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2~
La présente invention concerne de nouvelles _3H7
imidazo /5,1-d7 tétrazine-1,2,3,5 one 4, leur préparation
et les médicaments qui les contiennent.
Les composes selon l'invention répondent a la
formule générale (I):
R2
I (I)
N W Rl
ll
o
dans laquelle
Rl représente un radical alcoyle ou alcényle, contenant au
~;m1l~ 6 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée,
non substitué ou portant 1 ~ 3 substituants choisis parmi
les atomes d'halog~ne, c'est-a-dire brome, iode ou de
préférence chlore ou fluor, les radicaux alcoxy contenant
au maximum 4 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiée
et les radicaux phényle éventuellement substitués par un
radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux
alcoyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux
alcoyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et le radical nitro,
ou R represente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8
atomes de carbone, par exemple cyclohexvle, et R représente
un radical carbamoyle qui peut porter sur l'atome d'azote un
ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles et
alcenyles contenant au maximum 4 atomes de carbone en cha.~ne
droite ou ram:ifiee, par exemple méthylcarbamoyle ou diméthyl-
carbamoyle.
Lorsque Rl représente un radical alcoyl.e ou alcényle
substitue par 2 ou 3 atomes d'halogene, ces atomes peuvent
être identiques ou différents.
Lorsque le symbol.e Rl represente un radical alcoyle ou
alcényle substitué par un, deux ou trois groupes phény~e~
,
~ J
~ 7Z'~7
-- 2 --
eventuellement substituesl le symbole Rl peut representer
par un exemple un groupe benzyle ou p.methoxybenzyle. Le
groupe cycloalcoyle entrant dans la définition du
symboles Rl contient de preférence 6 atomes de carbone.
Les dérivés de la tetrazine de formule generale I
preferés sont ceux pour lesquels le symbole Rl represente
un radical alcoyle de 1 à ~ atomes de carbone en chalne
droite ou ramifiée eventuellement substituee par un ou
deux atomes d'halogène ~de preference chlore, fluor ou
brome) ou par un radical alcoxy contenant 1 a 4 atomes de
carbone (de préférence méthoxy) ou par un radical phenyle
(eventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoxy
contenant 1 a 4 atomes de carbone, de preference méthoxy)
ou le symbole Rl represente un radical alcenyle contenant
2 à 6 atomes de carbone (de preference allyle) ou un radical
cyclohexyle.
De preference R represe~te un radical alcoyle conte-
nant 1 a 6 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée,
et plus specialement 1 à 3 atomes de carbone, non substitue
ou substitue par un atome d'halogane, de préférence chlore
ou fluor. Plus specialement R represente un radical methyle
ou halo-2 alcoyle, par exemple fluoro-2 éthyle ou de prefe-
rence chloro-2 ethyle.
De preference le symbole R represente un radical
carbamoyle, monoalcoy]carbamoyle ou monoalcenylcarbamoyle,
par exemple methylcarbamoyle.
Selon l'invention, CQS produits de formule (I) dans
laquelle ~1 et R2 sont deEinis comme ci-avant, sont prépares
par action d'un produit de formule génerale (II):
N~ ~ N (II)
R2 N~
r~
(dans laquelle R2 a la déEinition correspondante) sur un
isocyanate de formule générale:
R NCO (III)
dans laquelle R représentè un radical alcoyle, ou alcényle
portant éventuellement 1 à 3 su~stituants choisis parmi
les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy et les radicaux
phenyle é~entuellement substitués , comme définis ci-avant
pour R .
La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en
présence d'un solvant organique anhydre, par exemple un
haloalcane Itel que le dichlorométhane), l'acétate d'ethyle,
l'acétonitrile, la N-méthylpyrrolidone ou de préférence
l'hexaméthylphosphorotriamide, à une température de 0 à 70C,
par exemple a la tempt?rature amhiante (environ 20C). La
reaction peut se poursuivre pendant une periode pouvant
aller jusqu'à 30 jours. De préférence le mélange réaction-
nel doit être protégé de la lumière.
Les composés de formule générale (II) peuvent etre
preparés par application ou adaptation de méthodes connues
en soi, par exemple les méthodes décrites par S~IEALY Y.F.,
STRUCK R.F., HOLUM L.B. et MONTGOMERY J.A., J. Org. Chem.
(1961), 26~ 2396.
Les composés de formule (III), peuvent etre prépa-
rés par des méthodes connues ou par analogie avec de telles
méthodes. Par " méthodes connuesen soi" on entend toute
met~ode dejs ut.~llsee OU de~ri~
/
/
/
/
-
/
/
/
/
-
/
/
. :?
- ~ -
Les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent
une acti~ité anticancéreuse intéressante, par exemple contre carcino-
mes, mélanomes, sarcomes, lymphomes et leucémies. Ils se sont montrés
particulierement actifs chez la souris, à des doses journalières
de 0,5 à ~6 mg/kg i.p., contre le lymphome TLX5 (S) selon la méthode
de GESC}IER et al., Biochem. Pharmacol. (1981), 30, 89, et ADJ/PC
6A et ~ 5076 (réticulo sarcome). Contre les leucé~ies L ~2~0
greffée par voie intrapéritonéale, intracérébrale et intraveineuse,
et P 388, selon la méthode décrite dans "Methods of Development of
New Anticancer Drugs" (NCI Monograph 45, mars 1977, pages 147-149,
National Cancer Institute, Bethesda, Etats-Unis) les produits ont
été trouvés actifs à de; doses comprises entre 2,5 et 10 mg/kg
i.p~ et p.o. Avec une même posologie on a obtenu l'inhibition de
la t~meur primaire et des métastases du carcinome pulmonaire de
Lewis. Oontre le mélanome B 16 et la tumeur C 38 de la souris
(NCI ~lonograph 45 précité) les produits ont été trouvés actifs à
des doses comprises entre 6,25 et 25 mg/kg i.p.
Les produits selon l'invention po~sèdent également une
activité immunomodulatrice interessante et de ce *ait ils sont
utiles à l'occasion de gre~fes d'organes ou de peau et pour le
traitement de désordres immunologiques.
Parmi les produits de ~ormule (I) on peut citer :
A - carbamoyl-8 méthyl-3 ~3}1~-imidazo ~5~1-dJ tétrazine-1,2~3,5
one -4;
25 B - carbamoyl-8 n-propyl-3 ~3}1~-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5
one-4 ;
C ~ carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 ~3}lJ-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-
~,2,3,5 one-4 ;
D - (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 ~H~-imidazo fi,1-d~
tétrazine-1,2,3,5 one-l~ ;
E - carbamoyl-8 (chloro-3 propyl)-3 ~3}~-imidazo ~5,1-d~ tetrazine-
1,2,3,5 one-4 ;
7;~
F - carbamoyl-8 (dichloro-2,3 propyl)-3 ~3H~-imidazo ~5,1-d~
tetrazine-1,2,3,5 one-4 ;
G - allyl-3 carbamoyl-8 ~3}1J-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5
one-4 ;
H - (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 ~3H~-imidazo ~5,1-d~
tetrazine-1,2,3,5 one-4 ;
I - (bromo-2 éthyl)-3 carbamoyl-8 ~3H~-imidazo ~5,1-d~ tétrazine
1,2,3,5 one-4 ;
J - benzyl-3 carbamoyl-8 ~3H~~imidazo ~5,1_d~ tétrazine-1,2,3,5
~ ~ne-4 ;
K - carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 ~3H~-imidazo ~5,1-d~ tetrazine-
1,2,3,5 one-4 ;
L - carbamoyl 8 cyclohexyl-3 ~3}1J-imidazo ~5,1-dJ tétrazine-1,?,3,5
one-4 ;
M - carbamoyl-8 (p. méthoxybenzyl)-3 ~3H~ imidazo ~5,1-dJ tétrazine-
1,2,3,5 one-4.
- N-allylcarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 [3H] imidazo [5,1-d]
tétrazine~1,2,3,5 one-4
Les produits A, D et plus spécîalement C sont de parti-
culiere importance.
Les lettres A à ~ attribuees aux produits permettront
de s'y référer plus aisément dans la suite de la description.
Lss exemples ci-après illustrent la prépar~tion de
produits de formule générale (I) selon l'invention, et les exemples
de référence illustrent la préparation des intermédiaires.
EXEMPLE 1 -
PRODUIT A
On met en suspension 500 m~ de diazo-l~5~-imidazole
carboxamide 5 ~ dans 3,0 cm3 d`isocyanate de méthyle et on agite
à l'obscurité à température ambiante pendant 21 jours. Le mélange
réactionnel est alors dilué avec de l'éther dié-thylique anhydre
et filtré. Le résidu est alors lavé rapidement avec du méthanol
anhydre puis de l'éther éthylique et séché à l'air, à l'obscurité,
à température ambiante. On obtient 198 mg de carbamoyl-8 méthyl-3
~3H~-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-~,2,3,5 one-~ sous forme d'un solide
microcrista-llin brun clair.~F ~ Z10C ~avec effervescence et brunis-
sement de 160 à 210~C).
~7'~7'
Analyse élémentaire :C % H %N %
Calculé (pour C6H6N602) 37,1 3,09 l~3,3
Trouvé 36,8 3,10 44,2
EXEMPLE 2
PRODUXT B
On met en suspension 300 mg de diazo-4 ~5~-imidazole
carboxamide-5 ~ dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et on
ajoute un Pxcès d'isocyanate de n. propyle. On agite le mélange
réactionnel à l'obscurité à température ambiante pendant 30 jours.
On filtre alors le mélange, on lave rapidement le résidu avec de
l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air à l'obscurité à
température ambiante. On obtient 102 mg de carbamoyl-8 n~propyl-3
~3H~-imidazo ~5,1-d~ tétrazine~1~2,3~5 one-~ sous forme de poudre
rose pale, E = 167C (effervescence).
15 Analyse élémentaire :C % H %N %
Calculé (pour C8H1oN602) 43,24,53 37,8
Trouvé 43-4 4~5738,0
EXEMPLE 3
PRODUIT C
On met en suspension 300 mg de diazo-4f5J-imidaæole
carboxamide-5~ dans 10 cm3 de dichlorométhane ar~.tydre et on
a~oute 1,0 cm3 d'isocyanate de chloro-2 éthyle. On agite le mélange
dans l'obscurité à température ambiante pendant 30 Jours. On filtre
la suspensior de couleur crème ninsi obtenue, on lave le résidu
rapidement avec de l'éther éthylique anhydre et on sèche à l'air
à l'obscurité..On obtient 483 mg de carbamoyle-8 (chloro-2 éthyl)~3
~ 3H~-imida20 ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de poudre
de co~lleur crème, ~ = 158C (avec décomposition vive).
2~
~ 7._
Analyse élémentaire C ~ H % N
Calculé (pour C7H7ClN62) 34'7 2,91 34,7
Trouvé 3~7 3,01 34,9
La répétition de cette opération a également donné le
produit C sous une autre forme polymorphe, E = 16~-165DC (déc.).
EXEMPLE 4 -
PRODUIT A
On traite en suspension de 1,37 g de diazo-4~5~-imida-
~ole carboxamide-5 ~ dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle par 7,0 g
~0 d'isocyanate de méthyle et on agite en vase clos à l'obscurité
.pendant 3 semaines à température ambiante. Le solide obtenu est
séparé ~ur filtre et lavé à l'éther. On obtient 1,9 g de carbamoyl-8
méthyl-3 f3HJ-imidazo ~5,1-d~ tétrazine-~,2,3,5 one-4 sous forme d'un
solide de couleur crème, F = 212C (effervescence).
~5 On a recristallisé ce produit dans 3 systèmes solvants
différents, et obtenu trois produits distincts, différant légèrement
par leurs spectres IR. Ces trois produits sont vraisemblablement
tous polymorphes du produit A :
(i) à partir du mélange acétone/eau 3/1 (vol) on obtient des aiguilles
incolores,~ ma~ 3410, 3205, 1758, 1730 et 1678 cm , ~ = 212C
(effervescence).
~ii) à partir du mélange acétone/eau 1/3 (vol) on obtient des micro-
cristaux blnncs,~ max 3430, 3200, 1740 et 1675 CM , ~ = 210C
(effervescenc~).
(iii) à partir d'eau chaude on obtient un solide granulaire,~ max
3450~ 3380, 3200, 1742, 1688 et 1640 cm , F = 215C (effervescence)
(noircissant a p~rtir de 200C).
EXEMPLE 5 -
PRODUIT B
On traite une suspension de 1~37 9 de diazo-~5~-imida-
zole carboxamide-5 ~J dans 20 cm3 d'acétonitrile par 6,5 g d'isocya-
nate de n. propyle et on agite en vase clos à l'obscurité pendant
3 semaines à température ambiante.
~r~
'~,~
~L~97~
Le solide rose obtenu est separé sur filtre, lavé à 1réther et
recristallisé dans un mélange eau/acétone ~/4 (vol). On obtient
1,6 9 de carbamo~ 8 n. propyl-3 ~3H~-imidazo ~5,1_d~ tétrazine-1,
2,3,5 one-4, E = 170-172C (effervescence).
Par concentration de la liqueur même de recristallisation,
on récupère encore 0,2 9 du rnême produit.
EXEMPLE 6 -
PRODUIT C
On traite une suspension de 1,0 9 de diP~o-4~5~-imida-
zole carboxamide-5 ~ ~ dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle par 3,3 cm3
d'isocyanate de chloro-2 éthyle, et on agite à l'obscurite pendant
6 jours a température ambiante. On dilue avec de l'éther et isole
le solide par filtration. On obtient 1,6 g de carbamoyl-8 (chloro-
2 éthyl)-3 ~3H~-imidazole ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme
d'un solide incolore, E = 164-165 (déc.)
Analyse élémentaire C % H % N ~ Cl %
Calculé pour C7H7ClN62 34~65 2,91 34,65 14,61
Trouvé 34-5 2,88 34,5 ~4,6
EXEMPLE 7 -
P~ODUIT C
On traite une suspension de 5~0 g de diazo-4~5J imidazole
carbo~amide-5~4J dans un mélange de 158 cm3 de dichlorométhene et
8,3 cm3 de N-méthylpyrrolidone par q6,7 cm3 d'isocyanate de chloro-2
éthyle~ et on a~ite le mélange a l'obscurité pendant 14 jours à
température ambiante. On dilue alors avec de l~éther anhydre, on
isole le solide par filtration et lave avec de l'éther. On obtient
6,3 g de carb~moyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 f3~-imida~o ~5,1-d~ tétrazine-
1,2,3~5 one-4 sous forme d'un solidc de teinte violette, F = 164-165C
(déc.)
30 Analyse élémentaire C % H % N ~ Cl ~
Calculé pour C7H7ClN602 34~65 2,91 34,65 ~4,61
Trouvé 34,7 2,95 34,5 14,4
`:
.,
~g7247
EXEMPLE 8
PRODUIT C
On traite une suspension de lk5 9 de diazo-4~5J-imida-
~ole carboxamide-5~4J dans 2175 cm3 d'acétate d'éthyle par 478,5 cm3
d'isocyanate de chloro-2 éthyle et on agite à 30C à l'abri dP la
lumière pendant 2 jours. On filtre et obtient 250 9 de carbamoyl-8
(chloro-2 éthyl~-3 ~3HJ-imidazo ~5,~-d~ tétraæine-i,2,3,5 one-4 sous
forme d'un solide de couleur p~che, F = 166C.
EXEMPLE 9 -
PRODUIT A
On traite une suspension agitée de 2,2 g de diazo-4~5
imidazole carboxamide-5 ~J dans un mélange de 70 cm3 de dichloro-
méthane et 3,5 cm3 de N-méthylpyrrolidone par 7,0 cm3 d'isocyanate
de méthyle et on agite pendant 4 semaines à température ambiante.
On dilue avec de l'éther éthylique et sépare le solide sur filtre.
On obtient 2,38 g de carbamoyl-8 méthyl-3 ~3 ~ -imidazo ~5,l-d~
tétrazine--~,2,3,5 one-4 sous ~orme d'un solide violet pâle, F = 202-
203C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé pour C6H6N602 37~1~ 31~4 43-3
Trouvé 36,8 2,94 43,l
On obtie~t une forme polymorphe de la carbamoyl-8 méthyl-
3 ~3H~-imida~ ~5,1-d~ tétrazine-~,2,3,5 one-4 par dissolution dans
l'acétonitrile, filtration, concentration à sec et trituration du
résidu dans l'~ther. Le produit se présente sous ~orme d'un solide
de teinte orangée, F voisin de 200C (déc.).
Analyse él~msntaire : C = 37,4 ~ H = 3,26 % N = 43,5 %
Son spectre de RMN (DMSO-D6) est identique à celui du produit violet
p~le, mais son spectre IR (comprimé KBr) montre quelques différences.
2~7
-- 10 --
EXEMPLE 10 -
PRODUIT D
On refroidit à 5-10C une solution agitée de o,64 g de
nitrite de sodium dans 4,6 cm3 d'eau et on ajoute goutte à goutte
à cette température, en 5 minutes, une solution de 1,00 9 d'amino-5
méthylcarbamoyl-4 ;mi~z~l~ dans 14,3 cm3 de solution aqueuse d'acide
acétique lM. On agite encore à 5-10C pendant 5 minutes. On extrait
la solution rouge foncé avec 4 fois 35 cm3 d'acétate d'éth~le et on
sèche les extraits réunis sur sulfate de magnés;um. La solution
contient du diazo-4~5~ méthylcarbamoyl-5~J-imidazole brut, qui
est instable et s'utilise immédiatement dans l'étape sui~ante sans
autre purification.
On traite cette solution par 4,3 cm3 d'isocyanate de
chloro-Z éthyle et on laisse à l'obscurité pendant 1 jour. On
évapore le solvant sous pression réduite tlO mm Hg ; 1,33 KPa) à
400C et triture le résidu avec de l'éther de pétrole (~b 40-600C).
On obtient 4,23 9 d'une gomme orangée. On traite cette
gomme avec 50 cm3 d'écétate d'éthyle, filtre et évapore le solvant
(10 mm Hg ; 1,33 KPa) à 40C. On obtient 2,9l~ g d'une gomme orangée,
que l'on purifie sur gel de silice dans une colonne à moyenne pression,
en éluant a~ec un mélange acétate d'éthyle~acétonitrile 4/1 (vol).
On obtient 0~8~ g de (chloro-2 éthyl)-3 méthylcarbamoyl-8 ~3H~
imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3~5 one-4 sous forme d'un solide
violet~ F = l20-122C (dec.).
25 Analyse élém~7rlt~ireC % H o~ N
Calculé pour C8H9ClN~02 37,43,53 32~7
Trouvé 37,3 3,5831,9
EXEMPLE 11
PRODVIT E
A une suspension de 1,0 g de diazo-4~5;'-imidazole
carboxamide-5 ~ dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle (séché sur carbonate
de potassium anhydre) on ajoute 4,o6 g d'isocyanate de chloro-3
propyle et on agite à température ambiante pendant 3 jours.
l~g~7;~
On dilue ~vec de l'éther a~ dre, on sépare le solide
par filtration et on le lave soigneusement avec de l'éther anhydre.
On obtient 1,05 g de carbamoyl~8 (chloro-3 propyl)-3 ~3H~-imida~o
~5~l-dJ tétrazine-1~2,3,5 one-4 sous forme d'un solide rose, F =
153-154C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N % Cl
Calculé pour C8HgC~N602 37,43,53 32,8 13,8
Trouvé 37,1 3,4232,7 ~3,8
EXEMPLE 12 -
PRODUIT F
En opérant comme à l'exemple 11 mais en remplacant
l'isocyanate de chloro-3 propyle par la quantité appropriée d'iso-
cyanate de dichloro-2,3 propyle on obtient la carbamoyl-8 (dichloro-
2,3 propyl)-3 ~3H~-imidazo ~5,1-dJ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous
15 forme d'un solide blanchâtre, F = 153-155C (déc.).
Analyse é7émentaire C % H %N % Cl
Calculé pour C8H8C12N~02 33~2,77 28,9 24,4
Trouvé 32,7 2,51 28,7 24,1
EXEMPLE 13 -
PRODUIT G
Dans ~,5 cm3 d'isocyanate d'allyle (redistillé juste
avant utilisation) on ajoute 90US agitation 1,0 g de diazo-4~5~
imidazole ca~boxamide-5~l~ puis 20 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide.
On agite à température ambiante et dans l'obscurité pendant 18
heures, puis on dilue avec de l'éther éthylique et on filtre. On
lave le solide incolore avec de l'éther anhydre et obtient 1,6 g
d'allyl-3 carbamoyl-8 ~3H~-imidazo ~ ,1-d~ tetrazine-~,2,3,5 one-4
sous forme d'un solide incolore, F = 149-150C, ~ max (comprimé
KBr) : i730 et 1675 cm RMN (DM50-d6) : singulets à 8,75, 7,67 et
30 7,60 ~ ; double double ~triplet à 6l02 ~(J=5,5, 8 et lO Hz),
double doublet à 5,35 (J= 1,5 et 8 Hz) et 5720 ~(J= 1l5 et 10 Hz)
et doublet à ~,88 ~ (J= 5;5).
z~
EXEMPLE 11
PRODUIT H
A une solution de 1,59 g de diazo-4~r5 7 diméthylcarba-
moyl-5~7 imidazole (préparé selon l'exemple de référencel) dans
57 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre on ajoute 6,36 g d'isocyanate de
chloro-2 éthyle et on agite à l'obscurité, à température ambiante,
pendant 2~ heures On élimine l'excès d`isocyanate de chloro-2
éthyle par évaporation sous vide à 35C en *erminant sous 0,~ mm
Hg (~3 Pa). On purifie le liquide résiduel par chromatographie sur
gel de silice en colonne moyenne pression, en éluant avec un mélange
acétate d'éthyle/acétonitrile (4/1 en volumes). On obtient 0,82 g
de (chloro-2 éthyl)-3 diméthylcarbamoyl-8 ~r3H7-imidazo f5,~-d7
tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous forme de cristaux incolores, F -114-
~:160C.
15 Analyse élémentaire C % H % N %
Calculé pour C9H11C3N60239~9 4,10 31,0
Trouvé 39,7 3,95 30,8
EXEMPLE 15 _
PRODUIT
A une suspension agitée de 1,0 g de diazo-4~5~ imida-
zole carboxamide-5~l~J dans 4 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide on
ajoute 4,5 cm3 d'isocyanate de bromo-2 éthyle et on agite à l'obscu-
rité pendant 2 jours à température ambiante. On dilue le mélange
réactionnel avec de l'éther éthylique, on sépare le solide par
~iltration e1; on le lave avec de l'éther éthylique. On obtient
1,~7 g de (bromo-2 éthyl)-3 carbaTnoyl-8 ~3HJ-imida~o ~5,~-d7
tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous lorme d'un solide incolore, F = 156-
'157~C (déc. ! -
Analyse élémentaire C %H % N % Br 96
30 Calculé pour C7H7BrN602 29,3 2,~6 29,3 27,8
Trouvé 29,5 2,36 2~,1 27,3
EXEMPLE 16 -
PRODUIT J
En opérant comme décrit à l'exemple 15 mais en rempla-
çant l'isocyanate de bromo-2 éthyle par la quantité appropriée
d'isocyanate de benzyle on prépare 0,83 g de benzyl-3 carbamoyl-8,
f3~-imidazo ~5,~-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous la forme -d'un
solide de couleur chamois, ~ = 176-177C (déc.).
Analyse élémentaire C % H %N %
Calculé pour C12H1oN602 53,33'73 31,1
Trouvé 53,6 3,6631,0
EXEMPLE 17 -
PRODUIT K
A une suspension de 0,3 g de diazo-4~5~-imidazole
carboxamide-5~4~ dans 5 cm3 d'acétonitrile on ajoute 0,5 g d'iso-
cyanate de méthoxy-2 éthyle et on agite à l'obscurité pendant
24 heures entre 45 et 470C. Le solide obtenu est séparé par filtra-
tion et lavé avec de l'éther éthylique. On obtient 0,45 g de
carbamoyl-8 (méthoxy-2 éthyl)-3 ~3~ -imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,
2,3,5 one-4, F = 145-147C (déc.).
Le produit est purifié par recristallisation dans
l'acétone aqueuse (on obtient des touffes de cristaux roses) ou
dans le diméthylsulfoxyde (on obtient des a;guilles incolores),
~ = 164-~65~, tdéc.).
Analyse élém~3ntaire C % H %N %
Calculé pour C8H~oN603 40,34 l~20 35,2
Trouvé 40,1~ 4,2035,2
EXEMPLE ~8 -
PRODUIT L
A une suspension de 0,30 9 de diazo-4 ~ -imidazole-
carboxamide-5~ dans 10 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,0 g
d'isocyanate de cyclohe~le et on agite à l'obscurité pendant
3 jours à 600C.
Le solide obtenu est séparé par filtration et la~é
avec 20 cm3 d'un mélange (100/0,5 V/V) d'éthanol et d'ammoniaque
(d = o,88) pendant une mi.nu~e. On obtient 0,015 9 de carb~moyl-8
cyclohexyl-3 ~3H~-imida~.o ~5,1- ~ tétra~ine-~,Z,3,5 on~-4, F = 196C
~effervescence).
EXEMPLE 19 -
PRODUIT J
A une suspension de 0,4 9 de diazo-4~5~ imidazolecarbo-
xamide-5 ~J dans 10 cm3 d'acétonitrile on ajoute o,6 g d'isocyanate
de benzyle et on agite à l'obscurité pendant une nuit à 600C. Apres
refroidissement et filtration on obtient 0,75 g de benzyl.3 carbamoyl-8
~3H~-imidazo ~5~1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4 sous fo~me d'un ~olide
rose pâle~ F = ~87-~88~C (effervescence)~
EXEMPLE 20 -
PRODUIT M
Une suspension de 0,1 9 de diazo-4~5~ imidazole carbo-
xamide-5 ~J et de 0~ g d'isocyanate de p. méthoxybenzyle dans 5 cm3
d'acétonitrile est ~gitée à 60C dan~ l'obscurité pendant 4 heures.
L2 solide de couleur rose pâle obte~u est séparé p~r ~iltration et
lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique. On obtient 0,23 9 de
(p. méthoxybenzyl)-3 carbamoyl-8~3H~-imidazo ~5,~- ~ tétrazine-1,2
3,5 one-4, F = 180-182C (effervescence).
EXEMP~E 21 -
PRODUI~ N
~n opérant comme décrit précédemment mais ~ partir du
N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5C4], on obtient le
N-allyloarbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 C3H] imidazo [5,1-d] tétra-
zine-1,2,3,5 one-4 dont les caractéristiques physico-chimiques
sont les suivantes :
~ max 1750 om 1 ; R.M.N~ (DMSO-d6) : mul-tiplets à 3,96, 5,06 et
5~84a 7 triplets à 4,60 et 6,2~ et singulet à 8,78
Le N-allyl diazo-4[5] imidazolecarboxamide-5[4] peut
être obtenu par diazotation du ~-allyl amino-4[5] imidazolecarbo-
..... ~ xamide-5[4].
~ ~ ,
3~7Z~L~7
- 15 -
~ ~e ~-allyl amino-4[ 5~ imidazolecarboxamide-5[4] p~ut
ê-tre obtenu pa~ réduction au moyen du chlorure d~ titane du
~-allyl nitro-4~5] imidazolecarboxamide-5[4~ fondant à 218-220~Co
EXEMPLE DE REFERENCE 1
(a) On agite pendant 1 heure en chauffant au bain
d'huile (120C) un mélange intime de 2,0 9 d'acide nitro-5 imidazole-
carboxylique-4 et de 2,67 g de pentachlorure de phosphore. La
bouillie Jaune obtenue est concentrée sous vide (0,1 mmHg ; 13 Pa)
à 600C pendant 30 minutes. On obtient 1,90 g de dinitro-1,6-5H, lOH-
diimidazo ~ ,5-a : 1~,5'-dJ pyrazinedione-5,10 sous forme d'un
solide jaune, E = 249-25~oC (déc.) ; ~ max 1750 cm (comprimé KBr) ;
m/e 278 (M ).
En utilisant la meme méthode, WINDAUX, Ler., 1923, 56,
684 et GIREVA, Chem. Abs. 59, q622e décrivent leurs produits comme
~Ichlorure de nitro-5 imidazolecarbonyle-4~.
(b) On refroidit 60 cm3 de solution aq~euse de diméthyl-
amine à 25 ~ (P~) entre O et 5C et on ajoute par portions, en
agitant, 6,o g de dinitro-1,6-5H,lOH-diimidazo ~ ,5-a : 1',5'_d~
pyrazinedione-5,10 en maintenant la température dans cet intervalle.
La solution obtenue, violet Eoncé, est agitée pendant 2 heures. On
évapore à 50~C sous 10 mmHg (~,33 kPa) et acidifie avec de l'acide
clllorhydrique concentré. On obtient une solution orangée, qu'on
extrait av~:c 7 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits réunis
sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés. On obtient 6,6 g
d'un solide jaune. On triture ce solide avec 50 cm3 de toluene~
recristallIqe dans l~acetate d'éthyle et obtient 2,53 g cle nitro-5
diméthylcarbamoyl-4~5~ imidazole sous forme de cristaux jaunes,
~ ~ 193-195C.
Anal~se élémentaireC % H %N %
Calculé pollr C6H8N~03 39,14,38 3,~
Trouvé 38,9 4,2330,4
!;
~7Z~
- 16 -
(c~ A une solution de 1,62 9 de nitro-5 ~ diméthyl-
carbamoyl-4f5~ imidazole dans 32 cm3 de diméthylformamide anhydre
on ajoute 0,32 g d'oxyde de platine et on agite sous hydrogène à
pression atmospherique et température ambiante. Après 3 heures
l'absorption d'hydrogène est complète (710 cm3). On traite le
mélange au noir et on filtre sur terre de diatomées. Le filtrat
brun-noir est évaporé à 50~C sous 0,1 mmHg (13 Pa) et on triture
le résidu avec de l'éther éthylique. On obtient 1,75 g d'amino-5
~J diméthylcarbamoyl-4~5~ imidazole sous forme d'un solide cris-
tallin brun-noir, F = ~7C~-181C ~ ~ max 1595 cm (comprimé KBr~ ;
RMN (DMSO d6) : singulets à 3,2 et 7,0 ~J qui est encore contaminé
par du platine colloldal et qui peut être utilisé sans autre puri-
fication pour l'étape suivante.
(d) On refroidit entre 5 et lO~C une solution agitée
de 0,79 g de nitrite de sodium dans 5,7 cm3 d'eau et on ajoute
goutte à goutte en 5 minutes, dans le même intervalle de température,
une solution de 1,75 g d'amino-5~ diméthylcarbamoyl 4f5~ imidazole
dans 17,6 cm3 d'acide acétique aqueux l~. On extrait la solution
obtenue avec 4 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche les extraits
réunis sur sulfate de magnésium, évapore à 30C sous 10 mmHg
(1,33 kPa) et obtient ~,59 g de diazo-4~5~ dimèthylcarbamoyl-5
imidazole sous lorme de cristaux orancjés, ~ = 101-103C (déc.).
Analyse élémentaire C % H % N ~
Calculé pour C6H7N50 43,~ 4,27 42,4
Trouvé 42,6 4,17 _ 41~4
La présente invention permet la-rea~i~s-atin de composi-
tions pharmaceutiques qui contiennent, comme ingrédient actif, au
moins un produit de formule générale (I) avec un diluant ou unenroba~e pharmaceutique. En clinique les produits de formNle qenerale
(I) s'~ trent nmrm~ nt par v~ie orale, rectale, vaqinale ou
parentercale, par exemple intrave.ineuse ou mtraperitoneale.
Z'~7
Les modes de présentation des produits pharmacot~
quement actifs sont bien connus et lem~ ;n ou le pharmacien sont
en mesure de choisir un véhicule approprié en fonction de facteurs
tels que l'effet recherché, la taill0, l'age, le sexe et l'état
g~néral du patient ou les propriétés du produit actif Les compo-
sitions peuvent également contenir, selon la pratique usuelle, des
ingrédients tels que des diluants solides ou liquides, des mouil-
lants, agents de conservation, parfums, colorants et autres.
Parmi les compositions solides pour administration
orale on peut citer les comprimés, pilules, poudres dispersables,
et granuléS.
Dans ces compositions solides on trouve un ou plusieurs
produits actifs en mélange avec au moins un diluant inerte comme
carbonate de calcium, ~écule de pomme de terre, acide alginique
ou lactose. Ces Compositions peuvent encore contenir des additifs
autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels
que le stéarate de magnésium.
Parmi les compositions liquides pour administration
orale on peut citer les émulsions, solutions, suspensions pharmaceu-
tiquement acceptables, sirops et élixirs contenant des diluants
inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre
les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des
adjuvants t~ls que mouillants, agents de suspension tpar exemple poly-
vinylpyrroiidone), édulcorants, aromatisants, parfums et agents de
~conservation.
Parmi les compositions pour administra*ion orale on
peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la
gélatine qui contiennent un ou plusieurs produits actifs avec ou
sans addition de diluants ou autres excipients.
Parmi les compositions pour ~dministration vaginale on
peut citer les pessaires formulés de la manière habituelle et con-
tenant un ou plusieurs produits actifs.
~ ~724';~
18 ~
Parmi les compositions pour administration rectale on
peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et
contenant au moins un produit actif.
Des compositions selon l'invention pour administration
p ~entérale comprenant des solutions, suspensions ou f~Ulsl~r~s
steriles, aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou
véh~cules non aqueux on peut citer : propylène glycol, polyéthylène-
glycols, diméthylsulfoxyde, huiles végétales (par exemple huile
d'olive) ou esters organiques injectables (par exemple oléate
d'éthyle).
Ces compositions peuvent également con-tenir des adjuvants
tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants.
Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtra-
tion aseptisante, addition d'agents stérilisants ou irradiation.
15 On peut également les préparer sous forme de compositions solides
stériles qui seront dissoutes ou dispersées, au moment de leur
emploi, dans de l'eau ou tout autre milieu injectable stérile.
La proportion de produit actif dans les compositions
selon l'invention peut varier, dans le mesure où elle permet
~ d'obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré.
Naturellement on peut administrer simultanément plusieurs doses
unitaires~ En cJénéral les compositions administrables par injection
contiennent au moins 0,025 ~ en poids de matière active, et les
cc,mpositions pour voie orale en contiennent au moins O,l %. La
25 dose e~ployée dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration
et de la durée clu traitement.
Les composés de formule générale (I) sont utiles dans
le traitement de néoplasmes malins teis que ~c~rcinomesl~nélanomes~
sarcomes, lymphomes et leucérnies, à des doses généralement comprises
~ entre 0,1 et 200 (et de préférence entre l et 20) mg/kg par jour.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon
l'invention~
~1~9~Z~7
-- 19 -
EXF,MPLE DE COMPOS ITION
On prépare une solution con~enant à l'administration
parentérale à partir des ingrédients suivants :
Carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 f3H~-imidazo ~5,1_dJ
tétrazine-1,2,3,5 one-~ 1,0 g
Diméth~rlsulfoxyde 10 cm3
. Huile d'arachide 90 cm3
en dissolvant la carbamoyl-o (chloro-2 éthyl)-3 ~3H~-imidazo f5, ~ -d~
tétrazine-1,2,3,5 one-4 dans le diméthylsulfoxyde et en ajoutant
~0 l'huile. La solution obtenue est répartie aseptiquement dans 10
ampoules, à raison de 10 cm3 par ampoule. On scelle les ampoules,
qui contiennent chacune 100 mg de carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3
~3H~ imidazo ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-4.
_ . ~
On peut préparer des ampoules si~ilaires convenant à
l'administration parentérale en opérant de la même manière à partir
d'u~ autre composé de formule générale (I).
EXEMPLE DE COMPOSITION 2 -
On prépare des capsules convenant à l'administration
orale en déposant de la carbamoyl-8 (chloro-2 éthyl)-3 ~3HJ-imidazo
20 ~5,1-d~ tétrazine-1,2,3,5 one-lL dans des capsules de gélatine de
calibre 2 à raison de 10 mg par capsule.
On peut préparer des capsules similaires en utilisant
un autre produit de ~`ormule générale (I) ou d'autres capsules de
calibre adé~uat.
,~ ~
