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1~32S37
La pr~sente inven-tion a pour objet un procédé
de préparation des nouvelles oximes dérivées de l'acide
3-thiadiazolyl thiométhyl 7-amino thia~olyl ace-tamido céphalos-
poranique de formule generale I :
NH Rl
S~
O ~ ~ C~12-5 ~ N
OR2 CO2A
dans laquelle Rl represente un atome d'hydroyène, R2 represente
un radical alkyle sature ou insature ayant de 1 à ~ atomes de
carbone, R3 represente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes
de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
A represente un atome d'hydrogène, un equivalen-t de metal
alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'une base organique
aminee, le trait ondule signifie que le groupe OR2 se -trouve
dans la position syn.
Parmi les valeurs de R2, on peut citer les radi-
caux méthyle, éthyle, propylet isopropyle, bu-tyle, sec-butyle,
tert-butyle, vinyle, propenyle, butényle, ethynyle ou propargyle.
Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment
un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium
ou de magnesium; parmi les bases organiques qui peuvent être
representees par A, on peut citer la trimethylamine, la
triéthylamine, la méthylamine, la propylam.ine, l.a N,N-diméthyl
éthanol amine ou le -tris (hydroxyméthyl) ~mino méthane.
537
Parmi les valeurs de R3, on peut ci~er les radi-
caux méthyle, éthyle, propyle, iso~ropyle, butyle, sec-butyle,
tert-butyle, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, bu-tyloxy,
sec-butyloxy et tert-butyloxy.
L'invention a specialement pour objet un procédé
pour preparer - les produits de formule I dans laquelle le
~roupement OR2 est dans la position s~n.
- les produi-ts de formul.e L dans laquelle Rl
represente un atome d'hydrogene, R2 represen-te un radical methy-
le, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente
un atome d'hydrogene ou un atome de sodium.
Parmi les produits de formule génerale I, on peut
citer notamment les produits decrits ci-apres dans les exemples
et particulièrement:
l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acétamido~
3- ~3-méthyl 1 r 2,4--thiadiazol 5-yl) -thiomethy ~ ceph-3-ème
4-carboxylique, isomere syn, et ses sels avec les metaux alca-
lins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques
aminees, l'acide 7- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino
acetamido~ 3- ~3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy~
ceph-3-eme 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les
métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases
organiques aminees.
Il est entendu que les produits de formule I
précedemment cités peuvent exis-ter :
- soit sous la forme indiquee par ladite formule I;
- soit sous la forme de produi-ts de formule Iz :
,~ . . .
~2537
R
N
J~ O
S NH 11
NH
o /~ \ CH2 S _~5 ~ Iz
C02A
dans laquelle Rl, R2, R3 et A ont la signification précitée.
Le procede de prenaration des composes de Eormule
I, telle que deflnie precedemment est caracterise, en ce que
l'on traite un produit de ~ormule II :
CO 2A '
dans laquelle R3 a la signification indiquee prece~emment et
A' représente un atome d'hydrogene ou un groupement facilement
éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse par un
acide de formule III :
Nll R'
~ 1
S N
\ ~CO2H
~ III
OR2
ou par un dérivé fonctionnel de cet aclde, formule III dans
laquelle R'l revresente un groupement facilement eliminable
par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical
~. .-, ".,i~;
2~
chloroacetyle et R2 a la signification donnee précédemment,
pour obtenir un produit de formule I' :
Nl R'
S N
H
2 0 ~ 2
CO 2A '
isomère syn
produit de formule I' que l'on traite, le cas échéant, par un
agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par
la thiourée ou par deux des agents précites, selon les valeurs
de R'l et A', pour obtenir un produit de formule I" :
NH2
S N
~ ~ ~ NH
~ ~ ~ R
C02H S ~ I"
isomère ~y~
correspondant à un produit de formule I dans laquelle A re~re-
sente un atome d'hydrogene et R2 et R3 ont la si.gnification
indiquee precedemment, produit de formule I'' e-t I' dans la-
quelle A' represente un atome d'hydrogene, que l'on saliEie,
le cas echeant, pour obtenir un produit de formule I dans
laquelle A représente un equivalent de metal alcalin, alcali-
no-terreux, de magnesium ou d'une base oryanique aminee.
Comme groupemen-t facilement eliminable par
- 4 -
~3~:537
hydrolyse acide ou par hydrogenolyse que peut représenter R'l,
on peut citer les groupements tert-butox~y, carbonyle, trityle,
benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, -formyle,
trichloroéthoxy carbonyle ou 2-tetrahydropyrannyle.
Dans un mode preferentiel d'execution du procede,
on traite le produit de formule II par un dérive fonctionnel
de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure
d'acide, l'anhydride pouvant être :Eorme in situ par action
du chloroformiate d'isobutyle ou du dicycl.ohexycarbodiimide
sur l'acide. On ~eut ~galemen-t utiliser d'au-tres halogenures
ou encore d'autres anhydrides formes in slt~ par ac-tion d'au-
tres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou
d'un autre dicycloa].coyle carbodiimide. On peut eqalement
utiliser d'au-trcs derives d'acides, tels que l'azide d'acide,
l'amide activé d'acide ou un ester d'acide activé formé, par
exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le
2-4 di-nitrophénol. Dans le cas ou la réaction s'effectue
avec un produit de formule II et un halogénure de l'acide de
formule genérale III ou avec un anhydride formé avec du chlo-
roformiate d'isobutyle, on procede, de préference, en présence
d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple,
un carbonate de mé-tal alcalin ou une base organique tertiaire,
telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoyl-
amine, telle que la triethylamine.
La réac-tion est condui-te dans un solvant ou un
IllCl<ln(JC (IC !;OIV~ S l).lrm; 1CS(1~IC1S 011 ~ lt CiICI- I(! CIllOrllrC
de methylene, le chloroforme, le tctrahydrofuranrle, l'acetone
ou lc cl ioxanllc .
La transformation éventuelle des produits de for-
mule I' en produits de formule I" a pour but de remplacer le
5 --
. ~; . ,
~31L1~2~37
substituant R'l par un atome d~hydrogene, et, lorsque A' est
different d'un atome d'hydrogène, de remplacer A' par un atome
d'hydrogene.
Pour ce faire, on traite le produit de formule I'
par un agent d'hydrolyse acide lorsque R'l représente un
groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et que
A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement
eliminable par hydrolyse acide.
On traite le produit de formule I' par un agent
10 d'hydrogenolyse lorsque R' 1 renrésente un groupement facile-
ment eliminable par hydrogenolyse et que A' représente un
atome d'hydrogène ou un groupement facilement eliminable par
hydrogénolyse.
On -traite le produit de formule I' par un agent
d'hydrolyse acide et par un agent d'hydrogenolyse, lorsque
l'un des substituants ~'1 ou A' represente un groupement faci-
lement eliminable par hydrolyse acide et l'autre substituant
represente un groupement facilement eliminable par hydrogeno-
lyse.
On traite le produit de formule I' ~ar la thiou-
ree, lorsque R'l represen-te un radical chloroacétyle et que A'
represente un atome d'hydrogene, Lorsque R'l représen-te un
radical chloroacetyle e-t que A' represente un groupement faci-
lement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse~
on traite les produi-ts de formule I par la thiouree et par un
agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogenolyse selon la valeur
de A'.
Le type de réaction util.isan-t la thiouree est
decrit par Masaki /JACS, 90, 4508 (1968) /.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet,
le cas echéant, les produits de formule I', on peut citer
l'acide formique, l'acide trifluoroacetique ou l'acide acé-tique.
. - ~, .
` ~ ~ 3Z S 3~
Ces acides peuvent e-tre employés anhydres Oll en solution aqueu-
se. On peu-t egalement utiliser le sys-tène zinc-acide ac~qUe.
On utilise, de preference, un agent d'hydrolyse
acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides
.Eormique ou acetique aqueux, pour éliminer les grou~ements
tert-butoxy carbonyle ou trityle que peu-t représen-ter le ra-
dical R'l ou les g.roupements benzhydryle, -tert-butyle ou para-
methoxy benzyle que peut re~résen-ter A'.
On u-tilise, de préférence, le système zinc-acide
acétique, pour éliminer le groupemen-t trichloroé-thyle que
peuvent représenter R'l et A'.
On utilise, de préférence, un agen-t d'hydrogeno-
lyse, tel que l'hydrogène en presence d'un catalyseur, pour
eliminer les groupernents dibenzyle e-t carbobenzyloxy que peut
representer R'l et benzyle que peuvent representer R'l et A'.
Les produits de formule I' ou I" peuvent être
salifies selon les méthodes usuelles. I,a salification peu-t,
par exemple, ê-tre obtenue par action sur ces acides d'une
base minérale r telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium
ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou l'acéta-te de
sodium, ou d'une base organique comme la trié-thylamine.
Cet-te salification est réalisée, de préEerence,
dans un solvant ou un mélange de solvan-ts, tels que l'eau,
l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les
sels peuvent être obtenus sous forme amorphe ou cristallisée.
L'invention a plus spécialement pour objet un
procéde de preparation tel que décrit ci-dessus r~our la prepa-
ration des produits de formule I dans lesquels le qroupement
OR2 est dans la posi-tion syn dans les produits de :Eormule III,
I' et I".
Ce procede est mis en oeuvre en uti.lisant un
j ~
113~ii37
produit de formule III dans lequel le groupement OR2 est dans
la position syn. Les produits I', puis I" obtenus dans la
suite du procede possedent egalement la configuration syn.
L'invention a egalement pour objet un ~rocede de
préparation des produits de formule IA
7H Rl
S N O
~ O ~ . ~ `CH2-3 ~ ~ S ~N
isomere syn
__
dans laquelle A'l représente un atome d'hydrogène ou un équi-
valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou
d'une base organique aminée, correspondant aux produits de
formule I dans laquelle A a la signification de A'l~ caracté-
risé en ce que llon traite un Produi.t de formule IV
NH R
c ~ N
~ ~ L_ S
OR2 N ~ CH2OC CH3
C2H O IV
isomere syn
dans laquelle Rl et R2 on-t la signific~tion indiquee ci-dessus
par un produit de formule V
R3
~S ~ SH V
-- 8
gb`" '
~13;Z~37
dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour
obtenir les produits de formule I'A :
NH Rl
NH~/~ R3
N 2 ~N
R2 C0211 A
isomère syn
que l'on salifie, le cas echeant, pour obtenir les produits
de formule IA dans laquelle A'l represente un equivalent de
métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base
organique aminée.
L'action du produit de Eormule V sur le produi~
de formule IV est realisee, de preference, dans un melange
eau-acetone, mais on peut eyalement utiliser un autre solvant
aqueux, tel qu'un melange eau-dioxanne, eau-tetrahydrofuranne
ou eau-alcool ethylique.
La reaction est, de preference, condui-te en pre-
sence d'un tampon main-tenan-t dans le milieu un p~l legerement
acide, tel qu'un melange phospha-te acide de sodium - bicarbona-
te de sodium, mais on ~eut egalement operer sans tampon.
La sali~ication des produits de ~ormule I'A
peut être réalisee selon les methodes usuelles decri-tes
ci-dessus.
L'invention a plus specialement pour objet un
procede de preparation tel que decrit ci-dessus pour la prépa-
ration~
_ g _
~2537
des produits de formule IA dans lesquels le groupement OR2
est dans la configuration syn dans les produits de formules IV,
IA et I'A.
Ce procédé est mis en oeuvre en utilisant un produit
de formule IV dans lequel le groupement OR2 est dans la position
syn. Les produits I'A et IA obtenus ensuite possèden-t égale-
men-t la configuration syn.
Les produits de formule générale I possèdent une
très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries
gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques
et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants
et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les
bactéries coliformes, les klebsiella, les Salmonella e-t les
Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits
pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médica-
ments dans le traitement des affections à germes sensibles et
notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies
à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou
cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax,
plegmons, érésipèles, staphylococcies aigues primitives ou
post-grippales, bronchopneumonies, suppura-tions pulmonaires.
Ces produits peuvent également ê-tre utilisés comme
médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections
associées, dans les infections à Pro-teus, à I~lebsiella et à
Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des
bactéries à gram (-).
A titre de medicaments et notamment de médicaments
antibiotiques, on retient de préférence les produits de
formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène,
un équivalent de métal alcalin, alcalino--terreux, de magnésium
ou d'une base organique aminée.
- 10 --
1132~3~
Parmi l'ensemble des médicaments définis ci-dessus,
on retient de préférence les produits de formule I dans
la~uelle le groupement OR2 es-t dans la posi~ion syn.
Parmi ces medicaments, on re-tient not~mment les
produits de formule I dans laquelle Rl représente un atome
d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente
un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydro-
gène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, e-t plus par
particulièrement ceux de formule I dans laquelle Rl représente
un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3
représente un radical méthyle ou méthoxy, A représente un atome
d'hydrogène, le groupement OR2 est dans la position ~y~,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient plus par-ticulièrement
les produits décrits dans les exemples et notamment l'acide
7/-2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~ 3-/(3~
méthyl 1,2,4-thladiazol 5-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-
carboxylique, isomère syn, et ses sels pharmaceutiquemen-t
acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le
magnésium ou les bases organiques aminées, et l'acide 7-/2-(2-
amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J 3-/(3-méthoxy
1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-carboxylique,
isomère syn, et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec
les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les
bases organiques aminées.
Les nouvelles oximes de formule I peuvent ainsi être
utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques
renfermant, à ti-tre de principe actif, l'une au moins desdites
oximes.
Ces compositions peuvent être adminis-trées par voie
buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie
locale en application topique sur la peau e-t les muqueuses.
~7f~2~
JLlL~d~9~ 5
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter
sous les formes pharma~eutiques couramment utilisées en médecine
humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés,
les gélules, les granulés, les suppositoires, les prépara-tions
injectables, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont
préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes
actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituelle-
ment employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que
le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate
de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non,
les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés
paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants,
dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection
traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le
produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre
0.250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le
produit décrit à l'exemple 2 ou 4, ou encore comprise entre
0.500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
L'invention permet de préparer les produits indus-
triels nouveaux de formule générale II :
H~N
~ `CH2- S N II
CO 2A '
dans laquelle R3 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4
atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes
de carbone et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupe-
ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par
hydrogénolyse. Les produits de formule II peuven-t être préparés
par réaction d'échange en faisant agir sur l'acide 7-amino
- 12 -
Z53~
céphalosporanique un produit de formule V
R3
N ...~
V
" \S "
dans laquelle R3 a la signification précitée, selon des
méthodes connues en elles-mêmes.
L'invention permet egalemen-t de préparer les produits
industriels nouveaux de formule générale V :
R3
jl~'' \~ (V)
HS "S~
dans Laquelle R3 représente un radical al]cyle ayan-t de 2 à 4
atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes
de carbone.
Les produits de formule V peuvent être préparés
par action du sulfhydrate de sodium ou de la thiourée en
présence de potasse sur un produit de formule :
R3
l~ N
Cl- \ S~'
Des exemples de préparation de produits de formules
V et II sont donnés plus loin dans la partie expérimentale~
I,es produits de formule III peuvent être préparés
selon le procédé décrit dans le brevet belge 850 662, procédé
qui consiste à faire agir la thiouree sur un produit de
formule B :
ClCH -C - C-C0 al.c
2 ~ 2 (B)
O N~ OP~2
dans laquelle R2 a la signification préci-tée e-t alc représente
- 13 -
~Z537
un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour
obtenir après traitement par une base, un produi-t de formule :
NH
1 2
N
,,,CO2alc
N
OR2
que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement
facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse,
pour obtenir un produi-t de formule :
NH-RIl
"~
S N
\,=~ /C02alc
C
OR2
dans laquelle R'l, R2 et alc ont la significa-tion indiquée
précédemment, produit que l'on traite par une base, puis par
un acide, pour obtenir les produi-ts de formule III cherchés.
Un exemple d'une telle preparation est donné plus loin dans la
partie expérimentale.
Les produits de formule B sont préparés par action
du diazométhane ou des halogénures ou des sulfates d'alcoyles
correspondants sur le ~-chloro ~-oxyimino acétyl ac~.:tate
d'éthyle décrit dans J. of Medicinal Chemistry 1973, 16 (9),
978.
On obtient les produits de formule III ayant la
configuration syn en effectuant la réaction de la thiouree
sur le produit de formule B soit dans un solvant aqueux,
soit en opérant à température ambiante, en présence d'urle
quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en
conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures,
soit en réunissant tou-tes les conditions énoncées ci-dessus.
- 14 -
~ ~2S3'7
Les produits de formule IV sont préparés par action
d'un acide de formule :
7H~R'
,~' ~\
S N
~ C2H
`~- C-
'~
~2
dans laquelle R'l et R2 ont la signification indiquée ci-dessus
sur l'acide 7-amino céphalosporanique, réaction suivie, le cas
échéant, d'une hydrolyse acide ou d'une hydrogénolyse~ Un
exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la
partie expérimentale~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
F.xemple l = Acide 7/2 -(2-tritvlamino 4-thiazolyl) 2- méthoxy-
imino acétamido / 3-/(3- méthoxv 1,2,4-thiadiazol 5- yl) thio-
mé-thyl 7 ceph - 3 - ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On ajoute à 3.36 ~ de sel de sodium de l'acide
2-(2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 ~ méthoxyimino acétique,
isomère syn 60 cm3 de chlorure de méthylène e-t 10 cm3 d'acide
chlorhydrique 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène
à sec. On obtient ainsi l'acide libreO
On dissout le résidu obtenu ci-dessus dans 30 cm3
de chlorure de méthylène et ajoute 950 mg de dicyclohexyl-
carbodiimide. On agite une heure puis essore le précipité
obtenu (750 mg de dicyclohexylurée). On refroidit le filtrat
à -10 C et ajoute en une seule fois, une solution de 1.3 g
d'acide 7-amino 3-/( 3-mé-thoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiome-thy~/
ceph - 3-ème 4 - carboxyli~ue dans 13 crn3 de chloroforme e-t 1.3
cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambian-te,
lave à l'acide chlorhydrique 2 N puis à l'eau, sèche, filtre,
amène à sec et obtient 4.~ g de produit brut. Ce produit est
purifié par chromatographie sur 500 g de silice en éluant
- 15 -
~3;~53~
avec un mélange acétone - eau (90 - 10)~ On isole 1.6g de
produit purifi~é Rf = 0.45. On purifie le produi-t par une
seconde chromatographie sur 160g de silice. On obtlent
finalement l.lg de produit pur.
~ e sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-
thiaæolyl) 2-métho~y imino acétique, isomère Syn, utilisé au
départ de l'exemple 1, est décrit dans le brevet belge 850 662
Il a été préparé comme suit:
Stade A : Y-chloro ~-methoxy imino acetyl acetate d'éthyle :
On mélange 22.5g de Y~chloro ~-oximino acé-tylacétate
d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit au bain de glace e-t ajoute lentement
sous agitation une solution fraîche de diazométhane (à 21.6 g/l)
soit 275 cm3. On laisse cinq minutes en contact et détruit
l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre, puis
purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène~ On
obtient 11.93 g de produit attendu.
Stade B : 2-(amino 4-thiazolyl) 2-mé-thoxy imino acétate d'éthyle :
_______ _ ______________ _ ___________ _______________._.__ __
On mélange 1 g de ~-chloro ~-méthoxy imino acétyl
acQtate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0.42 g de thiourée
broyée. On agite à température ambiante deux heures environ.
On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise,
on agite, essore, lave à l'éther, sèche et obtient 685 mg de
chlorh~drate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50C, ajoute
de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6, l'amine libérée
cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et
obtient 270 mg de produit attendu. F = 161C.
Le produit a la configura-tion ~y~.
RMN (CPC13,60 M~Iz) ppm : 4 (NOCH3), 6.7 (proton du cycle thia-
zolique).
- Stade C : 2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acé-tate
_______ _ _______ ________~__..____ _____ _____ ______________
d'ethyle, isomère Sxn :
- 16 -
ZS37
4.6 g de produi-t préparé selon le sta~e précé~ent
sont dissous à 30C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On
refroidit à - 10C, ajoute 2.9 cm3 de triéthylamine, refroidit
encore jusqu'à - 35C, ajoute en 15 minutes, 6.1 g de chlorure
de trit~le, laisse revenir ~ température ambiante, soit en tout
deux heures trente. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhy-
drique 0.5 N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche,
concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout
dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse
cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6.15 g de
produit attendu. F = 120C.
Stade D : Sel de sodium_de l'ac_de 2-(2-tritylamino_4-thiazol~l)
2-methoxy imino_aceti~ueL_isomère_~y~:
7.01 g d'ester obtenu au stade C sont dissous dans 35
cm3 de dioxanne. On porte à 110C au bain d'huile et ajoute
en 5 minutes, 9 cm3 de soude 2 N, laisse 30 minutes au reflux
sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit,
essore, lave au dioxanne, puis à l'éther et obtient un premier
jet de 5.767g de sel. On concentre la solution mère et obtient
un second jet de 1.017 g, soit en tout 6.784 g de sel de sodiumO
L'acide 7-amino 3/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl)
thiométhy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique a é-té prépare comme suit :
Stade A 3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole.
______ ___ ____ _~_____ ____________________
On refroidit une suspension de 6.16 g de sulfhydrate
de sodium broyé dans 300 cm3 d'éthanol à 0C et ajoute goutte
à goutte 15 g de 3-méthoxy 5-chloro 1,2,4-thiadlazole. On
agite 3 heures à 0C puis maintient une nuit en glacière.
On filtre, lave au chlorure de méthylène et obtien-t 13.6 g
d'un mélange cristallisé. On chromatographie sur silice avec
un éluant constitué par du chloroforme-méthanol (95-5). On
obtient 3 g de produit cherché (Rf - 0.35). Ces 3 g obtenus
sont dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène à chaud~
~Z537
On ~iltre et concentre ~USqu'~ début de cristallisation.
On laisse une nuit en glacière. On essore, lave au
chlorure de méthylène, sèche et obtient en tout 2.6 g de produit
attendu. F = 146C.
Stade B : Aclde 7-amino 3-~(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl)
thiomethy ~ _ceph - 3eme 4-carboxylicIue
On mélange sous azote 2.72 g d'acide 7-amino céphalos-
poranique, 27 cm3 d'eau distillée, 840 mg de bicarbonate de
sodium, et 1.48 g de 3-méthoxy 5-mercap-to 1,2,4-thiadiazole.
1~ On agite 5 heures à 60C, on rajoute 0.74 g de
3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole, agite 2 heures à 60C,
acidifie à pH 4 par de l'acide acétique, essore, lave à l'eau
puis à l'acétone, séche et obtient 2.2 g de produit brut.
Le produit est purifié en le dissolvant dans une
solution de carbonate acide de sodium, on traite au noir et
filtre. On acidi~ie le fil-trat à l'acide acétique, essore,
iave à l'eau et à l'acétone, sèche et obtient 1.3 g de produit
attendu.
Exemple 2 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino
a amido7 3 - /(3-méthoxy 1,2,4--thiadiazol 5-yl) thiométhyl7
_ph - 3-ème 4-carboxylic~ue, isomère Syn.
On chauffe à 55C, cm3 d'acide formique aqueux à 50%.
On ajoute l.lc~ de produit obtenu à l'exemple 1, chauffe 2~ minu-
tes à 55-60C. On essore le précipité de triphénylcarbinol,
soit 390mg.
On amène le filtrat ~ sec, empâte dans l'éthanol,
essore lave ~ l'éthanol, sèche et obtient 470 mg. Ce produi-t
est de nouveau empâté à l'eau, puis essoré et scche. On ob-tient
330 mg de produit attendu.
MicroanalYse : C17H17~7 6 S4
Calculé: C/O 37,56 ~/0 3.15
Trouvé : 37.4 3.2
537
Spectre ultra~violet (dans Ethanol-acide chlorhy~rique N/10)
inflexion = 240 nm El = 310 ~ = 17000
max : 270 nm El = ~23 = 23000
inflexion 280 nm El = 403
Exemple 3 : Acide 7-/2-(2-tritylamino 4- thiazolyl) 2-méthoxy-
imLno a _tamido/_3 - /(3 - _ thyl 1~4~thiadiazol 5 -yl)
thiométhyl7 ceph -3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On ajoute à 2.7 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-
tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère Sy~,
60 cm3 de chlorure de méthylène et 6 cm3 d'acide chlorhydrique
2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec.
On dissou-t le résidu huileux dans 30 cm3 de chlorure
de méthylène et ajoute 690 mg de dicyclohexyl carbodiimide. On
agite une heure à température ambian-te puis essore le précipité
de dicyclohexylurée formé soit 570 mg.
On refroidit à - 10C et ajoute en une fois 1 g
d'acide 7-amino 3-/(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomé-thy~/
ceph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène
et 1 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir a température
ambiante en une heure trente minu-tes. On lave à l'acide
chlorhydrique normal puis à l'eau, sèche, filtre, amène a sec.
On reprend le résidu dans 10 cm3 de dioxanne et 1 cm3 d'eau
et ajoute à cette solution 3 cm3 de bicarbonate de sodium en
solution saturée. On laisse 30 minutes sous agitation, une
partie du sel de sodium de l'acide de départ précipité. On
essore et sèche et on obtient 580 mg. On amène le filtrat
à sec, reprend par 20 cm3 de chlorure de m thylène, lave à
l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, sèche, filtre et amène
à sec. On obtient 1.95 g de produi-t a-t-tendu. Ce produi-t est
empaté dans l'éther, on essore, sèche et obtient 1.7 g de produit
purifié. Le produit est chromatographié sur 450 g de silice à
- 19 -
37
l'aide d'un éluant constitué d'acétone à 10% d'eau. On obtient
1.2 g de produit attendu que l'on dissout dans 4 cm3 d'acétate
d'éthyle. Le produit est précipité par addi-tion de quelques
centimètres cubes d'éther. On obtient finalement 940 mg de
produit pur.
L'acide 7-amino 3-/(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl)
thiométhy~ ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de
l'exemple 3 a été préparé comme suit :
On mélange sous azote 2.72 g d'acide 7-aminocéphalos-
poranique, 27 cm3 d'eau distillée et 0.84 g de carbonate acide
de sodium. On obtient une dissolution partielle, on ajoute
1.45 g de 3-méthyl 5-mercapto 1,2,4-thiaciazole. On agite
4 heures 30 minutes à une température de 60 - 70C. On acidifie
par de l'acide acétique jusqu'à pll4 . On essore, lave à l'eau,
à l'acétone puis à l'éther. On sèche puis obtient 2~4 g de
produit attendu.
Exemple 4 = Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino
acétamid~/ 3-/(3-méthyl 1j2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~J
ceph~3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On chauffe à 55C 4 cm3 d'acide formique aqueux à
50%. On ajoute les 940 mg de produit obtenu à l'exemple 3.
On agite 20 minutes à 55C essore le triphényl carbinol, lavé
à l'eau et on obtient 340 mg. F = 158C.
On amène le filtrat à sec - le produi-t précipite,
on délite dans 3 cm3 d'éthanol. On essore, lave à l'éthanol
puis à l'éther, sèche et obtient 415 mg de produit attendu.
Spectre ultra-violet dans éthanol-acide chlorhydrique N/10.
Inflexion = 234 nm El = 325 ~ = 17000
Maximum = 269--270 nm EL = 525 = 27500
Inflexion = 280 nm El = 488
R~emple 5
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- 20 -
S37
Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J
3/(3-méthoxy 1,2,~-thiadiaæol 5-yl) thiomé-thy ~ceph-3-ème
4-carboxylique, isomère Syn................................. 500 mg
Excipient aqueux stérile q.s.p. ............................ 5 cm3
Exemple 6
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~/3-
~(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) -thiométhy~/ ceph-3-ème
4-carboxylique, isomère Syn ............................... 500 mg
Excipient aqueux stérile q.s.p. . D ~ . 5 cm3
Exemple 7
On a réalisé des gélules répondant à la formule :
Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J3-
-
/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy ~ceph-3-ème
4-carboxylique, isomère Syn ................... ~...... 250 mg
Excipient q.s.p. pour une gélule terminée à .......... 400 mg
Etude pharmacolo~i~ue des ~roduits de l'invention -
______ _________ _ _______. ______________________
Activite in vitro
_. _ _ _ _ _ _ _ .
Méthode des dilutions en milieu li~
On prépare une série de tubes dans lesquels on
répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On
distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit
à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche
bactérienne~
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit
heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est
appréciée par transillumination ce qui permet de dé-terminer
les concentrations mirlimales inhibitrices (C. M. 1. ) exprimees
en ~g/cm3.
Les résul-tats suivants ont éte ob-tenus :
37
Produit de l'exempl.e 2
CMI en ug/ml
SOUCHES _ '
24 h 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 5638 Pen-sensible , 1
Staphylococcus aureus UC 1128 Pen-résistant _ 2
Staphylococcus aureus Exp. N 54146 1
_
Streptococcus pyogènes A 561 ~ 0.02 ~0.02
.
Strep-tococcus faecalis 5432 2 5
Streptococcus faecalis 99F74 3 10
Bacillus subtilis ATCC 6633 0.4
... _ _
Escherichia coli sensible tétracycline 5 5
ATCC 9637 _ _
E~qcherichia coli Résistan-t té-tracycline 0.2 0.2
ATCC 11303
Escherichia coli Exp. TO26 B6 0.4 0.4
Escherichia coli Résistant Gentamicine 0.6 0.6
Tobramycine R55 123D
.
Klebsiella pneumoniae Exp~ 52145 0.2 0.2
Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant 5 5
gentamicine
. __
Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.2 0.2
Salmonella typhimurium 420 1
_
Providencia Du 48 5 5
._
Serrat.ia Résistant Gentamicine 2532 5 5
_ _ _
- 22 -
37
Produit de l'exemple 4
CMI en~ug/ml
SOUCHES
24 h 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 5638-Pen 1
sensible
Staphylococcus aureus UC 1128 Pen- 1 2
resistant
.
Staphylococcus aureus Exp. N. 54146
Streptococcus pyogènes A 561 ~ 0.02 ~ 0.02
Streptococcus faecalis 5432 1 5
Streptococcus faecalis 99 F 74 3 10
_ _
Bacillus subtilis ATCC 6633 0~2
__ _ _ _ _ _ _. I
Escherichia coli sensible tetracycline 5 5
ATCC 9637
_ . . _
Escherichia coli Résistant Tétracycline
ATCC 11303 0.1 0.1
. . _
Escherichia coli Exp. T026 B6 0.2 0.2
Escherichia coli Résistant Gentamicine . 0 4 0 4
Tobramycine R 55 123 D .
_
Klebsiella pneumoniae Exp 52145 0.1 0.1
_
Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant 2 2
Gentamycine
_
Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.1 0.1
Salmonella typhimurium 420 0.6 0.6
_ .. .
Providencia Du 48 5 5
_ _ _ _~
Serratia Résistant Gentamicine 2S32 _ 2 _ _¦
23 -
