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4~i `
La présente invention a pour objet un nouveau procédé
de préparation de dérivés du pipéridyl-indol.e ainsi que de
leurs sels d'addition avec les acides minérau~ ou organiques
pharmaceutiquement acceptables, dérivés répondant a la formule
H
H
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor-,
de chlore, de brome, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3
atomes de carbone ou un radical nitro et R représente un atome
d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes
de carbone.
Dans la formule I et dans ce qui suit, le substituant
X peut être en position 5 ou en position 6 de l'indole; le
radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne,
par exemple, un radlcal méthoxy, éthoxy ou propoxy et le
radical alcoyle ren.fermant de 1 à 3 atomes de carbone peut
désigner un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou
organiques pharmaceutiquement acceptables peuvent être, par
exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique,
bromhydrique! iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique,
acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique,
tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique,
alcanesul:Eoniques , tels que les acides méthane et éthane
sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acîcles benzène
et paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Le procédé de préparation des dérivés de Eormule I,
objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait
réagir un produit de formule générale II :
~z~
~ R II
dans laquelle X et R sont définis comme précédemment, avec le
chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin, pour obtenir le
produit de formule I cherché, que l'on isole sous forme de
base et, le cas échéantr salifie cette derniere.
Dans des conditions pré~érentielles I'exécution de
l'invention, le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que
-10 a) le milieu alcalin est constitué de potasse méthanolique 2N,
mais on peut utiliser aussi la soude ou un alcoolate alcalin;
b) la réaction s'efectue au reflux du mélange réactionnel.
Les sels d'addition des dérivés de formule I peuvent
être préparés en faisant réagir, en proportions sensiblement
stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits
dérivés.
Parmi ~es produits de formule I, certains sont décrits
dans le brevet francais 2 362 628. D'autres produits de formule
I sont nouveaux. Parmi ceux-ci, on peut citer le 5-nitro
3-(1,2,3,6-tétrah~dropyridin-4-yl) lH-indole ainsi que ses
sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-
ceutiquement acceptables.
-De meme que les produits dù brevet français 2 362 628
mentionné ci-dessus, le 5-nitro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-
yl~ lH-indole ainsi que ses sels d'addition pharmaceutiquement
acceptables, possèdent de très intéressantes propriétés pharma-
cologiques; ils sont doués, notamment, de certaines propriétés
antidépressives, antiparkinsonniennes et antiémétiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la
3~ partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation du 5-nitro 3-
(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) lH-indole et de ses sels
d'addition pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi
dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du
comportement, des troubles caractériels, dans le traitement
des états akinétiques et dyskinétiques ainsi que dans le
traitement des vomissements et nausées de toutes origines.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé,
le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple,
de 5 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Le 5-nitro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) lH-
indole ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceu-
tiquement acceptables peuvent donc être utilisés pour préparer
des compositions pharmaceutiques renEermant ledit composé ou
l'un au moins de ses sels, à titre de principe acti.
A titre de médicaments, le 5-nitro 3-(1,2,3,6-tétrahy-
dropyridin-~-yl) lH-indole et ses sels d'addition avec les
acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés
dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie
digestive ou` parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par
exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes
pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine,
comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les
gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les
préparations injectables; elles sont préparées selon les
méthodes usuelles. Le ou les principles actifs peuvent y être
incorporés à des excipients habituellement employés dans ces
compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme ara~i-
que, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre
de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine
animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols,
les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi~iants, les
conservateurs.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif,
des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE 1: Fumarate neutre de 6-méthoxy 3-(1,2,3,6-tétrahydro-
pyridin-4-yl) lH-indole.
- On porte au reflux sous atmosphère inerte 20 g
de 6-méthoxy lH-indole avec 41,75 g d'hydrate du chlorhydrate
de 4-pipéridone dans 205 cm3 de potasse méthanolique pendant
8 h 30, dilue lentement à l'eau jusqu'à 1,2 litre, cristallise,
agite 30 minutes, rince à l'eau, sèche sous vide à`50C en
présence de déshydratant et obtient 23,05 g cle la base du produit
cherché.
Pre~aration du fumarate :
On dissout 10 g de la base obtenue dans 300 cm3 de
méthanol à 50C, filtre, ajoute 2,5 g d'acide Eumarique,
cristallise, agite penclant 3 heures à l'abri cle la lumière,
filtre sous pression réduite, rince au méth~nol, sèche sous
vide à 50C, récupère 9,3 g de produit brut que l'on redissout
dans 300 cm3 d'eau distillée, filtre à chaud puis refroidit pour
amorcer la cristallisation. Après 2 heures de repos à tempé-
rature ambiante, on filtre, rince à l'eau, sèche sous vide à
50C en présence d'un déshydratant et obtient 6,3 g du produit
- attendu fondant à 257-260C.
AnalYSe : C32H36N46
calculé C % = 67,11 H % = 6,33 N % = 9,78
trouvé 67,2 6,4 9,9
EXEMPLE 2 : 5-chloro 3-~lr2~3~6-tétrahydropyridin-4-yl~ lH-
indole.
.
On porte au reElux sous atmosphère inerte 15,1 g
de 5-chloro lH-indole avec 30,7 g d'hydrate de chlorhydrate
de 4-pipéridone et 150 cm3 de potasse méthanolique 2 N pendant
7 h 30, laisse une nuit à température ambiante, verse dans 1,5
,
litre d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et ~
l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec.
On redissout au reflux dans I 1 de benzène les 20,5 g
de produit brut obtenu, filtre à chaud, laisse cristalliser,
après 3 heures essore, rince au benzène et obtient 10,2 g du
produit cherché fondant à 177C, puis 2,49 g fondant à 175-177C
par concentration des liqueurs-mères et cristallisation, soit
au total 12,69 g du produit cherché.
Analyse après purification par salification puis retour à la
10 base:
F = 177-179C
C13H13ClN2 ~ 232,72
Calculé : Ç ~= 67,09 H %= 5,63 Cl ~= 15,23 N ~= 12,03
Trouvé : 67,4 5,8 15ll 11,7
EX MPLE 3 : 5-méthox~ 3-(1!2,3,6 tétrahydropyridin-4-yl) lH-
indole.
On porte au reElux sous atmosphère inerte 14,7 g de
5-méthoxy lH-indole avec 30,7 g de chlorhydrate de 4-pipéridone
monohydraté dans 150 cm3 de potasse méthanolique 2 H pendant
8 h 30. Après refroidissement, on ajoute 300 cm3 d'eau,
cristallise, refroidit à 10C, filtre, empâte 3 fois à l'eau,
2 fois à l'éthanol, 2 fois à l'éther, sèche sous pression
réduite à 20C et obtient 18,25 g du produit cherché SOU5 forme
d'une poudre jaune clair fondant à 183C.
EXEMPLE 4 : Chlorhydrate du 5-nitro 3-(1,2,3,6 tétrah~dro-
~ idin-4~ lH-indole.
On opère de manière analogue à celle décrite dans les
exemples 1, 2 ou 3, au départ de 0,8 g de 5-nitro l~-indole
et de 1,53 g d'hydrate de chlorh~drate de 4-pipéridone dans
16 cm3 de potasse méthanolique 2N.
On obtient 0,86 g de produit brut, que l'on recristalli-
- se dans l'isopropanol. On obtient 0,74 g de produit attendu.
:
~1~.8~
F. = 250C.
Préparation du chlorhydrate
On prépare le chlorhydrate du produit obtenu ci-
dessus, dans l'acétate d'éthyle par addition d'une solution
saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle.
On obtient après recristallisation dans le méthanol
aqueux le produit attendu pur fondant à 275C.
Analyse : C H ClN 0 = 279,733
13 14 3 2
Calculé : C% 55,82 H~ 5,04 Cl% 12,68 N% 15,02
Trouvé : 56,0 5,1 12,8 14,8
EXEMPLE 5 : ComPosition pharmaceutique:
On a prépa~é des comprimés répondant à la formule :
- Chlorhydrate du 5-nitro 3-(1,2l3,6-tétrah~dropyridin-
4-yl) lH-indole ....................................... 25 ml
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ............ 200 mg
(détail de l'excipient : talc, amidon, stéarate de
magnésium).
EXEMPLE 6 ~ osition pharmaceuti~ue :
On a préparé un soluté injectable répondant à la
formule :
- Chlorhydrate du 5 nltro 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-
4-yl) lH-indole ~ 25 mg
- Excipient aqueux stérile q.s.p. ...................... 2 ml
Etude pharmacologique.
1) Test de ~otentialisation des stéréoty~ies à l'am~hétamine :
____ ___ _ _______ _______ _________ __________ __~____
Les ess-ais sont réalisés sur des lots de 5 rats
mâles de 150 à lB0 g. Chaque animal est placé individuellement
dans une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quelques
débris de frisure de bois.
Un délai d'une heure est observé entre l'administra-
tion du composé étudié e-t l'injection de 5 mg/kg de sulfate
de dexamphétamine.
-- 6 --
~L~ 28~94~ `
Le comportement des anima~x est noté ensuite toutes
les 1/2 heures pendant 5 heures avec la cotation préconisée
par HALLIWELL et Coll. (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330-350).
L'animal est endormi (O), il est éveillé mais
immobile (1), il tourne dans la cage (2), il en-renifle le
'couvercle (3), il en lèche les parois (4), il touche les copéaux
ou les barreaux de la cage avec les dents (5), il mord les
copeaux ou les barreaux de la cage (6).
L'intensité des stéréotypies est exprimés sous la
forme d'un score compris entre O et 30 correspondant à la
somme des valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot à chaque
temps. La somme des scores relevés en 5 heures est calculée.
Les composés sont administrés par voie intrapéri-
toneale.
La dose de composé qui augmente d'environ l00 %
la somme des scores en 5 heùres est de 20 mg~kg pour le composé
de l'exemple 4
2) Test d'anta~onisme vis-à-vis de la catale~sie à la ~rochlor-
___________ _ ___________________________ _________ _________
~érazlne:
, Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles
de 100 g environ.
Le composé étudié est administré par voie intrapéri-
tonéale simultanément avec. une dose de 15 mg/kg de prochlor-
pérazine par voie intrapéritonéale.
La catalepsie est appréciée toutes les heures pendant
7 heures suivant le test de croisement des pattes homolatérales
(BOISSIER, SIMON, ~hérapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la
cotation suivante :
- L'animal re~use le croisement des pattes antérieures
avec les pattes postérieures homolatérales (O), il accepte
le croisement recherché seulement d'un côté (0,5), il accepte
le croisement des deux côtés (1).
-- 7 -
.
Le composé de l'exemple 4 s'oppose à la catalepsie
induite par la prochlorpérazilne à une dose égale à 1 mg/kg.
- 3) Etude de la toxicité ai uë~
_. g
La toxicité aiguë est déterminée sur des lots de
dix souris pesant 20 g environ auxquelles on administre
par voie intrapéritonéale des doses croissantes du composé
étudié~
La mortalité est relevée 48 heures après l'adminis-
tration du composé.
La DL50 approchée du composé de l'exemple 4 est
égale à 165 mg/kg.
