Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
: ~i
7~
La présente invention a pour objet un procédé de pré-
paration d'un nouveau dérivé halogéné de la série du 16~-méthyl
pregnane, a savoir la 9~ -dichloro~ 16~-méthyl 21-oxycar-
bonyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène 3,20-dione.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention fait
partie d'une famille connue de composés décrits dans le brevet
français 2.342.73~ ou dans la demande de certificat d'addition
numéro 2 381.065.
Le brevet français cité ci-dessus, décrit et reven-
dique les composés de formule :
-CH2OL
~ H3
dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radical
acyle renfermant de 1 à 18atomes de carbone et,
- ou bien Y en position 11~ représente un atome de chlore et
X en position 9~ représente un atome de chlore ou un atome
de brome;
- ou bien Y en position 11~ représente un atome de fluor et
X en position 9~ représente un atome de chlore.
La demande de certificat d'additionfrançais 2.381.065
décrit et revendique la 9~ -dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy
pregna 1,4 diène 3,20-dioneO
le composé obtenu par le procédé selon la présente
invention, tout en faisant partie de la famille de ces composés
n'a jamais été dé~rit jusqu'ici.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention est
non seulement nouveau, mais il possède, de plus, de remarqua-
bles propriétés pharmacologiqueS e-t, notamment, une activité
anti-inflammatoire "in-loco" surprenan-te, limitée au lieu de
l'inflammation où il a été administré, le produit étant dénùé
~ -
7S~
d'eEfets systémiques.
Cette activité "in loco" exceptionnelle distingue net-
tement le composé obtenu selon l'invention des composés connus
jusqu'ici.
La partie expérimentale exposée ci-aprés montre clai-
rement les dif~érences d'activité inflammatoire "in loco"
entre le composé obtenu selon l'invention et les composés du
brevet cité et, notamment, la 9~ dichloro 16~-méthyl
21-acétoxypregna 1,4~diène 3,20-dione qui est un autre ester
de la 9~ dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène
3,20-dione.
Le composé obtenu selon l'invention est de plus
inactif par voie buccale.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire
"in loco" et l'activité par voie générale est particulièrement
intéLeSSante car elle permet d'utiliser le composé obtenu
selon l'invention à des doses où il n'y a pas à redouter les
effects secondaires classiques du type cortisonique.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoi-
re "in loco" et l'activité anti-inflammatoire par voie anérale
et, notamment, par voie buccale, rend le composé obtenu inté-
ressant pour l'utilisation en aérosol.
Le composé obtenu selon l'invention peut donc être
utilisé en thérapeutique à titre de médicament, pour lutter
contre l'asthme et également contre les oedèmes, les dermatoses
les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solai-
res.
Le composé obtenu selon l'invention peut également
être utilisé pour préparer des compositions pharmaceutiques
renfermant, comme principe actif, le médicament défini ci-~essus.
Ces composition pharmaceutiques prevent être adminis-
trées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur
la peau.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et
se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment uti-
lisées en médecine humaine comme les préparations en aérosol,
les poudres, les pommades, les crèmes et les gels.
Elles sont préparées selon les méthodes usuelles de
l'industrie pharmaceutique . Le principe actif peut y être
incorporé à des excipients habituellement employés dans ces
compositions pharmaceutiques, tels que les véh.icules aqueux
ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les
dérivés paraffiniques, les alcools comme les glycols, les
divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les
conservateurs ainsi que le talc et l'amidonl.
La posologie utile varie notamment en foncti.on du sujet
à traiter et de l'affection en cause, elle peut être compri-
se, par exemple, entre 1 et 6 pulvérisations par jour d'une
préparation en aérosol permettant l'administration de 0,1 à
2 mg de principe actif par bouffée.
Le procédé de préparation de la 9~ dichloro 16
méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène
3,20-dione, objet de l'invention, est caractérisé en ce que
1'on fait réagir le 9~ dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy
pregna 1,4 diène 3,20-dione, avec un compose de formule (A) :
X-C-O-~
b
dans laquelle ~ représente un atome d'halogène, et obtient
ainsi le composé recherché.
X représente de préférence un atome de chlore ou de
brome et l'invention a tout particulièrement pour objet un
procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9~, 11~-
- 3 --
t
dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione
avec le chloroformiate de dicyclohexylcarbinol pour obtenir
le composé désiré. La réaction entre la 9~ -dichloro 16~-
méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione et le composé
de formule A est réalisé de préférence en présence d'un agent
basique tel que, par exemple, ]a pyridine ou la collidine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois la limiter.
EXEMPLE 1: 9~ -dichloro 16~-méthyl_21-oxycarbony~dicyclo-
hexyl methyl oxy pregna 1,4-diène 3L~-dione.
On dissout 2 gde 9~ -dichloro 16~-méthyl 21-hy-
droxy pregna 1,4-diène 3,20-dione (préparée selon le procédé
indiqué dans la demande de certificat d'addi~ion 77-05065
publiée sous le n 2.381.065), dans une solution renfermant
4 cm3 de pyridine et 8 cm3 de dioxanne. On refroidit la so-
lution ainsi obtenue à 0+5C et ajoute 4 cm3 de chlorofor-
miate de dicyclohexylcarbinol~en solution dans 12 cm3 de
dioxanne. On laisse remonter le température à 20-25 C et
agite pendant 5 heures. On verse dans l'eau glacée, extrait
au chloroEorme, lave les phases chloroformiques à l'acide
sulfurique 0,1N puis à l'eau. On obtien~ ainsi 5,9 g de ré-
sine brute que l'on chromatographie sur silice, en éluant
au mélange éther-éther de pétrole ~eb. 60-80 C) (1-1)
puis au mélange éther-éther de pétrole (3~ On obtient
ainsi 3,288 g de résine (rf = 0,16) que l'on dissout dans
l'éthanol à chaud. On refroidit la solution obtenue. Le
produit cristallise. On l'essore, le lave à l'éthanol et le
sèche. On obtient après séchage 2,8 g du produit recherché,
fondant à environ 140&.
~D = + 133 ~ 2 (c = 1% /EtOH).
EXEMPLE 2 : Etude_pharmacolo~ e du comPosé de l'invention
dénommé ~ oduit A, effectuée en com~araison avec
1t75~
la 9~ dichloro 16~-méthyl 21-acétox~ preqna 1,4-diène
3,20-dione (dénommé ci-après produit B), la~ 9~ -dichloro
16~-methyl 21-Pentanoyloxy preqna 1,4 diene 3120-dione
(dénommé ci-après produit ~) et la dexaméthasone.
A - Etude de l'a~tivi~e antl-in~lammatoire ~ar vole
orale .
Elle a été recherchéeselon le test classique du granu-
lome. Dans la technique utilisée, modiEication de la méthode
R. MEIER et Coll.(Experientia) 1~50, 6, 469), des rats Wistar
conventionneis ~emelles, pesant de ]00 à 110 g, re~oivent une
implantation de deux pelletsde coton de 1 mg chacun sous la
peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt
après cette implantation, dure deux jours à raison de deux
administrations par jour; seize heures après la dernière
ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés du tissus de granulome formé,
sont pesés à l'état frais puis après séjour de dix-huit heures
à 60C: le poids du granulome est obtenu par déduction du
poids initial du coton.
La pesée des thymus, prelevés en même temps que le
granulome, permet d'appécier l'activlté thymolytique des
produits.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose
provoquant une lnhibition du granulome de 50% et en dose pro-
voquant une involution du thymus de 50%) sont les suivants :
I ~ ... .. ~.... . .
PRODUITS GR~NULOME - THYMUS
_ ~....... . ..... .......... _ .. ~. ~
Produit AInactif à 50mg/kg Inactif à 50mg/kg
Produit B> 100 mg/kg 50 mg/kg
Produit C> 50 mg/kg 15 mg/kg
Dexaméthasone 0,050 mg/kg 0,035mg/kg
.... . .. ....... . . . ., .. _ _ . ~ . ........ _ . _ . _
-- 5 --
CONCLUSIQN :
Le produit A, comme les produits B et C de l'art anté-
rieur, est très peu actiE par voie orale, comparativement à la
dexaméthasone.
B - Etude de l'activité anti-inflammatoire "in-loco"
__ ___ __ ________ _____.__~____________________
La technique utilisée est une modification de la techni-
que précédente, les rats rec,oivent sous la peau du thorax une
; implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester.
Les pellets on été préparés de la façon suivante:
On a dissous les produits étudiés dans 20 ~1 d'éthanol qui sont
déposés sur chaque pellet de coton, les pellets sont alors mis
à sécher durant 24 heures à 40C avant d'être implantés; l'acti-
vité est exprimé en mg par pellet.
Les animaux sont sacrifiés le matin du troisième jour
d'expérimentation et les pellets, entourés du tissu de granulo-
me, sont pesés frais puis après un séjour d'au moins 18 heures
à 60C. Le poids du granulome~est obtenu après déduction du
poids de coton initial.
Les thymus sont également prélevés et leur pesée per-
met d'évaluer l'acti~ité thymolytique systémique des produitsr
Les produits étudiés sont les produits A, B, C, et ladexaméthasone.
Les résultats exprimés en DA 50/par pellet c'est-à-dire en dose
provoquant une inhibition du granulome de 50% et une involu-tion
du thymus de 50~, sont les suivants :
PRODUITS GI~NULOME THYMUS
~ . . .... ... ~... ... - .... _
Produit A 0,0008 mgInactif à 0,100 mg
Produit B 0,012 mg 0,360 mg
Pr~duit C > 0,100 mg> 0,100 mg
Dexaméthasone 0,400 my 0,025 mg
7~
CONCLUSION :
.. ..
Le produit A présente une activité "in loco" très
supérieure à celle des produits B, C, et de la dexaméthasone,
comme le montrent les résultats obtenus sur le granulome.
Par contre, le produit A, comme les produits B et C, présen-
te beaucoup moins d'effets systérniques que la dexaméthasone,
cornme le montrent les résultats obtenus sur le thymus.
EXEMPLE 3 : ~om~osition pharmaceu i~ue
On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant
chacune :
- Produit A .............................. .0,5 mg
- émulsifiant ............................ .0,15 mg
- propulseur .... ~........................ 50 mg
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