLE 8 - ~ ~ 9 fluoxo 11 17a 21-trih drox 16a-méthyl
20-oxo ré n-4-ène 3-vlidène) amino/ ~ acétate de méth ~e
P q , . _ .
(isomère anti et isomère syn).
On rnet en suspension 5g de 9~-fluoro 11~, 17~, 21-
trihydroxy 16~-mé-thyl prégn-4-ène 3,20 dione et 1,66g d'hémi-
chlorhydrate d'acide aminooxy acétique dans 200 cm3 de méthanol.
Le produit se dissout peu ~ peu. La solution ob-tenue est agitée
à 22-23C pendant 19 heures. On concentre ~ sec, et reprend le
résidu avec 200 cm3 d'eau et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée
de bicarbonate de sodium. On essore, lave et sèche le produit
obtenu et isole 6g d'un produit que l'on chromatographie sur si-
lice en éluant avec le mélan~e benzène-acétate d'éthyle (5-5)~ On
i~ole d'une part 2 g d'un produit de rf=0,23 que l'on purifie par re
cristallisation dans le 2,2-diméthoxypropane pour obtenir le
produit recherché (isomère anti) fondant ~ 173C~
D = ~39~2,5 (c=1%~ éthanol)
On isole d'autre part 1,857g d'un produit de rf=0,19
que l'on purifie par chromatographie et recristallisatlon dans le
diméthoxypropane et l~isopropanol, pour obtenir le produit re-
cherché tisomère syn) fondant 208C~
~12-
3~
/ ~ D = +212+4 (C=0,4%, ~thanol)
EXEMPLE 9 - Acîde 2-~
méthyl 20-oxo préqn-4-ène _-ylidène) amino~ox~7 acétique
(isomère syn~
On met en suspension 3,78g du produit preparé au stade
précédent (isomère syn) dans 38 cm3 d'~thanol. On ajoute, sous
agitation 11,7 cm3 d5une solution normale de soude. On agite 10
minutes à 22C, refroidit la solution obtenue au bain de ~lace,
ajoute 400 cm3 d'eau distillee et 11,7 cm3 d'acide chlorhydrique N.
On lave et sèche les cristaux obtenus. On isole ainsi 2,911g d'un
produit que l'on met en solution dans 100 cm3 de dioxane. On
filtre un léger insoluble et amène à sec. On puri~ie le pxoduit
obtenu par recristallisation dans 10 cm d'acétate d'éthyle en
amorçant la cristallisation, en ajoutant goutte ~ goutte 3 cm
d'éther isopropylique. On essore et lave par emp~tage dans l'acé-
tate d'éthyle glacél les cristaux obtenus, puis dans l'éther iso-
propylique. Après séchage sous vide, on obtient 2,124g du produit
recherché ~isomère syn) fondant à 236C.
~J =+207~4 (C=0,5%, éthanol)
D
EXEMPLE 10 - Acide 2- r ~ 2a=3lybLgL3~ ~21--trihydroxy 16a-
___ ~ _
y ~acétique
(isomère anti)
On met en suspension 4,6SOg du produit préparé à
l'exemple 8 (isomère anti), dans 47 cm l'éthanol. On introduit
ensuite lentement 14,S cm3 de soude ~. On agite 10 minutes à 20C,
et dilue la solution obtenue à l'eau glacée. On ajoute ensuite
14,5 cm3 d'une solution norrnale d'acide chlorhydrique. On filtre
le produit cristallisé , le lave ~ l'eau et le séche.
On obtient 3,477g d'un produit que l'on purifie par
recristallisation dans le 2,2 diméthoxypropane. On obtient ainsi
1,976g du produit recherché (isomère anti), fondant a 211C.
aJ D = ~151+3(C=0~47%~ é-thanol~
-13
~2~34~
EXEMPLE 11 - 3-0-méthyloxime de 21-acétyloxy 11~, 17~-dihydroxy
16~-méthyl préqn 4-ène 3,20-dione~ isomère syn et isomè_e anti)
- On met en suspension 10,2g de 21-acétyloxy 11~, 17~-
dihydroxy 16~-méthyl prégn-4-ène 3,20-dione d~crit dans le brevet
belge n 564.914 et 2,2g de chlorhydrate de 0-méthyl hydro~ylamine
dans 800 cm3 de méthanolO On agite pendant cinq-heures à la
température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un
mélange d'eau et de glace, filtre les cristaux formés, les lave
à l'eau et les sèche. On obtient 8,6g de produit d'un premier
jet. On extrait les eaux-mères à l'acétate d'~thyle et amene la
phase organique sous vide à 40C. On obtient ainsi 2 g de produi-t
d'un second jet. On réunit les deux fractions de produits ob~
tenus et les chromatographie sur silice; éluant: benzène-acétate
d'éthyle (7-3). On isole d'une part, les fractions de rf=0,70
et obtient ainsi 4,6g du produit recherché (isomère anti) fondant
185C.
~}~ (CDC13)
H4 éthylénique à 5,69 p.p.m,
On isole d'au-tre part, les fractions de rf= 0,40.
On obtient ainsi 3,Zg du produit recherché (isomère syn) fondant
~ 1~2C~
Spect_e RMN (CDC13)
H4 éthyléni~ue à 6,33 p.p.m.
EXEMPLE 12 - 3-0 méthyloxime de~ , 17~/ 21~ J~
On dissout 4,2g du produit préparé a l'exemple 1,
isomere anti, dans une solution renfermant 4 cm3 de potasse
méthanolique lN dans 60 cm3 de méthanol~ On maintient la solution
sous agitation pendant 30 minutes à 20-25C. On verse le mélange
réactionnel dans l'eau, filtre, lave et sèche les cristaux ob-
tenus. On obtient 3 y de produi-t que l'on purifie par recris~
tallisation dans l~acétate d~éthyle, on obtient ainsi 2,9 g du
3~Z
produit recherché fondant à 220-222C.
D ~ ~168 ~ 3,5 tCal%, chloroforme).
~E~ C~Cl
H4 éthyl~nique à 5,73 p~p.m.
EXEMPL~ 13:- 3 0-méthyloxime de 11~, 17a,_21-trihydroxy 16~-
On dissout 2,9 g du produit préparé ~ l~exemple 1
(isomère syn~ dans une solution renfermant 45 cm3 de méthanol et
3 cm3 de potasse méthanolique lN. On abandonne la solution ob-
tenue pendant 30 minutes à 20-25C On verse le m~lange réac-
tionnel dans un mélange d'eau et de glace. On obtient une solu-
tion laiteuse que l'on extrait à l'acétate d'éthyle. On amène à
sec sous pression réduite ~ 40C. On empâte l'extrait sec ~
l'éther isopropylique, filtre et sèche. On obtient 2,1 g d'un
produit que l'on purifie par recristallisation dans l'éther iso-
propylique au reflux. On obtient ainsi 1,9 g du produit recherche
fondant a 167C.
- -20
aJ D ~ +228 ~ 4 (C = 0,8% C~C13)
~E~ CDCl
H4 éthylénique à 6,316 p~p.m.
EXEMPLE 14 - 3~0-méthyloxirne de 21-acétyloxy 9~-fluoro 11~, 17a-
dihydrox~ l6~-rnéthyl préqn-4 ène 3 20=dione (isomère syn et
isomère anti).
-
On dissout 15 g de 21-acétyloxy 9a-fluoro 11~, 17~-
dihydroxy 16a-méthyl préyn-4-ène 3,20-dione et 4,040 g de chlor-
hydrate de 0-méthyl hydroxylamine dans 1200 cm3 de méthanol. On
maintient sous agitation la solution obtenue pendant trois heures
à ?0C. On concentre ensuite le mélange réactionnel à 300 cm ,
puis le verse dans l'eau glacée. On maintient sous agitation
pendant une demi-heure puis essore et lave les cristaux obtenus
avec une solution aqueuse de bicarbona-te de sodium puis à l'eau.
On sèche les cristaux sous vide en présence d'anhydride phosphori-
1~2~;~42
que. On obtient 15,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur
silice, éluant: chloroforme-acétone (9-1). On isole d'une part,
6,05 g d'un produit de rf=0,34 que l'on purifie pare recristallisa-
tion dans l'isopropanol, puis par recristallisation dans le dimé-
thoxy propane pour obtenir 3,73 g du produit recherch~ (isomère
anti) fondant à 198C
/ ~ J 20= ~172 + 3 (C = 0,6% EtOH).
Spectre RMN ~CDCl )
H4 éthylénique ~ 5,82 pOp.m.
On isole dlautre part, 4,20 g d'un produit de rf=0,17
que l'on recristallise dans 13 isopropanol pour obtenir 3,760 g
du produit recherché (isomère syn) fondant à 218C.
D = ~ 219 ~ 4 (C - 0,5% ÆtOH)
Spectre RMN (CDC13)
H~ éthyleniq1le ~ 6,43 p.p.m.
EXFMPLE 15 - 3~0-méthYloxime de 21-acet~oxy 9~-fluoro 11~, 17~-
omère ~yn et isom~re anti).
On dissout 15 g de 21 acétyloxy 9~-fluoro 11~, 17~~
dihydroxy 16~-méthyl pregna 1,4-diène 3,20-dione et 4,433 g de
chlorhydrate de 0-méthylhydroxylamine, dans 900 cm3 de méthanol.
On maintient la solution obtenue sous agitation pendant cinq
heures à 22C. On ajoute 41 cm3 d'une solution normale de soude
et concentre 100 cm3 ~ 40C. On ajoute au concentrat un litre
d'eau distillée. On glace, essore, lave à l'eau et sèche les
cristaux obtenus. On obtient ainsi 16,530 g d'un produit que l'on
chromatographie sur silice éluant: chloroforme-acétone (9-1).
On isole ainsi dlune part 6,1 g d'un produit de rf =
0,35 fondant a 262C que l'on purifie par recristallisation dans
l'isopropanol puis par recristallisation dans la méthyléthyl-
cétone. On obtient ainsi le produi-t recherché (isomère anti)
fondant a 26~C.
L3~2
a~ D ~ ~117 ~ 3 (C = 0,54 %, pyridine).
(CDCl
H~ ~thyl~nique à 6,02 p.p.m.
On isole aussi d'autre part 5,6 g d'un produit de
rf = 0,2 que l'on purifie par recristallisation dans le 2,2-
dimethoxy propane~ On obtient ainsi le produit recherché (isomère
syn) fondant à 193C.
/ aJ 20 _ 143 ~ 25 (C = 1 % EtOH)
~E~ (CDC13)
H4 éthylénique ~ 6,683 p.p.m.
EXEMPLE 16 - ~ ,
17~, 21-trih ~roxy pre~n-4-`ene 3,20-dione_tisomère syn et isomère
a _ ).
On dissou-t 10 g de 9a-fluoxo 16~-méthyl 11~, 17~, 21-
trihydroxy pregn-4-ène 3,20-dione et 3,820 g de chlorhydrate
d'O-cyclopentyl hydroxylamine dans 600 cm3 de méthanol. On main-
tien-t la solution obtenue pendant 15 heures sous agitation et
ajoute 27,8 cm3 d'une solution normale de soude. On concentre à
100 cm3. On dilue à l'eau, lave, essore et sèche le produit ob~
tenu. On obtient 11,9 g d'un produit que l'on chromatographie
sur silice éluan-t: benzène-acétate d'ethyle ~7-3).
On isole d'une part 5,8 g de produit de rf = 0,~3 que
l'on purifie par recristallisation dans la méthyléthylcétone,
puis dans l'acétate d'éthyle~ On obtient ainsi le produit re
cherché (isomère anti~ ondant à 228C.
aJ D = ~ 1595 ~ 3,5 (C - Q,6%, EtOH)
Spectre RMN ~CDC1 )
H~ éthylénique à 5,86 p.p.m.
Gn isole d'autre part 4 6 g d~un produit de rf = 0 17
que l'on purifie par recristallisation dans le diméthoxypropane
puis dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de mé~
-thylène. On obtient ainsl le produit recherché (isom~re syn)
3~:
fondant à 212C.
~ ~JD = +228 ~ 3,5 (C = 0,5 %, EtOH)
Spectre RMN (CDC13)
H4 ~thylénique à 6,42 p~p Om.
EXEMPLE 17 - 3-~2-éthoxycarbonylhydrazone) de 9a-fluoro 16a~
rt ~
~)
On dissout sous agitation et sous courant d'azote,
15,9 g de carbazate d'éthyle dans 1050 cm3 d'éthanol. On ajoute
ensuite ~ la solution obtenue 76 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et
15 g de 9a~fluoro 16~-méthyl 11~, 17a, 21-trihydroxy pregna 1,4-
diène 3,20-dione. On maintient la solution obtenue sous agitation
pendant 48 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite
152 cm3 d'une solution normale de soude. On distille l'éthanol
et ajoute un litre d'eau. On essore, lave et sèche le précipité
formé. On obtient ainsi 18,6 g d~un produit que l'on chromato-
graphie sur silice, éluant benzène-acétate d'éthyle (2-8).
On isole diune part 5,210 g d'un produit de rf = 0,3,
que l'on concrétise dans le diméthoxypropane. On obtient ainsi
le produit recherché (isomère anti) fondant ~ 190C.
/ a_7D = ~94~5~- 2 (C, 0,9%, EtOH)O
~E~ (CD~
H4 éthylénique à 6,18 p.p~m.
On isole d'autre part 5,630 g d'un produit de rf=0,25,
que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol et puis
dans la méthyléthylcétone. On o~tient ainsi le produit recherché
~isomère syn) fondant ~ 300C~
a~ D = 148,5 ~ 3,5~ ~C = 0,5%, EtOH).
S~ectre RMN (DMSO)
H4 éthylénique ~ 6,7 p.p.m.
EXEMPLE lB - SemiCar~D zone de 9a-fluoro 1 ~
trihydroxy preqna 1,4-diène 3, ~ ).
-18-
L3~
On dissout 10 g de 9~-fluoro 16~-méthyl 11~, 17~, 21-
trihydroxy pregna 1,4-di~ne 3,20-dione et 3,412 g de chlorhydrate
de semicarbazide dans 600 cm3 de méthanol. On maintient sous agi-
tation et sous courant d'azote pendant 16 heures a 20-22C. On
ajoute ensuite 30,6 cm3 d'une solution normale de soude. On
am~ne à sec sous pressSon réduite à 40C. On emp~te l'extrait
sec dans l'eau, l'essore, le lave et le sèche. On obtient 10,6 g
d~un produit que l'on chromatographie sur silice éluant: chloro-
forme-méthanol ~9-1).
On isole d'une part 5,3 g d'un produit de rf = 0,18,
que l'on empate dans le diméthoxypropane. On ohtient ainsi le
produit recherché (isomère syn) fondant à 300C.
a ~20 = ~206 ~ 4 ~C = 0,5% EtOH).
S~ectre RMN ~DMSO)
H~ éthylénique ~ 6~75 p.p.m.
On isole d'autre part 3,8 g d'un produit de rf = 0,12
que l'on purifie par recri~tallisation dans l~isopropanol puis
dans la méthyléthylcétone. On obtient ainsi le produit recherché
(isomère anti).
~ ~ ~ D = ~78,5Q ~ 2,5 (C = 0,6%, EtO~)
~ (DI~So)
H~ ethylénique à 5,93 p~p~m.
EXEMPLE 19 - 3- ~ ,
17~dihydrox ~
On dissout 23,2 g du produit préparé ~ l'exemple 1
(mélange d'isom~re anti et d'isom~re syn) dans 370 cm3 d'~ther
éthylique. On ajoute ensuite à 20~C, 6,14 cm3 d~isoc~anate de~
phényle. On extrait ~ l'ac~tate d~éthyle le précipité formé,
lave, seche, filtre et amène ~ sec le produit obtenu. On obtient
ain3i 29 9 d'un produit que l'on chromatographie ~ur silice éluant:
benzène-acétate d'~thyle ~8-2)~
,. , --19--
,~ .
. .1 .,,~!`
L34Z
On isole d'une part 7,4 g d'un produit de rf = 0,17
que l'on purifie par chromatographie sur silice et empâtage dans
1'éther isopropylique au reflux. On obtient ainsi 5,21 y du
produit recherché (isomère anti fondant a 142C-166C~
Spectre RMN (CHCl )
NH à 8,33 p~p.m.
H ~ éthylénique ~ 5,92 p.p.m.
On isole dlautre part 5,6 g d'un produit de rf = 0,11
que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol puis dans
l'isopropanol. On obtient ainsi 4,15 g du produit rechercha
(isomère syn) fondant à 212~C.
Spectr RMN (CDC1 )
~H à 8,28 pOp.m.
H4 éthylénique ~ 6,59 p.p.m.
_XEMPLE 20 - 3-0-(phénylaminocarbonyl)oxime de 9a-fluoro 16a-
On met en s~spension à 0C, 2,4 g de 3-0-(phénylamino-
carbonyl) oxime de 21-acétyloxy 11~, 17a-dihydroxy 9a-fluoro 16a- .
méthyl prégn-4-ène 3,20-dione (isomere syn) obtenus a l'exemple 9
dans 212 cm3 d~éthanol. On ajoute ensuite 5 cm3 d'une solution
normale de ~oude. On maintient la solution obtenue sous agitation
pendant dix minutes ~ 0C et la verse dans un litre d'eau glacée.
On concentre doucement sous pression réduite jusqu'à ce qu'il y
ait précipita-tion. On ~lace, essore, lave à l'eau, et sèche le
produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au
benzene~
On ob-tient ainsi 1,520 ~ d'un produit de rf = 0,18 que
l'on puxifie par recristallisation dans le méthanol. On obtient
ainsi le produit recherch~ fondant à 254C.
~ ~JD = +227 (C - 0,1 % éthanol).
Spectre_RMM (DMSO)
-20
34~
H4 éthylénique ~ 6,45 p.p~m.
NH à 9067 p.p,m.
EXEMPLE 21 - 3-0-(phénylaminoca
a _ ~
On dissout ~,350 g de 3-0-(phénylaminocarbonyl)oxime
de 21-acétyloxy 11~, 17a-dihydroxy 9a-fluoro 16a-méthyl prégn-4-ène
ène 3,20 dione (isomère syn) obtenu à l'exemple 9 dans 18,8 cm3
d'éthanol. On ajoute ensuite à 0C 6,1 cm3 d'une solution nor-
male de soude. On agite pendant dix minutes à 0C. On dilue àl'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 2~02 g
d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant~ chloro-
forme - acétone) (9-1).
On isole ainsi 1,83 g du produit brut recherché,
rf = 0,23; que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore,
lave à l'éther isopropylique et sèche. On obtient ainsi le pro-
duit recherché fondant à 165C.
a ~20 _ ~135G (C = 0,1 %, éthanol).
Spectre RMN ~CDCl ~
EI4 éthylénique ~ 5,98 p,p.m.
NH ~ ~3,45 p,p,m,
EXEMPLE 22 - Exemple de compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés à 5 mg de 3-0-méthyloxime
de 9~-fluoro 11~, 17a, 21 trihydroxy 16a-mé-thyl prégn-4-ène 3,20-
dione (isomère syn3,
Excipient: qOs, pour un comprimé terminé à ..,.50 mg
Détail de l'excipient ~talc, amidon, stéarate de
magnésium)
EXEMPLE 23 - Exemple de composl n_ ~harmaceut~ues.
__
On a préparé des comprimés à 5 mg de 3-0-(phénylamino-
carbonyl~oxime de 9~ fluoro 16a-méthyl 11~, 17a, 21-trihydroxy
pregn-4-ène 3,20-dione (isomère anti).
-21-
z
Excipient q.s~ pour un comprimé terminé ~ ............... 50 mg
Détail de l'excipient (talc, amidon, s-téarate de magnésium).
I - Etude de l'acitivité antl-aller~ique
L'activité anti-allergique des produits testés a été
étudiee comparativement à la dexaméthasone.
IA ~ Anaph~laxie cutané ~ )
== .
Le test d'anaphylaxie cutanée passive consiste ~ pro-
voquer chez un animal par administration intraveineuse de 1'anti-
gene une réaction antigène-anticorps dans un site cutané, où ont
été injectés préalablement des anticorps préparés chez un autre
animal avec le même antigène. Cette réaction est visualisée
grace à un colorant injecté en même temps que l'antigène~ il y
a apparition au point d'injection des anticorps d'une tache
colorée, témoin de l'éclatement des cellules sensibilisées et de
l'au~mentation de perméabilité capillaire en résultant.
La technique ici utilisée s'inspire de celle de OVARY, Z.
(J. Immunol. 81, 355 1958). Le sérum contenant les anticorps est
obtenu par réunion des sérums de souris (males pesant 25 ~ 1 g)
immunisées 8 jou~s plus tôt par injection sous-cutanée en 5 points
du dos de 50 ,ug d'ovalbumine adsorbés sur 20 mg d'alumine. Ce
sérum est titré par recherche de la plus grande dilution qui
donne une tache d'un diamètre d'environ 13 mm chez tous les ani-
maux.
Les anticorps formés dans ces conditions sont des IgE.
La dilution adéquate du sérum est injectée par voie
intradermi~ue sous un volume de 0~1 ml ~ des rats males, pesant
en moyenne 100 g, dans la région du dos, 48 heures plus tard les
animaux recoivent par voie veineuse 0 5 ml d'une solution ~ 0,5~
d'ovalbumine et 1% de bleu Evans dans le soluté isotonique de
chlorure de sodium. Trente minutes apr~s cette injection les
rats sont sacrifiés par exsanguina-tion e-t le diam~tre de la
~ Z~3~2
tâche bleue est mesuré sur la peau retourn~e.
Les traitements sont effectués per os chez des groupes
de 8 animaux 24 et 6 heures avant l'injection declenchante. Leur
effet protecteur est calculé en pourcentage par rapport au dia-
mètre moyen des tâches des témoins.
On appelle DA50: la dose qui réduit de moitié le dia-
mètre des t~ches par rapport aux animaux témoins.
Les résultats sont les suivants:
DA50
Produit de l'exemple 2,
isomère anti 2,5 mg/kg
Produit de l'exemple 2,
isomere syn 1,4 mg/k~
Dexaméthasone 0,3 mg/kg
Conclusion: sur ce test, les produits testés sont respectivement
8 fois et 4,5 fois moins actifs seulement que la dexaméthasone.
_B - Choc anaphylactiq~ - La technique, inspirée de celle de
H. NAKAMURA et Col. (Arzneim. Forsch 1970, 20, 1033) est la
suivante:
Des souris de souche Swiss SPF, mâles, de 30 g environ
reçoivent sous la plante d'une des pattes postérieures, en injec-
tion, 0,05 ml d'une suspension d'albumine de sérum de boeuf a
10 mg/ml dans de l'adjuvant de Freund: le choc anaphylactique
mortel est provoqué 8 jours apr~s par injection intraveineuse
de 0,3 mg d'albumine de sérum de boeuf sous un volume de 0,1 ml.
Les produits tes-tés et la dexaméthasone sont adminis-
trés par voie orale en suspension dans un dispersif aqueux con-
tenant 0, 25% de carboxyméthyl cellulose et 0,20% de polysorbate
80, 24 heures et 3 heures avant cet-te injection d~clenchante.
Les résultats obtenus, exprimés en DA50 (dose qui di-
minue la mortalité de 50%~ ~ sont les suivants:
-23-
~2 3L3~
DA50
Produit de l'exemple 2, isomère anti 1,8
Produit de l'exemple 2, isomère syn 1,2
Produit de l'exemple 14, isomère syn 1,4
Produit de l'exempLe 14, isomère anti 1,5
Produit de l'exemple 16, isomère anti 0,8
Produit de l'exemple 16, isomère syn 1,2
Pxoduit de llexemple 21 0,7 ~ -
Dexaméthasone 1,7
Conclusionn Les produits présentent une activité comparable
celle de la dexaméthasone.
II - ~
Elle a été recherchée selon le test classique du
granulome.
Dans la technique utilisée, modification de la méthode
de R. ~EIER et Coll~ (Experientia, 1950, 6, 469~, des rats Wistar
conventionnels femelles, pesant de 100 à llOg, reçoivent une
implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la
peau du thora~; le traitement oral, qui commence aussitot après
cette implantation, dure deux jours, à raison de deux adminis-
trations par jour seize heures après la dernière ingestion, soit
le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés de tissu de granulome formé,
sont pesés à l'é-tat frais, puis après séjour de dix-huit heures
à 60C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids
initial du coton.
L'étude des produits a été effectuée comparativement
à celle de la dexaméthasone.
Les résultats, exprim~s en DA50 (c'est-à-dire en dose
provoquant une inhibition du granulome de 50%), sont les
suivants:
-~4-
~:~l2~
__
Produit de l'exemple 2, isomere syn 2 iimg/kg
Produit de l'exemple 2, isomère anti 2,6 mg/kg
Produit dell'exemple 14, isom~re syn 3,5 mg/kg
Produit de l'exemple 16, isomère syn S .lmg/kg
Produit de l'exemple 21 2,5 mg/kg
Dexaméthasone 0,05 mg/kg
Conclusion. Les produits testés sont de ~0 ~ 100 fois moins
an~i inflammatoires que la dexaméthasone~
-25-
