Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
5r~ 4
La présente in-~Tention concerne de nouvelles
thiovinyl~3 céphalosporines de formule géllérale~
2 \ / S
li ~L `.,
N - ~- CON~ S 1 (I)
N L~ CH=CH-SR
OR ¦
COOR'
leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques
~ui les contiennent.
Dans la formule generale (I), le symbole R est
choisi parmi les significations suivantes:
1) alcoyle, L-arnino-2 carboxy-2 éthyle/ phényle;
2) pyridyl-2, pyridy]-3 ou pyridyl-4 e-t leurs
N-oxydes;
3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 subs-ti-tué en po-
sition --6 (par un radical alcoyle ou acylamino) et éventuelle- ~-
ment N-oxydé;
4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3 substitué en position -4; triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-
carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position-l par:
a) un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical
alcoyloxy, alcoylthio, phenyle, formyle, cambamoyle, alcoyl-
carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou
thiazolidinyl-2; r
b) Ull radical allyle; dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3
propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 ethyle; formyloxy-3 hydroxy-2
propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy -1,3
propyle-2;
c) un radical alcoyle contenant 2 a 4 atomes de carbone, substi-
tue par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (don-t la
partie acyle peut être substitué par un radical am:Lno, alcoyl-
~14~744
am.ino ou dialcoylamino), amino, alcoylamino, dialcoylamino,
alcoylsufonylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuel-
lement substitué par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl~
amino),alcoyloxycarbonylamino, ureido, alcoylureido, dialcoyl-
ureido;
d) un radical repondant à l'une des formules générales
X R~
-alk- C (II)
¦ \ Y~R~
R~ i
.. / X R
ou - CH2-CHOH-CH \ (III)
Y R~
/ OH
ou-alk- CH \ (IV)
OR
dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes
de carbone, X~ et Y~ sont identiques et représentent des atomes
d'oxygène, R~ représente un radical alcoyle et R3 represente un
atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 a 3 atomes de
carbone,
e) un radical~alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triaz.ine-
1,2,4 yl-3; alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3; alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine 1,2,4 yl-3;
6) triazol-1,3,4 yl-5; triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-l
triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position-3 par
alcoyloxycarbonyle;
7) a-thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitue ou substitue
par un radical alcoyle, amino, dialcoylaminoalcoyle ou acylam.ino-
alcoyle;
.~.
~4~44
b- ~hiadiazol-~12,A yl-5 substitue par un radical
alcoyle ou alcoyloxy,
8) a-oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substi.ue ou substitue
par un radical phenyle;
b-oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2,
9) tetrazolyl-5 non substitue ou suhstitue en position
-1 par:
a) un radical alcoyle non substitue ou substitue par formyle;
b) un radical al.coyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substi-
tue par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino,carboxyalcoylamino;
ou
c) un radical de formule yénérale ~II) pour lequel R~ est Ull
atome d'hydroyene, ou un radical de formule générale (III);
le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle, vinyle ou cyanomethyle~ et _
574~
le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facile-
ment éliminable par voie enzymatique de formule générale:
- CH - COOR"'
~V)
R"
dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-
hexyle.
Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles
ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont
(sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4
atomes de carbone.
Il est également entendu que le substituant en position
(-3) des produits de formule générale (I) peut se présenter sous
forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée
par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement OR peut
se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères
et leurs mélanyes entrent dans le cadre de la présente invention.
La forme syn peut être représentée par la formule:
-C-CONH- ~ (Ia)
o N I -CH=CH-SR
N-OR \f
COOR'
La forme anti peu~ être représentée par la formule:
~3 -C-CONH-~/
~.O-N ~ ~)-CH=C~I-SR (Ib)
COOF< '
4-
1:145744
De même lorsque le radical R contient un substituant
hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, ce groupement peut
présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et leurs
mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Lorsque le radical R est un radical tétrahydro-1,4,5,6
triazinyle substitué en position -1 ou -4 ou tétrahydro-1,~,5,6
triazinyle substitué en position -2, il peut être représenté par
les formes tautomères:
subst. Isubst.
OH
H subst. ~
(VIa)
N
~ 0
H
N N N N
- ~ ~ =o ~ OH (VI)b
subst. subst.
subst. subst.
¦ H
0 ~==~ ~ M~ (VI)C
~0 ~0
Lorsque le radical R contient un substituant formyl-
alcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou
hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes dans les condi-
tions décrites ci-dessous.
Les études de résonance magnétique nucléaire montrent
en particulier que lorsque R est dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
- en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique
--5--
, .
S~44
(deutérés), en présence ou non d'eau (lourde), le produit se
présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre;
- en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicar-
bonate de sodium, il se présente principalement sous la forme
d'hydrate d'aldéhyde;
- en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d6), les formes
aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition
d'eau entrainant progressivement la conversion de la forme
aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde.
En général, on préfère les produits de fo~mule générale
(Ia).
Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on
peut citer notamment:
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle,
t.butyle;
thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
éthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
propyl-2.thiadiazol-1,3,4 yl-5;
isopropyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
isobutyl-2 thiadiazol-~1,3,4 yl-5;
sec.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
t.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
hydroxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
- ~hydroxy-2 éthyl~-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
aminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5,
méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
~amino-2 éthylJ-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
~méthylamino-2 éthyl~-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
-6-
,
1145744
~diméthylamino-2 éthyl~-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S;
carboxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
(carboxy-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthoxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthylthio-2 thiadiazor-1,3,4 yl-5;
méthylsulfonyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
amino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
diméthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
acétylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
hydroxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
(acétamido-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5;
éthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5;
méthoxy-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5;
triazol-1,2,3 yl-5;
triazol-1,3,4 yl-5;
méthyl-l méthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
méthoxycarbonyl-3 éthyl-l triazol-1,2,4 yl-5;
méthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
éthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
lH-tétrazolyl-5;
méthyl-l tétrazolyl-5;
éthyl-l tétrazolyl-5;
propyl-1 tétrazolyl-5;
isopropyl-l tétrazolyl-5;
butyl~l tétrazolyl-5;
. (hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
méthoxyméthyl-l tétrazolyl-5;
--7--
.. .
13 45744
carboxyméthyl-l tétrazolyl-5;
sulfométhyl-l tétrazolyl-S;
(méthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(diéthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(diméthylamino-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(sulfamoylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-S;
(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
pyridyl-2;
pyridyl-3;
pyridyl-4;
oxyde-l pyridyl-2;
méthyl-6 pyridazinyl-3;
méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3;
éthyl-6 pyridazinyl-3;
éthyl~6 oxyde-l pyridazinyl-3;
méthoxy-6 pyridazinyl-3;
amino-6 pyridazinyl-3;
acétamido.~6 pyridazinyl-3;
. 20 tétrazolo~4,5-b~pyridazinyl-6;
dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 propyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 méthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo~5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 éthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
--8--
,.
57~4
(acétamido-2 éth~l)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
benzyl-4 dioxo-5,6 tétrah~dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 phénéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 méthylthiométhyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 méthylthioéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
tcarbamoYl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
(carbamoyl-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
(carbamoyloxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,
2,4 yl-3;
dioxo-5,6 méthylsulfinyléthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3; .
dioxo-5,6 (formyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
(acétoxy-2 éthy].)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
(acétoxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl~3;
dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
dioxo-5,6 (glycyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
dioxo-5,6 (propanoyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
.9_
,
57'~
(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(diméthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3 î
(diéthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(bisméthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(bisméthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(biséthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(biséthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 C(dioxolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl~`4 tétrahydro-1,4,5,6
trlazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (dithiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~ dithiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (oxathiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(oxathiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl~-4 tétrahydro 1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (dioxanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(dioxanne-1,3 yl-2)-2 éthylJ-4 tétrahydro-1,4~5,6
--10--
. .
~4S~4~
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (dithianne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2f4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(dithianne-1,3 yl-2)-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
pyrimidinyl-2;
dioxo-5,6 méthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 éthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
diéthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
acétonyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dloxo-5,6 ~oxo-2 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (oxo-3 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxycarbonyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxycarbonylméthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (thiazolidinyl-2) méthyl-4 triazine-
1,2,4 yl-3;
(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
--11--
~ .
1~5744
(dihydroxy-1,3 propyl-2)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
(amino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
dioxo-5,6 (éthylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
(diméthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(diméthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(.diéthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
(diethylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (sulfoamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3;
dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
; triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1 2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (sulfamoylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro 1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (sulfamoylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
,
-12-
.
11~57~4
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (glycoloylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(hydroxy-2 propionamido)-2 éthylJ-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
~(L) alanylamino-2 éthyl~-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (glycylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthyl.aminoacétamido-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
(diéthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
t~iazine l,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-2 éthyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-3 propyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(méthyl-3 uréido)-2 éthyl,~-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(méthyl-3 uréido)-3 propyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 h éthyl-3 uréido)-2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
~(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl~ 4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
-13-
.
.
- ~457~
~(diméthyl-3,3 uréido)-3 propyl~-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
diéthyl-3,3 uréido) 2 éthyl~-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
(diméthoxy-2,2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,5 triazine-
1,2,4 yl-3;
(diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 ~(dioxolannyl-2)-3 hydroxy-2 propyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2 t 4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxy-2 m~thoxy-2 ~thyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triaæine-1,2,4 yl.3;
dioxo-5,6 (hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3:
dioxo 5,6 (éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxy-2 propoxy~2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (méthoxyimino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3;
dioxo-5,6 (éthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~
1,2,4 yl-3;
(formylméthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
-14-
~457~4
(formyl-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
earbamoylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
(hydroxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(earbamoyloxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(glyeyloxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(aeétamido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthoxy-2,2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
méthylcarbamoylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
diméthylcarbamoylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthylearbamoyl-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
aeétonyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
(thiazolidinyl-2 méthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(dihydroxy-2,3 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(dihydroxy-1,3 propyl-2)-1 triazol-1,3,4 yl-5;
(formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(amino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(méthylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(méthylsulfonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(sulfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(glyeoloylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(glyeylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(méthoxyearbonylamino-2 éthyl~-l triazol-1,3,4 yl-5;
(uréido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
~(méthyl-3 uréido)-2 éthyl~-l triazol-1,3,4 yl-5;
~(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl~-l triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5,
(hydroxy-2 methoxy-2 éthyl) 1 triazol-1,3,4 yl-5;
(hydroxyimino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
(méthoxyimino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
formylméthyl-l méthoxyearbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
-15-
11457~4
ethoxycarbonyl-2 formylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5;
(formyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
: (hydroxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
carbamoylméthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(carbamoyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(acétamido-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(diméthylcarbamoylméthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
acétonyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(dihydroxy-2,3 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1~3,4 yl-5;
(dihydroxy-1,3 propyl-2)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
(~ormyl-3 hydroxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl~2 triazol-1,3,4 yl-5;
(d.iméthylamino-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
méthoxycarbonyl-2 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4
yl-5;
méthoxycarbonyl-2 (s~lfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
méthoxycarbonyl-2 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4
yl-S;
méthoxycarbonyl-2 (uréido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5;
méthoxycarbonyl-2 ~(méthyl-3 uréido)-2 éthyl~7-1 triazol-1,3,4 yl-5;
diméthyl-3,3 uréido)-2 éthylJ-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4
yl-S;
(diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4
yl-5;
(hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5;
diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
diéthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
éthyl-l méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazi.ne-1,2,4 yl-3;
éthyl-4 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
3a méthyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
éthyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 trlazine-1,2,4 yl-3;
-16-
~
57~4
méthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
éthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2r4 yl-3;
méthyl-l triazol-1,2,4 yl-5;
(hydroxy-2 éthylthio)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5;
oxadiazol-1,3,4 yl-5;
méthyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
phényl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
aminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
acétamidométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
diméthylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5;
oxazolyl-2;
méthyl-4 oxazolyl-2;
formylméthyl-l tétrazolyl-5;
(formyl-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
sulfamoylméthyl-l tétrazolyl-5;
(carboxyméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
~sulfoamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(uréido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
~ méthyl 3 uréido)-2 éthyl~-l tétrazolyl-5;
~diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl~-l tétrazolyl-5;
(hydroxyimino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(hydroxyimino-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(méthoxyimino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(méthoxyimino-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(dihydroxy-2,3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(dihydroxy-1,3 propyl-2)-1 tétrazolyl-5;
(formyl-2 hydroxy-2 éthyl).-l tétrazolyl-5;
(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(diméthoxy-3,3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
-17-
.
` 114~7~
hydroxy-2 (propoxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5;
(hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-l tétraæolyl-5;
(éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5;
(dioxolannyl-2 éthyl)-l tétrazolyl-5.
Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on
peut citer notamment: hydrogène, méthyle, éthyle, propyle r iso-
propyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, vinyle, cyanométhyle.
Parmi les significations du symbole R' ci-dessus, peuvent
être cités notamment hydrogène, pivaloyloxyméthyle et-acétoxy-
méthyle,
D'un intérêt particulier sont les produits de formule
genérale (I)a pour lesquels:
le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:
1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle;
2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé;
3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position
-6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement M-oxydé;
4) a - dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
substitué en position -4 par:
a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un
radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, car-
bamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle
ou thiazolidinyl-2;
b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué
par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substitué
par amino), amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué
ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido ou
alcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est
-18-
.
1~457~4~
alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X~ et Y~ repré-
sentent des atomes d'oxygène, R~ représente des radicaux alcoyle
et R~ représente un atome d'hydrogène;
e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
b - triazolyl-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2
triazol-1,3,4 yl-5 substitues en position -1 par un radical de
formule générale (II) tel que défini ci-dessus ou par un radical
formylalcoyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3; alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) a - thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué
par un radical alcoyle, amino aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle,
dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle;
b - thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical
alcoyle;
r ' ~ 8) a - oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par alcoyle ou
0 phényle;
b - alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle;
b) un ~adical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué
par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino; ou
c) un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus;
le symbole R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle,
vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' représente un atome
d1hydrogène, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles
ou acyles cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1
~u 2 atomes de carbone.
. --19--
. . .
~L~45744
Parmi ces produits, on retient plus spécialement les
produits de formule générale (Ia) pour lesquels:
R est méthyle, vinyle ou cyanométhyle;
R' est hydrogène; et
R est choisi parmi les significations suivantes:
1) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé;
2) méthyl-6 pyridazinyl-3 N-oxydé;
3) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en
position -4 par:
- un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle;
- un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
- un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué
par hydroxy, carbamoyloxy, alcyloxy (non substitué ou substitué
par amino), alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou
substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino ou alcoyluréido;
- un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué
par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino;
4) alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1
par un radical diméthoxyalcoyle;
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;
6) alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
7) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle, dial-
coylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,2,4 yl-5
substitué par un radical alcoyle;
8) phényl oxadiazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-4 oxazolyl-2;
9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
: - un radical alcoyle;
- un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué
30 par hydroxy, dialcoylamino ou acylamino;
- un radical diméthoxyalcoyle;
-20-
-
.
1145~
étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle
cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2
atomes de carbone.
Et parmi ces produits, les produits préférés sont les
produits de formul.e générale (Ia) pour lesquels:
R est méthyle,
R' est hydrogène, et
R est ehoisi parmi les signifieations suivantes:
1) pyridyl-2 N-oxydé;
2) méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3;
3) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en
position -4 par:
a) un radical aleoyle eontenant 1 ou 2 atomes de earbone substitue
par aleoyloxy, alcoylthio, formyle;
b) un radieal allyle ou dihydroxy-2,3 propyle;
e) un radieal aleoyle eontenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué
par hydroxy, earbamoyloxy, aeyloxy ou aeylamino (dont les
portions acyles sont non substituées ou substituées par amino),
. aleoylsul~onylamino ou aleoyluréido;
4) aleoyl-l aleoyloxyearbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5;
5) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par dialeoylaminoalcoyle ou
acylaminoaleoyle; ou
6) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par:
a) un radieal alcoyle;
b) un radieal alcoyle eontenant 2 ou 3 atomes de earbone substitué
par hydroxy ou acylamino;
étant entendu que les radieaux et portions aleoyle ou acyle
eités ei-dessus contiennent (sauf mention spéeiale) 1 ou 2
atomes de earbone.
Les produits suivants, notamment, retiennent l'intérêt:
- ~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 aeétamid~ -7 carboxy-2
-21-
, .
57~
{~dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0
octène-2, isomère syn, forme E;
- ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2
{~(dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl~3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0
octène-2, isomère syn, forme E;
- ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2
{~dioxo-5,6 (formyl méthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,
4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J
octène-2, isomère syn, forme E;
- {~(acétamido-2 ~thyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,q,5,6 triazine-
1,2,4 yl~3~ thio-2 vinyl}-3 ~amino-2 thiazolyl-4~-2 méthoxy-
imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0
octène-2, i.somère syn, forme E;
- ramino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carbo~y-2
{~(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl 37 thio-2 vinyl}-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0
octène-~2, isomère syn, forme E.
I,es produits de formule générale (I) sont préparés con-
formément à l'invention par les procédés (A) à (H) ci-après.
~ A) Selon l'invention, les produits de formule générale
II) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R
est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par
un groupement de formule générale (IV) peuvent être préparés par
action d'un acide de formule générale:
2N S
~ 11
N ~ -C-COOH (VII)
~ OR
dans laquelle R est défini comme précédemment, et dont la fonction
-22-
,
.
~145744
amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R
représente l'hydrogène), ou d'un dérivé réactif de cet acide,
sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:
(~)n
H2N- r~ ~ (VIII)
o -~ N ~ -C~=CH-SR
COORl
dans laquelle R est défini comme précédemment, à l'exception de
représenter un radical triazolyle ou triazinyle substitué par un
groupement de formule générale (IV), Rl représente un atome
d'hydrogène, un radical de formule générale (V) ou un radical
protecteur ~acilement éliminable, par exemple méthoxyméthyle,
t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, et n
représente O ou 1, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu
lorsque n = 1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que l'acide de formule générale (VII),
sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement
aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou
leurs mélanges.
a) Lorsque l'on utilise le produit de formule générale
(VII) sous forme acide la protection de son groupement amino
s'efEectue par toute méthode connue en soi pour le blocage d'une
fonction amine sans toucher au reste de la molécule. Il est né-
cessaire d'utiliser un groupement facilement éliminable tel que
le groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle,
chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle,
benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy-
carbonyle, formyle ou tri1uoroacétyle.
Lorsque R représente un atome d'hydrogène, la protection
de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui
-23-
. .
`` 11~;;~744
.
n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment un
groupement trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.
Généralement, on effectue la condensation du produit de
formule générale (VII), dont la fonction acide est libre et dont
la fonction amine a été préalablement protégée, sur ]'amino-7
céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle, R et n
étant définis comme précédemment, Rl représente un ~radical de
formule générale (V) ou un radical protecteur facilement éliminable
tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou
p.méthoxybenzyle, en opérant dans un solvant organique tel que le
diméthylformamide, l'acëtonitrile, le tétrahydrofuranne, le
chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent
de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclo-
hexylcarbodiimide), le NN'-caxbonyldiimida~ole ou l'éthoxy-2
éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise
entre -20 et 40C, puis on réduit l'oxyde obtenu lorsque l'on a
utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII)
dans laquelle n = 1, et on élimine les groupements protecteurs de
la fonction amine et le cas échéant de la ~onction acide et de
l'oxime.
Il est entendu que les groupements amino, alcoylamino,
carboxy et hydroxy qui existent dans certains radicaux R sont (ou
peuvent etre) protégés par tous groupements protecteurs habituelle-
nient utilisés pour la protection des amines, des acides carboxyli-
ques ou des alcools et dont la mise en oeuvre n'altère pas le
reste de la molécule.
A titre d'exemples:
- les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des
radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxy-
carbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyl-
oxycarbony]e, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy-
11457~4
carbonyle, chloracétyle, formyle ou trifluoroacétyle;
- les groupements carboxy peuvent être protégés par des radicaux
tels que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle
ou p.méthoxybenzyle;
- les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux
tels que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, ou
bien sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle
ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 lorsqulil s'agit de la protection
des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2.
Il est également entendu que, lorsque dans la formule
~énérale ~VIII) le radical R contient un groupement hydroxy,
sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en
oeuvre un produit dans la formule duquel n = 0.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylal-
coyle, ce radical peut être éventuellement protégé à l'état d'acétal,
sous forme d'un radical de formule générale (II) ou (III) tel que
défini précédemment.
L'élimination du radical protecteur de R est effectuée
après la réduction de l'oxyde, avant, simu]tanément ou après
l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les
conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer
simultanément ou successivement.
A titre d'exemples:
l/ l'élimination des groupements protecteurs d'amines
s'effectue:
- lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle,
p.methoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en
milieu acide. De préférence, on utilise l'acide trifluoroacétique
-25-
..
, .
57~4
en opérant à une température comprise entre 0 et 20C, ou bien
on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide
paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou
l'acétonitrile, à une température comprisé entre 20C et la
température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces condi-
tions, le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous
forme de trifluoracétate, de solvate avec l'acide formique, de
méthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer
la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir
une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste
de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une
resine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique;
- lorsqulil s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou
p.nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement
par le zinc dans l'acide acétique);
- lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle:
par application de la méthode décrite dans le brevet francais
publié sous le n 2 243 199;
- lorsqu'il slagit d'un radical benzyle, dlbenzyle ou benzyloxy-
carbonyle: par hydrogénation catalytique;
- lorsqu'il s'agit dlun radical trifluoracétyle: par traitement
en milieu basique.
2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical
carboxy s'effectue:
- lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou
benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions
décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protec-
teur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer
en présence d'anisole;
- lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement
en milieu acide dilué;
-26-
. .
11~57'~4
- lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle: par réduction
(notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par
hydrogénolyse).
3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime
et/ou des radicaux hydroxy s'effectue:
- l'orsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle,
ou des radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl ou diméthyl-2,2
dioxannyl-5: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluor-
acétique, l'acide formique que aqueux ou non, ou l'acide para-
toluènesulfonique. Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux
ou non, la libération des radicaux hydroxy protégésà l'état
d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono
ou diesters correspondants, qui peuvent être séparés le cas
échéant par chromatographie;
- lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 p~opyl-2: selon la
méthode décrite dans le brevet belge ~75 379.
4/ L'élimination des groupements de formule générale (II)
ou (III) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylal-
coyle), s'effectue:
- en présence d'un acide sulfonique (par exemple acide méthanesul-
fonique ou acide p.toluènesulfonique) dans un solvant organique
(par exemple acétonitrile ou acétone), éventuellement en présence
d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable
tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou
l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20C et la
température de reflux du mélange réactionnel;
- ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-
1,~,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux
(contenant de préférence moins de 10 ~ d'eau), soit en présence
ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un
-27-
5~A4
réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
b) Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide
de ~ormule générale (VII), il est possible de mettre en oeuvre
l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule
générale:
H2N
~ ~ (IX)
-C-COOZ
N ~R
dans laquelle R est défini comme ci-dessus et Z représente un
radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-
2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, la fonction amine
de tels dérivés ayant été préalablement protégée (par exemple
comme décrit précédemment en a).
Il est également possible de mettre en oeuvre des dérivés
réactifs tels qu'un thioloester de formule générale (XIV) définie
ci-après ou un halogénure d'acide. Dans ce dernier cas on peut,
par exemple,faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide sur
l'amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII).
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride
mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ),
on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel
qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un
solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène),
un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou
une cétone ~par exemple acétone), ou dans des mélanges des solvants
ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde
(par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique
azotée comme la pyridine, la diméthyIaminopyridine, la N-méthyl-
morpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou
30dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de
-28-
;A~
..... . .
~145~4~
condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à
une température comprise entre -40 et +40C, puis on réduit, le
cas échéant, le S-oxyde obtenu, et on remplace éventuellement les
groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule
générale (IX) ou un thioloester, en opère généralement en présence
d'une trialcoylamine (par exemple triéthylami~e) dans un solvant
organique tel que le diméthylformamide à une température comprise
entre 0 et 40C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu
et on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydro-
gène.
B) Selon l'invention, 1.es produits de formule générale
(I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et
R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par
un groupement de formule générale (IV), peuvent également être
préparés par action d'un thiol de formule générale:
R - SH (X)
(ou d'un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) dans laquelle
R, qui eSt défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal
~tel que défini parles formules générale (II) et (III)~ lorsque
l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (I)
dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, sur
un dérivé de céphalosporine ~ou, le cas échéant, sur un mélange
des isomères de ce dérivé) de formule générale:
R2_NI~ ~3 (~)n
N - C - CONH ~ S~ (XI)
Nr~OR o_L__~ ~ -CEI-CH-R3
COORl
dans laquelle R, R1 et n sont définis comme précédemment; lorsque
-29-
.
1145~
n = 0, ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3
et, lorsque n = 1, ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-
2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts); le substituant
sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente
la stéréoisomérie E ou Z; R2 représente un atome d'hydrogène ou
un radical protecteur du groupement amino, tel que défini pré-
cédemment pour le procédé (A); et R3 représente un radical de
formule genérale:
~ ~ S2 ~ R'3 (XII)a
ou - 0 - CO - R~3 (XII)b
dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle, trifluorométhyle,
trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué
par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et
R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle,
acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyl-
oxycarbonyl-2 éthyle, ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, suivie de
la réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement
de l'élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de
formule générale (X) est susceptible d'interférer avec la reaction,
il est préférable de protéger ce groupement dans les conditions
décrites précédemment (notamment lorsque R contient un radical amino,
alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
Il est également entendu que, lorsque R représente
l'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime dans les con-
ditions décrites précédemment.
Il est également entendu que, lorsque le radical R
risque d'interférer a~ec la réaction de réduction, il est préférable
d'utiliser un produit de formule générale (XI) pour lequel n = O
(notamment lorsque R comprend un groupement hydroxy, sulfo, sulfinyle
ou sulfonyle).
-30-
1~574~
On opère généralement en présence d'une base organique,
telle qu'un pyridine ou une base organique tertiaire du type:
/ 1
Xl - N \ (XIII)
Zl
où Xl, Yl et Zl représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou
éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome
d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la
diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine.
Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux
du thiol de formule générale (X), il n'est pas nécessaire d'opérer
en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant
organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou
l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
Il est également possible d'opérer en présence de bicar-
bonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement
en présence d'eau.
. On opère à une température comprise entre -20C et la
température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie
étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol
employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement, on opère sous azote.
De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooc-
tène-3 de formule générale (XI), on met en oeuvre un tel produit
pour lequel Rl est autre que l'hydrogène.
La réduction de l'o~yde et l'élimination des groupements
protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
C) Selon l'invention, les produits de formule genérale
(I~, dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et
R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué
-31-
. .
-
119L5744
par un groupement de formule générale ~IV), peuvent également
être préparés par action d'un thioloester de formule générale:
R2-NH , S
(XIV)
N -I-CO-S-R
N~OR
dans laquelle R et R2 sont définis comme précédemment et R est
défini comme ci-dessus ~étant entendu que, lorsqu'il contient un
substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il
contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou
protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylal-
coyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale
(II) ou (III~7, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale:
(~ n
H2N- ~ ~ (XV)
~ -CH=CH-R3
~, . .
COORl
dans laquelle Rl, R3 et n sont définis comme précédemment et qui
présente la stéréoisomérie définie précédemment pour le produit
de formule générale ~XI), suivie de la réduction du sulfoxyde
obtenu lorsque n = 1 et, le cas échéant, de l'élimination des
radicaux protecteurs.
De même que pour le procédé (A), il est entendu que les
thioloesters de forme syn ou anti ou leurs mélanges conduisent
respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn
ou anti ou leurs mélanges.
Il est également entendu que les radicaux R qui compren-
nent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont
préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque
R représente l'atome d'hydrogène.
,, .
-` 1145~44
De même, ainsi ~ue pour les procédés décrits précédem-
ment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle
ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule
génerale (XV) dans laquelle n = O.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs
s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec l'amino-7 cephalosporine
de formule générale (XV) s'effectue généralement en présence d'un
accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement
en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de
formule générale (XIII), notamment la triéthylamine, la NN-diiso-
propyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant
organique tel qu'un amide ~par exemple diméthylformamide, diméthyl-
acétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne),
; un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène),
une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple
acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est
également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin
. .
dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence
d'eau.
On opère à une température comprise entre -20C et la
température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue
éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions
decrites précédemment.
D) Selon l'invention, les produits de formule générale (I)
dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R est
défini comme précédemment à l'exception de pouvoir représenter
un radical triazinyle ou triazclyle substitué par un groupement
de formule générale (I~), peuvent être préparés par action d'une
-33-
~ ~,
1~4S744
thiourée de formule générale:
R2NH - CS - NH2 (XIV)
(dans laquelle R2 est défini comme précédemment pour le procédé
(B),à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle)
sur un produit de formule générale:
(~)n
Hal-CI12CO C - CONH- ~ Sl (XVII)
N O = ~ -C~l=CH-SR
~OR
1 0 COORl
dans la~uelle R, R, Rl et n sont définis comme précédemment et
Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie s'il y a
lieu de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux
protecteurs.
On opère généralement en milieu aqueux, organique ou
hydroorganique par exemple dans des solvants ou des mélanges
de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones
(acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène),
les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide,
diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne),
les esters (acétate d'éthyle) ou les acides (acide acétique, acide
formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la
potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins,
les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de
sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthylamine,
triméthylamine ou pyridine)~ à une température comprise entre
-30 et 60C-
Lorsque l'on opère en présence d'une base, selon lanature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non
l'intermédiaire de formule générale:
-34-
,
', ' . :
57~L
~o
IH ~)n
R2NH-C-S-CH2C C-CONII- ~ `1 (XVIIA)
N o--1 N~ -CH=CH-SR
L~OR COORl
dans laquelle R, R, Rl et n sont définis comme précédemment,
qui peut alors être cyclisé en milieu acide.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylal-
coyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous formed'un radical de formule générale (II) ou (III) tel que défini
précédemment.
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux
protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
E) Selon l'invention, les produits de formule générale
(I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et
représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5
ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position
-1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone
substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la
partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino,
alcoylamino ou dialcoylamino), qui sont des dérivés fonctionnels
du produit correspondant de formule genérale (I) dans laquelle R
et R' sont définis comme précédemment et R est un radical - ~ -
alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 ou bien hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5
ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-S, peuvent
être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
-35-
~ 5~
R'2NH~fg~ (~
N -C CONH- rr~S~ ( I ) '
N U~l-CH=CH-S- (~
~OR l alk'-OH
COORl
dans laquelle R, Rl, ~ -alk'-OH et n sont définis comme précé-
demment et R'2 est défini comme R2 à l'exception de representer
l'hydrogène, par toute mét~ode connue pour obtenir un ester ou
un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la
molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulEoxyde obtenu et
élimination des radicaux protecteurs.
L'estérification s'effectue à une température comprise
entre -50 C et la température de reflux du mélange réactionnel,
notamment par condensation de l'anhydride l'acide (ou d'un autre
dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique
inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant
chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces
solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la
diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triethylamine) ou
d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de
sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et
élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites
précédemment.
L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode
connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notam-
ment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichlor-
acétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahy-
drofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -~0
et 20C, puis élimination des groupements protecteurs.
Les produits de formule générale (I)' peuvent être
obtenus selon l'un ou l'autre des procédés décrits précédemment.
-36-
,~:. `~ ;, .
, ll~S7~
F) Selon l'invention, les produits de formule générale
(I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R
représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou al-
coyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1,
par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué.
par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino,
acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par
hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonyl-
amino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente unradical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino
ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5
substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical
tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle con-
tenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino,
sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoylureido,
qui sont tous les dérivés fonctionnels de l'amine correspondante,
peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
~ CO~- ~ ~ (I)"
N O N ~ -CH=CII-S- Q -NH2
~ ~OR
COORl
dans laquelle R, Rl, R'2 et n sont définis comme précédemment,
et - ~ -NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4
yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position
-1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient
2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5
substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical
oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un
-37-
57~
radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical
aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de
carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction
amide,sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la
molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination
des groupements protecteurs.
Il est entendu que les produits qui contiennent un groupe-
ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à
partir d'un produit de formule générale (I)" dans laquelle n = O.
Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont
le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est néces-
saire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même,
lorsque R représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de
protéger l'oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale
tI) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsul-
fonylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyl-
oxycarbonylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée
avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosul-
fonyle, du chlorure d'acide, du chloroformiate ou du chlorure dedialcoylcarbamoyle correspondant dans les conditions décrites
précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule
générale (VII) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale
(VIII)
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale
(I) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino,
alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut ef-
fectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant,
dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le
produit de formule générale (VII) sous forme d'anhydride.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
-38-
. . .
S7~4
(I) pour lequel R contient un radical acylamino (substit~é ou non),
il est également possible de ~aire agir l'acide correspondant,
dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi
de l'acide de formule générale (VII).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(I) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido,
on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate
d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (I)"
en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétra-
hydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 60C.
La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs
s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
G) 5elon l'invention, les produits de formule générale
(I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R
représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou
alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1,
par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule
générale (IV) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxy-
iminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 a 5 atomes decarbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en
position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-
- alcoyle dont la partie iminoalcoyle contient l a 5 atomes de
carbone, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule
générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédem-
ment et R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par
un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus
à partir d'un produit de formule générale:
-39-
.
~L~l4S7~4
R2-NH ~
Il
N ~ CONH- ~ ~ (I)"'
N O ~ -CH=CH-S- ~ -alk'CHO
OR
COORl
dans laquelle R, Rl et R2 sont définis comme précédemment et
- ~ -alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou bien formylalcoyl-l triazol-
1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1~3,4 yl-5
ou formylalcoyl-l tétrazolyl-5, par addition respectivement de
cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine
selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de
fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux
proteCteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant orga-
nique à une température comprise entre 20C et la température de
reflux du mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la
solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de
formule générale (I)"' dans laquelle Rl et R2 sont autres que l'hy-
drogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le
tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, le.~ cétones.
Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (I)"'
dans laqueLle Rl et R2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avan-
tageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthyl-
sulfoxyde ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer-un produit de formule générale
(I) pour lequel le radical R contient un substituant de formule
générale (I~J), on opère en milieu acide.
H) Selon l'invention, les produits de formule générale
(I~ dans laquelle R et R sont définis comme précidemment et R'
'
.
-40-
- -
~4S74~L
représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R"
et R"' sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus
par estérification d'un produit de formule générale (I) dans
laquelle R' représente un atome d'hydrogène et dont la fonction
amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en
soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au
reste de la molécule.
Généra~ement, on fait réagir un sel de métal alcalin
ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (I)
tel que défini ci-dessus dont la fonction amine a été préalablement
protégée et dont, le cas échéant, le radical R et l'oxime sont
également protégés, surun produit de formule générale:
Z2 ~ CH - OCO - R"'
(XVIII)
: ~"
dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment et Z2
représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le
diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 30C.
Les produits de formule générale (XVIII) peuvent être
préparés.selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand
2 350 230. ~.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être
préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662,
ou par application de la méthode décrite dans le brevet belge
877 884.
Les produits de formule générale (VII) dans laquelle R
est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode
décrite dans le brevet belge 869 079.
Les produits de formule générale (VII) dans laquelle R
est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode
décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625
Les produits de formule générale (VIII) peuvent être
41-
. , .
.... _ . . .. . . .
i74q~
obtenus à partir d'un produit de formule générale:
~ n
R4-NH- ~ ~ ~ (XIX)
~ -CH=CH-SR
COOR'l
(dans laquelle R et n sont définis comme précédemment, à l'excep-
tion pour R de représenter un radical triazinyle ou tria~olyle
substitué par un radical de formule générale (IV), R'l est défini
comme Rl, à l'exception de représenter l'hydrogène et R4 représente
un radieal facilement éliminable) par élimination du radical R4
ou éventuellement élimination suecessive ou simultanée des radicaux
R4 et R'l lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(VIII) dans lequel R1 est un atorne d'hydrogène.
Par radieal R4 facilement éliminab]e, on entend un
radieal benæhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle,
un radical aeyle de formule générale:
R5 - CO - (XX) a
(dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radieal alcoyle
~éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène
ou par un radieal phényle ou phénoxy~ ou phényle), ou bien un
radical de formule générale:
6 CO (XX)b
~dans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué,
un radical alcoyle droit ou ramifié {portant un ou plusieurs
substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical
cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou
plusieurs radieaux alcoyloxy, nitro ou phényle)}, vinyle, allyle
ou quinolyle~ ou nitrophénylthio. De plus, le radical R4NH-
peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le
30radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino
-42-
,
_.~ ~ .
I~5~44
ou aryle {ce dernier éventuellement substitue par un ou plusieurs
radicaux méthoxy ou nitro}.
Comme exemples de radicaux R4 pouvant être utilisés,
on peut citer les radicaux suivants:
formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle,
phénoxyacétyle, benzoyle,
t.butoxycarbonyle,
chloro-2 diméthyl-l,1 éthoxycarbonyle,
trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle,
trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle,
cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle,
triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle,
benzyloxycarbonyle,
p.méthoxybenzyloxycarbonyle,
diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle,
p.nitrobenzyloxycarbonyle,
diphénylméthoxycarbonyle,
(biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle,
vinyloxycarbonyle,
allyloxycarbonyle,
quinolyl-~ oxycarbonyle~
o.nitrophénylthio,
p.nitrophényIthio.
Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer:
diméthylaminométhylèneimino,
diméthoxy-3,4 benzylidèneimino,
nitro-4 benzylidèneimino.
L'élimination du radical protecteur R4 s'effectue par
toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher
au reste de la molécule.
A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes:
-43-
.
1~45744
- lorsque R4 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle,
chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyl-
oxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxy-
carbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libé~ation
du radical amino du produit de formule générale (I); on opère
avantageusement par utilisation de l'acide p.toluènesulfonique
dans l'acétonitrile, à une température comprise entre 0 et 50C;
- lorsque R4 représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l éthoxycar-
bonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5
benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2
isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle,
quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio,
et lorsque R4NH~ est remplacé par diméthylaminométhylèneimino,
diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino,
par hydrolyse en milieu acide;
- lorsque R4 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2
diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans
l'acide acétique;
- lorsque R4 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxy-
acétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge 758 800;
- lorsque R4 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la
méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8),
3039 (1977);
- lorsque R4 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse
en présence de palladium.
Les produits de formule générale (XIX) peuvent être
obtenus par action d'un thiol de formule générale (X), dont le
radical R est éventuellement protégé, ou d'un de ses sels alcalins
ou alcalino-terreux, sur un dérivé de céphalosporine ou le cas
échéant sur un mélange d'isomères d'un dérivé de formule générale:
-44-
.
7~1~
(~)n
R4-NH ~ (XXI)
~ ~ - CH = CH - ~3
COOR'1
dans laquelle R'l, R3, R4 et n sont définis comme précédemment;
lorsque n = O, cc dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2
ou -3 et, lorsque n = L, ce dérivé se présente sous forme bicyclo-
octène-2; et le substituant sur l'atome de carbone en position -3
du bicyclooctène présente la stéréoisomérie ~ ou Z.
La réaction s'effectue généralement dans les conditions
décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalos-
porine de formule générale (I) à partir d'un thiol de formule
générale (X) et d'un produit de formule générale (XI).
Les thiols de formule générale (X) (qui peuvent être
mis en oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés
par application de l'une des méthodes suivantes selon la signifi-
cation du radical R:
- lorsquç R est un radical pyridyl-3: selon la méthode décrite par
H.M. WUEST et E.H. SA~AL, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951);
- lorsque R est un radical oxyde~l pyridyl-3: selon la méthode
décrite par B~BLANK et coll., J~ Med. Che. 17, 1065 (1974);
- lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4: selon la méthode
décrite par R.A.Y. JONBS et coll~, J. Chem. Soc. 2937 (1960);
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou
méthoxy et éventuellement N--oxydé: selon la méthode décrite dans
le brevet belge 787 635;
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et
éventuellement N-oxydé: selon la méthode décrite dans le brevet
belge 579 291;
- lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et
-45-
11457~4
éventuellement N-oxydé: par application des méthodes décrites
par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963)
et par T. HORIE et T.UEDA, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963);
- lorsque R est un radical tétrazolo ~4,5-b~ pyrida2inyl-6:
selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251;
- lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2
triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY
choisi parmi:
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone,
lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, al-
coylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle,
acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2);
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3
propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique);
c) un radical alcoyle (2 à 4 atomes de carbone) lui-même
substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsul-
finyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino,
acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino,
0 uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido;
d) un radical de formule générale (II) ou (III);
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino-
alcoyle:
en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de
formule générale:
Rr NH CS NH-NH2 (X)a
(dans laquelle RY est dé~ini comme ci-dessus), en présence d'un
alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de
sodium, ou le t.butylate de potassium, par appli~ation de la
méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull~ Soc. Chim.
~rance (1970) 1590.
_ -46-
, . _ ~
11~57~4
Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le
produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre
en oeuvre pour ]a préparation des produits de formule générale (I).
La thiosemicarbazide de ~ormule générale (X)a peut être
préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et
coll., Acta Chim. Scand., 22, 1 tl96a), ou par application de la
méthode décrite par Y.KAZAROV et ~.Y. POTOVSKII, Doklady Acad.
Nauk. SSSR 134, a24 tl966), étant entendu que, lorsque RY contient
un radical amino, ce dernier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du radical
protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'al-
tèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupe-
ment t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en
position -1 par:
a) un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,
b) un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même
substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle,
alcoylcarbamoyle, dialcoycarbamoyle, acyle ou alcoyloxycarbonyle,
c) un radical alcoyle (2 à 4 atomes de carbone) lui-même
substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle,
alcoylsulfonyle, alcoylsul~onylamino, sulfamoylamino, acylamino
(éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl-
uréido, dialcoyluréido; ou
d) un radical alcoyloxyiminoalcoyle:
par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et
M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position
-1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle: par action
respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dial-
coyloxyalcoyl~l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu
-47-
.. .. ~ .
1145~44
par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm.
Soc. Japan, 75, 1149 (1955), a partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4
thiosemicarbazide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position
-1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuel-
lement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente
un radical de formule générale (II) ou (III): par application
de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75,
1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxy-
carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués
en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué):
par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4
mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyloxy-
carbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hy-
droxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto
a été préalablement protégé (par exemple selon C.G. KRUSE et
coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour
acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libé-
ration du groupement mercapto en milieu acide.
- I,orsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,~ yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2
triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position
-1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle: par libération de
la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple
par un groupement t.butoxycarbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro~l,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-
1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par
sulfoaminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué
,
-48-
.~
1145744
par un radical t.butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec
la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3: selon la méthode décrite dans le brevet
belge 830 455.
Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4
yl-5: selon la méthode décrite par M. PESSON et M. A~ITOINE,
C.R. Acad. Sci., Ser C, 267 25, 1726 (1968).
Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5: selon la méthode
décrite dans la demande de brevet francais 2 215 942.
Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5: selon la méthode
décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap. 75, 1149 (1955).
Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement
substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsul~onyle,
amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino: selon les méthodes
méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par
hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoyl-
aminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de
brevet allemand 2 446 254.
Lorsque R e~t un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un
radical carboxyalcoyle: par application de la méthode décrite
dans la demande de brevet allemand 1 953 ~61.
Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par
un radical trifluorométhyle: selon la méthode décrite dans la
demande de brevet allemand 2 162 575.
Lorsque R est un radical thiadiazol-l~3~4 yl-5 substitué par
un radical carboxy: selon la méthode décrite dans la demande
de brevet japonais 77 43666.
-49-
114574~
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 sub~titué par un
radical acylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la
demande de brevet japonais 76 80857.
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par
un radical hydroxyalcoylthio: par application de la méthode
décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
'- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par
alcoyle ou alcoyloxy: selon la méthode décrite dans la demande
de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184 (1957).
10 - - Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que défini
précédemment en 8 (a): par application de la méthode décrite
par E. HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811 (1952).
- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2:
par application de la méthode décrite précédemment par C. BRADSHER,
J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué
en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle: selon
les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par alcoyloxyalcoyle: par addition d'azoture de sodium sur un
isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant orga-
nique tel que l'ethanol, à la température de reflux du mélange
réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par
application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem.
Ber. 73 286 (1940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par un radical carboxyalcoyle: selon la méthode décrite dans
le brevet belge 858 112.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par un radical sulfoalcoyle: selon la méthode décrite dans le
-50-
,
. .
,
114574~
brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het.
Chem. 15, 981 (1978).
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylamino-
alcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande
de brevet allemand 2 738 711.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sul-
foaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge
856 636.
Lorsque R est un radical tétrazolyl 5 substitué par un radical
acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy:
selon la méthode décrite dans le brevet américain 4 117 123.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyl-
uréidoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par
aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement
protégé), par traitement par un isocyanate alcalin, par un
isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle,
puis libération du groupement mercapto dans les conditions
décrites dans le brevet belge 847 237.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle: selon la méthode
décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par un radical dihydroxy-2,3 propyle: selon la méthode décrite
dans le brevet américain 4 064 242.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1
par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2: par addition d'azoture
de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3
yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements
7 ~ ~ "
, .
114574~ .
hydroxy).
Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -l
par un radical de formule générale (II~ tel que défini précédem-
ment en 9ejou de formule générale (III) ou un radical défini
précédemment en 9c/: par action d'azoture de sodium sur l'iso-
thiocyanate correspondant, paranalogie avec la méthode décrite
par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1~63), étant entendu
que dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxy-
iminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés
par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
Les produits de formules générales (XI) et (XXI) peuvent
etre préparés par action d'un dérivé activé des acides R'3SO3H et
R"3COOII ~voir formules (XIIa) et (XIIb)~ du type:
(R'3 SO2)2 O (a)
R'3 SO2 Hal (b) ( (XXII)
( 3 )2 (c)
R"3CO Hal (d)J
~dans ces formules R'3 et R"3 sont définis comme précédemment
et Hal représente un atome d'halogène~, sur un produit (ou un
20mélange des isomères) de formule générale:
(~)n (XXIII)
R'4-NH -r-~ ~
O~ N ~ - CH - CIIO
I
COOR'l
{dans laquelle n et R'l sont définis comme précédemment; lorsque
n = 0, ce produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3
ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et, lorsque n = 1, ce produit
se présente sous orme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclo-
octane; et R'4 représente un radical de formule générale:
-52-
l~S7~
R'2NH ~,S
Il ~ (XXIV)
N I - C - CO -
N~-OR
dans laquelle R est défini comme précédemment et R'2 est défini
comme R2, à l'exception de représenter l'hydrogène, ou bien ~'~
représente un radical R4 tel que défini précédemment}, suivie
éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et éventuelle-
ment de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine
et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit de
formule générale (XI~ pour lequel Rl et/ou R2 sont hydrogène).
Il est entendu que, lorsque R'4 est un radical de
formule générale (XXIV) dans laquelle R est l'hydrogène, il est
nécessaire de protéger l'oxi;,le La protection et la libération
s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire
telle que définie par la formule générale (XIII), par exemple
la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique
chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (acétate
d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne),
dans un amide (par exemple diméthylacétamicle, diméthylformamide),
dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement
dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en
milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensa-
tion (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une
température comprise entre -78C et la température de reflux du
melange réactionnel.
Eventuellement, on opère sous azote.
Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié
l'intermédiaire de formule générale ~XXIII) pour mettre en oeuvre
cette réaction.
. . .
~1~57~4
Le cas echéant, l'éliMination des radicaux protecteurs
de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon
les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit
de formule générale (I).
Les produits de formule générale (XI) peuvent également
être obtenus par action d'un acide de formule générale (VII) dont
la fonction amine est préalablement protégée ou par action d'un
de ses dérivés réactifs, sur un produit de formule genérale (XV)
dans laquelle, Rl, R3 et n étant définis comme précédemment,
lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2
- 10 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooc-
tène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3
du bicyclooctène présente la stéréoisomerie E ou Z, ou le cas
échéant sur un mé].ange des isomères de ce produit, suivie éventuel~
lement de la réduction de l'oxyde obtenu, puis éventuellement de
l'élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites pré~
cédemment pour l'action d'un acide de formule générale (VII) sur
une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII).
.. . .
: Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'éli-
mination des radicaux protecteurs peuvent être effèctuées dans les
conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I).
Le produit de formule générale (XV) peut être obtenu
par élimination du radical protecteur R4 d'un produit de formule
générale (XXI), ou éventuellement par élimination simultanée des
radicaux R4 et R'l lorsque l'on veut obtenir un produit de formule
générale (XV) dans la~uelle Rl est hydrogène.
On opère généralement dans les conditions décrites précé-
demment pour l'obtention d'un produit de formule générale (VIII) à
partir d'un produit de formule générale (XIX).
Les produits de formule généLale (XXIII)/ dans laquelle
-54-
1~574~
n est égal a 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine
(ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale:
R'4-NH- ~S~
~ ~ -CH=CE~-M~ 7 (XXV~
OOR'l
dans laquelle, R'l et R'4 étant définis comme précédemment, le
produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, le substi-
tuant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène pré-
sente la stéréoisomérie E ou Z, et R7 et R8 qui sont identiquesou differents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement
substitués par un radical hydroxy, alcoyloxyl amino, alcoylamino
ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble a~ec l'atome
d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6
chainons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi
parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué
par un radical alcoyle.
~ e préférence, on hydrolyse une énamine de formule
générale ~XXV) dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical
mëthyle.
On opère généralement dans un acide organique (acide
formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlor-
hydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou non d'un
solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise
entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée
par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuel-
lement par une base minérale (par exemple bicarbonate alcalin) ou
organique (par exemple amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est
pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse
-55-
~ .
.
~4S744
acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les
solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acéto-
nitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolu-
- ment nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale
(XXV) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Les produits de formule générale (XXIII) dans laquelle
n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits
de formule générale (XXIII) pour lesquels n est égal à O par
àpplication de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand
2 637 176.
De même les produits de formules générales (VIII), (XI),
(XV), (XVII), XIX) ou (XXI) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent
être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules
générales (VIII), (XI), (XV), (XVII), (XIX) ou (XXI) dans lesquels
n est égal à O par application de la rnéthode décrite dans la demande
de brevet allemand 2 637 176.
Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R7
e~t R8 ont la définition précédente, à l'exception de représenter
alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être
obtenus par action d'un produit de formule générale:
Rg /R7
~ H - N (XXVI)
Rl'o R8
éventuellement préparé in situ, ~pour lequel R7 et R8 sont definis
comme précédemment et R9 et Rlo, qui sont identiques ou differents,
; soit représentent des groupements de formule générale:
X2 Rll (XXVII)a
dans laquelle X~ est un atome d'oxygène et Rll représente un
radical alcoyle ou phényle,
soit représentent l'un un radical de formule générale (XXVII) a
-56-
.
i744
(dans lequel x2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et ~11
est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule
générale
/ 12
- N (XXVIX)~
R13
dans laquelle R12 et R13 sont définis comme R7 et R8, soit encore
Rg et Rlo représentent chacun un radical de formule générale
(XXVII)b~, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale
R'4-NH ~ ~ (XXVIII)
O ~ CH2
COOR'1
dans laquelle, R'l et R'4 étant définis comme précédemment, le
produit se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3
ou méthylène-3 bicyclooctane.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale
(XXVI) dans laquelle le radical (XXVII)b est différent de -NR7R8,
il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine
HNR12R13 soit plus volatile que HNR7R~.
On opère généralement dans un solvant organique tel que
le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, ou dans
un mélange de solvants (par exemple diméthylformamide-tétrahydro-
furanne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-
éther ou diméthylformamide-dioxanne) à une température comprise
entre 20C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Il est entendu que lorsque R'4 est un radical de formule
générale tXXIV) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, il est
préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites
précédemment.
Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R'
-57-
.
:
. ` llg~744
et R' 4 sont définis comme précédemment et R7 et R8 représentent
des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino
peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit
de formule générale (xXV) dans laquelle X7 et R8 représentent
des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule
générale
/ 7
HN (XXIX)
R'8
dans laquelle R'7 et R'8, qui sont identiques ou différents,
représentent des radicaux alcoyle substitutés par h~droxy, amino
ou alcoylamino sur le produit de formule générale (XXV) et l'on
opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un
produit de formule générale (XXVI) sur un dérivé de formule
générale (XXVIII~.
Les produits de formule générale (XXVI) peuvent être
préparés selon les méthodes décrites par H. BRE~ERECK et coll.,
Chem. Ber. 101 ~1 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem.
Ber. 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale
(XXVIII) dans laquelle R'4 représente un radical de formule générale
(XXIV) peuvent être préparés à partir des produits de formule
générale
H2N -
o~N,~L cH2 (xxx)
COOR'l
dans laquelle R'l est défini comme précédemment en opérant par
action d'un acide de formule générale (VII) ou d'un de ses dérivés,
dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention des
-58-
`A `~
11~5~44
produits de formule générale (I).
Les dérivés de la céphalosporine de form~les génerales
(XXVIII) et (XXX) dans lesquelles R'l représente un radical de
formule générale (V) peuvent être obtenus par estérification des
acides correspondants selon la méthode decrite précédemment pour
l'obtention d'un produit de formule générale (I) dans laquelle
R1 est un radical de formule générale (V) à partir d'un produit
de formule générale (I) dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène.
L'introduction des groupements protecteurs R'l et R'4
du produit de formule générale (XXVIII) {ou (XXX) pour R'l} peut
etre effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale
H2N - ~S~
O- ~ ~ H (XXXI)
COOH
dans laquelle la position de la double liaison est définie comme
précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la
littérature:
- lorsque R'4 est un radical formyle, selon J.C. SHEEHAN et coll.,
J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (19S83;
- lorsque R'4 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phényl-
acétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN, Cephalos-
porins and Penicillins, Ac. Press (1972);
- lorsque R'4 est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. MORODER
et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976);
- lorsque R'4 est trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle,
~ selon J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361
- (1978);
- lors~ue R'4 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2
diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycar~
bonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle,
p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle,
_59_
.
~i45~
p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un
chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicar-
bonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885;
lorsque R'4 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azi-
doformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence
d'un bicarbonate alcalin;
lorsque R'4 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par
analogie avec la méthode décrite par l-lelv. Chim. Acta, 51, 924
(lg68);
lorsque R'4 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle,
par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique
basique;
lorsque R'4 est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par
analogie avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coll., J. Amer.
Chem. Soc. 85, 3660 (1963);
lorsque R'4NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, par
analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem.
42(15), 2639 (1977);
lorsque R'4NH- est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou
diméthoxy-3,4 benzilidèneimino, selon la méthode décrite par
R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977);
lorsque R'l est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et coll., Tetrahedron
Lett., 33, 2915 (1977);
lorsque R'l est t.butyle, selon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9,
444 (1966);
lorsque R'1 est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais
73 03263;
lorsque R'l est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon
R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).
Les produits de formule générale (XI) peuvent également
être préparés à partir d'un produit de formule générale:
-60-
.
,. - _ .~. ~ .
~57 ~9~
~ n
Hal cH2cOIt cONH r~ ~ (XXXII)
R ~ I-CH=CH~R3
COOR~
dans laquelle R, Rl, R3 et n sont définis comme précédemment et
~al est défini comme dans la formule générale ~XVII), par analogie
avec la méthode décrite pour ].a préparation des produits de
formule générale (I) dans le procédé (D)~
Les produits de formule genérale (XXXII) peuvent être
préparés à partir d'un produit de formule générale (XV) par appli-
cation des méthodes décrites ci-après pour la préparation de
produits de formule générale (XVII).
Les thioloesters de formule générale (XIV) peuvent être
préparés par actlon d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide
de formule générale:
R'2H ~ S~
~ (VII)a
N -~-COOH
,. N
~OR
~dans laquelle R représente un radical alcoyle, vinyle ou cyano-
méthyle ou un radical protecteur et dans laquelle ~'2 est défini
comme R2 à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène (ou
peut représenter l'atome d'hydrogène lorsque le dérivé réactif
est le chlorure d'acide)~' sur un thiol de formule générale (X)
~dans laquelle R est défini comme ci-dessus pour la formule
générale (XIV)~ ou sur un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux
suivie de l'élimination du radical R'2 protecteur du radical amino,
lorsque 1'on veut obtenir un produit pour lequel R2 est un atome
d'hydrog~ne, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
. ~,
-61
. . .
l~S744
(XIV) pour lequel R est un atome d'hydrogène, la protection de
l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère
pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement
trityle.
Par ailleurs, lorsque l'on veut obtenir un produit de
formule générale (XIV) pour lequel R contient un radical carboxy
ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de
l'acide de formule générale (VII) sur le thiol correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R
contient un radical hydroxy, il est préférable de protéger préala-
blement ce radical, par exemple par un groupement trityle.
Il est avantageux de n'éliminer ces groupements protec-
teurs qu'après la réaction des thioloesters de formule générale
(XIV) avec les produits de formule générale (XV) ou (VIII).
a/ Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (VII)a sous
forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un
solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile,
le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme
ou l'acétate d'éthyle, en présence d'un agent de condensation
tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide),
le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l
dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20
et 40C, puis on élimine éventuellement les groupements
protecteurs.
b/ Lorsque l'on utilise un dérivé réacti~ de l'acide de formule
générale (VII)a, il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride,
un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester réactif
de formule générale:
R'2-HN ~ ~ (IX)a
N -I-COOZ
N ~
OR
-62-
`
~S'7i~4
dans laquelle R et R'2 sont définis comme ci-dessus et Z repré-
sente un radical tel que succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-
4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
c/ Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV)
dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, il est également
possible de mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple
le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure
de l'acide de formule générale (VII) sur le thiol, ou sur un de
ses sels.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride
mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être preparés in situ),
on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel
qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant
chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène3, un amide
(par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone
(par exemple acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus,
en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (oxyde de
propylène par exemple) ou tel qu'une base organique azotée comme
la pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par
exemple triéthylamine) ou dans un milieu hydroorganique en présence
d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium,
et l'on opère à une température comprise entre -40 et t40C, puis
on élimine éventuellement le ou les groupements protecteurs.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule
générale (IXa), on opère généralement en présence d'une trialcoyl-
amine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel
que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et
~0C, puis éventuellement on élimine le ou les groupements protec-
teurs.
A titre d'exemple, la libération des différents radicaux
protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes:
-63-
` ~14~i74~
- lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV)
dans laquelle R2 est hydrogène, on élimine le radical t.butoxy-
carbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu
acide anhydre. Dans ce cas, on obtient le produit soit à
l'état de sel, soit à l'état de solvate avec l'acide employé.
De préférence, on utilise l'acide trifluoracétique en opérant
entre 0 et 20C. Il est également possible d'éliminer le radical
benzyle protecteur de l'aminothiazole par hydrogénation cata-
lytique;
- lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV)
dans laquelle le radical R comprend un groupement hydroxy et/ou
dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les
groupernents trityle par acidolyse par l'acide trifluoracétique
anhydre. L'élimination s'effectue avant, simultanément ou
après l'élimination du radical protecteur de l'aminothiazole.
Selon l'invention, les thioloesters de formule générale
(XIV) dans laquelle R contient un radical carbamoyloxyalcoyle ou
acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée
par un radical amino ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino),
peuvent également être préparés à partir du thioloester corres-
pondant de formule générale (XIV) dans laquelle R contient un
radical hydroxyalcoyle et dans laquelle le radical R2 et le radical
RO sont autres que l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue
pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans
; toucher au reste de la molécule.
On opère ~énéralement selon les méthodes décrites pour
l'obtention deproduits de formule générale (I) contenant de tels
substituants, à partir d'un produit de formule générale (Il).
Les produits de formule générale (XVII~ dans laquelle R
30 est autre que l'atorne d'hydrogène, peuvent être obtenus par action
d'un halogénure d'acide de formule générale:
:. 4
-64-
, .
574~
Hal-CH2CO-C-CO Hal' (XXXIII)
N
~ OR'
dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R' est défini
comme R à l'exception de représenter l'atorne d'hydrogène et Hal
représente le chlore ou le brome, sur une amino-7 céphalosporine
de formule générale (VIII), suivie éventuellement de la réduction
du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et de l'élimination des radicaux
protecteurs.
La réaction s'effectue généralement en milieu hydroor-
ganique par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau-
cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de
méthylène), en presence d'un agent alcalin de condensation tel
qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à
une température comprise entre -40 et -~40C.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la
méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
Il est entendu que, lorsque le radical R de l'amino-7
céphalosporine contient un radical amino ou alcoylamino, celui-ci
est protégé, et lorsque le radical R contient un radical hydroxy,
carboxy, formyle ou acylalcoyle, ce dernier est libre ou protégé.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs
s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXXIII) peuvent être
obtenus par halogénation d'un produit de formule générale:
CH3 CO-~I-CO Hal' (XXXIV)
N
~ R'
dans laquelle R' et Hall sont définis comme précédemment, par toute
méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés,
qui n'altère pas le reste de la molécule.
-55-
~ .~
~l~S'7~
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(XXXIII) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait
agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide
tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides
sulfoniques (acide méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique
anhydre ou acide benzènesulfonique~, soit en présence de lumière
ultra-violette.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(XXXIII) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir
le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le
chlorure de sulfuryle.
L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel
que les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloro-
forme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéthane)
ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans
un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -~0C
et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent être
préparés par action d'un agent d'halogénation sur l'acide, un sel
ou un ester silylique de l'acide de formule générale:
CH3 CO Cl-COOH (XXXV)
N~
~ OR'
dans laquelle R' est défini comme précédemment, en présence d'un
produit de formule générale:
/ N - C ~ (XIIIa)
Y3 O
dans laquelle X3, Y3 et 23 sont identiques ou différents et repré-
sentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou 2 d'entre eux formenkensemb]e avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycle
-66-
11~5744
à 5 ou 6 chainons contenant éventuel~ement un autre hétéroatome
choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou bien X3 et Y3
représentent des radicaux alcoyle tels que définis précédemment
et Z3 représente un atome d'hydrogène ou un radical dialcoylamino.
L'agent d'halogénation peut être choisi parmi le penta-
chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure
d'oxyalyle ou le phosgène lorsque l'on veut obtenir le chlorure
d'acide, ou bien parmi le pentabromure de phosphore, l'oxybromure
de phosphore ou le bromure de thionyle lorsque l'on veut obtenir
le bromure d'acide.
Parmi les produits de formule générale (~IIIa),on utilise
avantageusement le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le
diméthylpropionamide, le diéthylpropionamide, le diméthylformamide,
la ~J-acétylmorpholine, la N-acétylpipéridine, la N-acétyl N-méthyl-
aniline, la N-méthylpyrrolidone ou la tétraméthylurée.
Lorsque l'on fait agir un sel de l'acide de formule
générale (XXXV), on met en oeuvre de préférence un sel alcalin ou
un sel d'amine tertiaire ~(par exemple de triéthylamine).
Lorsque l'on fait agir un ester silylique, on met en
oeuvre avantageusement un ester de triméthylsilyle ou de t.butyl-
diméthylsilyle. Cet ester peut éventuellement être préparé par
application de la méthode décrite par A. WISSNER et coll., J. Org.
Chem., 43 (20), 3972 (1978), ou généré in situ.
L'halogénation de l'acide de formule générale (XXXV)
s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant
chloré (par exe~ple chlorure de méthylène, chloroforme), dans un
ester (par exemple acétate d'éthyle), un hydrocarbure aromatique
(par exemple toluène, xylène), ou dans un éther (par exemple éther
éthylique, éther isopropylique ou tétrahydrofuranne), à une tempé-
rature comprise entre -70 et +30C.
Il est entendu que les acides de formule générale (XXXV)
-67-
. , :
~14S'~44
de forme syn conduisent aux halogénures d'acide de forme syn et
que les acides de formule générale (XXXV) de forme anti conduisent
aux halo~énures d'acide de formule générale (XXXIV) de forme anti.
Les acides de formule générale (XXXV) peuvent être
obtenus par hydrolyse acide ou par saponification d'un ester de
formule générale:
CH3CO 11_COOAlk (XXXVI )
Nl,
~OR '
dans laquelle R' est défini comme précédemment et Alk représente
un radical alcoyle.
On opère généralement en présence de soude dans l'éthanol,
à la température de reflux du mé].ange réactionnel~
Les esters de formule générale (XXXVI) peuvent être
préparés par application de la méthode décrite par R. BUCOURT et
coll., Tetrahedron 34, 2233 (1978).
Les produits de formule générale (XVII) dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir
d'un produit de formule générale:
O
(~)n
Hal-CH2 CO CH2 CONH- ,S~
I ¦ (XXXVII)
O= N ~ -CH=CH-SR
COORl
dans laquelle R, Rl, Hal et n sont définis comme précédemment,
par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet
francais 2 399 418, puis éventuellement réduction du sulfoxyde
et élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de
formule générale (XXXVII) contient un radical amino, alcoylamino,
ou formyle, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient
. ~. .
-68-
, , . ...................... :
~1~5~
un substituant hydroxy, carboxy ou acylalcoyle, celui-ci est libre
ou protégé.
Le cas échéant, la réduction du sulfoxyde et l'élimina-
tion des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites
précédemment.
Les produits de formule générale (XXXVII) peuvent être
obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale
(VIII), par action d'un produit de formule générale:
Hal-CH2 COCH2-Co Hal (XXXVIII)
dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être
formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédem-
ment pour condenser un produit de formule générale (XXXIII) avec
un produit de formule générale (VIII), ou par analogie avec la
méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 399 41~.
Les produits de formule générale (XXXVIII) qui peuvent
être préparés in situ, sont préparés comme décrit dans la demande
française ci-dessus.
Les isomères des produits de formules générales (I),
(~IIII), (XI), (XIV), (XV), (XVII), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXV),
(XXVIII), (XXXII) ou (XXXVII) peuvent être séparés par chromato-
graphie ou cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être
transformes en sels d'addition avec les acides~ Selon les procédés
de la présente invention les produits peuvent être obtenus soos
forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique ou l'eau
ou paratoluènesulfonate. Les produits de formule générale (I),
dans laquelle R est défini selon la présente invention, obtenus
sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels
d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Les produits selon la présente invention peuvent aussi
être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les
-69-
.
J ~r
~1~57~4
bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent
être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline
ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit
selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un
éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide
organique. Le sel formé précipit~ après concentration éventuelle
de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyo-
philisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables
peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux
(chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou
organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates),
les sels avec ]es métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou
avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel
d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine,
triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopro-
p~lamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine,
N-benzyl-~-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphényl-
ènediami~e, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine,
leucine, dibenzylamine).
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent
être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles
que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la
présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables
présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement
intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro
et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, les produits de formule générale (I) se sont
montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 1lg/cm3
sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G
-70-
, .
.
l~S7~4
(Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre
1 et 30 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à
la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration
comprise entre 0,001 et 1 ~g/cm3 sur Escherichia coli souche
Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 ~g/cm3 sur
Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs
à une concentration comprise entre 0,01 et 30 ~g/cm3 sur Proteus
morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 ~g/cm3 sur
Enterobacter aerogenes.
In vivo, les produits de formule générale (I) se sont
montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à
Staphyloccccus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une
dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous cutanée,
et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre
0,001 et lO mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule yénerale (I)
est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par
vois sous-cutanée chez la souris.
La présente invention vise donc également les médicaments
qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule
générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel)
ou sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs
adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent
être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions solides pour administration orale
peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou
des sranulés. L~ans ces ccmpositions,~le produit actif selon
l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants
inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions
~0 peuvent également comprendre des substances autres que les diluants,
par exemple un 1ubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
-71-
... .. . ~, .
, . .
~1~5744
Comme compositions liquides pour administration orale,
on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables,
~es solutions, des suspensions, des sirops et des éli~irs con-
tenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres
que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants
ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale peuvent
être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspen-
sions ou des emu1sions. Comme solvant ou véhicule, on peut employerle propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales,
en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables,
par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également
contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émul-
sifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plu-
sieurs fa~cons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique,
en incorporant à la composition des agents stérilisants, par ir-
radiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées
sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes
au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu
stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des
suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des
excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
En thérapeutique humaine, les médicaments selon la pré-
sente invention sont particulièrement uti]es dans le traitement
des infections d'origine bactérienne.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie
qu'il estime la plus appropriéeen fonction de l'âge, du poids, du
degré de l'infention et des autres facteurs propres au sujet à
traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 10 g
par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou in-
-72-
.
5744
traveineuse pour un adulte.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,montrent comment l'invention peut être mise en prati~ue.
Dans ces exemples, les produits sont cités selon le
nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous
les dérivés de céphalosporine qui sont cités présentent la stéré-
ochimie donnée par la formule générale partielle
H H
- HN _
I N
0~
EXEMPLE l -
On chauffe à 40C pendant 5 heures dans un autoclave un
mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxy~e-5 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclol4.2.0~ octèn~-2 (isomère syn,
mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, l,59 y
de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de 1~1-éthyl N,N-diisopropylamine.
On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3
.. . . .
fois 250 cm3 d'eau, l00 cm3 d'acide chlorhydrique 0,l N, l00 cm3
d'une solution à l ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3
d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm
de mercure) à 20C.
On dissout le résidu dans l00 cm3 d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution
sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)
(diamètre de la colonne: 6 cm, hauteur: 36 cm). On élue par 8
litres d'un melange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)
sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3.
Les ractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à sec sous
I -73-
.
.
~l~S'744
pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 3,7 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)~3 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des
formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750,
740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,17 (s, 3H,-CH3 ~orme E); 2,35 (s, 3H,-CH3 forme Z);
3,23 et 3,98 (AB, J = 18, 2H,-SCH2- forme E); 3,44 et 4,3 (AB,
J = 18, 2H,-SCH2- forme Z); 4,09 (s, 3H,-OC~3); 4,58 (d, J = 9,
lH, H en 6); 6,12 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,17 (d, J = 10,
lH, -CH=CH-S-CH3, forme Z); 6,65 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S-CH3,
forme E); 6,88 (d, J = 10, lH, =CH-S-CH3, forme Z); 7,15 (d,
J = 15, lH, =CH-S-CH3, forme E); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole);
0,98 (s, lH,-COOCH); 7,07 (s large, lH, (C6H5)3CNH-).
On traite à -10C pendant 30 minutes une solution de
2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl~4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo k.2.1 octène-2 (isomère syn, mélange des
for~es E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3
de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2
fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2
fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthyl-
ène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g
de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm,
-74-
.
,
~4574~
hauteur: 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa
en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont
concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, on
recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (méthylthio-2 vinyl)-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~ octène-2 (isomère syn, mélange
des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3~ bandes caractéristiques
(cm~l): 3390, 1780, ].715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750,
740.
Spectre de RMN du proton (350 ~iHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,18 ~5, 3H, CH3 forme E); 2,31 (s, 3H, -CH3 forme Z);
3,44 (AB, J = 1~, 2H, -SCH2- forme E); 3,80 (AB, J - 18, 2H, -SCH2-
forme Z); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J =4, 1~l, H en 6); 5,80
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E); 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1l-1,
H en 7 forme Z); 6,14 (d, J = 11, lH, -CH=CHS- forme Z); 6,64 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS- forme E); 6,70 (d, J = 11, lH, =CHS- forme Z);
6,79 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH-); 6,98 (d,
3 = 16, lH, =CHS- forme E).
On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 (méthylthio-2
vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo l4.2.~ octène-2 (forme syn,
mélange des formes E et Z). dans 35 cm3 d'acide formique, ajoute
13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn à 50C. On laisse refroidir,
filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure
à 20C). Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique,
on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche. On obtient 0,63 g
d' ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2
30; (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.~ octène-2
(isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec
-75-
~r lI45744
l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Rf = 0,34 et 0,48 ~chromatoplaque de silicagel, solvant:
acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau ~0-20-1-1 (en volumes~.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3320, 1770, 1675, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J
en Hz) forme E: 2,34 (s, 3H, -SCH3); 3,61 et 3,77 (AB, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,62 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 du thiazole);
6i85 (d, J = 16, lH, -CH-CH-S-); 7,04 (d, J = 16, lH, =CH-S-);
9,57 (d, J - g, lH, -CONH-) forme Z: on observe en particulier
les signa~x suivants: 2,25 (s, 3H, -SCH3), 6,74 (d, J = 13, lH,
-CH=CH-S-CH3) et 6,83 (d, J = 13, lH, =CHS-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.~ octène-2 (lsomère syn, mélange des
formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2
Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 méthyl-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 isomère syn dans 50 cm3
.
de diméthylformamide portée à 80C, on ajoute 0,91 g de bis(diméthyl-
amino)éthoxyméthane. La solution devient brun-vert. On laisse
pendant 20 minutes à 80C, puis refroidit rapidement et verse cette
solution dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par trois fois
` 80 cm3 d'eau et par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de
sodium. La phase acétate d'éthyle est ensuite agitée à 20C
pendant une heure en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique lN.
On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3
d'une solution saturee de chlorure de sodium. La phase organique
est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présente de noir
-76-
~, :
, ' ~ ' ' ~ :
~1~57~4
décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de
mercure) à 40C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine
anhydre. A la solution refroidie à 5C par un bain de glace, on
ajoute 0,87 g de chlorure de tosyle et laisse le mélange réaction-
nel revenir à 20C. Au bout d'une heure 1/2, le mélange est versé
sur 200 cm3 d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé
deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate
d'éthyle. Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution
saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en
présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression
réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le résidu est dissous dans
13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie
à -10C dans un bain de glace-méthanol. On y ajoute en 15 minutes
une solution de 0,226 g d'acide m-chloroperbenzoique à 85 ~ dans
10 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est
laissé pendant 20 minutes entre -10C et +5C, puis lave deux fois
par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché
sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant
et concentré à sec 50US pression réduite (20 mm de mercure) à
40C.
Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre:
1,7 cm, hauteur: 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On
élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane: 120; 240; 200;
120 cm3 ~espectivement 20-80; 30-70; 40-60; 60-40 ten volume)~
en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les
~ractions 17 à 34 et isole 0.88 g de benzhydryloxycarbonyl-2
Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.07 octene-
2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ~mé~-h~xyimino-2
,
-77-
.
1145744
(trit~lamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 thia-5 aza-1 bicyclo
f4.2. ~ octène-2 isomère syn peut être préparé de la ~açon suivante:
A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-
2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.Q7 octène-2 dans 31,5
cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une
solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) dans 22,5 cm3 de chlorure
de méthylène. La température monte de 8 à 14C. On laisse sous
agitation pendant une heure 15 minutes, la température remontant
à 20C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3
d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate
de sodium. L'insoluble formé est filtré, la phase organique est
encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur
sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression
réduite (20 mm de mercureJ à 40 C. Le résidu est chromatographié
sur une colonne (diamètre: 3 cm, hauteur: 33 cm) contenant 125 g
de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle-
cyclohexane: 1,2 et 1 litre ~respectivement 20-80 et 40-60 (en
volume$L~ en reçueillant des fractions d'éluat de 50 cm3. On
évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 Céthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0;7 octène-2 isomère
syn sous forme de solide jaune pâle.
L'amino 7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~.2.0~7 octène-2 peut être préparé selon la méthode
décrite dans la demande de brevet néerlandais 73 03262.
EXEMPLE 2 -
_ __
A une solution dans 80 cm3 de diméthylformamide refroidie
à +2C, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2~0~ octène-2 (isomère
-78-
1~45~74~
syn, mélange des formes E et Z) on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol,
puis 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On agi~e pendant
2 heures à 20C, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par
3 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3
d'une solution à S % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3
d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de sodium et concentre à sec sous pression réduite ~20 mm de
mercure) à 20C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure
de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de
silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre: 6 cm, haute~r: 30 cm).
On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
~5-45 (en volumes) SOU5 une pression de 40 kPa en recueillant des
fractions de 100 cm3. Les fractions 12 à 32 sont évaporées sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, on recueille 4,8 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.Q~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes
E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (C~IBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, I440.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, C~C13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,93 et 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SC1l2- forme E); 4,32 et
5,0 ~AB, J = 19, 2H, SCH2 forme Z); 4,05 (s, 3H, -OCH3 forme E);
4,07 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 4,51 (d, lH, J = 4, H en 6 forme E);
4,56 (d, lH, J = 4, H en 6 forme Z); 6,10 (dd, J = 4 et 9, lH, H
en forme E); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme Z); 6,41 (d,
J = 11, lH, -CH=CH-S forme Z); 6,6 (d, J = 16, lH, CH=CH-S forme
E); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole forme E); 6,72 (s, lH, H
en 5 du thiazole forme Z); 6,93 (s, CO2CH); 7,09 (s, -NH- thiazole).
A une solution refroidie à -10C de 4,8 g de benzhyd~
oxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
-79-
.
1~457'~
acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et
Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthyl-
acétamide, on ajo~te 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore. On
agite pendant 1 heure à -10C, reprend dans 300 cm3 d'acétate
d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicar-
bonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure à 20C). On dissout le produit
dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution
sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-
0,06 mm) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 30 cm). On
élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-
35 ( en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des
fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on
recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des
forme E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,24 et 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- forme E); 3,50 et
3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- forme Z); 4,07 (s, 3H, -OCH3 forme E);
4,09 (s, 3H, -OCH3 forme Z); 5,07 (d, J = 4, lH, H en 6 forme E);
5,10 (d, J = 4, lH, H en 6 forme Z); 5,87 (dd, J = 4 et 9, lH,
en 7 forme E); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme Z); 6,41
(d~ J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 6,70 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-
forme E); 6,76 (s, H en 5 du thiazole); 6,95 ~s, -CO2CH-); 6,95
(d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 7,22 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S
forme E); 7,01 (s large, -NH- thlazole).
On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-
^ imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamido~-7 oxo-8 (phényl-
-80~
.
.. _
5~
thio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère
syn, mélange des formes E et Z) dans 40 cm3 d'acide formique, dilue
par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution à 50C pendant 20 mn.
On refroidit, élimine l'insoluble par filtration et évapore à sec
à 20C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On triture le
résidu dans 50 cm3 d'éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3
d'éther et sèche. On obtient 1,3 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 (phénylthio-2 vinyl)-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des
formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique sous la
forme d'~ne poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm 1):
3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690.
Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 350 MHz, ~ en ppm,
J en Hz): 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCE~2- forme E); 3,84
(s, 3H, -OCH3); 5,17 td, J = 4, lH, H en 6 forme E); 5,22 (d, J =
4, 1~, H en 6 forme Z); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7 forme E);
6,61 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S- forme Z); 6,80 (d, J = 11, lH,
-CH=CH-S- forme Z); 6,98 (d, J = 15, lH, -CH=CH-S- forme E); 7,06
(d, J = I5, lH, -CH=CH S- forme E); 6,74 (s, H en 5 du thiazole)
7,18 (signal large, -NH3 et -CO2H); 8,11 (s, HCO2); 9,58 (d, J = 9,
lH, -CONH-).
EXEMPLE 3 -
_ .
Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide formiq~e
de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2
oxo-~ (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2
(isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénol dans 1 cm3 de
N,N diméthylformamide anhydre est refroidie à OC. On ajoute goutte
à goutte une ~olution de 0,069 g de N,N-diisopropyl N-éthylamine
dans 3 cm3 de N,N diméthylformamide. Le mélange réactionnel est
réchauffé et agité pendant 1 heure à 25C~ L'evaporation du solvant
sous pression réduite ~lO mm de mercure) ~ 30C donne O,l9 g de
-81-
~l~S~
r~sidu dont l~examen chromatographique /chromatoplaque de gel de
silice eluant: mélange acétate d~éthyle-acétone-eau-acide acétique
50-20-10-10 (en volumes )7 montre la formation de 1'/(amino-2
thiazolyl-~-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8
(phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/ 2.0/ octène-2
(isomère syn forme E) : Rf = 0,62.
Le solvate avec l'acide formique de l'f~amino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-
3 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~7 octène-2 (isomère syn, forme E)
peut être obtenu de la manière suivante:
1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2 (isomère syn, forme
E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide formique et 10
cm3 d'eau distillée. La solution est chauffée à 50C pendant
30 minutes. Après refroidissement on filtre le précipité et con-
centre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure)
à 30C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique.
Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther
diethylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à
25 C. On obtient 0,75 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~ .2.0J octène-2 (isomère syn, forme E) à l'état de .solvate
avec l'acide formique.
Rf = 0,57; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
mélange d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10
(en volumes).
Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques ~cm 1): 3400,
3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165,
` 1070.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 2,42 ~s, 3H, -CH3 tosyle); 3,55 et 3l78 (AB, J = 19,
-82~
~14S~
2H, -CH2-); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,75 Idd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,65 (d, J = 12, lH,
-CH=CH-OSO2-); 6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,18 (s large,
-NH3 ); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 (tosyLoxy-2 vinyl)-3- oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme ~ peut être
prépare de la manière suivante:
3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2) thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme
E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène; on ajoute
1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide. La solution est placée sous
atmosphère d'azote sec, refroidie à -10C et traitée par 0,9 g de
trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant
90 minutes à température comprise entre -10 et -5C puis dilué
par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution
aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois par 100 cm3
de solution saturée de chlorure de sodium. Apres séchage sur
sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est
concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C;
le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la
solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur: 25 cm,
diamètre: 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 mm). On
élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40
(en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les frac-
tions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm
de mer~ure) à 30C. ~n obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
ttosyloxy-2 vinyl) 3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2
(isomèFe syn, forme E)-
-83-
5~74~
Rf = 0,52; chromatoplaque d~ gel de silice; éluant
cyclohexane~acétate d'éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm~1): 3400, 1790, 1725j 1685~ 1520, 1375, 1190, 1180, 1075,
1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 ilHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 2,42 (s, 3EI, -CH3 tosyle); 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H,
-SCH2-); 4,07 (s, 3~I, -OCH3); 5,03 (d, J = 4, lH, }~ en 6); 5,87
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, 1~, H en 5 du thiazole);
6,87 (s, lH, -CO2CH-); 6,87 (d, J = 10, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,0 (s
large, lH,-NH-thiazole), 7,78 (d, J = 9, 1~, -CON~I-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4) 2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E et
forme Z) peut être préparé de la manière suivante:
A une solution refroidie à ~4C de 7,97 g d'acide syn-
méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3
de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de di-
cyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à +4C puis
30 minutes à 20C et filtre la solution.
A la solution filtrée, refroidie à -30 C, on ajoute ra-
pidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure
de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine. On enleve
le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure
50 minutes à 20C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à
20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans
250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 3 fois
100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3
d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3
,
-84-
-
. . ~145~44
d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de
mercure à 20C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate
d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, ~ re et chromato-
graphie la solution sur une solonne de 3no g de gel de silice
Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 6 c~, hauteur:
30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éth~le 40-60 (en volumes) sOus une pression de 40 kPa en recueil-
lant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concen-
trées sous pression réduite (20 mm de mercure) à ~0C; on recueille
4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosylo~y-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange des
formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
En opérant une seconde chromatographie identique à la
précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère
Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomère E; les fractions
17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.
Isom~re Z:
Spectra infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm~l): 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000,
735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,03 (s, 3H, -C6H4-CH3); 3,36 et 4,07 (2 d, J - 19, 2H,
-SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,16
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-);
6,86 (s, lH, -CIH-OCO-); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,75
(d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Isomère E:
Spectre in~ra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm 1): 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050,
-85-
.
. ..
.
11~5~
755, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H,
- -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,6 (d, J =4, H en 6); 6,18 (dd, J =
4 et 9, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,93 (d, J =
12, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 ~d, J = 12, lH, -CH=CEI OSO2-); 6,90
(s, lH, -COOCIH-); 7,73 (d, J = 9, 211, H en ortho du tosyle).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (mélange des
formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante:
On agite à 20C pendant 16 heures une solution de 4,06 g
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2 (mélange
des formes E et Z) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide
p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 20C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par
150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 %
de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec
sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On recueille 3,5 g
d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (~osyloxy-2 vinyl)~3
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2 (mélange cles formes E et Z)
sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ):
3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MEIz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2!43 (s, 3H, -CH3); 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,36 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,74 (d, J = 4, lH, H en 7); 6,87
"~ (d, J = 12, lH, -CEi=CH OSO2-); 6r90 (s, lH, -COOCH-); 6,99 (d,
~ = 12, lH, =CH OSO2-); 7,40 et 7,71 (2 d, J = 9, -C6H4-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
-86-
74~
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0
octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être obtenu comme décrit
ci-après (exemple ~7).
EXEMPLE 4 -
On agite 60C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange F
de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylarnino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 75 cm3
de diméthyl~ormamide, 2,21 g de N-t.butoxycarbonyl L-cystéine et
2,61 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Après refroidissement, le
mélange est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase or- !
ganique est lavée par 2 fois 400 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlor-
hydrique 0,1 N et 250 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium,
séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu est mis en solution dans 50 cm3 d'acétonitrile.
On ajoute à 20C sous agitation une solution de 0,97 g de diphényl-
diazométhane dans 25 cm3 d'acétonitrile, agite 2 heures à 20C
et dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave en ampou]e par
100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-
saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre
et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On reprend le résidu clans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle 60-40 tvolumes) et chromatographie la solution sur une
colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de
la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 4 litres du
mélange précédent sous une pression de 40 kPa en recueillant des
fractions de 115 cm3. Les ~ractions 11 à 23 sont réunies et
concentrées à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure),
on obtient 3,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ L-benzhydryloxy-
* trademark
-87-
. ~, ~, .
~..,. ~
~145~'~4
carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino~ éthyl) thio-2 vinyl,7-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) 2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1495, 1445, 1365, 1045,
940, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en I-Iz): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,95 et 3,75 (2d, J = 18, 211, -S
CH2-); 3,20 (d, J = 7, 2~, -SCH2-); 4,08 (s, 3~ OCII3); 4,48 (d,
J = 4, lH, H en 6); 4,67 (mt, lH, - ~II-COO-); 6,10 (dd, J = 4 et 9,
lH, H en 7); 6,39 (d, J = 7, lH, -Nh COO-); 6,41 (d, ,J = 16, lH,
=CHS-); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (s, lH, -COO~`II-); 6,93
(s, lH, -COO,CH-); 7,10 (s, 1~, -NH-C(C6H5)3).
A une solution refroidie à -10C de 4,14 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2 ~(L-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2
éthyl) thio-2 vinyl7-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido,7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~7
octène-2, isomère syn, forme E, dans 45 cm3 de chlorure de méthylène,
on ajoute successivement 1,35 cm3 de diméthylacétamide et, sous
agitation, 0,59 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant
1 heure à -10C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par
2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et
2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous
pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans
60 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (volumes)
et on chromatographie la solution sur une colonne de 250 g de gel
de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonneo 5 cm). On
élue par 2 1itres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35
(volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions
de 130 cm3. Les fractions 5 à 8 sont réunies et concentrées à
-8)3-
. . .
. ~. .
1~57~4
sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et on recueille
ainsi 2,7~ g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(L-benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une
meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 1780, 1710, 1690, 1515, 1495, 1450, 1390, 1370,
1050, 945, 755, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,43 ts, 9H, (CH3)3C-); 3,22 (2 AB limite, 4H, -S CH2-);
4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,70 (m, 1~, ~CH NH-); 5,36 (s large, 1~,
-NH COO-); 5,04 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7); 6,41 (d, J = 16, lH, =CHS-); 6,8 (s, lH, H du thiazole);
6,88 (s, lH, -~H-COO-~H-); 6,93 (s, lH, -COOCH-); 7,03 (s, lH,
-NHC(C6H5)3); 7,08 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 2,71 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~L-benzhy-
dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 viny ~ -3
~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
oxo-8 thia-5 aæa-l bicyclo ~4.2.0~ octène--2, isomère syn, forme E
` dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 40 cm3 d'eau et agite à
50C pendant 30 minutes. On filtre le mélange refroidi vers 20C
et concentre à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure).
On reprend le résidu successivement par 3 fois 75 cm3 d'éthanol
en évaporant à chaque fois à sec à 20C sous pression réduite (20
mm de mercure). Le residu solide est traité par 200 cm3 d'éthanol
à reflux et la suspension refroidie est filtrée. Aprè~ lavage par
3 fois 25 cm3 d'éther diéthylique et séchage on rec~eille 1,34 g
de formiate de ~ L-amino-2 carboxy-2 éthyl) thio-2 viny y -3
~amino-2 thiazolyl-4~-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. o7 octène-2~ isomère syn, forme E.
-~9_
.: ~
74~
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractéristiques
(cm ]): 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3 à 3,70 (massif, 4H, -SCH2- céphalosporine et chaine
latérale); 3,87 (s, 3H, -O CH3): 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,65 à 5,72 (massif, 2H, H en 7 et `C~ COOH); 6,77 (s, lH, H du
thiazole); 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, -NH3 ); 9,58
(d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLE 5 -
On agite à 20C pendant 2 heures sous azote une solution
de 6,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.o~ octène-2, isomère syn, forme E et
1,33 g de mercapto-2 pyridine dans 60 cm3 de diméthylformamide et
2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange dans
400 cm3 d'acétate d'éthyle et lave la phase organique par 2 fois
500 cm3 d'eau distillée puis par 300 cm3 de solution demi-saturée
de bicarbonate de sodium puis 300 cm3 de solution demi-saturée de
chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et
concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
Le résidu en solution dans 25 cm3 de chlorure de méthylène est
chromatographié sur une colonne de 300 g de silice ~E~CK (0,04-
0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm) en éluant avec 4 litres d'un
rnélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 80-20 (vol.) et en
recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 17 à 34 sont
réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de
mercure) à 35C. On sèche pendant 15 heures sous pression réduite
(0,2 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 3,9 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-
7 oxo-8 oxyde-5 ~pyridyl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo
~4~2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue
--90--
. .
1~45744
jaune.
On agite à-15C pendant 1 heure un mélan~e de 3,9 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-
yl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 ~pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 1,6 cm3
de diméthyl~ormamide, 40 cm3 de chlorure de méthylène et 0,7 cm3 de
trichlorure de phosphore. On verse la solution obtenue dans 600 cm3
d'acétal:e d'éthyle et on lave la phase organique par 2 fois 200 cm3
de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium puis par 2 fois
200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium. On sèche
sur sulfate de sodium, filtre, lave le ~ateau avec 100 cm3 d'acétate
d'éthyle, concentre sous pression réduite ~20 mm de mercure) à
35C. On reprend le résidu dans 30 cm3 de chlorure de méthylène
et chromatographie sur une colonne de 150 g de silice MERCK J
~0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant par 4,5
litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5
(vol.). On recueille des fractions de 100 cm3. Les fractions
10 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 35C. On sèche 15 heures SOU5 pression rédui~e
(0,2 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 2,4 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 ~(pyridyl-2) thio-2 vinylJ-3 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
On agite à 50C pendant 1 heure une solution de 2,40 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityla~ino-2 thiazol-
yl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 ~(pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5
aza-l bicyclo ~.2.o~7 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3
d'acide formique et 13 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement,
on filtre la suspension et iave le gâteau avec 20 cm3 d'eau dis-
tillée. On concentre sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à
35C. On reprend le résidu avec 100 cm3 d'éthanol et concentre
--91--
,
_............. . ~ .
57~
sous pression réduite (20 mm de mercure). On délite le solide
obtenu dans 20 cm3 d'eau distillée à 20C, filtre et ]ave le
gâteau avec successivement 15 cm3 d'eau distillée, 12 cm3 d'éthanol
et 20 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite (0,2 mm de
mercure) à 20C pendant 15 heures. On obtient 1,05 g d'~ amino-2
thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido,7-7 carboxy-2 oxo-
~pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3500, 2820, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415,
1380, 1040, 940, 765~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, ~ en ppm, J
en Hz): 3,72 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, H en 4); 3,85 ~s, 3~l, -OCH3);
5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6l76 (s, lH, H du thiazole); 7,15 (d, J = 17, IE-I, -CEI=CHS-); 7,18
(s, 2H, amino); 7,44 (d, J = 16, 17, -CH=CHS); 7,75 et 8,2 (d, t,
lH, J = 8, H en 4 de la pyridine); 8,50 (t, lH, J = 4, H2 de la
pyridine); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLE 6 -
A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino 2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8
(to.syloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E dans 85 cm3 de N,N-diméthylformamide sec on ajoute
0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-diisopro-
pyléthylamine et on agite pendant 30 minutes à 25C. On ajoute
à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de N,N-
diisopropyléthylamine et agite encore pendant lG minutes à 25C
puis on dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par
200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et
par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium; après séchage
sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression
-9?-
A
~S7~4
réduite (30 mm de mercure) à 40C. Le residu (3,5 g) est joint
à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et chromatographié sur
80 g de gel de silice ~lerck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne:5cm)
en éluant par 10 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de
méthanol 98~2 (vol.) sous une pression de 50 kPa~ en recueillant
des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g
de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont con-
centrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C
et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ ~7 oxo-8 ~oxyde-l pyridyl-
2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~q.2.0~7 octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3390, 1780, 1720, 1680, 1535, 1510, 1465, 1420, 1040,
~45, 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,60 et 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H,
=~OCH3); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7); 6,57 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,76 (s, lH, H du thiazole);
7,0 (s, 2H, -CH(C6H5)2 et (C6H5)3CNH-); 7,1 à 7,5 (massif, aroma-
tique); 8,25 (d, J = 9, lH, -CONH-).
On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ~ oxyde-l
pyridyl-2) thio-2 vinyl~7-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution
est diluée avec 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20
minutes à 50C. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés
sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40C. Le résidu est
trituré avec 50 cm3 d'éthanol. On amène à sec sous pression
réduite (30 mm de mercure) à ~0 C. L'opération est reproduite une
fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol; le solide est
-~3-
~.
.
~i4S74~
essoré, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 25 cm3 d'éther
éthylique, puis séché sous pression réduite (10 mm de mercure)
à 25C. On obtient 0,98 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétaMido~-7
carboxy-2 oxo-8 f(oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
poudre grise.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,75 et 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 ls, 3H,
=NOCH3); 5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,73 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 7,05 et 7,32 (AB, J = 16,
2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, lH, H en 3 pyridine); 7,1 à 7,5
(massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine + -NH2); 7,63 (d, J - 7, lH,
H en 3 pyridine); 8,32 (d, J ~ 6, lH, H en 6 pyridine); 9,64
(d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLE 7 -
:
A une solution de 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,7~7 oxo-8
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.~7 octène-2
(isomère syn~ forme E) dans 50 cm3 de N,N-diméthylformamide sec,
on ajoute 1,12 g de mercapto-2 pyrimidine et 1,75 cm3 de N,N-
diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant
; 15 minutes à 20C sous azote, puis dilué avec 250 cm3 d'acétate
d'éthyle. La solution organique est lavée successivement avec
250 cm3 d'eau distillée, 250 cm3 de solution demi-saturée de
bicarbonate de sodium et enfin 250 cm3 de solution saturée de
chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et
filtration, on évapore le solvant sous pression réduite (25 mm de
mercure; 3,3 kPa) à 40C. On obtient ainsi 5 g de produit brut,
qui sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice MERCK
-94-
1~5'~4~L
(0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne 4 cm, hauteur 30 cm) en
éluant sous une pression de 60,3 kPa avec 2,5 litres d'un mélange
chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5 (vol.) et en recueil-
lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 15 à 24 sont réunies
et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa)
à 40C. On obtient 3,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 oxo-8
~(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4~2.0
octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550,
1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770, 750.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,63 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4); 4,06 (s, 3H,
=NOCH3); 5,08 (d, J = 4, lH, -H en 6); 5,90 (d, J = 4, lH, -H en
7); 6,75 (s, lH, -H du noyau thiazole); 6,94 (s, lH, -CH' du
benzhydryle); 6,98 et 7,6~ (2d, J = 16, 2H, protons vinyliques
trans); 7,0 (t, J = 5, lH, -H en 5 du noyau pyrimidine); 7,0 à
7,~ (Mt, 25 H, aromatiques); 8,52 (d, J = 5, 2H, -H en 4 et 6 du
noyau pyrimidine); 9,0 (d, J = 9, lH, -CONE~-).
2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 ~ pyrimidinyl-2)
thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn,
forme E) sont dissous dans 30 cm3 dlacide formique. On ajoute
13 cm3 d'eau distillée, et on chauffe pendant 30 minutes à 50C.
Après refroidissement, on filtre et lave le filtre avec 5 cm3 d'eau
distillée. Le filtrat est concentré sous pression réduite (1 mm
de mercure; 0,13 kPa) à 30C. Le résidu est repris successivement
par 4 fois 30 cm3 d'éthantol absolu et la suspension est évaporée
chaque fois comme précédemment. Le résidu sec est repris dans
30 cm3 d'eau distillée, filtré et le gâteau lavé successivement
~95-
.
11457~4
avec 15 cm3 d'eau, 30 cm3 d'éthanol et enfin 30 cm3 d'éther. On
sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,027 kPa) à
20C. On obtient ainsi 1,4 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 ~pyrimidinyl-2) thio-2
viny ~ -3 thia-5 aza-l bicyclo /4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme
E) sous forme d'une poudre beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3320, 3200, 3100 à 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945,
770, 750.
Spectre de RMN du proton (350 ME~z, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,72 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4); 3,86 ~s, 3H,
=NOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH~ -H en 6); 5,77 (dd, J = ~ et 9, lH,
-H en 7); 6,74 (s, lH, -H du noyau thiazole); 7,12 et 7,46 (2d,
J = 16, 2H, protons vinyliques trans); 7,14 (s, 2H, -NH2 sur noyau
thiazole); 7,27 (large, lH, -H en 5 du noyau pyrimidine); 8,6~
(d, J = 5, 2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine); 9,60 (d, J = 9,
lH, -CONH-).
EXEMPLE 8 -
~ une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successive-
ment à 22C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de
mercapto-3 méthyl-6 oxyde-l pyridazine et 0,89 cm3 de N,N-diisopro-
pyléthylamine. On agite pendant 15 minutes à 25C, dilue par
~00 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivernent par 2 ~ois 120 cm3
d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 120 cm3 dlune
solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une
solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression réduite
(20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate
-96-
,
.
1~5744
d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de
gel de silice Merck (0,05 0,2) (diamètre de la colonne: 2,4 cm).
On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant successive-
ment une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3
jaune pâle et une fraction 3 de 360 cm3. Cette dernière est con-
centrée à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~Tméthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-
3) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brun-~rangé.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
~cm~l): 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210,
1050~ 1040, 1000, 945, 810, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 2,45(s, 3H, -CH3); 3,62 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7j; 6,03 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 6,76 (s, lH, H du
thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH-).
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g
; de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-
yl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3) ~hio-2
vinyl,7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2, isomère syn,
forme E dans un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau
distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20C et concentre
le filtrat à sec à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure).
On rePrend le résidu par 50 cm3 d'ethanol, concentre à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette
opération. Le solide résiduel est traité par 40 cm3 d'éthanol au
reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20 C est
filtrée. On recueille après séchage 1,96 g d'~amino 2 thiazolyl-
4)~2 méthoxyimino-2 acétamid ~ -7 carboxy-2 ~méthyl~6 oxyde-l
-97-
A~ ~
. ~ .. ... .
.
"` 11~5744
.,
pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325,
1210, 1040, 1000, 810.
Spectre de RMN du proton (350 Mhz, DMSO d6, ~ en ppm, J
en Hz): 2,33 (s, 3~, -CH3); 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,81 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,18 à 7,20
(massif, 5H, -CH=CH- et -NH3 ); 7,31 et 7,86 (2d, J = 7, H de
la pyridazine); 9,62 (d, J = 9, lH, -CONH-).
La mercapto-3 méthyl-6 oxyde-l pyridazine est préparée
selon le brevet belge 787 635.
EXEMPLE 9 -
_
Une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-~ oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2, iso-
mère syn, forme E et de 1,05 g d'acétamido-6 mercapto-3 pyridazine
dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide sec est traitée par 1,1 cm3
de N,N diisopropyléthylamine et chauffée pendant 1 heure ~0 minutes
à 60C. Le mélange réactionnel est dilué par 300 cm3 d'acétate
d'éthyle et lavé 3 fois par 200 cm3 d'eau distillée et par 250 cm3
de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur
sulfate de magnésium la phase organique est concentrée à sec sous
pression réduite ~30 mm demercure) à 40C et le résidu est chroma-
; tographié sur une colonne de gel de silice (0,06-0,04) (diamètre
de la colonne: 5 cm) en éluant sous une pression de 50 kPa avec
: un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 25-75 (vol.). On
recueille des fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 10 à
22, contenant le produit pur, sont concehtrées sous pression
réduite ~30 mm de mercure) a 40C. On obtient 2,2 g d' ~ acétamido-
-98-
.
11D~5744
6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl 2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E sous la forme d'une meringue brune.
Rf = 0,48; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane/acétate d'éthyle 20-80 (vol.).
Spectre infra rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 33~0, 3220, 17~5, 1715, 1700, 1680, 1450, 1370, 1040,
935, 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 2,05 (s, 3H, CH3CONH-); 3,26 et 4,8 (2d, J = 18, 2H,
-S(O)CH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,62 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,12 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
~ 6 5)2); 7,09 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 7,18 (d, J = 4
lH, H en 5 de pyridazine); 7,12 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,25
et 7,5 (mt, aromatiques + -CH=CHS- + H en 4 de pyridazine); ~,30
(d, J = 9, lH, -CONH-); 9,50 (s, lH, CH3CO~-I-).
Une solution de 2,2 g d' ~acétamido-6 pyridazinyl-3)
thio-2 vinvlJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo ~.2.o7 octène-2, isomère syn, forme E dans 12 cm3 de
chlorure de méthylène contenant 0,47 cm3 de N,N diméthylacétamide
est refroidie à -10C et traitée par 0,23 cm3 de trichlorure de
phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures vers
-10C. On ajoute encore 0,47 cm3 de N,N -diméthvlacétamide et
0,23 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure vers
-10C puis dilue par 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de
sodium et 150 cm3 d'acétate d'éthyle; la phase aqueuse est extraite
par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés
sont lavés 2 fois par 50 cm3 de solution saturée de chlorure de
sodium et séchés sur sulfate de maqnésium. Le solvant est évaporé
_99_
.. . . . .
1~ 744
à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C et le résidu
est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0j06)
(diamètre de la colonne: 4 cm) en éluant avec 1,5 litre d'un
mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous
une pression de 40 kPa. On recueille des fractions de 100 cm3
environ. Les fractions 3 à 10, contenant le produit pur, sont
concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40 C.
On obtient 1 g d'~(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7-3
benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Rf = 0,58; chromatoplaque de gel de silice; éluant:
cyclohexane/acétate d'éthYle 30-70 (vol.).
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1680, 1580, 1510,
1490, 1445, 1400, 10~0, 940, 840, 755.
On dissout 1 g d'~(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2
vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-~)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bic~clo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E dans 23,5 cm3 d'acide formique et
ajoute 9 cm3 d'eau distillée puis chauffe 25 minutes à 50C. Le
précipité est filtré et le filtrat concentré sous pression reduite
(10 mm de mercure) à 40C. Le résidu est trituré dans 50 cm3
d'éthanol que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure)
a 40C~ Cette opération est répétée et le résidu est rePris dans
50 cm3 d'éthanol et liinsoluble est filtré et lavé par 30 cm3
dléther éthylique. On obtient 0,51 g d' ~acétamido-6 pyridazinyl-3)
thio-2 vinyl~-3 ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid ~-7
carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.o~7 octène-2, isomère
~syn, forme E sous la forme dlun solide de couleur crèmeO
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractéristiques
- 1 0 0 -
5~744
(cm 1): 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 2,10 (s, 3H, CH3CONH-); 3,72 et 3,98 (AB, J = 17, 2H,
-SCH?-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,2 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,20
(s, 2H, -NH2); 7,19 (d, J = 10, lH, -CH=CH-S-); 7,33 (d, J = 10,
lH, -CH=CH-S-); 7,78 (d, J = 9, lH, H en 5 sur pyridazine); 8,12
(s, lH, CH3CONH-); 9,65 (d, J = 9, lH, -CONH-); 8,27 (d, J = 9, lH,
H en 4 sur pyridazine); 11,1 (s large, lH, -CO2H).
L'aeétamido-3 mereapto-6 pyridazine peut être préparée
selon la méthode déerite par M. KU~IAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku
Zasshi 8~, 995 (1963).
EXEMPLE 10 -
A une solution de 4 g de benzhydryloxyearbonyl-2 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinYl)-3 thia-5 aza-l bieyclo ~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E dans 40 cm3 de N,N diméthylformamide sec on
a~oute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
et 0,77 em3 de N,N diisopropyléthylamine. Le mélange réaetionnel
est chauffé pendant 90 minutes à 60C puis dilué par 200 cm3
d'aeétate d'éthyle et lavé 4 fois par 100 em3 d'eau distillée.
Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation
à see sous pression réduite (30 mm de mereure) à 40C on chroma-
tographie le résidu sur gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre
de la eolonne: 4 em) en éluant sous 50 kPa par 3 litres d'acétate
d'éthyle en reeueillant des fraetions de 100 em3; les fractions 11
à 29 sont eoneentrées à see sous pression réduite (30 mm de mercure)
à 40C. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ dioxo-5,6
méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl7-3
Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forMe
- 1 0 1 -
~14~4~
.
Speetre in~ra-rouge (CHBr3), bandes earactéristiques
(em 1): 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490,
1450, 1040, 760.
Speetre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,30 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,30 et 4,0 (AB, J = 18,
-S(O)CII2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,02 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,32 (d, J = 16, lH, -CH=CH-
S-); 6,68 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (s, lH, -CH(C6H5)2); 7,15
à 7,55 (massif, aromatiques + -CONH- + (C6H5)3CNH-- ~ -CH=CHS-).
A une solution refroidie à -30C de 2,8 g de benzhydryl-
oxyearbonyl-2 ~dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,
2,4 yl.-3) thio 2 viny ~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 aeétamido7-7 oxo-8 oxvde-5 thia-5 aza-l bieye].o ~4.2.0~
oetène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène
et 1,1 em3 de N,N diméthylaeétamide, on ajoute 0,53 cm3 de tri-
ehlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2
heures entre -15 et -10C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate
d'éthyle, On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de biear-
. bonate de sodium puis par 250 em3 de solut:ion saturée de ehlorure
de sodium, sèehe sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le
solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40C. Le
résidu est ehromatographié sur 120 q de qel de silice (0,04-0,06)
(diamètre de la colonne 4 em, hauteur 20 cm) en éluant par 2 litres
d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.)
sous une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3.
Les ~ractions 4 à 16 sont eoneentrées à see sous pression réduite
(30 mm de mereure) à 40 C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxy-
earbonyl-2 ~ dioxo-5,6 méthYl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
`yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-2 (tri~ylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamid ~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2,
-102-
. . .~
5744
isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiq~es
(cm~1): 3380, 1785, 1710, 1680, 151~, 1490, 1445, 1040, 940,
755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,53 et 3,68 (AB, J = 18,
2H, -SCH2-); 4,04 (s, 3H, =NOCH3); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, El en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,84 (d, J = 17, ll~, -CH=CH-S-); 6,96 (s, 1~1, -CH(C6H5)2); 7,03
(d, J = 9, 11-1, -CONII-); 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + ~C6ll5)3
CNH- + -CH=CHS-); 10,8 (s, lH, -NH- triazine).
1,7 g de benzhydryloxycarbonyl~2 ~dioxo-5,6 méthyl-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]~-3 ~méthoxy-
imino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous
dans 24 cm3 d'acide formique; après addition de 16 cm3 d'eau dis-
tillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 minutes à
50C, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite
(10 mm de mercure) à 40C. Le solide est trituré avec 40 cm3
d'éthanol et on amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure)
à 40C; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu
est repris par 30 cm3 d'éthanol. I.'insoluble est séparé par fil-
tration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et
séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25C~ On obtient
0,85 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
carboxy-2 ~ dioxo~5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3) thio-2 vinyr~-3 oxo-8 thia~5 aza-1 bicyclo ~4.2.o7 octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.
Rf = 0,37; chromatoplaque de gel de silice; él~ant:
acétate d'ethyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.).
Spectre infra-rouge (~r), bandes caractéristiques
-103-
`~:
.
11~5744
(cm 1): 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530,
1375, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH3 triazine); 3,65 et 3,88 (AB, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,22 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S-); 7,11 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
7,20 (s large, 3H, -NH3 ); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
La dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
peut être préParée selon M. PESSON et M. ANTOINE: ~ull. Soc.
Chim. Fr., 1590 (1970).
EXEMPLE 11 -
On agite à 60C pendant 2 heures sous azote un mélange
de 7,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3
de diméthylformamide, 1,34 cm3 de diisopropyléthylamine et 1,33 g
de dioxo-5,6 éthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. Le mélange
refroidi est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase
organique est lavée par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlor-
hydrique 0,5 N, 2 fois 125 cm3 d'une solution demi-saturée de bi-
carbonate de sodium et 2 fois 125 cm3 d'eau saturée de ch].orure
de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec
à 30C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le
résidu dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et chromatographie la solu-
tion sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre
de la colonne: 7 cm). On élue par 3 litres d'acétate d'éthyle
sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3.
Les fractions 10 à 23 sont concentrées à sec à 20C sous pression
réduite (20 mm de mercure). On recueille ainsi 5,3 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2 ~ dioxo 5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,
-104-
~ . . .. .
1145744
4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl~
4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo ~ .2.0~
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun
clair.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3500, 2000, 1785, 1710, 1685, 1520, 1495, 1450, 1040,
945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 Mhz, CDC13, ~ en ppm,
J en Elz): 1,27 (t, J = 7, 3H, -CH3); 3,40 et 4,12 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,~6 (q, J = 7, 2H, ` Ncl-l2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3);
4,68 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,04 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,97
(s, lH, -COO~H-).
A une solution refroidie à -14C de 5,2 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2 ~dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,
2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène,
on ajoute successivement 1,95 cm3 de diméthylacétamide et 1 cm3
de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure 20 à une
,... .
température voisine de -12 C puis ajoute à nouveau 0,5 cm3 de
trichlorure de phosphore et agite encore à -12C pendant 15 minutes.
Le mélange, dilué par 600 Cm3 d'acétate d'éthyle, est lavé par 2
fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2
fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et
concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
L'huile résiduelle est purifiée par chromatograPhie sur une colonne
de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
;4,5 cm), le produit étant préalablement fixé sur 25 g de gel de
silice. On éloe par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant
-105-
~ .
._. . ... ~, ,,
~4~744
des fractions de 50 cm3. On concentre à sec à 20C sous pression
réduite (20 mm de mercure) les fractions 5 à 9 et recueil]e 5,3 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-
2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~4.~.0
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue
orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3j, bandes caractéristiques
(cm 1): 3335, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940,
755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,34 (t. J = 7, 3H, -CH3); 3,60 et 3,70 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,95 (q, J = 7, 2H,`NCH2-); 4,05 (s, 3H, -OCH3); 5,12
(d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77
(S, 1H, H du thiazole); 6,87 (d, J = 16, lH, -CH=CHS); 6,97 (d,
J = 9, lH, -CONH-); 6,96 (s, lEI, -COOCH'); 8,20 (s, 1ll, =NNHCO-
ou =NH=IC-).
OH
On dissout 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6
éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~7-3
~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2, isomère syn, forme E dans
30 cm3 d'acide formique, dilue par 14 cm3 d'eau et chauffe à 50C
sous agitation pendant 30 minutes. Le melange refroidi à 20 C
est filtré et le filtrat-est concentré à sec à 30C sous pression
réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le solide dans 100 cm3
d'éthanol et concentre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm
de mercure), cette opération est répétée 3 fois et le solide est
traité à 60C par 500 cm3 d'éthanol. Après élimination d'un léger
insoluble, on concentre la solution à 40 cm3 (à 30C sous 20 nlm
de mercure) et re~roidit à +4 C. Après filtration et séchage de
-106-
~1~5744
l'insoluble, on recueille 1,49 g d'f~amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,~ éthyl-4 tétrahy-
dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio~2 viny~ -3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.Q~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ en ppm,
J en Hz): 1,22 (t, J = 7, 3H, -CH3); 3,65 et 3,80 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,30 (q, J = 7, 2H, `NCH2-); 3,86 ~s, 3H, -OCH3);
5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, 1~1, -CH=CHS-); 7,13
(d, J = 16, lH, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH3 ); 9,63 (d, J = 9, lH,
-CONH-).
La dioxo-5,6 éthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge
830 455.
EXEMPLE 12 -
On agite à 60C sous azote pendant 1 heure 40 un mélange
de 9,79 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~-méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl~ 2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3
de diméthylformamide, 2,28 g de dioxo-5,6 isopropyl-4 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 et 2,12 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois
150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 150 cm3
d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une
solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure.
La purification est effectuée par chromatographie sur une colonne
de 300 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
- 5 cm). On élue par 15 litres d'un mélange cycloheY~ane-acétate
-107-
-
57~4
d'éthyle 40-60 (vol.) en recueillant des fractions de 1 1~ Les
~ractions 50n~ concentrées à S2C à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille
7,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 isoproPyl-4 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~ -3 Cméthoxyimino-
2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ oxyde-5 thia-5
aza-1 bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme
d'une meringue jaune-orange.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,45 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 3,68 et 4,29 (2d,
J = 19, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCE~3); 4,35 (mt, lH, -CH(CH3)2);
5,05 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,86 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOCH~); 6,96 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,11 (d, J = 16, lH, -CHS-); 8,74 (s, lH,
-NH-C(C6H5)3); 9,05 (d, J = 9, ]H, -CONH-); 12,53 (s, lH, =NNH-CO-
ou =N-N=~
OH
On traite à -10C, sous agitation et pendant 1 heure 30,
une solution de 7,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ dioxo-5,6
isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny17-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicycio ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E et de 2,73 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de
méthylène par 1,25 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le
mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3
d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 ~ois 150 cm3
d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pression
réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de
silice Merck (0,05-0,2) et la poudre déposée sur une colonne de
3~ 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 4 cm). On élue
par un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 80-20 (vol.) en recueil-
-108-
_. . .. .
` ' ll~S744
lant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3 et 4 sont concen-
trées à sec à 20C sous une pression de20 mm de mercure et on
recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 C(dioxo-5,6 isopropyl-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 rméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme
d'une meringue jaune-orangé.
Spectre infra-rouqe (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 1790, 1720, 1685, 1520, 1495, 1450, 1045, 945,
760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MEIz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,46 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 3,64 et 3,84 (2d,
J = 18, 2~1, -SCH2-); 3,82 (s, 3H, -OCH3); 4,36 (mt, lH, -CH(CH3)2);
5,24 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,94 (d, J = 16, 1ll, ~CII=CHS-); 6,94
(s, lH, -COOCH~); 7,0 (d, J = 16, lH, =CHS-)j 8,78 (s, lH,
-NllC(C6H5)3); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-)i 12,53 (s, lll, =NNHCO-
ou =N-N=IC-).
OH
On dissout 5,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6
isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E dans
50 cm3 d'acide formique, dilue par 20 cm3 d'eau et chauffe à 50C
sous agitation pendant 30 minutes. Après refroidissement vers
20C, le mélanqe est filtré et la solution est concentrée à sec
à 30C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est
repris dans 25 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant à 20C sous
~ une pression de 20 mm de mercure et on répète ces opérations 3 fois.
Le solide est traité au reflux par 600 cm3 d'éthanol, filtré et
concentré à 50 cm3 à 20 C sous 20 mm de mercure. Après filtration
-109-
11~5'744
et séchage de l'insoluble, on obtient 2 9 d'~amino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 isopropyl-
4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme ~ sous
la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,48 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2); 3,64 et 3,82 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,42 (mt, lH, -CM(CH3)2);
5,22 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,93 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,07 (d, J ~ 16, lH, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH3 ); 9,62 (d, J = 9,
lH, -CONH-); 12,55 (s, lH, =NNHCO- ou =N-N=~-OH).
La dioxo-5,6 isopropyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge
830 455.
EXEMPLE_13 -
On agite à 60C pendant 80 minutes, sous azote, un
mélange de 5,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme E, 58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de diisopro-
pyléthylamine. Le mélange refroidi vers 20C est dilué avec 300 cm3
d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3
dleau au total, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et con-
centrée à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
` Le résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, est filtré
sur une colonne de 32 g de gel de silice et élué par 500 cm3
d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression
--110-
_,., .. .. - ' , ' ~ ' ~
.
~ 57~
réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 5,4 g de
ben~hydryloxvcarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, SOllS la
forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 149S, 1450,
1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,32 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH2O-);
4,05 (t, J = 5,2H, -CH2N~); 3,34 et 4,1 (dd, J = la, 2H, -S(O)CH2 );
4,00 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 (d, J = 4, lII, H en 6); 6,08 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,~5 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -coocrl').
A une solution refroidie à -10C de 5,3 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2 {C(méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinY1}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure
de méthylène,on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3
de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10C
puis dilue la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette
solution deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicar-
bonate de sodium, deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à
50 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et ajoute
200 cm3 d'éther isopropylique. Le solide formé est isolé par
filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. Or
obtient ainsi 4,2 q d'un solide de couleur crème. Ce solide,
dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.)
--111--
.
7~4
est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck
(0,04-0,06) (diamètre de la colonne 5 cm, hauteur 20 cm). On
élue avec 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30
(vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions
de 75 cm3. Les fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi
2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)~4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinYl}-3 fméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2, isomère syn, forme ~ sous la
forme d'un solide de couleur crème.
Spectre infra-rouye (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450,
1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,34 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH2O-);
4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N'); 3,60 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,06 (s, 3H, =NOCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd,
J~= 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole); 6,86 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH,
-COOCH).
On dissout 2,8 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6
(méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2
vinyl3-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe
pendant 15 minutes à 50C sous aqitation. Le mélange est dilué
avec 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40C sous
0,05 mm de mercure. On reprend le résidu trois fois par 50 cm3
d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite
(0,05 mm de mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 dléthanol
-112-
A .
... .. . . . . .
~5'~
à reflux, filtré à chaud sur verre fritté, le résidu à nouveau
repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux
filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis à 0C et le
solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g
d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2
{Cdioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2t
isomère syn, forme ~ SOUS la forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380,
1110, 1040, 940.
SPectre de RMN du proton (350 MHz, D~ISO d6, ~ en ppm,
J en Hz); 3,36 (s, 3H, -C~2OCH3); 3,56 (t, J = 5, 2~1, -CH2O-);
4,10 (t, J = 5, 2H, -CH2N~); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2il, -SCH2-);
3,96 (s, 3H, =NOCI~3); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,81 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,87 (d,
J = 15, lH, -CH=CII-S-); 7,29 (d, J = 15, 1~I, -CH=C~ -S-); 6,70
(s large, 3EI, -NI13 ); 9,55 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,64 (s, 1~,
=NNHCO- ou =N-N=C-).
OH.
La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-
1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge 830 455.
- EXEMPLE 14 -
On agite à 60C pendant 4 heures un mélange de 8,03 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme ~, 150 cm3 de dimethyl-
formamide, 2,19 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 et 1,7 cm3 de diisopropyléthylamine. On
verse le mélange dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois
200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'une solution saturée de chiorure de
-113-
.
7~4
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement
fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est chromatographié
sur 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 3,4 cm,
hauteur: 40 cm). On élue successivement par les mélanges cyclo-
hexane-acétate d'éthyle suivants: 40-60 (vol.J 500 cm3, 30-70
(vol.) 500 cm3, 20-80 (vol.) 500 cm3, 10-90 (vol.) 500 cm3 et on
termine par 2 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des
~ractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 22 à 32
et obtient 5,66 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Cdioxo-s,6 (méthyl-
thio-2 éthYl)-4 tétrahydro-l,g,5,6 triazine-1,2,4 yl-_7 thio-2
vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme E sous la forme d'une merinque de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm 1 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700.
On traite à -10C pendant 30 minutes et sous agitation
une solution de 5,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6
(méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia~olyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octène-2,
isomère syn, forme E dans un mélange de 53,8 cm3 de chlorure de
méthylène et de 1,99 cm3 de diméthylacétamide par 0,941 cm3 de
trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate
d'éthyle, lave successivement par 100 cm3 d'une sol~tion saturée
de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une
solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Le produit est fi~é sur 15 g de gel de silice Merck
~0,05-0,2) et la poudre est déposée sur une colonne de 100 g de gel
de silice (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 30 cm). On
-114-
~ . . . . .
` 1~4S7~4
élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80
(vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à
18 sont concentrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On obtient 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthyl-
thio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
oxo-8 thia~5 aza-l bicyclo C4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une meringue ]aune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm~l: 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 2,1~ (s, 3H, -SCH3); 2,78 (t, J = 6, 2H, -CH2S-);
3,58 et 3,67 (d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 à 4,05 (m, 5H, -OCH3 et
~NCH2-); 5,0~ (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, ~ = 16, lH, -CH=CHS-);
6,95 (s, lH, -COOICH-); 11,55 (s large, lH, =NNHCO- ou =N-N=C-).
OH
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 4,16 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,7 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans un
mélange de 40 cm3 d'acide formique et 20 cm3 d'eau. Le mélange
refroidi est ensuite filtré et concentré à sec sous pression
réduite (40C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). On reprend le résidu
dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). On répète cette opération 2 fois puis dissout
le solide dans 250 cm3 d'éthanol bouillant, filtre à chaud et
concentre la solution à 20 cm3 (20C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa).
On sépare le précipité sur filtre, sèche et obtient 1,95 g d'~(amino-
2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6
-115-
. ~ ~
~ . . , _ , .
~14574~L
(méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, ~orme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm 1 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 2,12 (s, 3H, -SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH2S-CH3);
3,64 et 3,82 (2d, ~ = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 4,0
(t, J = 7, 2H, ~NCH2-), 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, lH, =CEIS-); 7,15 (s, 3H,
-NH3 ); 9,66 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,61 (s, lH, =NNHCO ou
=N-N=C-).
OH
La dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 1,83 g de sodium dans 80 cm3 de
méthanol, on ajoute 13,6 g de (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemi-
carbazide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 10,8 cm3 d'oxalate
de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures, laisse refroidir
et ajoute sous agitation 1 litre d'éther diéthylique. On filtre
le précipité. Le solide ]aune obtenu est dissous dans 100 cm3
d'eau, on ajuste le pH de la solution à 2 par addition d'acide
chlorhydrique lN en refroidissant dans un bain de glace.
~ Après filtration et séchage on recueille 3 g d'un solide
blanc, qui est purifié par 2 cristallisations successives dans
50 cm3 d'eau bouillante. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (méthyl-
thio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm~l: 3550, 3490, 3280, 3220, 1690.
La (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être
-116-
..
.. ..
13~457~4
préparée par addition d'hydrate d'hydra~ine (6,8 cm3) à une
solution de 26 g de N-(méthylthio-2 éthyl) dithiocarbamate de
méthyle dans 500 cm3 d'éthanol et chauffage à reflux pendant 3
heures. Après concentration à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa), l'huile obtenue est triturée dans 100 cm3 d'éther
diéthylique. Les cristaux formés sont filtrés et séchés. On
recueille 18,16 g de thiosemicarbazide, F = 70C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm : 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260.
EXEMPLE 15 -
.
On agite à 60C pendant 3 heures un mélange de 10,04 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthyl-
formamide, 2,82 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-
1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse dans 500 cm3
d'acétate d'ethyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3
d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclo-
hexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) et cette solution est
chromatographiée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck
(0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 8 cm, hauteur: 30 cm). On
élue par 2 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80
en volumes), 2 litres de mélange (10-90 en volumes) et 2 litres
d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant
des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa) les fractions 45 à 60 et obtient 2,68 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~1benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl 3) thio-2 vinyl~-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
-117-
~1~57~4
~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une
meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
en cm 1 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en ~z): 3,32 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,97 (s, 3H, -OCH3);
4,60 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,0 (s, 2H, ~NCH2-); 6,02 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,B0 (d, J = 16,
lH, -CH=CHS-); 6,94 (s, lH, -COOCH~); 11,87 (s large, lH, =~-NHCO-
ou =N-N=C-).
OH
On traite à -10C sous agitation pendant 30 minutes
une solution de 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(benzyl-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E dans un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,95 cm3
de diméthylacétamide par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'une
solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium, 2 fois 50 cm3 d'eau et
50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm
de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixe sur 20 g
de gel de silice Merck (0,05-0,2) est dépose sur une colonne de
40 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 1,4 cm, hauteur:
15 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle (20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les ~ractions 2 à 13 sont évaporées à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). On recueille 1,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~ benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2
-vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
-118-
A. .;
,. .. -
,
7~L
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme
E sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CllBr3), bandes caractéristiques en
cm 1 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en ~Iz): 3,54 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 (S, 311,
-OCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6)i 5,10 (s, 2H, ,NCH2-); 5,92
(dd, J = 4 et 9, ]H, H en 7); 6,74 (s, lH, 1I du thiazole); 6,82
(d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH, --COOCH ); 7,03 (d, J = 9,
lH, -CONH-); 11,60 (s, lH, =NNH-CO- ou =N-N=I-).
OH
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 16 cm3 d'acide
~ormique et 8 cm3 d'eau. On filtre la solution refroidie et
concentre à sec à 50C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend
le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, évapore à sec à 20C sous 20 mm
` de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. Le solide
jaune obtenu est traité à reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine
un léger insoluble par filtration et concentre la solution à 50 cm3
(20C, 20 mm de mercure; 2,7 kPa). Après refroidissement pendant
3 heures à 4C, on ~iltre, sèche le précipité et obtient 0,69 g
d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 ~(benzyl-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny~7-3
carboxy-2 oxo-8 thia-5 a~a-l bicyclo ~-4.2. ~ octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm~l: 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
-1].9-
57~4
J en Hz): 3,58 et 3,78 (2d, J - 18, 2H, SCH2-); 3,88 (s, 3H,
-OCH3); 5,10 (s, 2H, \NCH2); 5,18 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,78
(dd, J = 4, et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,86
(d, J = 16, lH, -CH=CHS); 7,05 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,20 (s,
3H, -NH3 ); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,69 (s, lH, -NNHCO- ou
=N-N=C-).
OH
La triazine de départ peut être préparée de la manière
suivante:
A une solution à 20C de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 de
méthanol, on ajoute 9,06 g de benzyl-4 thiosemicarbazide préparée
selon W. BAIRD et coll., J. Chem. Soc. 2527 (1927), puis 6,76 cm3
d'oxalate de diéthyle. On chauffe au reflux pendant 2 heures,
refroidit à 4C pendant 3 heures et sépare le précipité sur filtre.
Le sel de sodium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau et la
solution acidifiée à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique lN
en refroidissant à 4C. Au bout d'une heure, on filtre, seche et
recueille 9,2 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-l,
2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm 1 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695.
- EXEMPLE 16 -
On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un
mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2
éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de
N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide
chlorhydrique lN, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de
-120-
,., ~
" . ., .~ .:
. .
~ 5744
bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-
saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre
et concentre à sec sous pression réduite (20 C, 20 mm de mercure;
2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure
de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice
Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne: 7 cm, hauteur: 35 cm).
On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-
tions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec
à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On
recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétar,lido~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E sous la forme d'une meringue de couleur beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm 1 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940,
760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,40 (s, 6H,
-CH(OCH3)2); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et ,NCH2-); 4,60 à 4,68
(m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16, lH, ~CH=CHS-); 6,96
(s, lH, -COO~H-).
On traite à -10C, sous agitation, une solution de 8,5
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E et de
30 - 3 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène
par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore; au bout de 1 heure 30,
-121-
~ ~ ~ 5 7 ~ 4
puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure
de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de
sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec à 20 C sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le
résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution
est ch~omatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice
Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm).
On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions
de 200 cm3. Les fractions 31 4 et 5 sont concentrées à sec (20 mm
de mercure; 2,7 kPa) à 20C. On recueille 7,5 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 {f(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
en cm~l: 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en E~z): 3,40 (5, 6H, -CH(OCH3)2); 3,54 et 3,66 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,98 (d, J = 5, 2H, `NCH2-); 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65
(t, J = 5, lH, -CH(OCH3)2); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); G,83
(d, J = 16, lH, CH=CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH~.
1/ a) On traite à 50C pendant 30 minutes une solution
de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthoxy-2,2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5r6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétamid ~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans
20 cm3 d'acide formique à 98 ~. On concentre le mélange à sec à
50C sous une pression de 0,05 mm de mercure ~0,007 kPa~, reprend
-122-
~ . "
~, . .. . .
'744
dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30 C sous pression réduite
(20 mm de merc~re; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde
fois.
Le solide obtenu est traité à 60C pendant 10 minu.es
sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension re-
froidie, sèche le résidu et obtient 0,51 g d'~(amino-2 thiazolyl~
4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~ioxo-5,6 formylméthyl-
4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo f4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm~l: 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm,
J en Hz): 3,~7 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3);
5,20 (s large, 2H, `NCH2-); 5,38 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,03
(d, J = 4, lH, H en 7); 7,22 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,50 (9,
lH, H du thiazole); 7,72 (d, J = 16, lH, -CHS-); 9,74 (s large,
lH, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD -~ D2O,
en ppm, J en Hz): 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-3; 4,26 (s, 3H,
-OCH3); 5,10 (s large, 2H, `NCH2-); 5,31 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,96 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,06 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,43 (s, lH, H du thiazole); 7,56 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,67
(s large, lH, -CHO).
b) On peut également opérer de la manière suivante.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes et sous agitation
Ull mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2
vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de
silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 33C sous 20 mm de
-1?3-
.A,'
. _ . .
7~4
mercure (2,7 IcPa) et dépose la poudre o~tenue sur une colonne de
20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
2 cm, hauteur: 17 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-
acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de
10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27C sous 0,05 mm
de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est tri~uré dans
60 cm3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g
d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2
~dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3)
thio-2 viny~7-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2,
isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN et inra-rouge
sont identiques à celles du produit décrit en (a).
2/ On agite jusqu'à dissolution et sous azote un
mélange de 0,297 g d'/1amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 /-tdioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,
S,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~7-3 o~o-8 thia-5 aza 1
bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomere syn, forme E, 10 cm3 d'eau et
0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution.
O~ recueille 0,28 g du sel de sodium d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thlo-2 viny ~-3 oxo-~
thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E, hydrate
dIaldéhyde.
Spectre infra rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm lo 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D2O, ~
en ppm, J en Hz): 3,54 (~B limite, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4,
lH, H en 6); 5,08 (s, lH, -CH(OH)2); 5,63 (d, J = 4, lH, H en 7);
6,44 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,76 ts, lH, H du thiazole);
7,24 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,60 (s, 0,O5H, -CHO).
Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde,
-124-
, .
. . .
.
~1457~
tiré dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit
est sous forme aldéhyde ~spectre identique à celui décrit en 1/ (a)~.
3/ Une solution de 0,233 g de L-lysine dans 2,8 cm3 d'eau
distillée est saturée de gaz carbonique par barbotage. La solution
obtenue est ajoutée à une suspension de 1 g d'~amino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, dans
2,8 cm3 d'eau distillée. Après 25 minutes d'agitation à 20C,
la solution est filtrée et le filtrat est lyophilisé. On obtient
ainsi 1,23 g du sel de lysine de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamido~7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-3
thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E,
hydrate d'aldéhyde, sous la forme d'un lyophilisat de couleur
crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandec caractéristiques
(cm 1): 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de méthy:Late de sodium par disso-
lution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g
de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g
d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4
heures et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue
est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le
solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidis-
sement vers 4C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide
chlorhydrique 4N et laissée à 4C pendant 30 minutes. Après fil-
tration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4
dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un
~ -125-
, . . ..
~ 4~
solide blanc. F. inst. (Kofler) = 172 C (déc.).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiq~es en
cm 1 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,30 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 4,38 (d, J = 5,5, 2H, ~NCH2-);
4,94 (t, J = 5,5, lH, -CEI~OCH3)2).
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être
préparée de la manière suivante:
A une solution de 14,35 g d'hydrate d'hydrazine dans
40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, SOUS agitation à une
température comprise entre 5 et 9C, 37,7 g d'isothiocyanate de
diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4C, ]e mélange est con-
centré à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7
kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorcage. Le
solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et
dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures
à 4C, on filtre et recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4
thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc. F. inst.
(~ofler) = 69C.
EXEMPLE 17 -
On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diéthoxy-2,2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aæa-l bicyclo ~4.2. ~ octène-2, isomère syn,
forme E comme décrit à l'exemple 16 à partir de 15,06 g de tosylate
et de 3 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine
dans 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est réalisée
sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2)
(diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 40 cm3 en éluant par
5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate 30-70 (vol.). On recueille
-126-
.....
~l4~744
8,35 ~ de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-
rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en l~z): 1,15 (t, J = 7, 611, -CH3); 3,38 (d, J = 18, lH, -SCII~-);
3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-); 3,90 à 4,20
(massif, 6H, ~NC~l2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d, J = 4, lH, il en 6);
4,72 (t, J = 5, lH, -Cll(OEt)2); 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1~l, H en 7);
6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CMS-);
6,97 (s, lH, COO~H-); 11,94 (s large, lH, =NNHCO- ou =N-N=~-).
OEI
On traite à -10C pendant 2 heures une solution de
8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 rméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans
100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide
par 1,33 cm3 de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit
à l'exemple 16 en chromatographiant sur une colonne de 200 g de
gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm,
hauteur: 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de ben2hydryloxy--
carbonyl-2 {C(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-
orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate
d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient
ainsi 4,5 g de solide de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
en cm~l: 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050,
940, 750, 740~
127-
11915744
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,18 ~t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75 (2 q AB, J = 7
et 10, 4H, -OCH2-); 3,60 (d, J = 18, lH, -SCH=); 3,97 à 4,06
(massif, 6H, -OCH3, ~NCH2-, -SCH=); 4,76 (t, J = 5, lH, -CH(O Et)2);
5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,92 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,92 (s, lH, -COO~H-); 11,30 (s large,
lH, -NNHCO- ou =N-N=C-).
H
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 1 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2, 4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,7-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3
d'acide formique pur. On concentre à sec à 40C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa), reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre
à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération
2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux
pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspension refroidie.
On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la maniere
s~ivante:
On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide
formique pur, ajoute 2,S g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et
concentre à sec a 30 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On
dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre
de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 3 cm) et élue par 100 cm3 d'un
mélange acétate d'éthyle-acide acétique-eau 3-2-2 (vol.) en recueil-
lant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions
2 à 7 (30C sous 0,05 mm de mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg
d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2
~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3)
.
-128-
. ,
. , . . ~ . ,,
i;744
thio-2 vinyL7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'~ne poudre de couleur crème
dont les caractéristiques infra-rouge et RMN sont identiques à
celles du produit de l'exemple 16, variante l(a).
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol
sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4
thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à
reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué
par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à
pH = 2 en refroidissant à 4C par de l'acide chlorhydrique COIl-
centré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3
d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3
d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sultate
de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée
principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3
perhydro~riazine-1,2,4.
I,a (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être
préparée de la manière suivante:
A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2
éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4C 27,3 cm3
d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4C et
filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide
blanc, F = 96C.
~XEMPLE 18 -
On agite à 50 C, sous azote pendant 2 heures 30 un
mélange de 7,33 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère anti, forme
-129-
. ~
E, 37 cm3 de diméthylformamide, 2,04 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4
dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,39 cm3 de N,N-
diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 250 cm3 d'eau,
extrait par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3
d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'ea~l et
100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 100 cm3 d'éther
diéthylique et sépare l'insoluble sur filtre. Après séchage on
recueille 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl~2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl~-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.~ octène-2, isomère anti, forme
E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400-3250, 1800, 1725, 1695, 1590, 1555, 1520, 1495, 1450,
1210, 1080, 1060, 1035, 1025, 940, 755, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, ~ en ppm,
J en Hz): 3,35 (s, 6H, -OCH3); 3,98 (massif, 5}I, =NOCH3 et -NCH2-);
3,76 et 4,23 (2d, J = 18, 2H, -~CH2-); 4,58 (J = 6, lH, ,CIICH2-);
5,14 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,08 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,98 (s, lH, -CO2CH(C6H5)2; 7,03 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-);
8,62 (s, l~I, -NI-I~ thiazole); 9,57 (d, J = 9, lH, -CONH- en 7);
12,72 (s, lH, -N=~-OH ou -NII-I_).
On traite à -8C pendant 35 minutes une solution de 6,7 g
de benzhydryloxycarbonyl 2 { ~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio~2 vinyl}-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamid ~ -7 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza 1 bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère anti, forme E dans
70 cm3 de chlorure de méthylene et 2,3 cm3 de diméthylacétamide par
-130~
- .
~l~S744
1,1 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 200 cm3 d'acétate
d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate
de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium,
- filtre èt concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On fixe le rési~u sur 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et
chromatographie sur une colonne de 140 g de gel de silice Merck
(0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,5 cm, hauteur: 60 cm).
On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
20-80 (vol.). puis 1 litre d'acétate d'éthyle. On concentre à
I0 sec les fractions 5 à 12 (volume des fractions: 120 cm3) à 30C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On dissout le résidu dans 50 cm3
d'acétate d'éthyle et ajoute sous agitation 200 cm3 d'oxyde de
diisopropyle. Après filtration et séchage, on recueille 3,8 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère anti, forme E sous la forme
d'un solide blanc.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 1785, 1720, 1695, 1585, 1510, 1490, 1445, 1205,
1075, 1020, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,41 (s, 6H, -OCH3); 3,50 et 3,57 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 4,00 (d, J = 6, 2H, ,NCH2-); 4,10 (s, 3H, =NOCH3); 4,66
(t, J = 6, lH, `CH-CH2-); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,02 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,96
(s, lH, -COOCH~); 9,55 (d, J = 9, lH, -CONH-); 10j90 (s, lH,
; -N=IC-OH ou -NH-ICI-).
;~ ~ O
~30 On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 3,5 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
:
-131-
- -
~ ' :
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.~ octène-2, isomère anti, forme E, dans 300 cm3
d'acide formique. On concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure
(0,0067 kPa), reprend dans 250 cm3 d'acétone, concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération
une seconde fois. On chauffe le solide obtenu à refl~x dans
100 cm3 d'acétone, laisse refroidir, filtre et lave par 50 cm3
d'éther diéthylique. On recueille 2,1 g de produit attendu que
l'on peut purifier de la façon suivante: on met en suspension
2 g du produit précédent dans 62 cm3 d'eau, ajoute sous azote avec
très vi~e agitation 0,3 g de bicarbonate de sodium en solution
dans 16,5 cm3 d'eau, on tiédit à 30C, traite au noir animal et
filtre. Le filtrat est à pH 5,4, on acidifie à pH 3,2 par addition
d'acide acétique, chauffe à 80C, traite au noir, filtre et laisse
refroidir à 4C pendant 1 heure. Après filtration et séchage, on
recueille 1,2 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-
7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl 3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo f4.2.Q7
oatène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'une poudre de
couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3700 -2300, 1770, 1715, 1685, 1590, 1525, 1060, 1030, 94~.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm,
J en Hz): 3,86 (s large, 2H, -SCH2-); 4,43 (s, 3H, =NOCH3);
5,18 (s large, 2H, `N-CH2-); 5,35 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,88
(d, J = 4, lH, H en 7); 7,24 et 7,74 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-);
8,14 (s, lH, H d~ thiazole); 9,77 (s, lH, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
~hiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère anti, forme E peut
-132-
. ~ .. .. . .. , _
1~4~744
être préparé de la manière suivante:
On dissout 8,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2
(tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute
7,1 g d'acide methoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique,
isomère anti préparé selon R. BUCOURT, Tetrahedron 34, 2233-2243
(1978) et 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine, refroidit à 5 C et
ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de N,N'-dicyclo-
hexylcarbodiimide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On agite
pendant 2 heures à 20C, concentre à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle,
filtre, lave par 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit
~sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur
une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre
de la colonne: 4 cm, hauteur: 60 cm). On élue successivement
par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 0,5 litre de
mélange 70-30 (vol.), 0,5 litre de mélange 60-40 (vol.) et 4 litres
de mélange 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 120 cm3.
On concentre à sec les fractions 17 à 32 à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa) et recueille 7,33 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde~5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 3280, 180$, 1730, 1680, 1555, 1520, 1495, 1450,
1375, 1190, 1180, 1070, 1035, 1025, 935.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,44 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,16 et 3,48 (2d, J = 18, 2H,
-~CE12-); 4,14 (s, 3H =NOCH3); 4,59 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,34
-133-
1145744
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,90 (s, lH, -COOCH~); 6,92 et 7,15
(2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,47 (s, lH, H thiazole en 5); 7,43 et
7~77 (2d~ J = 8, 4H, -OSO2C6H4CH3).
EXEMPLE 19 -
On agite à 50C sous azote pendant 5 heures un mélange
de 22,59 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-
2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde~5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme z, 112 cm3
de diméthylformamide, 6,29 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 4,27 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-
amine. On verse dans 500 cm3 d'eau en présence de 500 cm3 d'acétate
d'éthyle, décante, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide
chlorhydrique 0,1 N et 200 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 75 g de gel de
silice Merck (a,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de
S00 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) ~diamètre de la colonne:
4 cm, hauteur: 80 cm). On élue par 4 litres d'acétate d'éthyle
en recueillant des fractions de 300 cm3. On concentre à sec les
fractions 5 à 12 à 20 C sous 30 mm de mercure (4 kPa) et obtient
18,S g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-
5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
Z sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
-(cm 1): 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1080,
1040~ 750, 740-
On traite à -8C pendant 45 minutes sous agitation une
solution de 18,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~diméthoxy-2,2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, ,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2
-134-
, .
.. ..
11~5~744
vinyl}-3 ~'méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme Z dans 137 cm3 de chlorure de méthylène et 6,43 cm3 de
diméthylacétamide par 3,03 cm3 de trichlorure de phosphore. On
verse le mélange dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3
d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 m~ de mercure (2,7 k~a). On fixe le produit sur 40 g
de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une
colonne de 400 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de
la colonne: 4,5 cm, hauteur: 80 cm). On élue par 2 litres
d'acétate d'éthyle en recueiilant des fractions de 360 cm3. On `
évapore à sec les fractions 2 à 5 à 30C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle
et ajoute sous agitation 1 litre d'oxyde de diisopropyle. Après
filtration et séchage on recueille 6,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.07
octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une poudre de
couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220,
1080, 1050, 1040, 750, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 2,30 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,22 et 3,78 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 3,88 (d, J = 5, 2H, ~NCH2-); 4,50
~(t, J - 5, lH, -CH(OCH3)2~; 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,58 et 6,70 (2d, J - 10, 2H,
-CH=CHS-); 6,72 (d, lH, H du thiazole); 6,88 (s, lH, -COOCH~);
8,75 (s large, lH, -NHctc6H5)3); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-);
-135-
A
.
~1457 ~4
12,63 (s large, lH, =N-NHCO-).
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de 5 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 rmethoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme Z dans 200 cm3
d'acide formique. On concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure
(0,007 kPa), reprend le résidu par 200 cm3 d'acétone, concentre
à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette
opération une seconde fois. On chauffe à relfux le solide restant
dans 200 cm3 d'acétone, laisse refroidir, filtre et lave par 100 cm3
d'éther diéthylique. On recueille 2,8 g de produit attendu. La
purification finale du produit peut etre réalisée de la façon
suivante: on met en suspension dans 31 cm3 d'eau 1 ~ du produit
précédent, ajoute en tiédissant à 30C et en agitant fortement
0,15 g de bicarbonate de sodium en solution dans 9 cm3 d'eau,
on ajuste le pH à 6,2 par addition supplémentaire de bicarbonate
de sodium, traite au noir décolorant, filtre et acidifie à pH
3,2 par addition d'acide acétique. On chauffe à 80C la suspension
obtenue, traite au noir, filtre et laisse pendant 3 heures à 4C.
Après filtration et séchage, on recueille 0,4 g d'~(amino-2
thiazolyl-4)-2 ~éthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6
formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thlo-2
vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme Z sous la forme d'une poudre blanche.
Spectre infra~rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~ ): 3700-2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm,
J en Hz): 3,77 et 3,84 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,18 (s, 2H,
,N-CH2-); 5,38 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,02 (d, J - 4, lH, H en 7);
6,84 et 7,05 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, lH, H du thiazole);
-136-
44
9,72 (s, lH, -CHO).
EXEMPLE 20 -
On agite à 60 C pendant 5 heures un mélange de 1 g
d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2
oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E, 20 cm3 de diméthylformamide et 0,44 9 du sel
de sodium de la dioxo-5,6 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2~4. On concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure
(0,007 kPa), reprend le résidu dans 30 cm3 d'eau, ~iltre et sèche.
On obtient 0,9 g de produit brut.
La purification peut être effectuée de la manière
suivante:
On traite 0,5 g du produit brut précédent pa~ 2 fois
10 cm3 d'isopropanol bouillant, filtre et laisse refroidir. Après
filtration et séchage on recueille 0,215 g d'~(amino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme
E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm 1 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,62 et 3,81 (2d, J = 18, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -OCH3);
3,97 (d, J = 3, 2H, ~NCH2-); 4,58 (t, J = 3, lH, -CH(OCH3)2);
5,20 (d, J = 4, lH, H en 6) 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -C_=CHS-);
7,09 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,17 (s, 3H, -NH3 ); 9,60 (d, J = 9,
lH, -CONH-); 12,64 (s, lH, =NNHCO- ou =N~N=IC-).
OH
L'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7
carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.
-137-
_ . . ,
i7~4
octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière
suivante:
On agite à 50C pendant 30 minutes un mélange de 0,35 g
d'a amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 benzhydryloxy-
carbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0
octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 3 cm3
d'eau. On ajo~te ensuite 8 cm3 d'eau, filtre et concentre à sec
à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend par 2 fois
20 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa). Le solide obtenu est trituré dans
20 cm3 d'éther diéthylique. On recueille après filtration et
sécha~e 0,12 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
carboxy~2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-roùge (KBr), bandes caractéristiques
(~m 1): 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190,
117S, 1070, 1045, 925, 810.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en ~z): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,58 et 3,80 (2d, J = 1~, 2H,
-SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,68 et 7,20 (2d, J = 12, 2H,
-CH=C~-); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,51
et 7,88 (2d, J = 8, 4H, groupe tosyle); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé
de la manière suivante:
A une solution refroidie à -10C de 4,7 g d'amino-7
benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo f~.2. ~ octène-2, forme E dans 50 cm3 d'acétone, 5 cm3
d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium, on ajoute en 7 minutes
-138-
7~4
une solution de 2 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3
butyryle, forme syn, dans 10 cm3 d'acétone. On agite pendant
1 heure à -10C et concentre à sec à 20C 50US 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On obtient 11 g d'un solide marron A. 6 g de ce
solide A sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice
Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 5 cm, hauteur: 25 cm).
On élue par 2,5 litres d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle
65-35 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-
tions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 14 à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 (bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyrylamino)-7 oxo-8
~tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0J octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1455, 1375, 1190,
1180, 107~, 1045, 950, 810, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (CDC13, 350 MHz, ~ en ppm,
J en Hz) 2,43 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,35 (AB, J = 17, 2H, -SCH2-);
4,14 (s, 3H, =NOCH3); 4,35 (s, 2H, BrCH2CO-); 5,02 (d, J = 4, lH,
H en 6); 5,34 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 6); 6,89 (s, lH,
-CH(C6~5)2); 6,86 et 6,92 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,17 (d,
J = 9, lH, -CONH-); 7,2 à 7,4 (massif, 12H, -CH(C6H5)2 et 2H méta
du tosyle); 7,74 (d, J = 8, 2H, 2H ortho du tosyle).
Une solution de 5 g du produit brut A obtenu précédemment
dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est versée en 5 minutes dans une
solution à 20C de 0,5 g de thiourée, 50 cm3 d'eau et 25 cm3
d'éthanol. On agite pendant 30 minutes à 20C et concentre à sec
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans
150 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, décante, lave la phase organique par 2 fois
100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de
-13~-
.
. . ... ~ .,
7~
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit obtenu est
chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice Merck
(0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 20 cm).
On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle
30-70 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des frac-
tions de S0 cm3. On concentre à sec les fractions 16 à 38 à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 0,75 g d'~ amino-
2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 benzhydryloxycarbonyl-2
oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide de couleur crème.
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 ( tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, forme E peut être
préparé de la manière suivante:
A une solution à 35C de 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.0~ octène-2, forme E dans 75 cm3 d'acétonitrile, on
ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 3,49 g
d'hydrate de l'acide p.toluènesulfonique dans 25 cm3 d'acétonitrile.
On agite pendant 45 mintues à 35 C et verse le mélange dans 500 cm3
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 30 minutes
de contact sous agitation, on extrait par 500 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave la phase organique par 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On recueille 4,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2
oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2,
forme E sous la forme d'une meringue brune. Rf = 0,18 ~chromato-
plaque de silicagel, cyclohexaneacétate d'éthyle 50-50 (vol. ~.
~ Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxc-8
(tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, forme
L peut être préparé de la manière suivante:
-140-
1~4S744
On réduit comme décrit à l'exemple 19, 7,1 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2, forme E en solution
dans 75 cm3 de chlorure de méthylène et 4,62 cm3 de diméthyl-
acétamide par 2,03 cm3 de trichlorure de phosphore. Après chroma-
tographie sur gel de silice ~éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle
50-50 (vol.)~ on recueille 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.0~ octène-2, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760.
Spectre de ~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,42 (s, 3H, -CH3); 3,35 et
3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,92 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,59
(dd, J = 5 et 9, lH, H en 7); 6,84 (d, J = 12, lH, -CH=CIIS-);
6,~8 (s, lH, -COOCH-); 6,90 (d, J = 12, lH, =CHS-).
Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle,
isomère syn, peut être préparé de la manière suivante:
A une solution à 20C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2
oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on
ajoute 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte a goutte, en
15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3
d'éther diéthylique. On agite pendant 1 heure à 20C, ajoute
encore 1 goutte de diméthylformamide et poursuit la réaction 15
minutes. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7
kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 d'éther de pétrole en évaporant à
chaque fois le solvant à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi
obtenu est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène,
on ajoute à cette solution à 20C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique
5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 heures à 20C,
-141-
,, ~ ~ . . . .
.'~ . .
s7~
concentre à sec a 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient
5,42 g d'une huile brune constituéè principalement du chlorure de
bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.
Spectre de R~N du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CH2-).
L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn,
peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g
de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3
d'éthanol et 330 cm3 de soude lN. On concentre l'éthanol à 20C
sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par
150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée
par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium,
refroidie à 4C et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique
2N en présence de 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait
la phase aqueuse par 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6
fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phase organiques sont séchées
sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20C sous
20 mm de mercure t2,7 kPa). Les résidus sont rassemblés et
traités sous très vive agitation par 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle
pendant 4 heures. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés,
on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique,
isomère syn.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035.
Spectre de R~IN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 2,48 (s, 311, CH3CO-); 4,18 (s, 3H, -OCI-13); 11,2 (s, l~I,
-COOH).
Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère
syn, est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tetrahedron 34, 2233
(1978).
-142-
.. .
.. ~ : . .
- ` 114~7f~4
EXEMPLE 21 -
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de 0,1 g
d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2
{~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl~3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octène-2, isomère syn, forme ~ dans 10 cm3 d'acide formique pur.
On concentre à sec à 50 C sous 30 mm de mercure (4 kPa), reprend
le résidu dans 10 cm3 dlacétone, concentre à sec à 20C sous 20 mm
de mercure (2,7 kPa), traite le résidu par 20 cm3 d'acétone à
reflux, laisse refroidir et iltre. On recueille 0,0~8 g d'~(amino-
2 thiazolyl-4 ? -2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6
formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r .2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéris-
tiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple
16 (l-a).
EXEMPLE ~2 -
A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~ éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E dans 70 cm3 de N,N diméthylformamide sec on
ajoute 1,5 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N diisopropyléthylamine. Le
mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65C sous
azote, puLs dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois
100 cm3 d'eau distillée. Après sechage sur sulfate de magnésium
et filtrationt on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm
de mercure; 4,4 kPa) à 40C et obtient 3,1 g du produit attendu
brut.
3,7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire
décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de
-143-
457~4
silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, ha~teur:
30 cm) en élaunt sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate
d'éthyle et recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions
11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de
mercure; 4,4 kPa) à 40C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-
~thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0
octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CE~Br3), bandes caractéristiques
en cm 1 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475,
1450, 1050, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz). 3,62 et 3,a~ (AB, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H,
-NOCH3); 4,41 (s large, 2H, -CH2 CONH2); 5,22 (d, J = 5, lH, H
en 6); 5,75 (dd, J = 5 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du
thiazole); 6,85 et 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, lH,
-CH(C6H5)2); 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques); 7,71 et 8,80
(2s, 2 x lH, -CONH2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,65 (s,
lH, =NN=C-OH ou =N-NH-~-).
2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 f(carbamoylméthyl-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aæa-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sont
dissous dans 47 cm3 d'acide formique. Après addition de 30 cm3
d'eau distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 30
minutes à 50C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré.
Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 40 C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol
anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C; cette opération est répétée deux fois encore. Le
-144-
A
- .
- . .
l~S7i~
résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est
essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3
d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67
kPa) à 20C. On obtient 1,3 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamido~-7 ~ carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,
4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme
d'une poudre beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm~l: 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 16gO, 1630, 1590,
1380, 1~40, 945.
Spectre de RMN du proton (350 Mhz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 (s, 3H,
=NOCH3); 4,45 (s large, 2H, -CH2-CONH2); 5,20 (d, J = 4, lH, H
en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, E~ du
thiazole); 6,90 et 7,08 (2d, J = 16, 2 x lH, -CH=CH-S-); 7,32
(s large, 21~, -NH2 thiazole); 7,70 (s large, 2H, -CONEI2); 9,60
(d, J = 9, lH, -CONH-C7); =NH=~-OH ou =NNH-~ 12 ppm.
.. . .
La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-
1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
0~
8,33 g d'éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GANTE
et LANl'SCH, Chem. Ber., 97, 989 (1964) sont mis en suspension dans
250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le
mélange réactionnel agite à 25 C pendant 22 heures. L'insoluble
est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3
d'éther; après séchage, on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4
thiosemicarbazide. F = 188C.
On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3
pèrhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-
4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode
-1~5-
. . . -~ :
~ 57~
de M. PESSON et ~1. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en
cm 1 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670,
1365, 1200.
EXEMPLE 23 -
Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N diméthyl-
carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans
240 cm3 de N,N diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide
formique puis chauffée à 60C sous azote. On ajoute ensuite ~ g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol--
yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte
à goutte en 10 minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyl-
éthylamine dans 20 cm3 de N,N diméthylformamide. On agite pendant
2 heures 20 à 60 C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et
extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits or-
ganiques sont lavés su~cessivement par 200 cm3 de solution 0,1 N
d'acid3 chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturée de bicar-
bonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure
de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu
par concentration à sec sous pression reduite (30 mm de mercure:
4 kPa) à 30Cdu solvant est chromatographié sur une colonne
(hauteur: 30 cm, diamètre: 5 cm) de ~el de silice (0,04-0,06 mrn)
en élaunt sous 50 kPa par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5
]itre de mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 ~vol ~).
Les fractions 3~ à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à
sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(N,N diméthyl-
carbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2
~isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon~
146-
~4S7~4
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495,
1450, 1040, 945, 755, 7~0-
Une solution refroidie à -10 C de 2,4 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 {~N,N diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3
de chlorure de méthylène est traité par 1,47 cm3 de N,N diméthyl-
acétamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitée
pendant 3 heures vers -10C. Le mélange réactionnel est dilué
par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de
solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique
est lavée par 100 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de
sodium, séchée sur sulfate de mangésium puis concentrée à sec sous
pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. Le résidu
est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm)
(diamètre de la colonne: 2,2 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par
600 cm3 d'acétate d'é`thyle et recueillant des fractions de 25 cm3.
Les ~ractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec. On
obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~N,N diméthylcarbamoyl-
méthyl?-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 14~0;
1050, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 Mhz, CDC13, ~ en ppm~
J en Hz): 2,97 et 3,40 ~2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,60 et 3,75
(2d, J - 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 4,73 (s large, 2H,
-CH2CON~); 5,08 (d, J = 4, lH, H en ~); 5,93 (dd, J - 4 et 9, lH,
-147-
l~S749L
H en 7); 6,77 (s, lH, H en 5 thiazole); 6,88 (d, J = 16, lH,
-CH=CH-S-); 6,92 (s, lH, -CO2CH(C6H5)2); 7,0 à 7,6 (massif, 27H,
aromatiques, -CONH- et -CH=CHS-); 7,81 (s large, lH, trityl -MH-);
11,25 (s large, lH, -N=~-OH ou -N-~- triazine).
H O
On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~N,N diméthylcarbamoylméthyl)~4
dioxo-5,6 tétrah~dro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~7 thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.~' octène-2 (isomère syn, forme E) dans
15 cm3 d'acide formique à 98 ~ et chauffe le mélange réactionnel
pendant 45 minutes à 50 C. Après filtration pour éliminer l'in-
solu~le, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure;
1,33 kPa) à 40C. Le résidu est repris et trituré c3ans 20 cm3
d'éthanol que l'on concentre ensuite 50US pression réduite (30 mm
de mercure; 4 kPa) à 30C. Le solide est repris dans 25 cm3
d'éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fOis 5 cm3
d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché. On
obtient 0,62 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 carbox~-2
{~(N,N diméthylcarbamoylméth~lJ-4 dioxo-5,6 méthoxyimino-2 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yL-5J' thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-l
bicyclo ~.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E~ .
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques
(c~ 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 10~0,
945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 2,88 et 3,08 (2s~ 2 x 3H, -CON(CH3~2); 3,61 et 3,82
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 (s large, 2H,
-CH2CON~); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et 9,
lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H thiazole); 6,88 et 7,10 (2dl J = 16,
2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s large, 2H, -NH2); s,6n (d, J = 9, lH,
-148
7L~
-CONII-C73; 12,73 (s, lH, -N=S-OH ou -NH-C- triazine).
O
Le sel de sodium de la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4
dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la
méthode de M~ PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim~ Fr. (1370)
1590 par action d'oxalate d'éthyle sur la (~,M diméthylcarbamoyl-
méthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de
méthylate de sodium.
Spectre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
EX~MPLE 24 -
On porte à 80C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-
yl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, ~,4 g de
dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
et 3,11 cm3 de diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthyl-
formamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acétate
d'éthyle;et lave par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de
bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée
de chlorure de sodium, séché sur sul~ate de magnésium, ~iltré
et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7
kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de
gel de silice Merck (0,06-0~2) (diamètre de la colonne: 4,9 cm,
hauteur: 31 cm) et élué par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 20-80 ~vol.) puis par 2200 cm3 d'acétate d'é-thyle
en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les
fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7
kPa) et obtient ainsi 6l15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6
éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~l,2,4 yl-3)
thio-2 vinyl~3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino~2 thiazolyl-4)-2
-149-
. . .
1~57~4
acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBx), bandes caractéristiques
(cm ]): 3400, 1795, 1720, 1585, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210,
1040, 935, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,28 (t, J - 7, 3H, -CH2CH3); 3,32 et 4,50 (2d, J = 18,
2H, -~CH2-); 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q, J = 7, 2H, -O-CH2CH3);
4,60 (s, 2H, `NCH2COO-); 4,63 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,05
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,76
(d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH ~ ; 11,54 (s, lH,
~N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
A une solution refroidie à -10C de 6 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~ dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tetrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo
.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de diméthyl-
acétamide dans 60 cm3 de ¢hlorure de méthylène on ajoute 1 cm3
, . .
de trichlorure de phosphore et maintient à -10C pendant 1 heure
20. Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle,
lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de
sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure
de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g
de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,1 cm,
hauteur: 18 cm) et élué par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en
recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les
fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi
5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 fméthoxy-
-15~-
_
_ . .
S74gl
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-1 bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme
d'une meringue jaune.
Spectra infra-rouge (ICBr), bandes caracétristiques
(cm 1): 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1~45, 1210,
1035, 940, 750, 700-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,J en Hz): 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH~CH3); 3,55 et 3,64 (2d, J = 1~,
2H, -SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH2CH3);
4,63 (s, 2H, ,M-CH2COO-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd,
J = 4 et 9, lEI, H en 7); 6,72 (s, lH, E~du thiazole); 6,75 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,94 (s, lH, -COOCH~); 11,05 (s, lII,
=N-NHCO- ou =N-N=C-).
bH
On porte à 50C pendant 15 minutes une solution de 5 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5
aza-1 bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme ~ dans 100 cm3
d'acide formique à 98 % et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange
est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est
- concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).
Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 d'éthanol et à chaque fois
concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa),
le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol
à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure; 2,7
kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~ dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-~
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-~
thia-5 aza-l bicyclo ~.200~ octène-2, isomere syn, forme E sous
forme d'un solide jaune.
-151-
.... _ .. . _
1~L457~4
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040,
- 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-); 3,60 et 3,85 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,85 (s, ~H, -OCH3); 4,15 (q, J = 7, 2H, -OCH2-CH3);
4,66 (s, 2H, ~N-CH2CO-); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,87 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,15 (s
large, 2H, -NH2); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,80 (s, lH,
=NNHCO- ou =N-N=~-).
OH
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 peut être obtenue de la fa~on suivante:
~ une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthy]e
dans 185 cm3 d'éthanol anhydre, on ajoute en 5 minutes à 25C
une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol
anhydre~ Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau
un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation
sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à
partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le
mélange à reflux pendant 4 heures. La suspension brun rouge ob-
tenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide
chlorhydrique 4~ et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble
est séparé sur filtre et la phase organique est lavée par 4 fois
250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur
sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression
réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa)r On obtient 43 g d'une gomme
brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de
bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par
-152-
,
1~4574~
3 fois 100 cm3 d'éther isoprop~lique et portée à pH 1 avec la
quantité nécessaire d'acide chlorhydrique lN, et extraite par
500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par
2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée
sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant
et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7
kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4
thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,3~ (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 4,30 (q, J = 7, 2H,
-CH2CH3); 5,03 (s, 2H, `N-CH2CO-); 12,50 (s, lH, -NHCO~).
L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon
D. HOPPE et R. FOLLMANN, Chem. Ber. 109 3047 (lg76).
EXEMPLE 25 -
On agite à 60C sous azote pendant 3 heures un mélange
de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2, isomère syn,
forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6
thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-
amine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave
par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre
à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On reprend le résidu dans
50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 g de gel de silice
Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure.
La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice
Merck ~0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 6,1 cm). On élue par
des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle 2 lltres 20-80 (vol.),
-153-
.. .
1145744
1 litre 10-90 (vol.) puis 2 litres d'acétate d'éthyle en recueil-
lant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont con-
centrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g
d'f(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3)
thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
meringue orangée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,60 et 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H,
-OCH3); 4,45 (d, ~ = 5, 2H, ~NCH2-); 5,05 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,17 à 5,27 (Mt, 2H, =CH2); 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2H, H en 7 et
-CH=CH2); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (d, J = 16, lH,
-CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,09 (d, J = 16, lH, =C~S-);
8,78 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 9,04 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,62
(s, lH, =N-NH-CO- ou =N-N=C-).
OH
20 . A un mélan~e refroidi à -10C de 2,34 g d'{C(allyl-3)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-
yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide
dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlo-
rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -10C. On verse
le mélange dans 250 cm3 dlacétate d!éthyle, lave par 50 cm3 d'eau,
50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois
50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30C sous 20 mm
de mercure. Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène,
-154-
. .
~4S~
est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et déposé sur
une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne:
1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les
fractions 2 à 4 sont évaporées à sec à 20C sous pression réduite
(20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'~ allyl-3)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-
oxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectra infra-rouge (CIIBr3), bandes caractéristiques
(cm lJ: 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750,
735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SC~-12-); 4,03 (s, 3~1,
-OCH3); 4,52 (d, J = 4, 2H, ~NCH2-); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH~); 5,78 à 5,88 (mt, lH, -CH=CH2); 5,92
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,86
(d, J = 16, -CH-CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH-); 7,05 (d, J = 9, lH,
-CONH-); 11,68 (s, lH, =NNHCO- ou =N-N=IC-).
OH
On dissout 1,34 g d'{~(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-
2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans
13 cm3 d'acide formique, ajoute 6,5 cm3 d'eau et chauffe sous
agitation à 50 C pendant 30 minutes. Après refroidissement, le
mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30C sous
pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans
50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 20 C et répete cette opération 3 fois. Le
-155-
.. .. .
11~5744
résidu est traité au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine
un léger insoluble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3,
à 30C sous u-ne pression réduite (20 mm de mercure) et.refroidit
pendant 1 heure à +4C. Après filtration et séchage du précipité,
on recueille 0,37 g d'.{~(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre
jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,63 et 3,80 (2d, J = 1~, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H,
-OCH3); 4,48 (d, J = 4, 2H, ,NCH2-); 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et
H en 6); 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 et ~ en 7); 6,74 (s, lH,
N du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16,
lH, =CHS-); 7,18 (s, -NH3 ); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,61
(s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
.. . . .
L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut
8~re préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830
: 455.
EXEMPLE 26 -
On agite à 60C, sous azote, pendant 3 heures un mélange
de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
: thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
~ thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3
: . de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxoIannyl-4 méthyl)-4
r dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-
~30 diisopropyléthylamine.~ On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétated'éthyIe, lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de
, -156-
-
,
7~4
sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck
(0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de ge
de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm,
hauteur: 40 cm). On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en
recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les
fractions 6 à 20 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et
recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthyl-2,2
dioxolannyl~4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,32 et 1,43 (2s, 6H, -C(CH3)2); 3,34 et 4,05 (2d,
J = 18, 2~ CH2-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2O-); 3,84 (s, 3H,
-NOCH3); 3,95 (t, J = 6, 2H,~N-CH2-); 4,38 (quint., J = 6, lH,
~CH-O-); 4,65 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,06 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole~; 6,84 (d, J = 16, lH,
-CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH<); 11,60 (s, lH, =N-NHCO-)~
On traite à -10 C pendant 40 minutes une solution de
2,48 g de benzhydryloxycarbonyl 2 {~ diméthyl-2,2 dioxolannyl-4
méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2
vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de
diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse
le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par
200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois
100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée ~e chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans
-157-
~1~5744
20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice
Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de
silice Merck (0,06~0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueil-
lant des fractions de 60 cm3. On réunit les fractions 2à 7, con-
centre à sec à 20C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de
benzhydrylox~carbonyl-2 {~ diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo f4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous
la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3
d!acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20C, filtre et
concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On
reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois.
On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre,
concentre le filtrat à 50 cm3 à 20C (20 mm de mercure; 2,7 kPa),
filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche.
On recueille 0,49 g d'f(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 carboxy-
2 {~(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0
octène-2, isomère syn, forme E.
~ La RMN montre que ce produit contient environ 25 % d'ester
formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
-158-
1:1457~
cm 1) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D2O, ~ en
ppm, J en Hz):
diol: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J = 4, lH, ~ en 6); 5,75
(d, J - 4, H en 7) 6,74 (s, lH, H du thiazole; 6,95 et 7,10 (2d,
J = 16, 2H, -CH=CH-S-);
ester formique: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, 11l, ~ en 6);
5,75 ~d, J = 4, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H d~ thiazole); 6,93 et
7,08 (2d, J = 16, 2H, ~CH=CHS-); 8,22 (s, lH, HCOO-).
10La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6
thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière
suivante:
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3
de méthanol anhydre, ajoute, SOU5 azote et en agitant à 25C, 10 g
de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis,
goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on
chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 20C,
dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après
séchage ~,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3
de chlorure de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique
lN (10 cm3). On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée
de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre
à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile
résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cris-
tallisation par grattage et laisse à 4C pendant 3 heures. Après
filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxo-
lannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi~ues
(cm 1):3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
-159-
_
~14S~4~
J en Hz): 1,30 et 1,42 (2s, 6H, -C(CH3)2), 3,95 (m, 211, -CH2O-);
4,50 (m, 3H, -,CHO- et -N-CH-2).
Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide
peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un melange de
23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate
de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol
absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther
diéthylique. Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de
(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la
forme d'un solide de couleur crème fondant à 145C.
Spectre infra-roug~ (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210,
1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,38 et 1,48 (2s, 6H, `C(CH3)2); 3,72 (dd, J = 5 et 6,
2H, -C~2N-); 3,90 (s, 2~, -NH2); 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH2O-);
4.,38 (m, lH, \CHO-); 7,78 (t, J = 5, lH, -CH2NH-); 7,98 (s, lH,
-NH-N) .
EXEMPLE 2 7 -
Une solution de 0,58 g d' ~amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme R et de
0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N diméthylformamide est
chauffée pendant 4 heures 30 à 60C. Le mélange réactionnel
refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité
est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché.
On obtient 0,6 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-
-160-
11~57~4
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme
d'une poudre beige amorphe.
Rf = 0,42; chromatoplaque de gel de silice, éluant
mélange d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau 60-20-20
(vol.). -
Le produit peut être purifié de la façon suivante: on
le redissout dans 50 cm3 de solution diluée de soude (pH - 8)
puis ramène à pH = 5 par de l'acide chlorhydrique dilué; après fil-
tration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromato-
~raphiée sur une colonne de résine XAD-2 (diamètre: 2,4 cm) en
éluant successivement les impuretés par 1 litre d'eau distillée
puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau- éthanol 95-5
(vol.). Après concentration 80US pression réduite (5 mm de
mercure) à 30C et séchage on obtient 0,2 g d'~(amino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {~ ioxo-5,6 (hydroxy-2
éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
sous la Eorme de cristaux jaune clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,60 (t, J = 5, 2H, \N-CH2-CH2OH); 3,84 (s, 3H, =MOCH~);
3,92 (t, J = 5, 2H, ~N-CH2CE~2OH); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,65 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,39 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-);
6,73 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,37
(d, J = 16, lH, -CH-CH-S-); 9,54 (d, J = 9, lH, -CONH-C7).
On dissout 0,13 g d'f(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4
tétrahydro-1,4,5~6 triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans
21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est
congelée à -80C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de
-161-
,
.. ..
,. . .
~ :- ~ - - : , .
1~4574~
sodium de l'~(amino-2 thiazolyl-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo ~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un
lyophilisat blanc.
Rf = 0,28; chromatoplaque de gel de silice; éluant mélange
d'acétate d'éthyle-acide acétique-eau 60-20-20 (vol.).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,50 (AB non résolu, 2H, -SCH2-); 3,60 (t, J = 6, 2H,
~NCH2CH2OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, ,N-CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H, =NOCH3);
5,07 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,31 (d, J = 16, lH, -CH=CH S-); 6,71 (s, lH, H en 5 du thiazole);
7,17 (s large, 2H, -NH2); 7,36 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 9,54
(d, J = 9, lH, -CONH-).
La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-
1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par
M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) en
opérant de la manière suivante:
A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir
de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hy-
droxyéthyl)-4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et
chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidisse-
ment le précipité est séparé par filtration et lavé deux fois par
5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est
alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée; la solution filtrée est
acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique lN. Le précipité
est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On
obtient 2,4 ~ de dioxo-5,6 ~hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 (F = 230C).
Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g
de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine~l,2,4
-162-
,~ ,,
1~45749~
dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On
obtient ainsi 4,7 g de sel de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr~, bandes principales (cm ):
3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835.
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu
selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I.Y. POTOVSKII, Doklady
Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960).
L'~(a~ino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0
octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière
suivante:
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de
5,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza~l
bicyclo ~-4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange
de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi
à 20C est filtré et concentré à sec à 30C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On reprend le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre
à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération
encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d'éther et filtre.
On recueille 3,4 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo C4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une
poudre jaune.
E _ PLE 28 -
On agite à 60 C pendant 3 heures 30 un mélange de 10,04 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-
yl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2~0~ octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3
de diméthylformamide, 3,46 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-
-163-
_ . ,
i74~
diisopro~ylëthylamine, On dilue par 800 cm3 ~'acétate d'éthyle,
lave par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le produit
en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne
de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne:
3 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclo-
hexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du mélange 25-75
(vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions
de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm
de mercure; 2,7 kPa à 20C) et recueille 7,69 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 {~ t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~' thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ox~de-5 thia-5
aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme
d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3330, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205,
1160, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-); 3,95 (m, 2H, -CH2-CH2NH-); 4,0
(s, 3EI, CH30N=); 5,20 (d, J = 4, H6); 6,03 (dd, J = 4 et 9, H7);
6,70 (s, H du thiazole); 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,94 (s,
-COOCH~); 11,7 (s large, -NH- triazine).
On traite à -10C pendant 1 heure 30 sous agitation une
solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {C(t. butoxycarbonyl-
amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-
thio~2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~-4.2.07 octène-2,
isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3
-164-
.
ll~S7~4
de diméthylacétamide par 1,04 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une
solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau
demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et
chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck
(0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hautèur: 15 cm). On
élue par 6 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions
de 600 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 20C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa~ et recueille 1,97 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 {~(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-
hydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.Q~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une
meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450,
1040, 94~, 755, 700-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, ~ en ppm, J
en Hz); 1,33 (s, 9EI, -C(CH3)3; 3,20 (m, 2H, -CH2CH2N~); 3,64
et 3,86 (2d, J = 18, 2~-1, -SCH2-); 3,83 (t, J = 6, 211, -Cl-12-C~12N<);
3,84 (s, 3H, =NOCH3); 5,25 (d, J = 4, lH, H6); 5,77 (dd, J = 4
et 9, lH, H7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,92 (s, lH, -COOCH~);
9,93 et 7,02 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-); 8,82 (s, lH, -NH-);
9,58 (d, J = 9, lH, -NHCO-~; 12,55 (s, lH, -NH- triazine).
On chauffe à 50C pendant 30 minutes un mélange de 1,88 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~' thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
-165-
. .
:114S7~4
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E,
35 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 20 cm3
d'eau, laisse refroidir à 20C, filtre et concentre à sec à 50C
sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans
2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à chaque fois à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On traite le résidu par
50 cm3 d'éthanol à 45C pendant 15 minutes, filtre, lave le solide
par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. On recueille 1,08 d'~(amino-2
thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 {~(amino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040,
930.
~pectre de RMN du proton (350 M~lz, DMSO, ~ en ppm,
J en Hz): 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2); 3,51 et 3,60 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, CH30N=); 4,12 (t, J = 6, 2H, `NCH2-CH2-NH2);
5,12 ~d, J = 4, lH, H6); 5,67 (dd, J - 4 et 9, lH, H7); 6,44
(d, J = 8, lH, -CH=CHS-); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 7,2 (s
large, 2H, -NH2); 8,18 (s, lH, H du formiate); 9,55 (d, J = 9,
lH, -NHCO-).
La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante:
A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de
méthanol, on ajoute à 20 C 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino-2
éthyl)-4 thiosemicarbazide et goutte à goutte en 10 minutes,
5,4 g d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures.
On laisse refroidir, ajoute lC0 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte
3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée
-166-
,
7~4
de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend
le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristal-
lisation, laisse pendant 2 heures à 20C, filtre et recueille 4,59 g
de cristaux blancs fondant à 160C de (t.butoxycarbonylamino-2
éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370.
Spectre de RMN du proton (80 ~Hz, DMSO, ~ en ppm,
J en Hz): 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,32 (q, J = 5, 2H, -CH2CH2NH-);
4,38 (t, J = 51 2H, -Cll2-CH2-NH-); 5,72 (d, J = 5, lH, CH2CH2NH-);
12,3 (s large, lH, -NH- triazine).
La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide
peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de
22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de
méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On
concentre à sec la solution à 30C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)
et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthyliq~e.
La cristallisation s'amorce en 5 minutes. ~n laisse pendant 1
heure à 20C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux
blanc rosé fondant à 85C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4
thiosemicarbazide.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510~ 1390, 1370, 1250,
1225 et 1160.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz) 1,4~ (s, 9H, -C(CH3)3); 3,45 et 3,80 (2t, J - 5, 4H,
-CH2CH2- ) .
A une solution de 17,62 g de t.butoxycarbonylamino-2
éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 ~ on ajoute 15,5 cm3 de
-167-
.
-
11~574~
triéthylamine et, en maintenant la température entre 20C et
25C, ajoute goutte à goutte en 10 minutes, 6,65 cm3 de sulfure
de carbone. On agite pendant 1 heure 30 à 22C. On ajoute
ensuite 6,S5 cm3 d'iodure de méthyle et agite pendant 1 heure 30
à 22C. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa),
reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3
d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de
N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle
1~ sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,65 (s, 3H, -CH3); 3,50 et
3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
La t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée
par hydrazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthylamine:
A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl
p~talimido-2 éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3
d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant
25 minutes. On refroidit à 0 C et filtre le mélange. Le filtrat
est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7
kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2
éthylamine sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques
(cm 1): 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160,
490.
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1~48 (s, 9H, -C)CH3)3; 2,20 (s large, 2H, -NH2); 2,80
(t, J = 5, 2H, H2N-CH2-CH2-); 3,18 (t, J ~ 5, 2H, H2NCH2CH2-); 5,50
(s large, lH, -NHCO-).
-168-
~4S744
EXEMPLE ~9 -
.
On agite à 60C pendant 3 heures, sous azote, un mélange
de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~7 octène-2, isomère syn, forme
E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d'(acétamido-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopro-
pyléthylamine. Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3
d'acetate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 litre
d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à
sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On triture
le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur ~iltre et
obtient après séchage 9,5 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhy-
dryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
- acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo /~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun ~lair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 3,88 (t, 2H, ~NCH2-); 5,26 (d, J = 4,
lH, H en 6~; 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H
du thiazole); 6,92 (d, J = 16, lH, -CH-CHS-); 6,95 (s, lH, -COOCH-);
7,0 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH3); 8,81 (s,
lH, ~NHC(C6H5)3); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lII,
=N-NHCO ou =N-N=~C-).
OH
A une solution refroidie à -10C de 9,03 g d'{f(acétamido-
2 éthyl)-4 dloxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thio-2
vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
-169-
, .
7'~
thiazolyl-4)-2 ac~tamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère sy~, forme E dans 85 cm3 de chlorure de
méthylène, on a]oute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3
de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10C,
dilue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une
solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une
solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulEate de
sodium et coneentre ~ sec sous pression réduite (20 mm de mercure)
à 20C. On dissout le solide marron ohtenu dans un mélange acétate
dléthyle-chlorure de méthylène-méthanol (120-120-80 cm3) et on
chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck
(0,04-0,06) (diamètre de la eolonne: 4 cm). On élue par 1,5
litre d'un mélange acétate d'éthyle~méthanol 95-5 (vol.) sous
une pression de 40 kPa en reeueillant des fraetions de 125 cm3.
Les fractions 6 à 10 sont eoneentrées à sec sous pression rcduite
(20 mm de mercure) à 20C~ On recueille 3,33 g d'{~1acétamido-2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~.2.0~
oetène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.
Speetre lnfra-rouge (CHBr~), bandes earactéristiques
(em 1): 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740.
Speetre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en pp~,
J en Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2NHCO ); 3,62
et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (t, 2H, ~NCH2-~; 3,86
(s, 3H, -OCH3); 5,05 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et
9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,96 ~d, J = 16,
lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH~); 7,12 (d, J = 16, lH, =CHS-);
7,98 (t, J = 6, lH, -NH COCH3); 8,75 ~s, lH, -NHC(C6H5)3); 9,04
(d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lH, =N-NHCO- ou =N-N=C-).
OH
-170-
.. ..
~14S~7~4
On dissout 3,15 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,5
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-
oxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07 octène-2, isomère
syn, forme E dans 80 cm3 d'acide formique, ajoute 30 cm3 d'eau et
chauffe à 60C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange
refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05
mm d~ mercure) à 50C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol,
concentre à sec sous pression réduite(20 mm de mercure) à 30C,
répète l'opération puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol
en agitant à 40C. Après refroidissement, filtration et séchage,
on obtient 1,56 g d'{~(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 f~amino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,48 (m, 2H, -CH2NH-); 3,62 et 3,73
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 ts, 3H, -OCH3); 5,15 (d, J = 4, lH,
H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du
thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,31 (d, J = 16, lH,
=CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH3 ); 9,50 (d, J = 9, lH, -CONH-)i 12,54
(s large, lH, -CONHN= ou -C=N-N=).
OH
On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3
d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise
la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de 1'{~ acé-
tamido~2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- ~
thio-2 vinyl}-3 ~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
-171-
A:
. .. . .. .
57~
carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E.
On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {F. inst. ~kofler~ > 260C; Spectre
infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1): 3365, 3050,
2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200; Spectre
de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz): 1,7 (s,
3H, -CH3); 3 à 3,7 (mt, -CH2NHCO- et H2O); 4,3 (t, 211, ~N CH2-);
7,85 (t, lH, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, -NH- du cycle)}, à partir de
4,41 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de 3,4 cm3
d'oxalate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par appli-
cation de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOIN~, Bull.
Soc. Chim. France 1590 (1970).
La thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant
de la manière suivante:
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g
de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3
d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit
le mélange à 4C, filtre et sèche l'insoluble à 30 C sous 0,05 mm
de mercure. On obtient 39,5 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemi-
carbazide sous la forme de cristaux blancs (F. inst. ~Kofle ~ =
171C).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm ~): 3280, 3180, 1560 à 1535, 1360, 1280.
E PLE 30 -
On agite à 60C pendant 6 heures et à 20C pendant 8
heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde 5
(tosyloxy~2 vinyl)~3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E, sa cm3 de diméthylformamide, 3,C~5 g de
(dimethoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4
-172-
,'.j
_
7~4
et 1,91 cm3 de N,N~diisopropyléthylamine. On verse le mélange
dans 700 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau,
150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution
demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'eau
demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On fixe le produit sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et
chromato~raphie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck
(0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 46 cm).
On élue par 3,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des
fractions de 250 cm3. On évapore à sec les fractions 5 à 14 à 30C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 4,35 g de benzhydryl-
oxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-
1,3,4 yl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
/~2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide
orange.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 1800, 1730, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050,
945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm,
J en Hz): 3,30 (s, 6H, `C(OCH3)2; 3,86 (s, 3H, CH3ONl=); 3,94
(s, 3H, CH30CO-); 3,64 et 4,35 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,35 (d,
J = 6, 2H,,CH-CH2N=); 4,58 (t, J = 6, lH, \CH-CH2-N-); 5,05 (d,
J = 4, lH, H en 6); 5,86 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,80 (s, lH, H
du thiazole); 6,98 (s, lH, -COOCH'); 7,06 (d, J = 16, -CH=CH-S-);
7,17 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 8,72 (s, lH, -NEI- thiazolyl);
9,0 (d, J = 9, lH, -CONH-).
On traite à -6~C pendant 1 heure 20 une solution de
4,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dimétho~y-2,2 ethyl)-l
méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-57 thio-2 vinyl}-3 ~ éthoxy-
-173
,~
.
-.
~S7 ~4~
lmino-2 (tritylamino-2 thiazol~l-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5
thia-S aza-l bicyclo ~4.2.0~ octene-2, isomère syn, forme E dans
60 cm3 de chlorure de méthylène et 1,46 cm3 de diméthylacétamide
par 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 700 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 150 cm3 d'une solution
saturée de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée
de chlorure de sodium, sèche sur sul~ate de sodium, filtre et
concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On
chromatographie le résidu s~r une colonne de 150 g de gel de silice
Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4,5 cm, hauteur: 28 cm).
On élue par 1,7 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions
~de 250 cm3. Les fractions 2 à 6 sont évaporées à sec à 20C
sous 20 mmde mercure (2,7 kPa). On recueille 4 g de meringue
orangée. Ce produit est dissous dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle,
on ajoute sous agitation 450 cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtre
et sèche. On obtient 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {f(diméthoxy-
2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5J thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E,
sous la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1210, lO90, 1050,
945, 755 et 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,29 (s, 6H, -C, (OCH3)2); 3,65 et 3,87 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,86 (s, 3H, =N-OCH3); 3,94 (s, 3H, CH30CO-); 4,35 (d,
J = 6, 2H, ~NCI12CII~), 4,57 (t, J = 6, lH, \NCII2CM-); 5,23 (d,
. J = 4, lH, H6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H7); 6,73 (s, lH, H
du thiazole); 6,94 (s, lH, -COOCH~); 7,0 (d, J = 12, lH, -CH=CH-S-);
7,10 (d, J = 12, lH, -CH=CH-S-); 8,77 (s, lH, ,NH); 9,57 (d,
J = 9, lH, -CONH-).
~174_
114~7~4
On agite à 50C pendant 40 minutes une solution de 3/3 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxy-
carbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo ~4~2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide
formique. On concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007
kPa), reprend par 60 cm3 d'acétone, concentre à sec à nouveau
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération
2 fois. On traite le solide restant par 15 cm3 d'acétone à 40 C,
lalsse refroidir et filtre. Après filtration et séchage on
recueille 0,65 g d'~'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2
triazole-1,3,4 yl-5~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre
de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en ppm,
J en Hz): 3,65 (s, 6H,/CH(OCH3)2); 4,21 (s, 3H, -COOCH3); 4r29
(s, 3H, =NOCH3); 5,38 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,08 (d, J = 4,
lH, H en 7); 7,07 et 7,95 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s,
lH, H du thiazole).
Le (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 méthoxycarbonyl-2
triazole-1,3,4 ect obtenu comme produit secondaire de la préparation
de la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-
1,2,4 décrite précédemment à l'exemple 16, c'est-à-dire lors de
la condensation de l'oxalate d'éthyle (81,6 g) sur la (diméthoxy-
2,2 éthyl)-4 thio.semicarbazide (100 g) en présence de méthylate
de sodium (44 g) dans le méthanol (440 cm3). En fin de réaction
le mélange est filtré, on recueille 46,8 g du sel de sodium de
la triazine. Le filtrat est concentré à sec à 20 C sous 20 mm
-175-
.. ,
ll~S7~4
de mercure (2,7 kPa), on reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle
et acidifie par agitation avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique lN.
On décante, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le
résidu sur 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de
la colonne: 4,5 cm, hauteur: 25 cm)~ On élue par 1 litre d'un
mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) en recueillant
des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 9
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 14,3 g d'un
solide blanc cristallisé fondant à 123C.
Spectre infra-rouge (C~Br3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3420, 3200, 2840, 2600, 1745, 1450, 1085, 1065, 980.
EXEMPLE 31 -
A une solution de 2,37 g de ben~hydryloxycarbonyl-2
~éthox~-2 (tritylamino-2 thia701yl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0J octène-2,
isomère syn, for~e E dans 75 cm3 de N,N diméthylformamide sec
chauffée ~à 60C on ajoute 0,75 g de diméthyl-1,4 dioxo-5,6
thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 puis goutte à goutte, en 15 minutes,
une solution de 0,42 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans Z5 cm3
de N,N diméthyl~ormamide sec. Le mélange réactionnel est agité
pendant 25 minutes à 60 C puis dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle
et lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée puis 100 cm3 de solution
saturée de bicarbonate de sodium et par 200 cm3 de solution saturée
de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium,
la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite
~30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C. On obtient 2 g de meringue
oràngée que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de
gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm,
hauteur: 30 cm) en eluant par 2 litres de mélange de cyclohexane
-176-
., . .~ . . . .
'. ' ' ' , ' :
.
~1~5744
et d'acétate d'éthyle 30-70 (vol.) et en recueillant des fractions
de 50 cm3. Les fractions 15 à 40 sont rassemblées et concentrées
sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient
0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ diméthyl-1,4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo ~.2. ~`octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn
et anti de la forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes carlactéristiques
(cm 1): 3400, 1790, 1720, 1680, 1585, 1520, 1506, 1450, 1035,
1025, g45, 760.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz):
- isomère syn:
3,43 et 3,58 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazine); 3,61 et 3,70
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4,
lH, H en 6); 5,g5 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,77 (s, lH, H
thiazole); 6,81 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,98 (s, lH,
-CO2CH(C~H5)2); 7,0 (s large, lH, ~NH trityle); 7,2 à 7,50 (massif,
27H, aromatiques, -CONH-C7, -CH=CH-S-);
- isomère anti:
3,43 et 3,50 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazine); 3,50 et 3,58
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,12 (s, 3H, =NOCH3); 5,13 (d, J = 4,
lH, H en 6); 6,08 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (d, J = 16,
lH, -CH=CH-S-); 6,98 (s, lH, -CO2CH(C6H5)2); 7,18 (s large, lH,
-NH- trityle); 7,2 à 7,50 (massif, 26H, aromatiques, -C}l=CH-S-);
7,42 (s, lH, H thiazole); 9,60 (d, J = 9, -CONH-C7).
On ajo~te 10 cm3 d'eau distillée à une solution de 0,8 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~diméthyl-~,4 dioxo-5,6 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l
-177-
. . -
1~57~4
bicyclo ~4.2.07 octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti
de la forme E) dans 20 cm3 d'acide formique à 98 ~, puis cha~ffe
le mélange réactionnel à 60C pendant 25 minutes. Après concen-
tration sous pression r~duite (10 mm de mercure; 1,44 kPa) à
40 C, on triture le résidu avec 25 cm3 d'éthanol absolu et con-
centre le solvant à sec sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C. Cette opération est répétée encore 2 fois puis le
résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol bouillant. Le
solide est essoré à cha~d et séché sous pression réduite (10 mm
de mercure; 1,33 kPa) à 25C. On obtient 0,345 g d'~(amino-2
thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(diméthyl-1,4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.~ octène-2 (mélange 50/50 des
isomères syn et anti de la forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030/ 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz):
- isomère syn:
3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine); 3,66 et 3,90
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,87 ~s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4,
lH, H en 6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH,
H thiazole); 6,95 et 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,18
(s large, 2H, -NH2); 9,64 (d, J = 9, lH, -CONH-);
- isomère anti:
3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine); 3,66 et 3,90
~2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 ~s, 3H, =NOCH3); 5,19 ~d, J = 4,
lH, H en 6); 5,81 (dd, J = ~ et 9, lH, H en 7); 6,95 et 7,15
(2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s large, 2H, -NH2j; 9,48
(d, J = 9, lH, -CONH-).
La diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
pe~t être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge
-178-
~ .
~ .
:~1457 ~4
830 ~55.
EXEMPLE 32 -
On agite à 23C sous azote pendant 1 heu~e 20 un mélange
de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthox~imino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 ~tinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E, 10 cm3 de
diméthylformamide, 0,345 ~ de dio~o-5,6 éthyl-l thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On
verse le mélange dans 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate
de sodium, extrait par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la
phase organique par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N et 50 cm3
d'~ne solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sul-
fate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne
de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,5
cm, hauteur: 30 cm)~ On élue par 0,5 litre d'acétate d'éthyle
sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25
cm3. On évapore à sec les fractions 4 à 15 à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa) et on recueille 0,75 y de benzhydryloxycarbonyl-
2 ~(dioxo-5,6 éthyl-l tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-3)
thio-2 viny~ -3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) r bandes caractéristiques
(cm~l): 3410, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245,
1205, 1045, 940, 760, 745.
Spect~e de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,25 (t, J - 7, -CH2CH3): 3,68 et 3,88 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-~; 3t80 -3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -OCH3~; 5,22 (d,
J = 4r lH, H en 6); 5,74 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75
3-0 (s, lH, H du thiazole); 6,94 (s, lH, -COOCH~), 6,95 ~/ J = 16,
lH, -CH=CHS-); 8,80 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 9,60 (d, J = 9, lH,
-179-
11'~57~4
-CONH-).
- On traite à S0C pendant 45 minutes un mélange de 0,72 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 éthyl-l tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7
octène-2, isomère syn, forme E, 12 cm3 d'acide formique et 6 cm3
d'eau. On filtre le mélange refroidi, concentre à sec à 35C sous
0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend par 2 fois 20 cm3
d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). Le résidu solide est trituré dans 10 cm3
d'éthanol à 60C pendant 10 minutes, on filtre la suspension re-
froidie, lave pa-r 2 fois 5 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On
recueille 0,39 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acé-
tamid ~-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 éthyl-l tétrahydro-1,4,5,6 tri-
azine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre
jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
~cm ): 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945.
.. . . .
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,25 ~t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,71 et 3,88 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 3,80 à 3!90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -OCH3);
5,19 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,77 (s, lH, H du thiazole); 7,10 (s large, 2H, -CH=CH-);
7,20 (s, 2H, -NH2); 9,62 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Lléthyl-l dioxo-5,6 t~ioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
peut être préparée de la manière suivante:
On prépare une solution de 1,15 g de sodium dans 25 cm3
de méthanol, ajoute 11 g d'éthyl-l éthoxalyl-1 thiosemicarbazide
et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre à sec le mélange
réactionnel à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture dans
50 cm3 d'éther diéthylique et filtre. Le so]ide jaune obtenu est
-180-
~14S~4
mis en solution dans 15 cm3 d'eau, on acidifie à pH = 2 par
addition d'acide chlorhydrique 2N, on amorce la cristallisation
par grattage, laisse pendant 1 heure à 4C et filtre. On recueille
5 g d'éthyl-l dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la
forme d'un solide jaune pâle fondant à 214-216C~
L'éthyl-l éthoxalyl-l thiosemicarbazide peut être
préparée de la manière suivante:
A une solution à 20C de 11,9 g d'éthyl-l thiosemicarba-
zide dans 200 cm3 d'acetone, on ajoute goutte à goutte en lo mi-
nutes 10,6 cm3 de chlorure d'éthoxalyle. La température monte
à 43C, on agite pendant 1 heure sans chauffer, concentre à sec
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 30 cm3 de
méthanol et amorce la cristallisation. Après filtration et sé-
chage, on recueille 13,2 g d'éthyl-l éthoxalyl-l thiosemicar-
bazide sous la forme d'un solide blanc fondant à 170C.
L'éthyl-l thiosemicarbazide est préparée par réd~ction
de 52 g de la thiosemicarbazone de l'acétaldéhyde dans 2 litres
d'éthanol par 26 g de borohydrure de sodium. Le produit obtenu
fond à 1~3C.
La thiosemicarbazone de l'acétaldehyde (52,2 g) est
obtenue par condensation de 45,5 g de thiosemicarbazide et 42,4
cm3 d'acétaldéhyde dans 1 litre d'éthanol. Le produit cristal-
lise par concentration partielle du mélange réactionnel, il fond
à 153C.
EXEMPLE 33 -
-
On chaufe à 60C sous azote et agitation pendant 20
heures un mélange de 7,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5
~tosyloxy-2 vinyl) 3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2, isomère
syn, forme E, 70 cm3 de diméthylformamide, 1l23 g de dioxo-5,6
méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,34 cm3 de N,N-
diisopropylethylamine. On verse dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle,
-181-
, .
.. . . . ... . . .
114S~ ~
lave par 4 fois 150 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre
et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le
produit est purifié par chromatographie sur une colonne de 200 g
de gel silice Merck (0,04-0-0,06) (diamètre de la colonne: 6 cm,
hauteur: 30 cm). On élue par 3,5 litres d'un mélange cyclo-
hexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40
kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 17
à 25 sont concentrées à sec à 20C sous 20 rnm de mercure (2,7 kPa).
On recueille 0,50 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-2
tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 rméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5
thia-5 azall bicyclo~,2,~ octène-2, isomère syn, forme E sous
la forme d'une merignue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 1800, 1725, 1685, 1595, 1515, 1495, 1450, 10~0, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 3j24 et 3,88 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-); 3,80 (s, 3H, -CH3);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,15 (dd,
J~- 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole~ ; 6,95
(s, lH, -COOCH- ); 7,73 (d, J = 9, 1~, -CO~H-).
On traite à -3C pendant 1 heure 40 une solution de
0,5 g de benzhydryloxycarbonyl--2 ~(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-
1,2,5,6 tria~ine-1,2,4 yl-3) thio 2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3
de chlorure de méthylène et 0,1g2 cm3 de diméthylacétamide par
0,176 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par
250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'eau, 100
cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3
d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à se~ à
20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit est purifié
par chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice
-182-
'
13.'~57 ~4
Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur: 15
cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des
fractions de 30 cm3, on concentre à sec les fractions 6 à 10 à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 0,4 g de benzhy-
dryloxycarbonyl~2 ~(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 tri-
azine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~7
octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue
~aune-orange.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520, 1495, 1450, 1040, 755.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl , ~ en ppm, J
en Hz) 3,52 et 3,61 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,8~ (s, 3H, -CH3);
4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,84 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,78 (s, lH, H du thiazole) ; 6,81 (d,
J = 9, lH, -CONH-) ; 6,98 (s, lH, -COOCHf ); 7,18 (d, J = 16,
lH, -CH=CHS-); 7,20 (s, lH, -NHC(C6H5)3).
On traite à 50C pendant 30 minutes un mélange de 0,18
g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-
1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclof4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide
formique et 15 cm3 d'eau. On filtre le mélange et concentre à
sec à 30C sOus 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 4
fois 2S cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois (à 20C
sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), triture le résidu dans 10 cm3
d'éthanol à 60C, laisse refroidir et filtre. Après séchage, on
recueille 0,062 9 d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 ~ dioxo-5,S méthyl-2 tetrahydro-1,2,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
.2.o7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre
jaune. -183-
A, . . .
~4S7~
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3600, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075,
1040, 930.
Spectre de RMN du proton (35~ MHz, CF3COOD, ~ en ppm,
J en Hz) 3,77 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H,
-CH3); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,41 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,41 (d, J = 4, lH, H en 6); ~,0 (d, J = ~, lH, H en 7); 7,50
(s, lH, H du thiazole).
La dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4
peut être préparée de la manière suivante :
On prépare sous azote une solution de 4,6 g de sodium
dans 200 cm3 de méthanol et ajoute à cette solution à 40C 21,03
g de méthyl-2 thiosemicarbazide puis goutte à goutte en 10 minutes
27,1 cm3 d'oxalate de diéthyle. Le mélange est ensuite chauffé
à reflux sous agitation pendant 5 heures et refroidi à 5C pen-
dant 1 heure. On filtre " ave les cristaux blancs obtenus par
25 cm3 de méthanol et 3 fois 25 cm3 d'éther. Le sel de sodium
ainsi obtenu est agité en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydri-
que 2N pendant 15 minutes à 20C puis 1 heure à 5C. On filtre
10,7 g de solide blanc constitué du produit attendu, de thio-
semicarbazine de départ et de mercapto-5 méthoxycarbonyl-3
méthyl-l triazole-1,2,4. Après dissolution à reflux dans 200
cm3 de chlorure de méthylène, refroidissement et filtration, on
recueille 9,63 g d'un mélange du produit attendu et de méthyl-2
thiosemicarbazlde. La purification finale du produit est réali-
sée par passage au sel de sodium tdans 200 cm3 de ~éthanol,
addition de 10 cm3 d'une solution 4N d'éthyl-2 hexanoate de
sodium et filtration), puis acidification (dans 10 cm3 d'eau
par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N). On recueille 5,5 g de
30 dioxo-S,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme
d'une poudre blanche fondant à 185C.
-184-
.
.
- - ~ . , .
5~44
La méthyl-2 thiosemicarbazide est préparée selon K.A.
JENSEN, Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968).
EXEMPLE 34 -
-
A une solution de 6,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7~7 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-1 bicyclo~.2.0~ octène-
2 (isomère syn, forme E) dans 35 cm3 de N,N diméthylformamide sec
à 65C sous azote on ajoute goutte à goutte, en 40 minutes, une
solution de 1,21 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et de 2,2 g de
mélange équimoléculaire de méthoxycarbonyl-3 méthyl-l ~hioxo-5
triazoline-1,2,4 et de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotri-
azine-1,2,4 ~préparé selon M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad.
Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968)~ dans 35 cm3 de N,N diméthyl-
formamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures
30 à 65C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par
2 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de
magnésium et filtration, la phase organique est concentrée à
sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C.
Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur = 35 cm,
diamètre - 4 cm) de gel de silice (0,02-0,04 mm) en éluant sous
une pression de 40 kPa par 4,5 litres d'un mélange de cyclohexane
et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) en recueillant des
fractions de 100 cm3. Les fractions 2, 3 et 4 sont rassemblées
et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa)
à 40C. On récupère ainsi 2,1 g de tosylate de départ inchangé.
Les fractions 17 à 42 sont rassemblées et concentrées à sec sous
pression réduite (30 mmde mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient
3 g de ben7hydryloxycarbonyl 2 {rméthoxycarbonyl-3 méthyl-l
triazole-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylam~no-
2 thiazolyl-4)-2 acétamid_7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0/ octane-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue
jaune.
5-
5~`~4
Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en
cm~l): 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 1495, 1450, 1210, 104G, 950,
75S, 740,
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,30 et 4 (2d, J = 18, 2H, -S(O)CH2-); 3,84 (s,
3H,= NCH3 triazole); 3,97 (s, 3H, -CO2CH3); 4,07 (s, 3H,
=NOCH3); 4,63 ~d, J = 9, lH, H en 6); 6,13 (dd, J - 4 et 9,
lH, H en 7); 6,72 (s, lH, -CH(C6E~5)2); 7~0 et 7,50 (2d, J - 16,
2H, -CH=CH S-); 7,09 (s, lH, (C6H5)3CNH-); 7,1S à 7,45 (Mt,
26 H, aromatiques et -CONH-C7).
Une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~métho-
xycarbonyl-3 méthyl-l triazolyl-1,2,4 yl-57 thio-2 vinyl}-3
Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme
E) dans un mélange de 30 cm3 de chlorure de méthylène sec et de
1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide est refroidie à -25C et traitée
par 0,57 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 30 mn d'agita-
tion à température comprise entre -25 et -10C, le mélange réac-
tionnel est dilue,par 150 cm3 d'acétate dléthyle et lavé par
100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par
100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phaseorganique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et con-
centrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa)
à 40C. Le résidu est filtré sur une colonne (hauteur - 25 cm,
diamètre a 4 cm) de gel de silice (0,0270,04 mm) en éluant sous -
une pression de 40 kPa par 2,5 litres d'un mélange de cyclo~
hexane et d!acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et en recueil-
lant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 a 24 sont ras-
semblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C. On obtient 2 r35 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{~méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5~ thio 2 vinyl~-
-186-
.,
. ~ -
~1457~4
3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme E) sous
forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CE~Br3, bandes caractéristiques en
cm~l~: 3490, 1785, 1735, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040,
755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,62 et 3,72 (2d, J = 18, 2~, - SCH2-); 3,87 (s, 3H,
-COOCH3); 4,0 (s, 3H,- NCH3 triaæole); 4,08 (s, 3H, =NOCH3);
5,12 (d, J - 9, lH, H en 6); 5,98 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7);
6,78 (s, lH, H thiazole); 6,96 (s, lH, -CH~C6H5)2); 6,94 et
7,03 ~2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 à 7,50 (Mt, 27 H, aroma-
tique ~ -CONHNC7 + (C6H5)3CNH-).
Une solution de 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~é-
thoxycarbonyl-3 méthyl-l triazol-1,2,4 yl~5~ thio-2 vinyl~-3
~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7Octène-2 (isomère syn, forme E) dans
40 cm3 d'acide formique est diluée par 25 cm3 d'eau distillée
et chauffée pendant 20 minutes à 50C puis diluée par 15 cm3
d'eau distillee. Après filtration de l'insoluble le mélange
réactionnel est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure;
0,67 kPa) à 40 C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol
que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure;
4 kPa) à 40C; cette opera~ion est renouvelée 2 ois puis le
résidu est repris par 50 cm3 dléthanol. Le solide est essc)ré,
lavé par 10 cm3 d'éthanol et par 2 fois 25 cm3 d'éther isopropy-
lique. Après séchage on obtient 1,1 9 d'~amino-2 thiazolyl-4)-
2 méthoxyimino-2 acétamido;7-7 carboxy-2 {~méthoxycarbonyl-3
méthyl~l triazol-1,2,4 yl-57 thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo~.2.Q~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme
d'une poudre de couleur crème.
-187-
~ .~
~1~57~4
Spectre infra-rouge (KBr, bandes caractéristiques en
cm~l): 3450, ~320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385,
122G, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H,
=NOCH3); 3,87 (s, 3H,-CO2CH3); 3,90 (s, 3H,- NCH3 triazole);
5,20 (d, J - 9, lH, H en 6); 5,79 (dd, J = 4 et g, lH, H en 7);
6,74 (s, lH, H thiazole); 6,98 et 7,03 (AB, J = 14, 2H, -CH=CH-S-);
7,20 (s large, 211, -NH2); 9,63 (d, J = 9, lH, -C0NH-C7).
EXEMPLE 35 -
On agite à 60C sous azote pendant 2 heures 30 un mé-
lange de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~7 octène-2, isomère syn, forme
E, 60 cm3 de diméthylformamide, 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mer-
capto-5 thiadiazole-1,3,4 et 1,15 cm3 de diisopropyléthylamine.
On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave
par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3
d'eau, sèche sur sulfate de sodium filtre et concentre à sec à
20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé
sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une
colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la
colonne: 2,5 cm). On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en
recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec les frac-
tions 9 à 23 à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) et
recueille 3 g dl~(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-
2 vinyl7-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 ~tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une merin-
gue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
188-
1~45744
(cm~l): 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040,
940, 750, 700~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 1~97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H,-SCH2-);
4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,72 (AB, 2H,
-C~2NHCO-); 6,14 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H
du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOC~
A une solution refroidie à -10C de 3 g d'~ acétamido-
méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycar-
bonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -
7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute,
^ 1~1 cm3 de diméthylacétamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phos-
phore puis agite pendant 1 heure à -10C. On verse le mélange
dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution
saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche
sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous pres-
sion réduite ~20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10
cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur
une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la
colonne: 4 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange acétate
d'éthylecyclohexane 80-20 ~vol.) sous une pression de 40 kPa en
recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions ll à 21 et
recueille 2,1 g d'~acétamido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2
vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une méringue
jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530 t 1495, 1450, 1370,
1040, 9~5, 755, 700.
,, ~`,. -1~9-
~l f~ 4
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,0 (s, 3H, -COCH3); 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H,
- -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH2NHCO-);
5,10 (d/ J = 4, lH, H en 6); 5,97 (dd, J = 4 et 9, lEI, H en 7);
6,55 (t, J = 5, lH, -NHCO-) ; 6,76 (s, lH, H du thiazole); 7,0
(s, lH, -COOCH~); 7,05 (s, lH, -NH-C(C6H5)3); 7,18 (d, J = 16,
lH, ~CH=CHS-).
On dissout 2,1 g d'r(acétamidomethyl~2 thiadiazol-1,3,4
yl-5) thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~métho~yimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans 21 crn3 d'acide
formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50C pendant 30
minutes. Le mélange refroidi vers 20C est ensuite filtré et
concentré à sec à 50C sous pression réduite (0,05 mm de mercure),
le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et le solvant est
chassé à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure); on répète
cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'étha-
nol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger inso-
luble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure)
à 20C et filtre. Après séchage, on obtient 0,75 9 d'~ acétamido-
méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio 2 vinyl~-3 ~ amino-2 thiazo-
lyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami~ ~ -7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme ~ sous la forme d'une
poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~1): 3320, ]770, 1660, 1540, 1380, 1040.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,90 (s, 3H, -COCH3~; 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H,
-S-CH2-); 3,87 ~s, 3H, -OCH3) ; 4,22 (d, J = 4, lH, H en 6);
4,60 ~AB limite, 2H, -CH2NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en
7); 6,75 (s, lH, -OCH3); 7,15 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-); 7,20
, -190-
S7~4
(s, 3H,-NH3+); 7,25 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,63 ~d, J = 9,
lH, -CONH-).
L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadia~ole-1,3,4 peut
être préparé par application de la méthode décrite dans la demande
de brevet japonais 51-80857 ~Derwent 65961 X).
EXEMPLE 36 -
En opérant comme décrit à l'exemple 35 on traite 4 gde benzydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo~ .2. ~ octène-2, isomère syn, Eorme E par 1,86 g de t.
butoxycarbonylamino-2 mercapto-5 thiadiazo]e-1,3,4 dans 50 cm3 de
diméthylformamide en présence de 0,83 cm3 de N,N-diisopropyl-
éthylamine. Après chromatographie sur gel de silice ~éluant:
cyclohexane -acétate d'éthyle 40-60 (vol.~7, on obtient 2,6 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-
1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thi-
azolyl-4)-2 acétamic~o~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une méringue de
couleu~ crème.
Spectre infra- rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm 1): 3380, 2820, 1800, 1720, 1530, 1490, 1445, 1390, 1370,
1050, 940, 760, 605.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,43 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,24 et 4,46 (2d, J = 19, 2H,
-SCH2-); 4,04 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,14 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lHI H du thiazole);
6,94 (s, lH, -COOCH-); 7,11 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,34
(d, J = 9, lH, -CONH-); 7,37 (d, J = 16r lH, -CHS-),
~ans les conditions décrites à llexemple 35, on traite
2,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(t.butoxycarbonylamino-2
thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxydes-5 thia-5 aza-l
- 1 9 1 -
.
~l~S7 ~4
bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E par 0,46 cm3 de
trichloruredephosphore en présence de 0,95 cm3 de diméthyl
acétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Après chromato-
graphie sur gel de silice ~yclohexane-acétate d'éthyle 30-70
- (vol. )J on obtient 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 r(t.butoxycar-
bonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-
2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la fo~me d'un
méringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiqùes
(cm~l): 3400, 1785, 1725, 1685, 1530, 1495, 1450, 1250, 1210,
1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,~ en ppm, J en
Hz): 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,52 et 3,62 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole);
7,03 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,07 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on traite
2 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(t.butoxycarbonylamino-2 thi-
adizol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~-méthoxyimino-2 (tri~yl~mino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.Q7
octène-2, isomère syn, forme E par un mélange de 40 cm3 d'acide
fromique et 15 cm3 d'eau. ~On obtient 0,74 g d'~ amino-2 thl-
adiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl,7-3 ~(amino 2 t~hiazolyl-4)2
méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
4.2.0,7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre
jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques(cm~l):
3320, 3200, 310~, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 104~, 940.
Spectre de RMN du proton (350 M~z, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,83 ~s, 3H, -OCH3); 5/12 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
- -192-
. _ .
57~4
6,95 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,02 (d, J = 16, lH, =CHS-);
7,18 (s large, 2H, NH2 du thiazole); 7,48 (s large, 2H, -NH2
thiadiazole); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-).
Le t.butoxycarbonylamino-2 mercapto-5 thiadiazol 1,3,4
est préparé par condensation du dicarbonate de t.butyle sur l'amino-
2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 obtenu selon V. PET~OW, J. Chem.
Soc. 1508 (1958) en présence de carbonate de sodium dans un mélange
eau-dioxanne pendant 24 heures à 25C.
Le produit est recristallisé dans l'acétonitrile.
F. inst. (Kofler) = 200C.
Spectre infra-rou~e (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 1725, 1390, 1370, 1240, 1170, 1070.
Spectre de ~IN du proton (60 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3).
EXEMPLE 37 -
Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on fait
réagir l,3 g de diméthylaminométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4
sur 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Géthoxyimino-2 (tritylami-
no-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-
3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E dans
60 cm3 de diméthylformamide en presence cle l,15 cm3 de N,N-di-
isopropyléthylamine. Après chromatographie sur gel de silice
~eluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.)~ on obtient
2,7 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(diméthylaminométhyl-2 thiadi-
zol-1,3,4 yl-S) thio-2 viny ~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme dlune
meringue orangee.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3380, 2820, 2780l 1790, 1715, 1665, 1515, 1445, 1200,
1~40, 940, 7S0, 735.
-193-
R
~ .~
, _ . .
57~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm~ J
en Hz): 2,34 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,28 et 3,98 (2d, J = 18, 2H,
-SC~2-); 3,85 (s, 2H, ~MCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,62 (d,
J = 4, 1~1, H en 6); 6,15 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71
(s, lH, H du thiazole); 6,96 (s, lH, -COOCH~
La réduction de 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~di-
méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~é-
thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~'4.2.07 octène-2, isomère syn, forme
E, dans les conditions décrites à l'exemple 35, par 0,468 cm3 de
trichlorure de phosphore dans 27 cm3 de chlorure de méthylène en
présence de 0,995 cm3 de diméthylacétamide, conduit après chro-
matographie sur gel de silice ~eluant: cyclohexane-acétate
d'éthyle 30-70 (vol.~? à 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ imé-
thylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 ~mé-
thoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ oct~ne-2, isom~re syn, forme E, sous
la forme d'une meringue rosée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
tcm~l): 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450, 1205,
1040, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J en
Hz): 2,35 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,62 et 3,72 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-);
3,8~ (s, 2H, -NCH2-); 4,09 ~s, 3H, -OCH3); 5,12 (d, J = 4, lH,
H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du
thiazole); 6,88 ts, lH, -COOCH ); 6,88 (d, J = 9, lH, -CONH-);
7,22 (d, J = 16, lH,-CH=CHS-); 7,42 (d, J = 16, lH, =CHS-).
Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on traite
1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(diméthylaminométhyl-2 thiadi-
azol-1,3,4 yl-5) thio 2 viny ~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0
-194-
,~ ,'~
. . ~
l~S7~4
octène-2, isomère syn, forme E, par un melange d'acide formique
(16 cm3) et d'eau (8 cm3). On obtient 0,92 g d'~amino-2 thiazo-
lyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid~7-7 carboxy-2 ~(diméthylaminomé-
thyl-2 thiadiazol-1,3, 4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, à l'état de for-
miate, sous la forme d'une poudre ~aune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1530, 1035,
960.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,~ en ppm, J
en Hz) 2,36 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,28 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH, H du thiazole);
7,10 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 7,25 (d,
J = 16, lH, =CHS-); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLE 38 -
On agite à 60C sous azote pendant 2 heures un melange
de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, 1,05
g de mercapto-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 0,83 cm3 de N,N-diiso-
propyléthylamine et 50 cm3 de diméthylformamide. Le mélange
refroidi vers 20C est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et
la phase organique est lavée par 100 cm3 d'eau distillée, 150 cm3
d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5%
de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlo-
rure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concen-
trée à sec à 20C sous pression réduite t20 mm de mercure). On
reprend le résidu brun dans 10 cm3 d'un mélange cyclohexane~acétate
d'éthyle ~0-60 (vol.) et on chromatographie la solution sur une
~olonne de 150 g de gel de silice Merck to,o4-0,06) (diamètre de
la colonne: 4 cm). On élue par 3 litres de mélange cyclohexane-
~195-
.
ll~S7~4
acétate d'éthyle 40-60 (vol.) SOU5 une pres~ion de 40 kPa en
recueillant des fractions de 50 cm3. On évapore à sec à 20C sous
pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 24 à 60 et
recueille 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thia~olyl-4)-2 acétamido~ -7 ~(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4
yl-5)thio-2 viny ~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo 4.2.o7
octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,63 (s, 3H, -CH3); 3,29 et 4,07 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 4,0~ (s, 3H, -OCH3); 4,61 (d, J = 4, lH, H en 6)i
6,18 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole~;
6,89 (s, lH, -COOCH~ ); 7,05 (d, J = 14, lH, -Cl~=CHS-); 7,48
(d, J = 9, lH, -CONH-); 7,58 (d, J = 14, lH, =CHS-).
A une solution refroidie à -10C de 1,75 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acétamid ~-7 ~ méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 viny ~-3
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza- l bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn,
forme E et 0,72 cm3 de diméthylacétamide dans 40 cm3 de chlorure
de méthylène, on ajoute en une seule fois 0,35 cm3 de trichlo-
rure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10C, ajoute à
nouveau 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore, agite encore pen-
dant 10 minutes puis traite de la facon suivante:
On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2
fois 150 cm3 d'une solution à 2% de bicarbonate de sodium et 2
fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C
sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris
dans 15 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70
~ol.) et la solution est chromatographiée sur une colonne de 60
g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne: 4
cm). On élue par 300 cm3 du mélange précédent en recueillant
des fractions de 20 cm3. Les fractions 6 à 13 son~ réunies et
~concentrées à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de
196-
... -
~1~57~
mercure). On recueille 1,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-
3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza -1
bicyclo~ .2.~ octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,62 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,68 (2d, J = 1~, 2H,
-SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
6,88 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,98 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-);
6,99 (s, lH, -COOCH~ ); 7,0 (s, lH, -NH-).
On dissout 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~-7 ~méthyl-3
thiadiazol-1,2,4 yl-5 thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
r4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formi-
que, ajoute 13 cm3 d'eau distillée et chauffe à 50C pendant 30
minutes. La suspension refroidie ve~s 20C est filtrée et le
filtrat est concentré à 20C sous pression réduite (0,05 mm de
mercure). On reprend le résidu par 30 cm3 d'éthanol, concentre
à 20C sous pression réduite et répète cette opération 3 fois.
Le solide résiduel est t~aité à reflux par 100 cm3 d'éthanol,
un léger insoluble est éliminé par filtration, puis le filtrat
est concentré à 5 cm3, dilué par 20 cm3 d'éther diéthylique
et refroidi à ~4C. Après filtration et ~échage, on obtient
0,44 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid~7-7
carboxy-2 ~ méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. oJ octène-2, isomère syn, forme
E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre de RMN du proton (35~ MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 2,57 (s, 3H,-CH3); 3,65 et 3,95 (2d, J = 18, 2~,
-SCH2-~; 3186 ~s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,82 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
-197-
- ,~
ll'~S749t
7, 04 (d, J = 16, lH, --CH=CHS-); 7, 36 (d, J = 16, lH, =CHS-);
9,63 (d, J = 9, lH, -CO~H-).
Le mercapto-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 peut être
préparé selon la méthode décrite dans Chem. Ber. 90, 184 (1957).
EXEMPLE 3 9 -
A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8
oxyde-5 ~osyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2
(isomère syn, forme E) et 1,4 g de mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-
1,3,4 dans 40 cm3 de diméthylformamide sec on ajoute 1,4 cm3
de N-éthyl N,~-diisopropylamine. On chauffe la solution obtenue
à 60C pendant 6 heures. Après refroidissement, on dilue avec 500
cm3 d'acétate d'éthyle, puis on lave avec successivement 150 cm3 d'acide
chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 de solu-
tion à 3 % de bicarbonate de sodium, et enfin 150 cm3 de solu-
tion saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organi-
que sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression
réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) à 30C. Le produit obtenu
est chromatographié sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063
2a mm) (diamètre de la colonne 45 mm; hauteur 300 mm) sous une pres~
sion de 50 kPa. On élue par 3 litres de mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle (50-50 en volume~), en recueillant des fractions
de 50 cm3. Les fractions 43 à 59 sont réunies et concentrées
sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa). On obtient
ainsi 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 ~(phényl-5
oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~ -3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q~
octène-2 (isomère syn, ~orme E)o
A une solution de 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino 2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 ~phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5
aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 20
198-
.. .. .
l~S7~4
cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,76 cm3 de N,N-diméthyl-
acétamide refroidie à -15C, on ajoute 0,36 cm3 de trichlorure
de phosphore. On agite la solution obtenue pendant 1 heure entre
-10 et -15C, puis on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On
lave successivement avec 2 fois 200 cm3 de solution à 5 % de
bicarbonate de sodium et 2 fois avec 200 cm3 de solution saturée
de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organique sur sulfate
de maynésium, filtre et concentre sous pression réduite ~25 mm
de mercure; 3,3 kPa). Le produit est chromatographié sur une
colonne de silice Merck (0,020-0,063) (diamètre de la colonne
15 mm, hauteur 200 mm) sous une pression de 50 kPa en éluant avec
1 litre d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle
(95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. On
réunit les fractions 5 à 16 et concentre sous pression réduite
~25 mm de mercure; 3,3 kPa). On obtient ainsi 1,2 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 ~phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2
vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo~4O2.0~ octène-2 (isomère syn,
forme E).
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution de
1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 ~(phényl-5 oxadiazol-1,3,4
yl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2 (iso-
mère syn, forme E) dans 10 cm3 d'acide formique et 3 cm3 d'eau
distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension, lave
le gâteau avec 2 fois 3 cm3 d'eau distillée et concentre le fil~
trat sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 30C.
Le solide obtenu est repris dans 40 cm3 d'éthanol et la suspension
obtenue est concentrée sous pression réduite (0,5 m~ de mercure;
0,07 kPa) à 30 C. L'opération est répétée 2 fois. Le solide
obtenu est trituré dans un mélange de 10 cm3 d'acétonitrile et 5
cm3 d'él:hanol. On filtre, lave avec 2 fois 5 cm3 d'acétonitrile
.
-199-
~45744
et sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,03 kPa) à
20C. On obtient ainsi 0,25 9 d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 ~(phényl-5 oxadiazol-1,3,4
yl-2) thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2
~isomère syn, forme E).
Spectre infra- rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm-l): 3400 à 2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750,
710, 695.
Spectre de RMN (350 MHz, DMSO d6, ~ en pp~, J en Hz)
3,68 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3), 5,22 (d,
lH, H en 6); 5,82 tdd, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du noyau
thiazole); 7,10 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, -NH2);
7,26 ~d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,83 (mt, 3H, protons p et m
de -C6HS); 8,0 (d, J = 7, 2H, protons o de -C6H5); 9,61 (d, J =
9, lH, -CONH-).
Le mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 peut être pré-
paré selon la méthode décrite par E. HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811
(1952).
EXEMPLE 40
~_, ,_.
A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méth~xyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2
(isomère syn, forme E) et 0,92 g de mercapto-2 méthyl-4 oxazole
dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,4 cm3 de N-éthyl
N,N-diisopropylamine. On chauffe la solution obtenue à 55C
pendant 2 heures. Après refroidissement on dilue avec 500 cm3
d'acétate d'éthyle puis lave avec successivement 150 cm3 d'acide
chlorhydrique 0,1 Nt 2 fois 150 cm3 de solution à 3 % de bicarbo-
nate de sodium et enfin 150 cm3 de solution saturée de chlorure
de sodiu~. On sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodium,
filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure;
3,3 kPa) à 20-25C. Le produit obtenu est chromatographié sur
-200-
.... . ~ .
1~5744
une colonne de 150 g de silice Merck (0,02-0,063 mm) (diamètre
de la colonne 3 cm) sous une pressiôn de 50 kPa. On élue par
1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (40-60 en
volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions
14 à 23 sont réunies, concentrées sous pression réduite (25 mm
de mercure; 3,3 kPa) à 40C. On termine le séchage sous 0,2 mm
de mercure (0,03 kPa) à 20C. On obtient ainsi 1,15 9 de benzhy-
loxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamid ~-7 ~(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 viny y-3 oxo-8 oxyde-5
thia-S aza-l bicyclof4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous
forme d'une meringue jaune.
A une solution de 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 ~mé
thyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l
bicyclo~.2.0~ octène~2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3
de chlorure de méthylène sec ét 0,43 cm3 de N,N-diméthylacétamide
refroidie à -12C, on ajoute 0,202 cm3 de trichlorure de phosphore.
On agite la solution obtenue pendant 1 heure 30 à -15C, puis
dilue avec 250 cm3 d'acétate d'éthyle, et lave successivement
avec 250 cm3 de solution à 3 ~ de bicarbonate de sodium puis
250 cm3 de solution saturée de chlorure ~e sodium. On sèche
l'extrait organique avec du sulfate de sodium, filtre puis concen-
tre sous pression réduite (25 mm de mercure; 3,3 kPa) vers 30C.
On obtient ainsi 1,08 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-
2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 f(méthyl-4 oxazo-
lyl-2) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-
2 (isomère syn, forme E).
On chauffe à 50C pendant 45 minutes une solution de
1,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxyimino-2 ~tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 ~(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl~7-
3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2 (isomere syn, forme
-201-
~'
: - , . . , . ~ .: .. .
~1~57~4
E) dans 10 cm3 d'acide formique et 6 cm3 d'eau distillée. Après
refroidissement, on filtre la suspension et lave le solide avec
3 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est amené à sec sous pression
réduite (0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 30C. Le solide obtenu
est repris par 75 cm3 d'éthanol e~ la suspension est concentrée
sous pression réduite (0,5 mm de mercure; 0,074 kPa) à 30C.
L'opération est répétée 2 fois . Le solide obtenu est trituré
dans 50 cm3 d'acétonitrile, filtré, lavé puis séché sous pression
réduite (0,2 mm de mercure; 0,03 kPa) à 20C. On obtient ainsi
0,41 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
carboxy-2 ~ méthyl 4 oxazolyl-2) thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~ .2. ~ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,66 et 3,90 t2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3); 5,19 (d, lH, H en 6); 5,78
~dd, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du noyau thiazole); 7,0 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,14 (d, J -= 16, lH, -CH=CHS-); 7,20
(s, 2H, -NH2); 7,94 (s, lH, H du noyau oxazole); 9,72 (d, J =
9, lH, -CONH-).
Le mercapto-2 méthyl-4 oxazole peut etre préparé selon
la méthode décrite par C. BRADSHER, J. Org. Chem. 32 2079 (1967).
EXEMPLE 41 -
On porte à 60C sous azote un mélange de 0,57 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 oxo-8 ttosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo~'4.2.0~ octène-2 (iso~ère syn, forme E), 15 cm3 de dimé-
thylformamide et ~,17 g d'(hydroxy-2-éthyl)-1 mercapto-5 tétra-
zole~ On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation,
en 15 minutes une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl N,N-diisopro-
pylamine dans 5 cm3 de diméthylfo~mamide. Après 3 heures 1/2
~2 02-
11~5~ ~
à 60C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave
par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)
à 20C. On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène
et chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de
silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne: 2 cm,
hauteur: 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane~
acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa
en recueillant des fractions de 60 cm3.
On recueille, dans la fraction 1, 0,06 g de produit de
départ. Les fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pres-
sion réduite (20 mm de mercure) à 20C et on obtient 0,4 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 ~(hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5~ thio-2
vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-
7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2. ~ octène-2 (isomère syn, forme
E).
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm~l):
3400, ]785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz); 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H,
-OCH3); 4,1 et 4,35 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 5,09 (d, I ~ 4, lH,
H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H en
5 du thiazole); 6,95 (s, lH, -COOCH ); 6,97 (s, lH, (C6H5)~CNH-);
7,00 ~d~ J = 16, lH, -CH=CHS-).
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ hydroxy-
2 éthyl)-l tétrazolyl- ~ thio-2 viny ~-3 ~méthoxyimino-2 (trity-
lamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
C4 . 2 . 0~ octène-2 ~isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide
f mique, dilue par 4 cm3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes
à 50C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous
pression réduite (0,05 mm de mercure) à 20&. Le résidu est
-203_
` '
` ~5'7~
trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille après
filtration et séchage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de
l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido3-7 carboxy-
2 ~(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-
5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) sous la
forme d'un solide jaune pâle.
On traite à reflux, par 50 cm3 d'éthanol, 0,9 g du
produit précédent (à l'état de solvate) élimine par filtration
un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à 20C et
2 heures à 4C et filtre. On obtient 0,41 g du produit précédent
sous la forme de son sel interne.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques
(cm~1): 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,77 et 4,41
(2 t, 4H, -CH2CH2O-); 3,84 (s, 3H, -OCH3); 5,19 (d, J = 4, lH,
H en 6); 5,89 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H en
5 du thiazole); 6,94 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,25 (d, J = 16,
lH, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, lH, -CONH-).
0,27 g du sel interne est mis en suspension dans 2 cm3
d'eau distillée, on ajoute 0,042 g de bicarbonate de sodium et
agite pendant 15 minutes à 20&. Après lyophilisation, on obtient
0,27 g de sel de sodium du produit.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-
2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, forme E) peut être
obtenu selon la méthode décrite à llexemple 3.
EXEMPLE 42 -
On agite à 60C sous azote, pendant 6 heures, un mé-
lange de ~0,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn,
2 0 11-
~ . . _ .... . ,. . , ~
- .:
-
~1~5~
forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,74 g d'(acétamidoéthyl)-
1 mercapto-5 tétrazole et 3,5 cm3 de diisopropyléthylamine. On
dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois ~00 cm3
d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec
à 20C sous 20 mm de mercure. Le produit préalablement fixé sur
50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est déposé sur une colonne
de 100 9 du même gel de silice (diamètre de la colonne: 3 cm).
On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'é-
thyle: 50-50 (vol.) 500 cm3, 25-75 ~vol.) 1 litre et par 3 litres
d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. Les
fractions 19 à 30 sont concentrées à sec à 20C sous 20 mm de
mercure. On recueille 5,05 g d'~(acétamido-2 éthyl)-l tétrazo-
lyl-57 thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la
forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge tCHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3440, 3380, 1800, 1720, 1670, 1510, 1495, 1445, 1370,
1045, 940, 750, 735,
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,84 (s, 3H, -COCH3); 3,27 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-):
3,62 (mt, 2H, -CH2~HCO-); 4,05 (s, 3H, -OCH3); 4,35 (t, 2H,
~N CH2-); 4,62 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,07 (dd, J = 4 et 9,
lH, H en 7); 6,50 (t, J = 7, lH, -NHCO-); 6,69 (s, lH, H du
thiazole); 6,93 (s, lH, -COOCH~); 6,96 (d, J = 16, lH,
-CH=CH S-); 7,10 (s, lH, -NHC(C6H5)3).
A une solution refroidie à -10C de 4,99 g d'{~(acéta-
mido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycar-
bonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-
7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclof4.2. ~ octène-2, isomère
syn, forme E d~ns 49 cm3 de chlor,ure de méthylène, on ajoute
1,95 cm3 de diméthylacétamide et 0,86 cm3 de trichlorure de
~L~ -205-
57 ~4
phosphore. On a~ite pendant 2 heures à -10C, dilue par 300 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution demi-saturée
de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et COIl-
centre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. On chromatographie
sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de
la colonne : 6 cm). On élue par 5 litres d'un mélange cyclo-
hexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40 kPa
en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 19 à 32
sont évaporées à sec à 20C sous 20 mm de mercure et on recueille
2,36 g d'~(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3
benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3440, 3400, 1785, 1720, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370,
1040, 945, 755, 740-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,93 (s, 3HI -CH3); 3,54 et 3,60 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,70 (m, 2H, -CH2NHCO-); 4,04 (s, 3H, -OCH3); 4,35
(t, J = 5, 2H, ~NCH2-); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd,
3 e 4 et 9, lH, H en 7); 6,40 (t, J = 5, lH, -NHCOCH3); 6,73
(s, lH, H du thiazo]e); 6,93 (s, lH, -COO CH-); 7,00 (s, lH,
6H5)3C-NH-)-
On dissout 2,32 g d'~r(acétamido-2 éthyl~-l
tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère s~n, forme E dans 60 cm3
d'acide formique, ajoute 60 cm3 d'eau et chauffe à 50C sous
agitation pendant 15 minutes. On filtre le mélange refroidi
vers 20C, concentre à sec à 50C sous 0,05 mm de mercure et
reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en chassant à
` ~ ~ 206-
11~5~4
chaque fois le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure)
à 20C. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, a~ite la
suspension à 40C pendant 1 heure, laisse refroidir à 20C et
filtre~ On recueille ainsi 0,86 g d'~/(acétamido-2 éthyl)-l
tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 ~( amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 M~lz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3); 3,44 (t, 2H,`N CH2-); 3,60
(q, 2H, -CH2NHCO-); 3,64 et 3,76 (2d, J = 18, 2H, -S CH2-);
4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,16 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,60 (s, 3H, -NH3+); 6,78 (s, lH, H
du thiazole); 6,96 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,37 (d, J = 16,
lH, =CHS-); 7,86 (t, J = 5, lH, -NHCOCH3); 9,50 (d, J = 9,
lH, -CONH-).
L'(acétamido-2 mercapto-5 tétrazole peut être
préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain
4 117 123
EXEMPLE 43 -
On agite à 60C sous azote, pendant 5 he~res, une
solution de 1,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme
E, et de 0,35 9 de (diméthylamino-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole
(préparé selon la demande de brevet allemand 2 738 711) dans 15
cm3 de diméthylformamide. Après extraction dans l'acétate d'é-
thyle comme décrit à l'exemple 42et chromatographie sur gel de
silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
20-80 (vol.), on obtient 0,3 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~di-
méthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxy-
-207-
74~
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ac~tamidol7-
7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E, sous la forme d'une méringue brun-clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3390, 2820, 2780, 1780, 1715, 1680, 1510, 1445, 1205,
1045, 940, 750, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13 d6, ~ en ppm,
J en Hz): 2,25 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,73 (t, J = 7, 2H,
-CH2N(CH3)2); 3,61 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s,
3H, =NOCH3); 4,3 (t, J = 7, 2H, -CH2CH2N(CH3)2); 5,11 (d, J = 4
lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,76 (s, lH,
H du thiazole); 6,84 (d, J = 9, lH, -CONH-); 6,95 (s, lH,
-COOCH~ ); 6,99 (s, lH, -NHC(C6H5)3); 7,07 (d, J = 16, lH,
-CH=CHS-); 7,42 (d, J = 16, lH, =CHS-).
Comme décrit à l'exemple 42, on traite par un mélange
acide formique (30 cm3) et eau (30 cm3) 0,59 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl~5~ thio-2
vinyl~-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-
7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0,7 octène-2, isomère syn, forme
E, et obtient 0,38 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 ~(diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5J
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2,
isomère syn, forme E, à l'état de formiate sous la forme de
poùdre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz): 2,70(s, 6~, -N(CH3)2); 2,75 (t, J = 7, 2H, -CH2N~);
3,85 (s, 3H, OCH3); 3,95 (t, J = 7, 2H, -CH2CH2N(CH3)2); 5,16
(d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 tdd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,74 (s, lH, H du thiazole); 6,80 (d, J - 16, lH, -CH=CHS-);
-208-
,., ,~.
~1~57~4
6,90 (d, J = 16, lH, =CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 9,63 (d, J = 9,
lH, -CONH-).
EXEMPLE 44 -
On agite à 50C sous azote, pendant 24 heures, unmélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.o7 octène-2, isomère syn,
forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de scdium
du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On dilue par
200 cm3 d ac:étate d'éthyle et 200 ~tn3 d'eau, decante, lave par
3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de
sodium, on filtre et concentre à sec, sous 20 mm de mercure (2,7
kPa) à 20C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel
de silice Merck ~0,04-0,06); diamètre de la colonne: 6 cm, hau-
teur: 30 cm). On elue par 3,8 litres d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 50-50 (vol.) et 4,6 litres d'un mélange 25-75
en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec
les fractions ~0 à 69 sous 20 mm de mercure t2,7 kPa) à 20C et
recueille 3,4 g de benzhydrycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-l
tétrazolyl-~7 thio-2 vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une
meringue brune, utilisée telle quelle dans les opérations
suivantes.
On traite à -8C pendant 30 minutes, sous agitation,
une solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ diméthoxy-
2,2 éthyl)-l tétrazolyl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-
1 bicyclo~ .2. ~ octène-2, isomère syn, forme E~ dans 25 cm3 de
chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58
cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure
-209-
':, ,A~
:1~457~4
de méthylène, lave pa~ 2 fois 50 cm3 d'un~ solution demi-saturée
de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate
de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7
kPa) à 20C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel
de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm,
hauteur: 20 cm). On élue par 1,8 litre d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 60
cm3, sous pression de 40 kPa. On évapore à sec les fractions 16
à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {f(diméthoxy-
2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5~ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~ ~2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une
meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050,
1040, 945, 755, 705-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,J en Hz): 3,31 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,65 et 3,91 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,48 (d, J = 6, 2H, `NCH2CH;);
4,70 (t, J = 6; ~NCH2CH ); 5,23 (d, J = 4, H6); 5,78 (dd, J =
4 et 9, H7); 6,74 (s, H du thiazole); 6,96 (s,-COOCH~); 7,02
et 7,08 ~2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -NH-); 9,60 (d,
J = 9, -NHCO-).
On chauffe à 50 C, pendant 30 minutes, une solution de
1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétra-
zolyl-5~ thio-2 vinyl~-3 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formique. On concentre
à sec sous 0,05 mm de mercure(O,007 kPa) à 30C, reprend dans
100 cm3 d'acétone, concentre à nouveau à sec sous 20 mm de mercure
t2,7 kPa) à 20C et répète cette opération 4 fois. Le solide
jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse
-210-
~5~4
,
refroldir et filtre. Après séchage,on recueille 0,43 g d'~amino-
2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid ~-7 carboxy-2 ~(dimé-
tho~y-2,2 éthyl)-l tétrazo]yl-5~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~4.2. oJ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme
d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm~l):
3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3C02D, ~ en ppm,
J en Hz~ 3,61 (s, 6H, ~C(OCH3)2); 3,92 (s large, 2H, -SCH2-);
4,31 (s, 3H, =NO~H3); 4,73 (d, J = 6, 2H, ~NCH2-); 5,0 (t,
J = 6, lH, -CH2-CH~); 5,38 (d, J = 4, H6); 6,05 (dd, J = 4 et
9, H7); 7,16 et 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H du
thiazole).
Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto 5
tétrazole peut être préparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de
sodium dans 16~0 cm3 d'éthanol à 95 ~. On ajoute goutte à goutte
sous agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d'iso-
$hiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'éthanol à
95 % et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre à sec
à 40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans
600 cm3 d'acétone, filtre et ajoute 1 litre d'éther diéthylique.
On amorce lâ cristallisation et ajoute à nou~eau 2,5 litres
d'éther diethylique. On abandonne à 20C pendant 24 heures, et
filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du
(diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l'état d'hydrate.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025,
790.
~XE~PLB 45 -
_ _ _
On chauffe à 60C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4
- , .
~ -211-
A .
1~57~4
de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido7-7 thia-
5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de
diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-l tétrazole et
0,15 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On reprend dans 50 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlo-
rhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demi-sa~urée de bicarbo-
nate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec
sous 20 mmd~mercure (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chroma-
tographié sur une colonne de 50 9 de gel de silice Merck (0,06-
0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On
élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate
d'éthyle 90-10 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant
des fractions de 25 cm3. Les fractions 18 à 42 sont concentrées
à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille ainsi
0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 ~(trityla~ino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy-
imino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~7 octène-2, isomère
syn, forme E, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques
(cm~1): 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500
1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760.
Spectre de ~N du proton (350 MHz~ CDC13, ~ en ppm, J en
Hz): 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,92 (s, 3H, -CH3);
4,26 ~dd, J = 2 et 6, lH, ~C=C~--); 4,76 (dd, J = 2 et 14, lH,
O ~C=C~ H ); 4,67 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et
9, lH, H en 7); 6,78 (s, 3H, H du thiazole); 6,95 (s, lH,
-COOCH~); 7,0 (d, J = 15, lH, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J = 4 et 6,
lH, -OCH=); 7,10 (s, lH, ,CNH-); 7,58 (d, J = 15, lH, -CH-CHS-).
-212-
: ~
.
11q~57~
On traite à -10C, pendant 20 minutes, une solution de
3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
vinyl~-~ oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4~-2 vinyloxy-
imino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 isomère
syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3
de diméthylacctamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On
verse le melange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250
cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3
d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20
mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On fixe le produit sur 10 g de
gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne
de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne;
1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250
cm3 d'un mélange 60-40 ~vol.) en recueillant des fractions de
60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa) à 20OC et recueille 1,92 g de benzhydryloxycar-
bonyl-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 r(trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
meringue de couleur crème. Rf = 0,58 ~chromatoplaque de silicagel;
éluat: cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.~.
On agite à 50C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92
g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
viny ~-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2
acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octene-2, iosmère syn,
forme ~, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et
concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30C. On
reprend llhuile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le sol-
vant sous 20 mm demerCure (2,7 kPa) à 20C et répète cette opéra-
tion une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol,
213-
. _. . . :
119L5~74~
chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre. Après
sécha~e on recueille 0,72 g d'~(amino-2 thia~olyl-4)-2 vinyloxy-
imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7
-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme
E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l~: 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380,
Spectre de RMN du proton (350 M~lz, DMSO d6~ ~ en ppm,
J en Hz); 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H,
-CH3); 4,22 (dd, J = 2 et 6, lH, H~C=C'H ); 4,65 (dd, J = 2
et 14, lH, O_C=C~ ); 5,22 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,82 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 et 14, lH, -OCH=CH2);
7,13 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,33 (d, J = 9, 111, -CONH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-
7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E,
! peut être préparé de la manière suivante:
A une solution refroidie à -10C de 1,6 g de benzhydry-
loxycarbon~l-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ~(tritylamino-2 thiazo-
lyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0;7
octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5cm3 de
chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes,
une solution de 0,33 g d'acide m.chloroperbenzoique a 85 % dans
7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure a
-10C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois
50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3
d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mer-
cure (2,7 kPa) à 30C. Le résidu est chromatographié sur une
colonne de 20 g de gel de silice Merck ~0,~5-0,2) ~diamètre de
-214-
.
1~4St7 ~4
la colonne: 1 cm, hauteur: 10 cm). On élue par 500 cm3 dechlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthy-
lène-acétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5
(vol.l en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14
à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C.
On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl~2 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 ~'(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimi-
no-2 acétamido~-7 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.0~ octène 2, isomère
syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180,
1070, 1050, 1000`"945, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,45 (s, 3H, ~CH3); 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, H~C=C~H); 4,62 (d, J = 4,
lH, H en 6); 4,76 (dd, J = 2 et 13, lH,_HrC=C~H ); 6,20 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,90
~s, lH, -COOCH~); 6,92 et 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-);
7,05 (dd, J = 6 et 13, lH, =NOCH=); 7,73 (d, J = 8, 2H, H en
ortho du groupe -OSO2-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3
~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octènes-2 et -3, mélange des formes
E et Z, peut être préparé de la manière suivante:
A une solution refroidie à -15C de 2,4 g de benzhydry-
loxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidQ~-7 thia-4 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on
ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte
à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthyl-
amine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant
215-
13 4S7 ~4
30 minutes à -15C et laisse remonter à +20C en 1 heure, on
dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par
3 fois 50 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium,
3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C.
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on
ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes,
filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige consti-
tuée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-
mido7-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octènes-2 et -3, mélange des
formes E et Z.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180,
1075, 1005, 950, 755, 705.
Spectre de ~IN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 et 3,55 (2d, J = ].8, 2H,
-SCH2-); 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH, ,C=C~H); 4,77 (dd, J = 2 et 16, ~I,
~IC=C~ ~); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,94 (dd, J = 4 et 9,
lH, H en 7); 6,81 (s, lH, H du thiazole); 6,91 (s, lH,
-COOCH-); 7,07 (dd, J = 6 et 16, lH, -CH=CH2); 7,74 (d, J = 8,
2H, H du groupe sulfonyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8
~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino=2 acétamid ~-7
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J octène-2, isomère syn, peut être
préparé de la manière suivante:
On agite à 25 C, pendant 1 heure, une solution de 2,5
g de ~enæhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8
~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7
thia-5 aza-1 bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, dans
70 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide
-216-
:~b ~..~ ~
11~5744
chlorhydrique lN. On décante, lave la phase organique par 2 fois
S0 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et
50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche
sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa) à 20 C. On recueille 2,4 9 de meringue brune
constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2
éthyl)-3 oxo-8 /(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2
acétamido7-7 thia-5 aza-l bicyclof4.2.0~ octène-2, isomère syn.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950,
755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,53 et 3,69
~2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,28 (dd, J = 2 et 6, lH, ~ ~C=C~H);
4,78 (dd, J = 2 et 17, lH, `C=C ~ ); 5,12 (d, J = 4, lH, H
en 6); 6,0 (dd, J = 4 et 9, lH, H en ~); 6,8 (s, lH, H du
thiazole); 6,90 (s, lH, -COOCH'); 7,08 (dd, J = 6 et 17, 1~,
-C}l=CH2); 9,5S (s, 1~, -CHO).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3
oxo-8 r(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoJ7-
7 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E
peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2
méthyl-3 oxo-8 ~f(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2
acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, isomère syn,
dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 80C sous azote
0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthylaminométhane, on agite pendant
10 minutes à 80C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétatç
d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. On décante, lave par 3 fois
d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur
sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure
-217-
,~ ;. .
. ,.. . . ~ ~ ....... , .~ . .
114~7~4
(2,7 kPa) à 30C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée
principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2
vinyl)-3 oxo-8 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloximino-2
acétamido~-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère syn,
forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caxactéristiques
(cm~l): 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945,
755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH,
O ~C=~' ) : 4,73 (dd, J = 2 et 14, lH, O,C=C_H); 5,18
~d, J = 4, lH, H en 6); 5,60 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, lH, -COOCM~);
7,10 (dd, J = 6 et 14, lH, =NOCH=).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ~ tritylami-
no-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido~-7 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.p7 octène-2, isomère syn est préparé par condensation
de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéti-
que, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8
g) en présence de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05
g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthy-
lene entre 5C et 20C pendant 4 heures. Après chromatographie
sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de methylène on ob-
tie~t 5 g de produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040,
1000, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,12 (s, 3H, -CH3); 3,22 et 3,49 ~2d, J = 18, 2H,
-CH2-); 4,25 (dd, J = 2 et 6, lH, O~C-C~H ); 4,76 (dd, J = 2
-218-
..
. ' ~
1~457~
et 14, lH, Ovc-c~H ); 5,08 (d, J = 4, lH, El en 6); 5,92 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H du thiazole); 6,93 (s,
lH, -COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH-C(C6H5)3j.
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2
acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 073.
EXEMPLE 46 -
. . .
A une solution refroidie à 5C de 7,81 g d'acide syn-
méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3
de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbo-
diimide. On agite pendant 40 minutes à 5C puis 30 minutes à
20C et filtre la solution.
A cette solution refroidie à -30C, on ajoute une solu-
tion de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthyl-2
thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.07 octène-2 (mélange des formes E et Z) dans
25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de tri-
éthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1
heure 50 minutes à 20C. On concentre ensuite le mélange sous
pression réduite (20 ~m de mercure) à 20C, reprend le résidu
dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois
100 cm3 d'eau~ 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une
solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-
saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et
concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
I.e résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm)
et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de
silice Merck (0,05-0,2 mm) ~diamètre de la colonne: 3 cm,
hauteur: 54 cm). On élue successivement par des mélanges cyclo-
hexane-acétate d'ethyle: 500 cm3 ~80-20 ( en volumes)~, 1000 cm3
~ 0_40 (en volumes)7, 2Q00 cm3 ~40-60 (en volumes)7 et 3000 cm3
0-80 (en volumes)7 en recueillant des fractions de 125 cm3.
-219-
, _ , .
57 ~
Après évaporation des fraction 32 à 4g sous pression réd~ite
(20 mm de mercure à 20C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycar-
bonyl-2 ~méthoxyimino~2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamido~7
-7 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2 (isomère syn, mélange des
formes E et Z~ sous la ~orme d'une méring~e brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm~l): 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,~ en ppm, J
en Hz): on observe les principaux signaux suivants: 2,74 et
2,75 (2 s, total 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,73 (s,
lH, H en 5 du thiazole).
A ~ne solution refroidie à -10C de 2,99 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido7-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2 (isomère syn,
mélange des formes E et Z3 dans 30 cm3 de chlorure de méthylène
et 1,25 cm3 de diméthylacétamide, on a~oute 0,54 cm3 de trichlo-
rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température.
On dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement
par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 ~ de bicarbonate de sodium
et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous
pression réduite (20 mm d~ mercure) à 20C. Le résidu est fixé
sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm ) et la poudre est
c~argée sur une colonne: de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm)
(diamètre de la colonne~: 3 cm, hauteur: 23 cm). On élue successive-
ment par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500 cm3 /75-25
(en volumes)7, 750 cm3 /50-50 (en volumes)7 lOO0 cm3 ~25-75 en
volumes)/, en receuillant des fractions de 125 cm3. Les fractions
9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm
d~ mercure) à 20C , on obtient 1,55 g de benæhydryl-
A -220-
. , ,
~1~57~4
oxycarbonyl-2 ~m~thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (isomère syn, mélange
des formes E et Z) sous la forme d'une meringue ~aune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740.
Spectre de RNM du proton (350 ~Hz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): on observe les principaux signaux suivants: 2,77 (s,
3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 6,77 (s, lH, H en 5 du thiazo-
le).
On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~-7 ~(méthyl-2
thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicy-
clQ~4.2.0~ octène-2 ~isomère syn, mélange des formes E et Z)
dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le
mélange est agité pendant 1 heure à +5C et 30 minutes à 20C,
pUiS versé 50US agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On
filtre, sèche et obtient 1 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamid~-7 carboxy-2 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-53
thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2 ~/ octène-2 (iso-
mère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoro-
acétate.
Rf = 0,50 fchromatoplaque de silicagel; solvant;
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10~lC (en
` volumes)~.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques
(cm ): 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 105Q, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13,~ en ppm, J
en Hz): forme E : 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,69 et 3,83 (2 d,
J = 17, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J - 4, lH,
H en 6); 5,82 ~dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,85 (s, lH, H
en 5 du thiazole); 7,16 et 7,32 (2 d, J = 15, 2H, -CH=CHS)
-221-
9,75 (d, J = 1~, lH, -CONH-);
forme Z: 3,88 et 3,92 (2 d, J - 17, 2H, -SCH2-); 6,91 (AB
limite, 2H, -CH=CH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-2 thiadia-
zol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicy-
clo/4.2.0/ octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être
preparé de la manière suivante:
On agite pendant 16 heures à 20C un mélange de 7,67 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2
thiadiazol-1~3,4 yl-5) thio~2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo~ .2.0J octène 2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3
d'acétonitrile et 4,57 g d'acide p.toluènesulfonique monohydrate.
On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par
200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3
fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On obtient ainsi 4,32 g
d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4
yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza-l bicyclo~4.2.
octene-2 sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,17 ~chromatoplaque de sllicagel; éluant:
dichloroéthane-méthanol 85-15 (en volumes)~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z)
peut être préparé de la manière suivanteo
On agite à 20C sous azo~e pendant 17 heures un mélange
de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 oxyde~5 (tosyloxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~7
octène-2 (mélange des formes E et Z), 40 cm3 de dimethylformamide,
0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5
thiadiazol-1,3,4 et 3r85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine.
222-
:: ~
S7~4
On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éth~le, lave
successivement par 4 fois 250 cm3 d'eaul 250 cm3 d'acide chlorhy-
drique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate
de sodium, 500 cm3 d'eau et 2 fois 250 cm3 d'eau saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-
centre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C.
Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm)
et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice
Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: ~7
cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle: 500
cm3 ~80-20 (en volumes)~, 2000 cm3 ~0-40 (en volumes)~ et 8000
cm3 C40-60 (en volumes)~ en recueillant des fractions de 125 cm3.
Les fractions 38 à 8C sont recueillies et concentrées à sec à
20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille
7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~ mé-
thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-
5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous
la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi~ues
~cm~l): 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 105~, 940, 760, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en H~):
Forme E: 1,5 (s, 9H, ~CH3)3C); 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 et
4,15 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5,lH, H en 6)
5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH-)
7,15 (d~ J = 16, lH~-CH=CHS-); 7,53 ~d, J = 16, lH, ~CHS-);
forme Z: 1,5 (s, 9H, (CH3)3C); 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,45 et
4,11 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5 lH, H en 6);
5,7 à 5,9 (mt, 2H, -CONH- et H en 7); 6,78 (d, J =10, lH,
-CH=CHS-); 6,88 (d, J = la, lH, _CHS-); 6,95 (s, lH, -COO~H-).
~ e mélange des formes E et Z d~ benzhydryloxycarbonyl-
2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
223_
- . . .
-
.' ' : ' ~ '
744
thia-5 a~a-l bicycloC4.2.07 octène-2 peut être obtenu selon la
méthode décrite ci-après à l'exemple 47.
EXEMPLE 47 -
A une solution refroidie à 4C de 2,89 g d'acide syn-
méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 10 cm3
de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexycarbodi-
imide. On agite pendant 40 minutes à 4C puis 30 minutes à 20C
et filtre la solution.
A cette solution filtrée refroidie à -30C, on ajoute
une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthyl-
1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicy-
clo~ .2.0~ octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène
additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine~ On enlève le bain ré-
frigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20C. On con-
centre ensuite le mélange ~ous pression réduite (20 mm de mercu-
re) à 20C et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle.
On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3
d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 d'une solution à 1% de bicar-
bonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous pression réduite ~20 mm de mercure) à 20C. On redissout
le concentrat dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
10-90 ~en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne
de 300 g de gel de silice Merck (~,04-0,06) (diamètre de la colon-
ne: 5 cm, hauteur: 33 cm). On élue par 3 litres d'un mélange
cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une pres-
sion d'azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de 110 cm3-
Après concentration a sec des fractions 9 à 17 séchage, on ob-
tient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-
30 amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5)
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-
2 tisomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue ~aune.
224-
, ~ ' ' ' '' '
~457-~
spectre infra-rouge ~cHsr3) bandes caractéristiques
(cm~l): 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,81 (s, 3H,~NCH3); 3,89 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H, -S-
CH2-); 4,10 (s, 3H, -OCH3); 4,66 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,24 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,72 et 6,76 ( 2 d, J -- 10,
2H, -CH=CHS-); 6,98 (s, lH, -COOCH-); 6,72 (s, lH, H en S du
thiazole); 7,07 (s, lH, (C6H5)3C-NH-).
A une solution refroidie à -10C de 0,93 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido7-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2 (isomère syn,
forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de di-
méthylacétamide, on ajoute 0,17 em3 de trichlorure de phosphore
et agite pendant 45 minutes à la même température. On dilue le
mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3
d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3
d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20
mm de mercure) à 20C. Le résidu est fixé sur 5 g de gel de si-
lice Merck ~0,05-0,2 mm)et la poudre est chargée sur une colonne
de 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm~ (diamètre: 2 cm,
hauteur: 8 cm). On élue suecessivement par 100 cm3 d'un mé-
lange cyclohexane- aCétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3
de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 du mélange 25-75 (en
volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre
à sec sous pression réduite t20 mm de mercure) à 25C les frac-
tions 3 à 7 et obtient 0r74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acét~mido~7 ~(méthyl-l
tétrazolyl-S) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0
octène-2 (isomère syn, forme z~ sous la forme d'une meringue
jaune.
-225-
. , ., . ~,
1~57~4
Spectre infra-roug~ (cHsr3) bandes caractéristiques
(cm 1): 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,81 (s,
3H, ~NCH3); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,13 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,99 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CH
S-); 6,9 (d, J = 10, lH, -CONH-); 6,97 (s, lH, -COOCH ); 7,01
(s, lH, (C6H5)3CNH-).
On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-l
tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0
octène-2 (isomère syn, forme z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoro~
acétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1
heure à 5C puis 30 minutes à 20C et concentré à sec sous pres
sion réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le résidu est redissous
dans 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et la solution est versée
sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après filtration
et séchage, on obtient 0,33 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-
imino-2 acétamido~-7 carboxy-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2 (isomère syn,
forme Z) sous forme de tri~luoroacétate.
R~ = 0,50 ~chromatoplaque de silicagel; solvant:
acétate d'éthyle, acétone, ac,ide acétique, eau 50-20-10-10 (en
volumes)~.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm~l):
3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d~, ~ en ppm,
J en Hz): 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,93 (s,
3H, ~NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,26 (d~ J = 4, lH, H en 6);
5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7); 6,75 (d, J = 11, lH, -CH=CH-S-);
6,87 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,91 (d, J = 11, lH, =CH-S-);
9,34 (d, J = 10, lH, -CONH-).
-226-
,~,
1145~4~
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-
5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.
octène-2 (forme Z) peut être préparé de la manière suivante:
On agite pendant 16 heures à 25C un mélange de 3,11 9
de benzhydrylo~ycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-l
tétrazolyl-5) thio-2 ~inyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.Q7 octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétonitrile et 1,9 9
d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite
le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C et
agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100
cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium. On décante,
lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et
2 fois 50 cm3 d'une solution demi~saturée de chlorure de sGdium,
sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure à 20C). On obtient ainsi
1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méyhyl-1 tétrazolyl-5)
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~r4.2.07 octène-
2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf. = 0,21 ~ch~omatoplaque de silicagel; solvant: dichloro-
éthane-méthanol 85-15 (en volumes)~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2 (forme Z) peut être obtenu de la
manière suivante:
On chauffe à 60OC, en agitant sous azote pendant 1
heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-
carbonylamino-7 oxo 8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.0~ octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide,
1,88 g de méthyl-l mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl
N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3
d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau,
,
-227-
~,~ .
.. ~ . . . .
- ': . , :
11~5744
100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une
solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une
solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20
mm de mercure) à 20C. Le résidu est fixé sur 20 y de gel de
- silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck
(0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 12 cm).
On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20
10 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3
de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en
volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3. On recueille
et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 9 de
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(methyl-l tétra-
zolyl-5) thio-2 viny~ -3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2. o7
octène-2 (~orme Z) sous la forme d'une meringue br~n clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
~cm~l): 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
~ en Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,81 (s, 3H, ~NCH3); 3,38 et
4,03 ~2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,58 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,75 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en 7);
6,70 (d, J = 9,5, lH, -C~=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5 lH, =CHS-);
6,98 (s, lH, -COOCH~);
L,e benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-
8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octè-
ne-2 peut être préparé de la manière suivante:
Dans une solution refroidie à -10C de 180,5~ 9 de
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 ~tosyloxy-
30 2 viny')-3 thia-5 aza-l bicyclo/4 2.~ Octène-2 ~ou -3) (mélange
des formes E et Z) dans 1,4 litre de chlorure de méthylène, on
ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g
-228-
.
1~574~
d'acide m.chloroperbenzolque à 85 % dans 600 cm3 de chlorure deméthylène. Le mélange est lavé par 1,5 litre d'une solution à
5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché
sur sulfate de sodium et concentré à 20C sous pressio~ réduite
(20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution
est chromatographiée sur une colonne de 3 kg ~e gel de silice
MeLck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 9,2 cm; hauteur:
145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle,
successivement: 15 litres /80-20 (en volumes~ et 32 litres
/70-30 (en volumes~ en recueillant des fractions de 600 cm3.
Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec,
on obtient 5,56 g de la forme z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-1 bicyclo ~.2.0/ octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm~l): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050,
1010, 730.
$pectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz). 1,49 (s, 9H, -C~CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et
4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,73 (d, J - 9, lH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et 9, lH, H en
7); 6,42 (d, J = 7, lH, -CH=CH OSO2-); 6,46 (d, J = 7, lH,
=CH OSO2-); 6l89 (s, lH, -COOCH-); 7,77 (d, J = 9, 2H, H en
ortho du tosyle).
Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange
des formes Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de
la forme E du produit:
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm~l): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075,
935, 745.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
-229-
.. . . . .. .
11~5~44
en Hz): 1,4a (sl 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et
3,81 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, lH, H en 6);
5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5~ lH, en 7);
6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH OSO2-); 6,83 (s, lH, -COOCH-);
7,08 (d, J = 13, lH, =CH OSO2-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho
du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2
(mélange des formes k et Z) peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 (dim~thylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo /4.2.o7 oct~ne-2 ~forme E) dans 1 litre de tétra-
hydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans
500 cm3 d'eau. On agite la solution homog~ne à 20~C pendant 20
minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pres-
sion réduite (20 mm de mercure) à 20C. On reprend le concen-
trat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3
d':une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3
d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec
à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille
112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3
de pyridine anhydre à 5C par 57,2 g de chlorure de tosyle.
Après 30 minutes à 5C et 1 heure à 20C, on verse la solution
dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilee. On sépare la phase
aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le
produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate
d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique lN,
2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et
4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre
a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient
121 g de produit constitué principalement de benæhydryloxycarbo-
230-
ll'~S7 ~
nyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 viny~)-3 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.~/ octène-2 (mélange des formes ~ et z) sous
la forme d'une meringue brune brute.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
(diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.~) octè-
ne-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante:
On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-
carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octène-
2 dans 400 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. La solution ob-
tenue est chauffée à 80C sous atmosphère d'azote. On ajoute
alors rapidement une solution de36,1 g de bis-diméthylamino t.
butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre pré-
chauffée à 80C. Le mélange réactionnel est maintenu à 80C pen-
5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après
addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est
décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur
sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant.
On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à
30C et obtient 101 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-
amino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
.2.~ octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29; chromatoplaque silicagel /cyclohexane-acétate
d'éthyle 50-50 (en volumes~ .
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 6.2.o~ octène-2 peut être
obtenu de la manière suivante:
A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7
carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2
dans 2100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte, en 45
minutes, à température comprise entre 25 et 30C, une solution de 116,5 g
de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange
réactionnel est agité pendant 16 heures à 22C puis concentré
-~31-
,~;
~l~S7~4
à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C. Le residu
est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est
lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de
solution aqueuse saturée debicarbonate de sodium et par 700 cm3
de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution
est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et
~ filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de
; mercure) à 40C. Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate
d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe
au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont
séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthy-
lique puis séchés. On obtient 191 9 de benzhydryloxycarbonyl-2
t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2. ~ octène-2 sous la forme de critsaux blancs (F = 179C).
En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une
deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl~3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 peut être obtenu de la
manière suivante:
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo ~.2. o7 octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g
de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau dis-
tillée et 2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes en
solution de 421 g de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de
dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à
25C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 50C jusqu'à volume résiduel dlenviron 2
litres, puis diluée par 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres
d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500
cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide
chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'ethyle.
232-
.
11~57~
La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate
d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois
par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées
sur sulfate de sodium. Après ~iltration, le solvant est évaporé
sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. On obtient 486
g de t.butoxyaarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-
1 bicyclo/4.2.~ octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F =
190C, décomposition).
EX~MPLE 48 -
A une solution refroidie à 4C de 36,59 g d'acide syn-
méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 135
cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexyl-
carbodiimide. Après 40 minutes d'agitation à 4C et 30 minutes
à 20C, la solution est filtrée. ~
A une solution filtrée, refroidie à -30C, Oll ajoute
sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~ méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 viny~J-3 oxo-8 oxyde-
5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de
chlorure de méthylène, additionnee de 5,8 cm3 de triéthylamine.
On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agitation pendant
~ heure 1/2. On concentre ensuite le mélange à 20C sous
pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 1
litre d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 500
cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3
d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500
cm3 d'une solution demi~saturée de chlorure de sodium, sèche
sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 C sous pression
réduite (20 mm de mercure). On fixe le residu su~r 100 g de gel
de silice Merck (0,05-0,2 mm) et charge la poudre obtenue sur
une colonne de 700 y de gel de silice Merck ~0,05-0,2 mm) (dia-
mètre de la colonne : 6 cm, hauteur; 61 cm). On élue succes-
sivement par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
-233-
.
749~
80-20 (en vol~mes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle 70-30 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexan~
acétate d'éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclo-
hexane-acétate d'ethyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange
cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres
d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 ~en volumes) en
recueillant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à sec
à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions:27
à 37 et séchage;on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~ -7 ~(mé-
thyl-l tetrazolyl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.0/ octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm~l): 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945,
755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en ~z): 3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5,2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H,
~NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, lH, H en 6) ;
6,14 (dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H en 5 du
thiazole); 6,94 (s, lH, -COO~H-); 6,99 (d, J = 16~ lH, -CH=CHS-);
7,56 (d, J = 16, lH, =CHS-).
A une solution refroidie à ~10C de 15,17 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.~ octène-2 (isomère syn, forme
E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 cm3 de diméthyl-
acétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et
agite pendant 1 heure à la même température. On concentre le
mélange à 20 cm3 environ (à 20C sous 25 mm de mercure), dilue
par 1 litre d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois
500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois
500 cm3 d'une solution demi~saturée de chlorure de sodium.
-234-
ll~S74~
Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre
à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le residu est
fixé sur 50 g de gel de silice Merck ~0,05-0,2 mm), la poudre
obtenue est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice
Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre: 6 cm, hauteur: 37 cm). On élue
successivement par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle 75 25 (en volumes), 2 litres d'un mélange 50-50 (en
volumes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueil-
lant des fractions de 600 cm3. Après évaporation à 25C, sous
pression réduite ~20 mmde mercure) des fractions 4 à 6, on
recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~/-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5)
thio-2 viny~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.~ octène-2
(isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi~ues
(cm~l): 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940,
760, 735.
Spectre de ~lN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 (s, 3H,
,NCH3)t 4,10 (s, 2H, -OCH3); 5,10 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,95 ~dd, J = 4 et 10, lH, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du thia-
zole); 6,95 (s, lH, -COO~ ; 7,02 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,04 (d, J - 10, lH, -CONH-); 7,05 (s, lH, -NH-); 7,37 (d, J =
16, =CHS-).
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~/-7 ~ méthyl-l
tétrazolyl-5) thio-2 viny~/-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 2.
octène-2 (isomère syn, forme E) dans 5~ cm3 d'acide trifluoro
acéti~ue et 1 cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure à 4C et
30 minutes à 20C puis concentre à 20C sous pression réduite
~0,05 mm de mercure). On reprend le concentrat par 2 fois 200
-235-
. ` . ' ~
57~4
cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20C sous
pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est trituré dans
100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on
obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80 ~ de
produit attendu et 20 % de produit N-tritylé (d'après la RMN).
On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide
trifluoroc.cétique et verse la solution obtenue, sous agitation,
dans 175 cm3 d'éther dléthylique. Après filtration et séchage,
on obtient 4,57 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.n7 octène-2 (isomère syn, forme
E) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,49 ~chromatoplaque de silicagel, solvant:
acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en
volumes)/.
Spectre infra-rouge !KBr) bandes caractéristiques (cm~l):
3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en ppm,
J en Hz): 3,66 et 3,86 ~2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H,
~NCH3); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J 4, lH, H en 6), 5,80 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,83 (s, lH, H en 5 du thiazole); 7,0
(d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9/7 (d,
J = 9, lH, -CONH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~éthyl-l tétrazolyl-
5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.
octène-2 (forme E) peut être préparé de la manière suivante:
On agite pendant 16 heures à 25C un mélange de 34,87
g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 /(méthyl-l
tétrazolyl-5) thio-2 viny~J-3 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo
/4.2.~ octène-2 (forme E), 560 cm3 d'ac&tonitrile et 21,31 g
d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite
le mélange à 20 ~ sous pression réduite (20 mm de mercure) et
-236-
S7 ~4~
reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On neutralise
par agitation avec 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate
de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une soluiton
demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)
à 20C. On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2
méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2 (forme E) sous la forme d'une
m~ringue brune brute. Rf = 0,27 ~hromatoplaque de silicagel,
solvant: dichloroéthane méthanol 85-15 (en ~olumes~/.
Le benzhydryloxycarbonyl~2 t.butoxycarbonylamino-7
méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyI/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo~.2.0/ octène-2 ~forme E) peut être préparé de la
manière suivante:
On chauffe à 60C, en agitant et sous azote, pendant
heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.
butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthyl-
formamide, 13,94 g de méthyl-l mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm3
de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par
2 litres d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 1
litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 litre
d'une solution à 1 ~ de bicarbonate de sodium et 2 fois 1 litre
d'une solution demi-saturee de chlorure de sodium, sèche ~ur
sulfate de sodium, filtre et concerne à sec à 30C sous pression
réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhydrylo-
xycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5)
thio-2 vinyl/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-
2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
(cm~l): 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745.
-237-
, ~
114~7~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 1,47 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17j5
2H, -SCH2-); 3,94 (s, 3H, ~NCH3); 4,56 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,72 (d, J = 10, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et 10, lH, H en
7); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,05 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
7,58 (d, J = 16, lH, =CHS-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/
octè~-2 (forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à
l'exemple 47.
EXEMPLE_49 -
La condensation de 8 g d'acide méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, forme syn, et de 9,43 g d'amino-
7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 j(thiadiazol-1,3,4 yl-2)
thio-2 vinyl~-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 forme E,
en présence de 4,12 g de N,N'-dicyclohexycarbodiimide dans 150
cm3 de ch'orure de Tnet:hylène conduit, après chromatographie sur
gel de silice ~ luant: cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70
(en volumes)~, à 6,7 g de benzh~dryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido/-7 oxo-8 oxyde-5 /(thia-
diazol-1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0/
octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide orange.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiq~es
(cm~l): 3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450,
1210, 1050, 940, 750.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 3,31 et 4,09 (2 d, J ~ 18, 2H, -SCH2-); 4,08 ~s, 3H,
-OCH3); 4,63 (d, J = 4, lH, H en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7); 6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,97 (s, lH, -COOCH~);
7,10 (s, lH, -NHC(C~H5)3); 7,57 ~d, J - 14, lH, =CHS-); 9,05
(s, lH, H du thiadiazole).
-238-
,, jt ~
.... .. .
~1~57~
La ~éduction de 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2
/méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~-7 oxo-8
oxyde-5 ~(thiadiazole-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl)/-3 thia-5 aza-l
bicyclo/4.2.0~ octène-2, isomère Syll, forme E, par 1,21 cm3 de
trichlorure de phosphore dans 100 cm3 de chlorure de methylène
en présence de 2,78 cm3 de diméthylacétamide, dans les conditions
décrites à l'exemple 48, conduit après chromatographie sur gel
de silice /éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en vo-
lumes)J à 5,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~ -7 oxo~ thiadiazo]-
1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.~' octène-
2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide orangé.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéxistiques
(cm~l): 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz) 3,59 et 3,70 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H,
-OCH3); 5,11 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, lH
H en 7); 6,74 (s, lH, H du thia~ole); 6,98 (s, lH, -COO CH~ ;
7,04 (s, lH, -N~C(C6H5)3) ; 9,04 (s, lH, H du thiadiazole).
Dans les conditions décrites ~l'exemple 50, on traite
4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8 /(thiadiazol-1,3,4 y1-2) thio-
2 viny~/-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme E par un mélange de 70 cm3 d'acide formique et 13 cm3
d'eau. après ce traitement on obtient 1,5 g d'/(amino-2 thia-
zolyl-4~-2 méthoxyimino-2 acétamid~ -7 carboxy-2 oxo-8 ~ thia-
diazol-1,3,4 yl-2~ thio-2 viny~ -3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2 o7
octene-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l). 2~20, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040
750, 700.
Sepctre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d5, ~ en ppm,
239-
ll~S74~
J en Hz): 3,68 et 3,96 (2 d, J = 18, 2Hf -SCH2-); 3,84 ts, 3H,
-OCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J = 4 et 9,
lH, H en 7); 6,73 (s, lH, H du thiazole); 7,18 à 7,22 (massif,
4H, -N~2 et -Cll=C~I-); 9,03 (d, J = 9, lE~, -CONII-); 9,60 (s, lH,
H du thiadiazole).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 ~ thia-
diazole-1,3,4 yl-2) thio-2 vinylJ-3 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.07
octène-2, forme E est obtenu par traitement à l'acide p.toluène-
sulfonique hydraté dans l'acétonitrile à 35C du benzhydryloxy-
carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 ~thiadiazol-
1,3,4 yl-2) thio-2 viny ~-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~/ octène-2,
forme E.
Le produit brut obtenu est utilisé dans ~a suite sans
purification. Rf = 0,32 _chromatoplaque de silicagel; éluant:
dichloro-1,2 éthane-méthanol 85-15 ten volumes ~.
Dans les conditions décrites à l'exemple 46, on traite
15,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E par 2,66 g de mercapto-2 thiadiazole-1,3,4
dans 100 cm3 de diméthylformamide en présence de 3,93 cm3 de
N,N-diisopropyléthylamine.
Après ce traitement, puis chromatographie sur gel de
silice ~ luant: cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (en volumes)/,
on recueille 7,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl~
amino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2. ~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide
orangé. Rf = 0,43 /chromatoplaque de silicagel; éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 2-80 (en volumes~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 t~ia-5 aza-l bicyclo~ .2.0
octène-2, isomère syn, forme E peut être obtenu comme décrit
240_
à l'exemple 47.
EXEMPLE 50
A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-
2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny~/-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo/~.2.~7 octène-2, forme E, dans 100 cm3 de chlorure
de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 trityloxyimino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 4C
et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthyl-
amino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodiimide. On en-
lève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2 à 20C.
On filtre et concentre le filtrat à 20C sous pression réduite
(20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate
d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN, par 2 fois
100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100
cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche
sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous pression
reduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel
de silice Merck (0,05 - 0 2 mm) et la poudre est placée sur une
colonne de 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 2,6
20 cm, hauteur: 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 80-20 (en volumes); on élue successivement
par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en
volumes), 1000 cm3 du mélanye 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-
40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pres-
sion réduite (20 mm de mercure à 20C); on obtient 2 g de ben-
zhydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-
oxo-8 oxyde-5 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 ~rityloxyimino-2
acétam~id~7-7 thia 5 aza-l bicyclo~.2.~,7 cotène-2 (isomère syn,
30 forme E) sous forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques
-241-
_ . ,
~l~S~44
(cm~l): 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750. 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz3: 3/72 et 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-~; 3,96 (s, 3H,
'NCH3); 4,44 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,35 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7); 6,40 (s, lH/ H en 5 duthiazole); 6,95 (d, H _ 16, lH,
-CH = CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-); 7,60 (d, J = 16, lH, =CHS-).
A une solution refroidie à -10 C de 2 g de benzhydrylo-
xycarbonyl-2 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-
5 ~ tri~tylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido7-7
thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octène-2 (isomère syn, forme E) dans
17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide,
on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore.
Après 10 minutes à la même température, on dilue par 500 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 %
de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée
de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-
centre à sec à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la
solution est chro~atographiée sur une colonne de 150 9 de gel de
silice (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur;
20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
65-35 (en volumes). On élue par 2 litres du même mélange SOU5
une pression de 40 kPa en recueillant des fractionsde 120 cm3.
Les fractions 6 à 21 son~ concentrées à sec sous pres-
sion réduite (20 mm de mercure) à 20 C, on obtient 0,85 g de
benzydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3
oxo-8 ~ tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido7-
7 thia-5 aza-l bicyclo ~o2~ octène-2, (isomère syn, forme E)
sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) ~andes caractéristiques
(cm~l): 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750,
710. -242-
A
.
5744
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en IIz); 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H~ -S-CH2 ); 3,94 (s,
3H, ,NCH3); 5,09 (d, J = 4, lHr H en 6); 6,10 (dd, J = 4 et 9,
lH, en 7); 6,41 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,71 (s, lH,
(C6H5)3CNH-~; 6,95 (s, lH, -COOCH-); 6,97 (d, J = 16, lH, -CH =
CHS-)o
On traite une solution de 0,~5 g de benzhydryloxycar-
bonyl-2 ~'(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~ 3 oxo-8 /(trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamidoJ-7 thia-5 aza-l
bicyclo~ .2.~ octène-2, (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de
tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'a¢ide Eormique aqueux à 50 % en
volumes, pendant 30 minutes à 50 C. On concentre à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 20C, reprend le résidu
dans 20 cm3 d'éthanol à 60C, laisse refroidir, isole les cris-
taux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthi-
lique et sèche. On obtient 0,24 9 d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2
hydroxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5)
thio-2 viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2
(isomere syn, forme E) sous la forme d'Une poudre jaune.
Spectre inEra-rouge (KBr) bandes caractéristiques
(cm~l): 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405.
Spectre de RMN du proton (350 MEIz, D~ISO d6, ~ en ppm,
J en Hz); 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 4,97 (s, 3H,
~ NCI-I3); 5,25 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 (dd, J = 4 et 9, lH,
H en 7); 6,76 (s, lH, H en 5 du thiazole); 6,96 (d, J - 14,
lH, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, lH, -CHS-); 9,50 (d, J = 9,
lH, -CONH ).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-
5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo~4.2. o7
octène~2. forme E, peut être obtenu à partir de benzhydryloxycar-
bonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~"(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 thia 5 aza-l bicyclof4.2.~ octène-2,
-243-
~1~5~44
~ . .
forme E, en opérant comme décrit précédemment à l'exemple 48.
Le benxhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo/4.2. ~ octène-2, forme E, peut être préparé de la
manière suivante:
On agite à 25C pendant 3 heures un mélange de 0,8 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalo-
nyloxy-2~vinyl)-3 oxo-~ oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo/4.2.0~/
octène-2, forme E, 8 cm3 de diméthylformamide, 0,3 ~ de mercap-
to-5 méthyl-l tétrazole et 0,45 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.
On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3
d'eau d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 2 %
de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-
centre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu
est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,06-
0,04) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm), on
élue par 0,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-
50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des
fractions de 25 c~3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à
sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,15 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~ méthyl-l
tétrazolyl-5? thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
.2.~/ octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur
crème.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
(éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.
octène-2, forme Er peut etre obtenu de la manière suivante:
A une solution refroidie à -10C de 1,65 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2
~inyl) 3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo/4.2.07 octène-2, forme E,
-244-
... .
749~
dans 8 cm3 de chlorure de méthylène on a~oute, goutte à gouttesous agitation en 10 minutes, une solution de 0,63 g d'acide m.
chloroperbenzo~que à 85 ~ dans 8 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite pendant 1 heure entre -10C et -15C, reprend le mélange
dans S0 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 5Q cm3 d'une
solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solu-
tion saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure. Le
résidu est chro~atographié sur une colonne de gel de silice
10 Merck ~0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur:
15 cm). On ëlue par 0,5 litre d'un mélange chlorure de méthy-
lène - acétate d'éthyle 95-5 (en volumes) sous une pression de
40 kPa en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions
5 à 10 sont concentrées à sec à 20C sous 20 mm de mercure, on
recueille 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylami-
no-7 ~éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.07 octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre
jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
2b (cm~l~: 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160,
io50, 940, 760, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz)~ 1,29 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3);
3,24 et 3,95 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,45 (s, 2H, -OCOCH2-);
4,23 ~q, J = 7, 2H, -OCH2-); 4,55 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,76
(d, J = 9, lH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 et ~, lH, H en 7);
6,98 (s, lII, -COOCII~); 7,61 (d, J = 11, lH, -CH-CIIO-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
(éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~4.2.0
octène-2, forme E, peut être obtenu en opérant de la manière
suivante:
-245-
'
,
_ .
11~57 ~
A une solution refroidie à -30C sous azote de 5 g de
benzhydryloxycarbonyl 2 t.butoxycarbonylamino-7 ~oxo-2 éthyl)-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .~.0~ octène-2 dans 50 cm3 de chlo-
rure de méthylène, on ajoute 1,4 cm3 de triéthylamine et, goutte
à goutte en 10 minutes, une'solution de 1,5 g de chlorure d'étho-
xymalonyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant
1 heure à -30C, dilue par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave
par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium
et 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa). On
reprend le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute la solu-
tion dans 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle et on décante le sur-
nageant. On reprend la gomme dans 5 cm3 de chlorure de méthylène
et chasse le solvant à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On recueille 2,4 g d'une meringue jaune pâle constituée princi-
palement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
(éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0J
octène-2, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
~cm~l): 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370
1160, 955, 760, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3);
3,46 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH2-); 5,02 (d~
J = lH, H en 6); 5,22 (d, J - 9 lh, -CONH-); 5,64 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 6,95 (s, lH, -COOCH~); 7,05 et 7,60 (2 d,
J = 12, 2H, -CH=CH-).-
EXEMPLE 51 -
A une solution refroidie à +5C de 4,37 g d'amino-7
3~ benzhydryloxycarbonyl 2 ~ méthyl-l tétra701yl-5) ~hio-2 vinyl7-3
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octène-2, forme E dans
-246-
- - :
`` 1~45744
100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,8 g d'acide
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn
préparé selon le brevet ~elge 869 079, 0,10 g de diméthylamino-4
pyridine et 2,06 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite
pendant 2 heures à 20C, dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave par 200 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois 200 cm3 d'une
solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'eau, sèche
sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20
mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur une
colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colon-
ne: 6 cm, hauteur: 35 cm). On élue par 4 litres d'un mélange
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un
mélange 30-70 (en volumes) sous pression de 40 kPa en recueil-
lant des fractions de 120 cm3. On évapore à sec les fractions
32 à 39 à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 3 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 ~(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy-
imino-2 acétamidoJ-7 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ) octène-2,
isomère syn, ~orme E, sous la forme d'une méringue orangée.
En traitant ce produit comme décrit précédemment à
l'exemple 45 on obtient l'~amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy-
imino-2 acétamid ~-7 carboxy-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
~iny~/-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0/ octène-2, isomère syn,
forme E, dont les caractéristiques sont identiques à celles dé-
crites précédemment à l'exemple 45.
EXEMPLE 52 -
En opérant comme dans l'exemple 45, on condense 3,45 g-
d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-
2 viny ~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~.2. ~ octene-2,
forme E, et 3,1 g d'acide cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn (préparé selon la demande
de brevet allemand ~ 812 625) dans 200 cm3 de chlorure de
-247-
.
11~574~
méthylène en présence de 100 mg de diméthylamino-4 pyridine et
1,48 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On purifie d'une manière
analogue et recueille 2,01 g de benzhydrycarbonyl-2 ~cyanométho-
xyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-? ~ méthyl-l
tétrazolyl-5) thio-2 viny ~-3 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une
méringue orangée.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210,
1040, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 3,27 et 4,10 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H,
-CH31; 4,62 (d, J =4, lH, H en 6); 4,86 (s, 2H, -OCH2-); 6,08
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7)` 6,76 (s, lH, H duthiazole); 6,92
(s, lH, -COOCH~); 6,99 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,50 (d, J =
16, lH, -CHS-); 7,58 (d, J e 9 ~ lH, -CONH-).
On traite comme dans l'exemple 45, 2,01 g de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 ~yanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamid ~-7 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-
8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/;~.2. ~ octène-2 isomère syn,
forme E, dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 0,78 cm3 de
diméthylacétamide par 0,365 cm3 de trichlorure de phosphore.
On purifie par une chromatographie analogue et recueille 1,14 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 /cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
viny ~ -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2. o7 octène-2, isomère
syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,32 Cchromatoplaque de silicagel; éluant: cyclohexane-
acétate d'éthyle 50-50 ten volumes)~.
En procédant comme dans l'exemple 45 à partir de 1,13
g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cyanométhoxyimino-2 tritylamino-2
248-
.. .
5~4
thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 /(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomèr~
syn, forme E, on obtient 0,53 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2
cyanométhoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-
5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques
(cm~ 1770, 1680, 1620, 1530, 1380.
Spectre de RMN (350 ~lHz, DMSO d6, ~ en ppm, J en Hz):
3,66 et 3,88 ~2 d, J 18, 2H, -SCH2-); 4,02 ~s, 3H, -CH3);
5,0 (s, 2H, -OCH2-)i 5,22 (d, ~ = 4, lH, H en 6); 5,80 (dd, J -
4 et 9, lH, H en 7); 6,89 (s, lH, H duthiazole); 6,99 (d, J =
16, lH, -CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,82 (d, J = 9,
lH, -CONH-).
EXEMPLE 53 -
On agite pendant l heure à 60C et sous azote un mélange
de 1,16 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosy-
loxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclof~.2.Q7 octène-2, forme E,
35 cm3 de diméthyl~ormamide, 1,67 g de ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4
isomère syn et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue
le mélange par 140 cm3 d,'acétate d'éthyle, lave la solution par
3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et con-
centre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend
le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 5 g de gel
de silice Merck ~0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20C sous 20 mm
de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g
de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne. 2
cm~. On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohe-
hexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 60-
40 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un
mélange 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en
-249-
. .
recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa3 les fractions 17 à 26 et recueille
0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ éthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5
thio)-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7
octène-2, isomère syn, forme ~ sous la forme d'une meringue
rosée.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935,
10 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3); 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J =4, lH, H en 6); 6,16
(dd, J - 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,95
(s, lH, -COOCH-); 7,07 (s, lH, -NH C(C6Hs)3); 7,23 et 7,33
(2d, J = 16, -CH=CH-);
A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7
~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~7-3 oxo-8 oxyde-5
20 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E et de
2,1 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylè-
ne, on ajoute à -8C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure
de phosphore. On agite pendant 1 heure à -8C et dilue le mé-
lange par 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3
d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois
250 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche
sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). Le produit, mis en solution dans 50 cm3 d'un
mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromato-
30 graphié sur une colonne de 150 g de gel de 5ilice ~lerck (0,04-
0,06) tdiamètre de la colonne: 5 cm). On élue par 3 litres du
-250-
A~r~!~
~1~5744
mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des
fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont conc~ntrées
à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69
9 de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-
zolyl-4)-2 acétamido~-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-
2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.Q7 octène-2, isomère
syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
(cm~l): 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940,
755
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm, J
en Hz): 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 ~s, lH, H du thiazole); 6,98 (s,
lH, -COOCH-); 7,0 (s, lH, -NH- C(C6H5)3); 7,22 (d, J = 14, lH,
-CH = CHS-).
On agite à 50C pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-
zolyl-4)-2 acétamido7-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2
viny ~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique additionné de 14 cm3
d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre.
On concentre à sec le filtrat à 30C sous 0,05 mm de mercure
(0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en
concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à
50C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on filtre, lave
~par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18
g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carbo-
xy-2 ~ méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~ .2.07 octène-2, isomere syn, forme E sous
la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
11~5~
(cm~l); 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en ppm,
J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,80 (2d, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 (s, lH, H du thiazole);
7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2);
9,63 (d, J = 9, lH, -CONH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo~8 oxyde-5 (tosyl-
oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2, forme E peut
être obtenu de la manière suivante:
On agite à 35C pendant 2 heures une solution de 54,3
g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-
5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/i.2.0~ octène-2,
forme E et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans
1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec a 30C sous 20 mm
de mercure (2,7 kPa), reprenld dans 1 litre d'acétate d'éthyle,
lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbo-
nate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée
de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre
à sec à 20 C SOU8 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est
trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 ben-
zhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, forme E, sous la forme d'une
poudre brun clair. Rf = 0,32 ~ hromatoplaque de silicagel;
éluant chlorure de méthylène méthanol 85-lS tvol-)~.
Le ~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acét~lthio7-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être
préparé de la manière suivante:
A une suspension refroidie à 4C de 8,88 g d'acide
/méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2~acétique, isomère
syn et de 2,64 ~ de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans
200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule
252-
~5744
fois 4,96 g de N~N'dicy~lohexylcarbodiimide. On agite pendant
4 heures à 4~C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3
dleau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate
de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~ et filtre. Le filtrat
est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille
6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.
La purification s'effectue de la manière suivante:
on traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de cyclohe-
hexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20C
sous 20 mm de mercure; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio~-5 méthyl-
2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz); 2,85 (s, 3H, -CH3); 4,08 (s, 3H, = NOCH3); 6,60 (s,
lH, H du thiazole).
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéris-
tiques (cm~l): 1695, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.
EXEMPLE 54 -
On agite pendant 5 heures,à 60C et sous azote,un mé-
lange de 0,23 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~ octène-2, forme
E, 15 cm3 de diméthylformamide, 0,40 y de (diméthoxy-2,2 éthyl)-
4 dioxo-5,6 ~ thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthi~-3 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, et 0,07 cm3 de N,N-
diisopropyléthylamine. On diLue par 60 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave la solution par 3 fois 30 cm3 d5eau puis 2 fois 30 cm3 d'une
solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 10 cm3 de chlo-
rure de méthylène, ajoute 2 9 de gel de silice Merck (0,06-0,2)
-253-
i; ~
1~5~4
et concentre à sec à 20~ sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). La
poudre obtenue est déposée sur une colonne de 8 g de gel de
silice Merck (0,06-n,2) (diamètre de la colonne: 1,2 cm). On
élue successivement par 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle 80-20 (vol.), 100 cm3 du mélange 60-40 (vol.), 100 cm3
du mélange 40-60 (voi.), 200 cm3 du mélange 20-80 (vol.) et 200
cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fraction de 25
cm3. On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)
les fractions 12à 19 et recueille 0,19 g de benzydryloxycarbonyl-
2 {~(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
meringue beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
~cm~l): 3380, 3250, 17~5, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040,
940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,40 (s,
6H, -OCH3); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et ~NCH2-); 4,60 à 4,68
(m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4 et 9, lH, H en
7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-);
6,96 (s, lHj -COO~H-).
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des
radicaux protecteurs est effectuée comme décrit précédemment à
l'exemple 16. On obtient ainsi l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 mé-
thoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2~dioxo-5,6 formylméthyl-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 oxo-8
thia-S aza-l bicyclo~4.2~0~ octène-2, isomère syn, forme E, dont
les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu
à l'exemple 16.
La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 Cméthoxyimino-2
254-
. . : .
" ~ '
1~45744
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio7-3 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4, isomère syn, peut être préparée de la manière
suivante:
A une solution refroidie à 4C de 0,89 g d'acide
~éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2~ acétique, isomère,
syn, et de 0,47 g de ~diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 dans 20 cm3 de diméthylformamide, on
ajoute en une seule ~ois 0,50 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide;
on agite pendant 1 heure à 4C puis 3 heures à 20C. On filtre
la suspension réactionnelle, dilue le filtrat par l00 cm3 d'acé-
tate d'éthyle, ]ave par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 50 cm3 d'une
solution à 1% de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une
solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate
de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On triture le résidu dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle
et obtient après filtration et séchage 0,91 g de (diméthoxy-2,2
éthyl)-4 dioxo-5,6 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétylthio~-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn,
sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 3,30 ~s, 6H, -OCH3); 4,05 (s, 3H, = NOCH3);
4,28 (d, J = 5, 2H, `NCH2-); 4,66 (t, J = 5, lH, -CH=); 6,6
(s, lH, H du thiazole).
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristi-
ques (cm~l): 3380, 1720, 1585, 1525, 14~0, 1450, 1040, 900, 750,
730.
EXEMPLE 55 -
On chauffe à 60C pendant 6 heures sous azote un
mélange de 0,614 g d'amino_7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-
30 5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2,
forme E, 50 cm3 de diméthylformamide et 0,70 g de t.butoxycarbo-
nylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
-255-
~ . . . . . ..
li~5744
thiazolyl-4)-2 acétylthio~7-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
isomère syn. On dilue le mélange par 150 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydri-
- que lN, 100 cm3 d~eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec
à 20C sous 20 mm de mercure ~2,7 kPa). Le résidu est chromato-
graphié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)
(diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur : 29 cm). On élue
par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de
10 60 cm3, Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 20C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,21 g de benzhydry-
loxycarbonyl-2 {~t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl~-3 ~méthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, forme E,
sous la forme d'une meringue brune~
En traitant ce produit comme décrit précédemment
à l'exemple 28 on obtient l'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimi-
no-2 acétamido7-7 {a amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,
20 6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E à l'état de for-
miate dont les caractéristiques sont identiques à celles du
produit de l'exemple 28.
Le thioloester utilisé comme produit de départ
peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension refroidie à +4C de 2,17 g
d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique,
isomère syn, et de 1,05 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acétate
d'éthyle, on ajoute 1,11 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
On agite pendant 4 heures à 20C, filtre et concentre à sec à
-256-
~,
ll~S7 ~4
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans
20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250
cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage on
recueille 0,73 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétylthio~ 3
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme
d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéris-
tiques (cm~l): 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390,
1370, 1050, 955, 900, 755.
EXEMPLE 56 -
On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de
1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3
butyramido)-7 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny ~-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octène-2, isomère syn, forme
E, dans 25 cm3 d'éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3
d'eau et on agite pendant 4 heures à 20C. La solution est con-
centrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa).
On triture le résidu avec 10 cm3 d'eau, amène à pH 7 avec une
.. . . .
solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave
par 5 cm3 d'eau et le sèche. On obtient 1,3 g d'un solide beige
clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solution
obtenue est ajoutee goutte à goutte à 100 cm3 d'éther isopro-
pylique sous agitation. L'insoluble formé est filtré, redissous
dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée
en presence de noir décolorant, et concentrée jusqu'à un volume
de 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa).
On ajoute à cette solution 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide
formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et séché.
On obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~hydroxyimino-2
(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4
yl-5) thio-2 vinyl~3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2,
-257-
7`~4
isomère syn, Eorme E, sous forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500,
1445, 1210, 950, 760, 745, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz): 2,71 (s, 3H, -CH3''Het); 3,72 et 3,98 (2 d, J =
18, 2H, -SCH~-); 5,28 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,90 ~dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 6,80 (s, lH, H du thiazole); 6,98 (s, lH,
-COOCH~); 7,05 (d, J -- 16, lH, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, lH,
-CH=CHS-); 9,6S (d, J = 9, lH, -CONH-); 11,85 (s large, 11l,
=NOH).
On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-4 acétamido~7 ~(méthyl-2
thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-~ thia-5 aza-l bicyclo
~ .2.0J octène-2, isomère syn, forme E, dans 6 cm3 d'acide for-
mique à 98 %. On ajoute 6 cm3 d'eau distillée et porte pendant
15 minutes à 60C~ La ~olution trouble est refroidie, filtrée
en présenCe de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec
sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute 10
cm3 d'éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite
~20 mm de mercure, 2,7 kPa), recommence cette opération deux
~ois puis porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3
d'éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite
~0,5 mm de mercure, 0,07 kPa). On obtient ainsi 0,07 g de
carboxy-2 ~hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
f(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~4.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E, sous forme
d'un solide jaune.
Spectre infra rouye (KBrJ, bandes caractéristiques
(cm~l): 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3 Het); 3,64 et 3/90 (2 d, J = 18,
.
-258-
l~S7~4
2H, -SCH2~); 5,20 (d, J = 4, lH, H en 6); 5~80 (dd, J = 4 et 9,
lH, H en 7); 6,65 (s, lH, H du thiazole); 7,08 (s,large, 2H,
-NH2); 7,10 et 7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J =
9, lH, -CON~-); 11,28 (s large, lH, =NOH).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-
2 oxo-3 butyramino)-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-S) thio-2
vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante :
On met en suspension à 10C, 1,8 g de benzhydry-
loxycarbonyl~2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 ~ méthyl-2 thiadiazol-
1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~
octène-2, isomère E, dans un mélan~e de 23 cm3 de tétrahydrofu-
rane et de 4,7 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d'acide
acétique, refroidi~t à 0C par de la glace, ajoute une solution
de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d'eau et laisse le
mélange réactionnel remonter à 20C pendant 4 heures. La solu-
tion résultante est diluée par 150 cm3 d'eau glacée. Le préci-
pité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la
phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution
saturée de bicarbonate de sodium, deux Eois par 25 cm3 d'une
solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de
magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite
~20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1l5 ~ de benzhy-
dryloxycarbonyl-2 tbromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7
~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous
forme d'un solide brun.
; Spectre infra-rouge (KBr)l bandes caractéristiques
(cm~l): 1785, 1715, 1685, 1540., 1495, 1455, 1205, 950, 760,
745, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13/ ~ en ppm,
-259-
11~5744
J en Hz): 2,76 (s, 311, -CH3 Het); 4,53 (s, 2H, -COCH2Br); 5,12
(d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et 9, lH, ~ en 7);
7,01 (s, lH, -COOCEI); 9,43 (d, J = 9, lH, -CONH-); 16,50 (s
large, lH, =NOH).
Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cm3 de
chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte`à une solution
de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène
à -30C en 35 minutes. Cette solution est agitée à la même tem-
perature pendant 30 minutes. On prélève le dixième de cette
solution et on l'ajoute goutte à goutte à une soluti~n agitée
de 1,38 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 f(méthyl-2 thiadia-
zol-1,3,4 yl-5) thio-2 viny~7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0
octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthylsilylacétamide
dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à -15C en 10 minutes et la
solution estagitée à la même température pendant 30 minutes.
On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, décante, lave laphase organique
trois fois par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure de
sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la con-
centre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).
On obitent ainsi 1~9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3
b~tyramido)-7 ~méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère E sous forme
d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes cara~téristiques
(cm~l): 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 2,7S (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,58 et 3,84
(2 d, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,75 (s, 2H, -COCH2CO-); 4,03 (s,
2H, CH2Br); 5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,85 (dd, J = 4 et
9, lH, H en 7); 6,98 (s, lH, -COOCH~).
L!amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-2
thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l
-260-
., . . _
.
~45744
bicyclo~4.2.07 octène-2, isomère E, peut être préparé de la
manière suivante:
A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbo-
nyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5)
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2,
isomère E, dans 138 cm3 d'acétonitrile à 35C, on ajoute, en 3
minutes, une solution de 8,43 g d'acide p.toluènesulfonique
monohydraté dans 46 cm3 d'acétonitrile. Le mélange devient
homogène et on maintient à 38C pendant 40 minutes puis verse
ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium
dans 600 cm3 d'eau. Le mélange est extrait par 300 cm3 d'acétate
d'éthyle puis par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les
phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solu-
tion saturée de bicarbonate de sodium, puis par deux fois 100
cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur
sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression
réduite (20mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 6,8 g
d'amino-7 benzhy~r~loxycarbonyl-2 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4
yl-S) thio-2 viny y-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-
2, isomère E, sous forme d'une gomme brune.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristi-
ques (cm~ 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455,
950, 760, 745, 700.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle); 3,46 (s, large,
2H, -SCH2~); 4,77 (d, J - 4, lH, H en 6); 5,00 (d, J = 4, lH,
H en 7); 7,00 (s, lH, -CooCH5 ; 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7
~(methyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5
aza-l kicyclo~4.2.07 octène-2, isomèreE , peut être préparé de
la façon suivante:
A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbcnyl-2
261-
~457~4
t.butoxycarbonylamlno-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl)-5 thio-2
vinylJ-3 o~o-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0/ octène-2,
isomère E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de
chlorure de méthylène à -10C on ajoute en 5 min~tes 4,7 cm3 de
trichlorure de phosphore et maintient à -10C pendant une heure.
Le mé1ange réactionnel est dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle
à 0C, lavé trois fois par 250 cm3 d'une solution saturée de
bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et
évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatogra-
phié sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2)
(diamètre de la colonne: 4,5 cm; hauteur: 37 cm) en éluant par
3 litres d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle
92,5-7,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3.
Les fractions 12 a 29 contenant le produit sont évaporées
à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On
obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbo-
nylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-
8 thia-5 aza-1 bicyclof4.2.0~ octène-2, isomère E, sous forme
d'un solide jaune clair.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristi-
ques (cm~l): 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13 ! ~ en
ppm, J en Hz): 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3
hétérocycle); 3,68 (s large, 2H, -SCH2-); 5,03 (d, J = 4,
lH, H en 6); 5,28 (d, lJ = 9, lH, -CONH-); 5,65 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 7,00 (lH, s, -COOCH~).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-
7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 oxyde-
30 5 thia~5 aza-l bicyclo~ .2.07 octène~2, isomère E, peut être
obtenu de la façon suivante:
-262-
,
1~45~744
On porte à 60C pendant 2 heures une solution de
20 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. o7 octène-
2, isomère E, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et
5,04 cm3 de diisopropyléthylamine dans 200 cm3 de diméthylforma-
mide. Le mélange est versé sur 2000cm3 d'eau glacée, extrait par
2000 cm3 p~is 500 cm3 d'acétate d'éthyle, les phase organiques
sont réunies, lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de bicar-
bonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau distillée puis
par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées
sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolo-
rant et concentrées à sec sous pression réduite l30 mm de mercure,
4 kPa) à 30C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-
2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-
2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2. oJ octène-2,
isomère E, sous forme d'une gomme brun-vert. On redissout dans
60 cm3 d'acétate d'éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d'iso-
propyle, filtre et sèche. On obtient ainsi le produit attendu
sous forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi-
ques (cm~l): 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740,
700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz): 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, 3H, -CH3 Het);
3,30 et 4.15 ~2 d, J = 18, 2H, - CH2-); 4,55 (d, J = 4, lH, H
en 6); 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7); 6,97 (s, lH, -COOCH~);
7,53 (d J = 16, lH, -CH=CHS-).
EXEMPLE 57 -
On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 C~méthyl-l
tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4 2.0
octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d'eau, 0,63 g de
:
~ L,.' 263-
... . ~ . ..
11~57~
bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d'acétone. On refroidit à -8C
et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,363 g
de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn,
dans 5 cm3 d'acétone. On agite pendant 50 minutes en laissant
réchauffer de -8C à ~5C. On filtre, évapore l'acétone à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave
par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100
cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie à pH =
2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. On lave la cou-
che organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlo-
rure de sodium sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec
à 20'C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3
d'éthanol, est ajoutée à 20C à une solution de 0,11 9 de thiou-
rée dans 5 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite pendant 35
minutes à 20C, on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de
bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d'acide
formique, on concentre à sec le mélange à 20C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPaj, et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3
d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20C sous 20 mm de
mercure. Le résidu est extrait par 250 cm3 d'éthanol à reflux,
on filtre, concentre à 25 cm3 à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa), laisse pendant 15 minutes à 5C, filtre à nouveau,
et lave le solide par 5 cm3 d'éthanol et 2 fois 10 cm3 d'éther.
On recueille 0,23 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido7-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont
identiques à celles du produits décrit précédemment à l'exemple 48.
L'amino-7 carboxy-2 ~(méthyl-l tétrazolyl-5)
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l/4.2.o7octène-2~forme E, peut
être obtenu de la manière suivante:
:.
-264-
~4s7~4
On traite à 50C pendant 30 minutes un mélange de
3 g d'amino-7benzhydryloxycarbonyl-2 ~ méthyl-l tétrazolyl-5)
thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2,
forme E, Par 105 cm3 d'acide formique et 40 cm3 d'eau. On con-
centre à sec à 20C, sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend
par 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture le solide obtenu
dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d'éther
diéthylique.
On recueille 1,5 g~d'~ amino-7 carboxy-2 ~(méthyl-
1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07
octène-2, forme E, à l'état de formiate.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz): 3,64 et 3,8~ (2d.; J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 (s,
3H, -CH3); 5,15 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,77 (dd, J - 4 et 9,
lH, H en 7); 6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) î 9,07 (d,
J = 9, lH, -CONH-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 ~(méthyl-l tétra-
zolyl-5) thio ~inyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-
2, forme E, peut ~treobtenu de la manière suivante.
On traite dans les conditions décrites à l'exemple56, 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~(mé-
thyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.07 octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d'acétonitrile
par 4,9 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulfonique. Après ce
traitement on recueille 5,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2
f(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2.03 octène-2~ forme E, sous la forme d'un solide
brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr~, bandes caractéristiques
(cm~l): 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.
-265_
A~
~. ..~
~ .~
- ~ .
S7'~4
On traite à -20C pendant 10 minutes une solution
de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
~méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, forme ~, dans 250 cm3 de chlorure
de méthylène et 7,65 g de diméthylacétamide par 11,9 g de tri-
bromure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'une
solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant forte-
ment, lave la phase or~anique par 100 cm3 d'une solution saturée
de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le rési-
du est chromatographié sur une colonne de 260 g de gel de silice
Merck (0,06 - 0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 32
cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate
d'éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de
100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 8,5 g de benzhydryloxy-
aarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 ~ méthyl-l tétrazolyl-5) thio-
2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, forme E,
sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (K~r), bandes caractéristiques
~cm~l): 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700.
EXEMPLE 5~ -
- Une solution de 2,5 9 de benzhydryloxycarbonyl-2
{~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,
4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acetamido~7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octèlle-2,
isomère syn, forme E dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est
refroidie à -50~C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chloro-
sulfonyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter
lentement la te~perature jus~u'à -5C puis ajoute 150 cm3 de
solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'acétate
d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate
-266-
. .
1~457~4
d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2
fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés
sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du sol-
vant sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C et
séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(carba~oyl-
oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755,
700.
Spectre de RMN du proton (350 M~z, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz): 3,30 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s,
3H, =NOCH3); 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCO-);
5,24 (d, J = ~, lH, H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,94 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,93 et
7,02 (AB, J = ]6, 2H,-CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromati-
ques); 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -OCONH2j; 9,60 (d, J = 9, lH,
-CONH-C7); 12,60 (s, lH, -N=C-O~ ou =N-NH~- triazine).
Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{C(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2 o7
octène-2, isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est
diluée par 20 cm3 d'eau distillée et chauffée à 50C pendant 20
minutes puis diluée encore par ~7 cm3 d'eau distillée; après
filtration de l'insoluble le filtrat est concentré à sec sous
pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C. Le résidu
est tritur~ avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous
pression reduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette
-2~7
1145744
opération est répétée 2 fois encore puis lerésidu est repris dans
4C cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther et
séché. On obtient 1,5 g d'~(amino-2 thiazolyl-4~2 méthoxyimino-
2 acétamidoJ-7 {~(carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl~-3 carboxy-2 oxo-8 thia-
5 aza-l bicycloC4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la
forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en (cm~l): 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86
(s, 3H, =NOCH3); 4,06 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2O-);
5,21 (d, J = 9, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7)
6,50 (s, large, 2H, -OCONH2); 6,75 (5~ lH, H du thiazole);
6,92 et 7~08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 à 7,50 (s large,
2H, -NH2 thiazole); 9,66 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,62 (s,
lH, -N=C-OH ou =~INH~
Le benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-
2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~ thlo-2 vinyl}-
3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0~7 octène-2, isomère syn, forme
E peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J octène-2,
isomère syn, forme E et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-
4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N diméthyl-
formamide sec, on ajoute à 60C en 15 minutes unesolution de
N,N diisopropyléthylamine dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide
sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60C
puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique
268_
457~4
est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium
puis par 3 fois 150 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate
de magnésium. Après filtration et eoneentration à see sous pres-
sion réduite (30 mm de mereure; 4 kPa) à 40C, le résidu est
chromatographié sur gel de silice Merck (0,04-0,06) tdiamètre
de la eolonne: 6 cm, hauteur: 30 cm) en éluant par 7,5 litres
d'un mélange eyclohexane-aeétate d'éthyle 15-85 (vol.) sous une
pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fraetions de 100
cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concen-
trées à see sous pression réduite (30 mm de mereure; 4 kPa) à
40C. On obtient 3,31 g de benzhydryloxyearbonyl-2 {~dioxo-5,6
(hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
aeétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyelo~4.2.0/ octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'un solide jaune elair.
Rf = 0,33 ~ehromatoplaque de gel de siliee;
éluant: cyelohexane-acétate d'éthyle 10-90 (vol.)~.
Spectre infr~-rouge (CHBr3), bandes earaetéris-
tiques en (em~l): 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495,
1450, 1050, 940, 755~ 7~0
Speetre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm; J en Hz): 3,44 et 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,al (mf,
2H, -CH2OH); 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 5,00 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,90 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole);
6,81 (d, J - 15, lH, -CH=CH-S-); 6,90 (5, lH, -CH (C6E~5)2);
5,72 à 7,6 (mf, aromatiques, -CONH-, -CH=CHS-, (C6H5)3 CNH-).
EXEMPLE 59 -
__
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-
2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,
2,4 yl-37 thio-2 ~inyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino~2 thia-
zolyl-4)-2 aeétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4 2.02
-269-
ll~S~4
octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne
sec refroidie à -10C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05
g de N,N diméthylamino-4 pyridine puis une solution d'anhydride
formique (4,9 mmoles) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène (pré-
paré selon G.A OLA~ et coll., Angew. Chem. 91 649 (1979). Lemélange réactionnel est agité pendant 3 heures vers 20C puis,
après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé
successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 100 cm3
d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de hlcarbonate de
sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La
phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et
concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à
40C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6
(formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37
thio-2 vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~-7 oxc-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.
Rf = 0,68 rchromatoplaque de gel de silice; éluant: acétate
d'éthyle-méthanol 80-20 (vol.)7.
3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus
sont dissous dans S0 cm3 de chlorure de méthylène sec. On
ajoute 1,42 cm3 de N,N diméthylacétamide puis refroidit à -10C
et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le rnélange réac-
tionnel est agité pendant 1 heure vers -10C puis traité par
0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de
phosphore. Après 20 minutes à -10C le mélange réactionnel est
dilu~é par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 de solution
saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée,
est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 100 cm3 de
solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate
de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression
-270-
,~' ,
. . ~
114~'7~4
réduite (35 m~ de mercure; 4,7 kPa) à 40C donne 3,6 g de résidu
que l'on chro~atographie sur une colonne (diamètre de la colonne:
5 cm, hauteur: 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04)
en éluant sous une pression~de 40 kPa avec 4 litres d'un mélange
de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) et en recueil-
lant des fractions de 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont
évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure; 4,7
kPa) ;à 40C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-l~4~5~6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune
clair.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~ en
ppm, J en Hz): 3,65 et 3,88 (AB~ J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s,
3H, =NOCH3); 4,10 et 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~NCH2CH2OCHO);
5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7);
6,72 (s, lH, H du thiazole); 6,95 (s, lH, -CH(C~H5)2); 6,93
et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aro-
matiques); 8,80 (s large, lH, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J = 9,
lH, -CONH-C7); 12,60 (s large, lH, =NN=C-OH ou =NNH-C-).
o
Une solution de 1,25 9 de benzhydryloxycarbonyl-2
{~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-
zolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-
2, isomère syn, forme E dàns 15 cm3 d'acide formique est diluée
par 4 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 25 minutes à 50C
puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de
l'insoluble, le flitrat est concentré sous pression réduite (5
-271-
._ .. .. . .
119~5~`~4
mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C; le résidu est trituré dans 50
cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de
mercure; 4,7 kPal à 40~C. Cette dernière opération est répétée
4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol,
essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et
séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur
et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45C puis concen-
trée à Sec Sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à
40C. Le résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que
l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa)
à 40C; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient
0,54 g d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidQ7-7
carboxy-2 {~dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
f4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm~l: 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz): 3,62 et 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84
(S~ 3H,=NOCH3); 4715 et 4,32 (2t, J = 5,2 x 2H, ~NcH2cH2-OcHo;
5,21 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,78 ~dd, J = 4 et 9, lH, H en 7
6,73 (s, lH, H du thiazole); 6,89 et 7,10 (2d,-J = 16, 2H,
-CH=CH-S-); 7,16 (s large, 2H, -NH2); 8,18 (s, lH, HCOO-);
9,59 (d, J = 9, lH, -CONH-C7); 12,60 (s large, lH, =NN=~OH ou
=NNH~
Le benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2
éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-
3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido/-7 oxo-
8 oxyde-5 thia 5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E, peut etre préparé de la manière suivante:
,
~ 72
, .. , . ~
ll~S7~4
A une solution de 18 g de benzhydryloxycarbonyl-2
/méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolul-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.~ octène-
2, isomère syn, forme E dans 490 cm3 de N,N diméthylformamide
sec à 65C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 perhy-
drotriazine-1,2,4 puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solu-
tion de 2,32 g de N,N diisopropyléthylamine dans 160 cm3 de N,N
diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agite pendant
3 heures à 65C puis dilué par 2 litres d'acétate d'éthyle et
lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression
réduite (35 mmde mercure; 4,7 kPa) à 40OC. Le résidu est
chromatographié sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre
de la colonne: 4 cm) en ~luant avec un mélange de cyclohexane
et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et recueillant des fractions
de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à
sec s~us pression réduite (35 mm de mercure; 4,7 kPa) à 40C.
On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { ~dioxo-5,6 (hydro-
xy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2
vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi-
ques en cm~l: 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945,
755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 ~ ~
en ppm, J en Hz): 3,60 et 4,28 (2d, J = 17,5,2 x lH, -S(O)CH2-):
3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, ~NCH2CH2OH); 3,84 (s, 3H, =NOCH3);
5,04 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,84 (dd, J = 4 et 9, lH~ H en 7);
6,77 (s, lH, H du thiazole); 6,96 (s, lH, -CH(C6H5~2); 6,96 et
7,09 (AB, J = 16, 2 x lH, =CH=CH-S-); 7,15 à 7,60 (Mt , 25H,
-273_
'`'~
11~5744
aromatiqueS); 8,72 ~s, 1~, =NN=C-OH ou =NNH~~
o
EXEMPLE 60 -
~ une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-
2 {~'(hydroxy 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,
2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-
lyl-4)-2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octène-2,
isomère syn, forme E dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22C
on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte
en 15 minutes, une solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans
S cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite 0,05 g de
diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydro-
furanne sec et agite pendant 10 minutes à 25C. Le mélange réac-
tionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate
d'éthyle. La phase organique est décan~ée et lavée successive-
ment par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution
saturée de bicarbonate de sodium puis 100 cm3 de solution satu-
rée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magné-
sium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pres-
sion réd~ite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient 2,0520
g de produit brut, sous la forme d'une poudre jaune.
2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont
chromatographiés sur une colonne (diamètre de la colonne: 4 cm,
hauteur: 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3
litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60
(vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions
de 100 cm3. Les fractions 11 à 26 sont concentrées à sec sous
pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. On obtient
1,84 g d'~ acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2
~-méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)--2 acétamido~7-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2, isomère syn, ~orme E sous
-274_
.. _ ... .
~4S74~
forme d'une m~ringue jaune clair.
Spectre infra~rouge (CHBr3), bandes caractéristi-
ques en cm~l: 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450,
1050, 940, 760, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz). 1,97(s,~H CH3CO2-); 3,63 et 3,88 (AB, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,06 (t, J = 5, 2H, ,N-CH2CH2OCOCH3);
4,23 (t, J = 5, 2H, rNCH2-CEI2OCOCH3); 5,21 (d, J = 4,
lH, H en 6); 5,76 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, 1l-l,
H du thiazole); 6,91 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,93 (s, lH,
-CH(C6H5)2); 7,0 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,2 à 7,5 (mt,
25H, aromatiques); 9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,58 (s
large, lH, =NN=~-OH ou =NNH~
1,8 g d'~acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydrylo-
xycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acéta~ido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après
addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est
chauffé à 60C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec
sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 40C. Le
résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore
ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C.
Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est
dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant; après filtration de
la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2
jours à 5 & . Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther
diéthy.lique puis séché. On obtient 0,65 g d't~}acétoxy-2 éthyl)-
4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 ~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
.
;~ -2~5-
1~57~4
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0;7 octène-2, isomère syn, forme
E sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Spectre infra-rouge (KBr;),bandes caractéristiques
en cm~l: 3320. 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 16~0, 1635,
1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz); 2,0 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 et 3,82 (AB, J =
18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,08 (t, J = 5, 2H,
-NCH2CH2OCOCH3); 4,25 (t, J = 5, 2H,> NCH2CH2OCOCH3); 5,20 (d,
J = 4, lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s,
lH, H du thiazole); 6,90 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 7,12 (d,
J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,18 (s large, 2H, -NH2); 9,60 (s, J = 9,
lH, -CONH-C7); 12,6 (s large, lH, =NH=CI-OH ou =NNH-~-).
EXEMPLE 61 -
A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans
30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0C on ajoute en 5 minutes
une solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodiimide dans
20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est
agité pendant 30 minutes à température comprise entre 0 et 5C
puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté, goutte à goutte
en 10 minutes, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{ ~ ioxo 5,6 ~hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l
2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-
zolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
~,2.~7 octène-2, isomère syn, forme E dans 70 cm3 de tétra-
hydrofuranne sec, refroidie à 0C. Le mélange réactionnel est
agité pendant 45 minutes à 20C puis dilué avec 500 cm~ d'acétate
d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée,
100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sddium, 100 cm3
d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de
sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium,
filtrée et concentrée sous pression réduite ~30 mm de mercure;
.A `'
-276- ~
.. . ..
~57~
4 kPa) à 40C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{~(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~-méthoxyimino-2
(tritylamino 2 thia%olyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 o~yde-5 thia-5
aza-1 bicyclor .2.07 octène-2, isomère syn, forme E brut sous
la ~rme d'une poudre brune. 3,3 g de ce produit brut sont dissous
dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec, La sc]ution re~roidie
à -10C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthylacétamide puis
par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 1 heure 30 à
-10C le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate
d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée
de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2
fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après
séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organi-
que est concentrée à sec sous pression réduite (30 I,im de mercure;
4 kPa) à 40C. Le résidu est chromatographié sur une colonne
(diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) de gel de
silice Merck (0~04-0,062)en éluant sous une pression de 40 kPa
par 1,5 litre d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle
10-90 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les
fractions 7 à 22 sont rassemblées et concentrées à sec sous
pre~sion réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30C. On obtient
1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~N-t.butoxycarbonylglycyloxy-
2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37
thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.07 octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm~1: 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945,
755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6
-277-
'~'
.
~1~S744
en ppm, J en Hz): 1,36 ~s, 9H, (CH3)3CO-); 3,25 et 3,86 (2d,
J = 18, lH, -SCH2-); 3,65 ~d, J = 9, 2H, -COCH2NH-); 3,84
t s, 3H, =NOCH3); 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, ~ CH2CH2OCO-);
5,23 (d, J =4,1H, H en 6),5,50 (d, J = 9, lH, -CH2NHCO-); 5,76
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole);
6,91 (s, lH, -CH(C6H5)2); 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);
7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatique~); 8,78 ~s large, lH, (C6H5)3CNH-~;
9,60 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,60 (s, lH, =NN=C-OH ou =NNH-~ .
Une solution de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{~(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahyd~o-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclo~4.2. ~ octène-2, iso~ère syn, forme E dans 15 cm3
d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée etchauffée
à 50C pendant 30 minutes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée.
Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression
réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 30C. Le résidu est
trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression
réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40C. Cette dernière opé-
ration est repétée 3 fois en tout puis le résidu solide est
repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par
3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de
formiate d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamid /-7
carboxy-2 ~aioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
poudre jaune clair.
; ~ Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm 1 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035.
Spectre de RMN du proton (350 MHæ, DMSO d6, ~ en
Z78-
7~4
PPm):3,51 et 3,62 (AB,J =18, 2H,-SCH2-), 3,72 ~mt, 2H,-COCH2NHz)
3,82 (s, 3H, =NOCH3); 4,12 et 4,4Q (2 Mt, 2 x 2H, ,NCH2CH20CO-);
5,10 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,67 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7)
6,44 (d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,72 (s, lH, H du thiazole);
7,18 (s large, 3H, -NH3+ thiazole); 8,12 (s, lH, HCO2-); 9,56
(d, J = 9, lH, -CONH-C7).
EXEMPLE 62 -
A une solution de 2 g d'{~amino-2 éthyl)-4 dloxo-
5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl} 3
benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamido7-7 oxo-3 thia-5 aza-l bicyc]o~.2.0J octène-2t
- isomère syn, forme E, préparé comme décrit à l'exemple 2~,
dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à -20C, 0,2~ cm3 de
chlorure de méthanesulfonyle et 0,2 cm3 de triéthylamine puis
laisse remonter à -5C en 1 heure 30. On verse le mélange en
agitant fortement dans 500 cm3 d'eau, filtre, lave le solide par
30 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'éther diéthylique, sèche et chroma-
tographie le produit préalablement fixé sur 5 g de gel de silice
Merck (0,06-0,2)~ sur une colonne de 10 9 de gel de silice Merck
20 (0,06-0,2) ~diamètre de la colonne: 0,5 cm, hauteur: 10 cm).
On élue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des frac-
tions de 15 cm3. On évapore à sec les fractions 5 à 11 et re-
cueille 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~aioxo-5t6 méthysulfo~
nylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,2,4 yl-
~thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo~.2.0~ octène-2 t isomère
syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rou~e (KBr), bandes caractéristi-
ques ~cm~l)O 3300, 1790, 1715, 1695, 1590, 1525, 1495, 1450,
1320, 116~, 1035, 9~5, 755, 700.
On traite à 50C pendant 30 minutes, 0,7 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 {f~ioxo~5,6 (méthylsulfonylamino-2
.: 279-
1~4~7~
éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, par
un mélange de 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d'eau. On filtre,
concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 50C, reprend
par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois sous
20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On triture le solide obtenu
dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 10 cm3 d'éther
diéthylique. On recueille 0,4 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {~aioxo-5,6 ~méthylsulfo-
nylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm~l): 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320,
1150, 1140 et 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6' ~
en ppm~ J en Hz): 2,90 (s, 3H, -SO2CH3); 3,20 (mt~2H,-CH2NH-);
3,61 et 3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,96 (s, 3H, =NOCH3);
3,96 (t, J = 5, 2H, ~N-CH2-); 5,17 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,73 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,79 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,17 (s, 2H, -NH2); 9,60
(d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLE 63 -
A une solution refroidie à +5 C de 0,84 g de N-
t.butoxycarbonylglycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylene,on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite pendant 30 minutes à 5C, filtre et verse le filtrat
goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à 5C
de 2,04 g c]'{~(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
-2~o
5744
triazine-1,2,4 yl 3~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8
oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme
E~ 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine
dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse remonter la
température à 20C en agitant et, après 1 heure, concentre le
mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C~
On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50
cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On reprend le rési-
du dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4 C pendant 48
heures. On filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7
kPa) à 20C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique,
filtre et sèche. On recueille 1,72 9 de benzhydryloxycarbonyl-2
{~t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5~6 tétrahydro
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~/ thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclor4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E d'une
poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr); Bandes caractéristi-
ques en cm~l: 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450,
1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,
en ppm, J en Hz); 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,33 (m, 2H,
~ N-CH2CH2 NH-); 3,54 (t, J = 5, 2H,~C~2CH2NH-); 3,63 (d,
J = 5, 2H, -COCH2NH-), 3,6 et 4,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-): 3,86
~5s, 3H, -NOCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H6); 5/86 (dd, J = 4 et 9,
lH, H7); 6,78 (s, lH, H du thiazole); 6,85 et 7,12 (2d, J = 16,
2H, -CH=CH-); 6,97 (Sr lH, -COOCH~); 7,18 (s, lH, NH-thiazole);
8,0 (t, J = 5, lH, -COCH2NH-); 8,75 (s large, lH, ~NCH2CH2NH-);
A 281
,, , i
, ..... .
~457~4
9,03 (d, J = 9m lH, -CONH-); 12,6 (s, lH, -NH triazine).
On traite à -10C pendant 1 he~re 30 un~ solution
de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~t.butoxycarbonylglycyl-
amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-37 thio-2 vinyl~-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0J octène-
~isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et
0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phos-
phore. On dilue le melange par 150 cm3 de chlorure de méthylène,
lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate
de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlo-
r~re ~e sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre
à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C.
On chromatographie sur une colonne de 50 g de
gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm,
hauteur: 34 cm). On élue par 2S0 cm3 d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 50-50 (vol.), S00 cm3 d'un mélange 25-75 (vol.)
et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de
60 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78
g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~t.butoxycarbonylglycylamino-2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3/ thio-
2 vinyl~-3 Céthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétami-
do7-7 o~o-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère syn,
forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caractéristi-
ques en cm~l: 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495,
1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en Hz): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,30 (m, 2H, ~NCH2CH2NH-);
3,45 (d, J = 5, -COCH2NH-); 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, ~CH2-);
3,85 (t, J = 6, 2H,`NCH2CH2NH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); S,24
2~2-
`:
57~
(d, J = 4, H6); 5,76 (dd, J - 4 et 9, H7); 6,92 et 7,00 (2d,
J = 16, -CH=CH-); 6,9i (s, -COOCH~); 7,79 (t, J = 5, lH, -CH2
NH CO-); 8,80 ~s, `Nll-thiazole); 9,59 (d, J = 9, ~CONH-);
12,53 (s, -NH-triazine).
On traite à 50C pendant 30 minutes une solution
de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~t.butoxycarbonylglycyl
amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~éthoxyimino-2 (trity]amino-2 thiazolyl-4)-
2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~ octène-2,
isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique
et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure
(0,007 kPa) à 50C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'étha-
nol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de rnercure (2,7 kPa)
à 20C. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à
45C, agite pendant 30 minutes, laisse refroidir et fi3tre.
Apres séchage on recueille 0,39 g d'~~(amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 acétamid~-7 carboxy-2 {~dioxo-5,6 (glycylamino-2
éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~ octène-2, isomère syn, forme
E à l'état de formiate sous la forme d'une pou~re jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm~l: 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, ]035,
~30.
Spectre de RMN du proton ~350 MHz, DMSO d6'
en ppm, J en E1z): 3,2 à 3,6 (m~8H, -SCE12-, ~NCH2C1l2M.~ et
-COCH2N~); 3,85 (s, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, li6); 5,67 (dd,
J = 4 et 9, H7); 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H du
thiazole); 7,15 (s large, -NH2); 8,2 (s, 1I du formiate); 8,6
(m, -CH2NHCO-); 9,54 (d, J = 9, -NHCO-).
L'{~amino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,
5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2
283-
.
~1~5744
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme
E, peut être obtenu de la manière suivante:
A une solution à 40 C de 3,36 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 ~ t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3/ thi~-2 vinylJ -3 /méthoxyimino-2 (tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l
bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E (préparé comme
décrit à l'exemple 28), dans 45 cm3 d'acétonitrile, on ajoute
goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide
p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile. On agite
pendant 2 heures à 40c et laisse refroidir. On introduit 100
cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, agite
vivement pendant 1 heure et filtre. Après séchage on recueille
2,73 g d'{/(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tri-
azine-1,2,4 yl-3~7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~mé-
thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid ~-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2, isomère syn, forme
E sous la forme d'une poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr); bandes caracteristi-
ques en cm~l: 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500,
1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz): 3,08 (m, 2H, ~N-CH2C_2-NH2); 3,63 et 4,30
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (S, 3H, =NOCH3); 4,09 (t, J = 6,
2H~ ~NCH2CH2NH2); 5,07 (d, J = 4, H6); 5,87 (dd, J - 4 et 9,
H7); 6,80 (s, H du thiazole); 6,95 (s, COOCH~ ; 7r07 et 7,13
(2d, J = 16, -CH=CH-); 9,0 (d, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s large,
-NH-triazine).
EXEMPLE 64 -
A une solution de 2 g d'{f~amino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tékrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3
` -284-
: `~
benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyiimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4~-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E, dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute
à 20C sous agitation une solution de 0,5 g de bicarbonate de
potassium dans 1,5 cm3 d'eau et 0,16 cm3 de chloroformiate de
méthyle. On agite pendant 1 heure 30 à 20C et ajoute 0,32 cm~
de chloroformiate de méthyle. Au bout de 1 heure 30, on dilue
par 100 cm3 de tétrahydrofuranne, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30C.
On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck ~0,06-0,2) et
chromatographie sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck
(0,06-0,2) (diamètre de la colonne: ],5 cm, hauteur: 15 cm).
On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 et 500 cm3 d'acétate
d'éthyle en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à
sec les fractions 19 à 32 à 20C 50US 20 mm de meraure (2,7 kPa)
et recueille 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (mé-
thoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-~7 thio-2 vinyl}-3 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-
4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.~7 octène-2,
isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristi-
ques en cm~l: 3400, 3300, 1790, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495,
- 1450, 1040, 755, 740, 700.
On traite à 50C pendant 40 minutes un
mélange de 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~aioxo-5,6 (métho-
xycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-37 thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acétamido~7-7 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~.2.~7 octène-2, isomère
syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d'eau. On filtre
et concentre à sec à 30~C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa),
reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à
-285-
.
57 ~4
chaque fois (sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), à 20C), puis
trit~re à nouveau dans 30 cm3 d'ethanol, filtre, lave pax 2 fois
20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,35 9 d'~Ta-
mino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2
{ @ ioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl- ~ thio-2 vinyli-3 oxo-8 thia~=5 aza-l bicyclo
.2. ~ octène~2, isomère syn, forme E, sous laEorme d'une poudre
jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm~l: 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590,
1530, 1035, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz) 3,55 ~s, 3H, -COOCH3); 3,62 et 3,79 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,85 à 3,93 (mt, 5H, =NOCH3 et ~N CH2-); 5,19 (d,
J = 4~ lH, H en ~); 5,75 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s,
lH, H du thiazole); 9,58 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,53 (s
large, lH, =N-NH-CO ou =N-N=C~.
~H
L'{ ~amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-~ thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cé-
thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid 7-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicycloZ4.2, ~ octène-2, isomère syn, forme E, peut
être préparé de la manière suivante :
On traite à 40C pendant 1 heure une solution de
25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ t.butoxycarbonylamino-2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2
vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-
mido~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof~.2.~7 octène-2, isomère syn,
forme E, (obtenus comme décrit précédemment à l'exemple 28~ dans
170 cm3 d'acétonitrile par une solution de 8,4 g d'acide p.toluène-
sulfonique dans 100 cm3 d'acétonitrile. Le précipité gommeux
formé est séparé par décantation de la phase surnageante et
traité sous très vive agitation par 800 cm3 d'une solution
- -286-
744
saturée de bicarbonate de sodium. On filtre, lave par 2 fois 50
cm3 d'eau et sèche à l'air. On recueille 15,3 g d'~(amino-2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~7 thio-
2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2. ~
octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm~l: 3400, 3150-2200, 1785, 1715, 1690, 1585, 1520, 1495,
1445, 1205, 1180, 1160, 1030, 940, 750, 700.
EXEMPLE 65 -
On traite à 4C une solution de 2 g d'{/(amino-2
éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (tri~ylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J
octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne
par 0,35 cm3 d'isocyanate de méthyle. On agite pendant 2 heures
à 5C et 2 heures à 20C. On concentre à sec sous 20 mm de mer-
cure (2,7 kPa) à 20C, reprend dans 20 cm3 d'éther diéthylique
et filtre. On obtient 1,4 g de poudre jaune que l'on fixe sur
10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et ch~omatographie sur
une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre
de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm).
On élue par 200 cm3 d'un mélange cyclohexane-
acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle en
recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les frac-
tions 15 à 25 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20C. On recueille
0,5 g de benzhydryloxycarbonyl~2{ ~ioxo-5,6 ~(méthyl-3 uréido)-
2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5f6 triazine~lj2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-
3 ~méthoxyimino (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~.2. o7 octène-2, isomère syn, forme E~ sous
la forme d'une poudre iaune.
-~87_
.
~4S~ ~
Spectre infra-rouge (XBr~, bandes caractérlstiques
en cm~l: 3400, 1785, 1710, 1685, 1585, 1535, 1495, 1445, 1030,
940, 760, 700.
On traite à 53C pendant 40 minutes un mélange de
0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~aioxo-5,6 ~(méthyl-3 uréido)-
2 éthyl~-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-377 thio-2 vinyl~-
3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeetamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bieyelo~4.2. o7 oetène-2, isomère syn, forme E, 8
cm3 d'aeide formique et 4 em3 d'eau. On filtre, eoneentre à see
0 90US 0,05 mm de mereure (0,007 kPa) à 30C, reprend par 4 fois
50 em3 d'éthanol en eoneentrant à see à ehaque fois sous 20 mm de
mereure (2,7 kPa) à 20C, puis triture dans 40 cm3 d'éthanol,
filtre lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche.
On obtient 0,3 9 d'/(amino-2 thiazolyl-4)-2
méthoxyimino-2 aeétamido7-7 earboxy-2 {~dioxo-5,6 ~méthyl-3
uréido)-2 éthyl/-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~.2.0~ octène~2, iso-
mère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune~
Speetre infra-rouge (KBr),, bandes caraetéris~iques
en em~l: 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040,
945.
Speetre de ~MN du proton ~350 MH~, DMSO d6'~
en ppm, J en Hz): 3,30 (m, 5H, -CH2NH- et \NCH3); 3,60 et
3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s large, 5H, =NOCH3);
et >NCH2-); 5,18 (d, J = 4, lH, H6); 5,74 (dd, J = 4 et 9, lH,
H7~; 6,09 (t, J = 6, lH, -NH CH2-), 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,82 et 7,12 (2dl J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,58 (d, J = 9, lH,
-CONH-); 12~52 (s, lH, -NH- de la triaæine).
EXEMPLE 66 -
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution
de 1,19 g d'/(amillo-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7
-288-
~i~57~9t
carboxy-2 ~ dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,
2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0/ octè-
ne-2, isomère syn, forme E, et de 0,247 g de chlorhydrate de
cystéamine dans 30 cm3 de pyridine. On concentre à sec sous
0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30C, reprend par 20 cm3 d'éthanol,
filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éthanol et 2 fois 20 cm3
d'éther diéthylique. On recueille 1,3 g du sel de pyridine de
l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2
{~dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 ~(thiazolidinyl-2)-2 éthyl7-4
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-3 thia-5 aza-l bicyclo
~.2.0? octène 2, isomère syn, forme E, 80US la forme d'une
poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm-l: 3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 1380,
1035, 750, 685.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~
en ppm, J en Hz) 4,32 (s, 3H, -OCH3); 5,40 (d, J = 4, lH, H en
6); 6,04 (d, J = 4, H en 7); 7,25 et 7,78 (2d, J = 16, 2H,
-CH=CH-); 7,50 (s, lH, H du thiazole).
EXEMPLE 67 -
On chauffe à 50C pendant 20 minutes un mélange
de 1,78 g d'~ amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino 2 acétamido~-7
carboxy-2 ~(dioxo-s,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~
octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de pyridine et 0,42 g de
chlorhydrate d'hydroxylamine. On concentre à se~ sous 0,05 mm
de mercure (0,007 kPa) à 30C, reprend le résidu dans 20 cm3
d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. Le
solide obtenu (1,3 9) est chauffé à 60C dans 20 cm3 d'eau, on
élimine un ~éger insoluble par filtration, laisse refroidir,
ajuste le pH à 3 par addition de 3 cm3 d'acide acétique et
chauffe à 70C pour dissoudre. On filtre, laisse revenir à 20C
-2~9-
.. . .
,~ i r
. .
` 1145744
puis place à 4C pendant 2 heures. Après filtration et séchage,
on recueille 0,8 g d'~amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido~-7 carboxy-2 { ~dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, mélange desisomères syn,
syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre de couleur
crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes aaracteristiques
en cm~l: 3700 à 3200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~
en ppm, J en Hz): 3,89 (s, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3);
5,39 ~d, J = 4, lH, H en 6); 6,04 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,28
et 7,77 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,50 (s, lH, H du thiazole).
EXEMPLE 68 -
On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange
de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~ ~diméthoxy-2,2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahyd~ -1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-
3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-
8 thia-5 aza-1 bicyclo~.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E,
50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de métho~y-
amine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à
30C, triture dans 20 cm3 d'eau, filtre, lave par 2 fois 10 cm3
d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryloxycarbonyl-
2 {~dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 tri-
azine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0
octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti ,E, syn.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques
en cm~l: 3700 à 2500 r 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450,
1050, 950, 745 et 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6
-290-
,"...
11~S7~
en ppm, J en Hz): 3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CH3); 3,70 et 3,90 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95(s, 3H =NOCH3); 5,30 (d, J = 4, H en
6), 5,88 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,95 et 7,05 (2d, J = 16,
2H, -CH=CH-); 9,84 (d, J = 9, lH, -CONH-); 12,70 (s, lH,
=N-NH-CO- ou =N-N=~-).
~H
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution de
0,85 9 de benzhydryloxycarbonyl-2 {~dioxo-5,6 (méthoxyimino-2
éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3
~méthoxyimino-2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo~4.2.07 octène-2, mélange des isomères syn,
E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3
d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa)
à 45C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec
SOU8 20 mmde mercuret2,7 kPa) à 20C et répète cette opération
2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol
à 50C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d'Cami-
no-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 carboxy-2
{~dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0,7
octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous
la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm~l: 3700 à 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050,
945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6~ ~
en ppm, J en Hz): 5,24 ~d, J = 4, lE~, H en 6J; 5,80 (dd, J = 4
et 9, lH, H en 7); 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77
~d, J = 9, lH, -CONH-).
EXEMPLE 69 -
-
On prépare une solution injectable ayant la compo-
sition sui~ante:
-2gl-
l~S7~
- sel de sodium de l'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido7-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2
(isomèresyn,forme E) hydrate d'aldéhyde .................. 267 mg
- chlorure de sodium ...... ~.............................. ..1,5 mg
- soluté injectable ....... ~.............................. ..2 cm3
Cette solution contient 250 mg de produit actif
compté en acide aldéhyde libre.
. , .
-292-
