Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
5~
La présente lnvention est relative ~ de
nouvelles compositions pharrnaceutiques ~ usage dermique
à action prolongee et continue, à base d'acides gras
essentiels tA.G.E.).
Il est maintenant universellement admis, et
notamment depuis les travaux de BURR / J. Biol.Chem. 82
p. 342-345 (1929) 7 que les A.G.E. sont indispensables
pour ]e règne animal et que leur carence est impliquee
dans l'apparition des lesions dermatologiques chez
~ l'homme et chez l'animal. Des rats immatures ou sevrés,
mis a un regime sans lipides croissent mal, ont une peau
squameuse, perdent leurs po~s et finissent par mourir,
montrant un tableau pathologique complexe~ L'addition
d'A.G.E. et notamment l'addition d'acide linoleique et
arachidonique a leur alimentation previent ces symptomes,
par contre l'addition des acides gras saturés et mono-
insatures n'a aucun effet.
Chez le chien, la carence debute par l'appari-
tion dlune secheresse cutanee et d'une petite dépilation.
2~) Ensuite, elle se manifeste par une desquamation et un
eczéma qui se géneralisent progressivement a partir de
l'abdomen.
On admet actuellement que l'acide linoleique
intervient comme element structural dans les phospholipi-
~5 des membranaires des cellules. Il se trouve sous formeesterifiee en position ~ sur le glycerol de ces composés.
La presence de cet acide linoleique a un role impoxtant
dans l'integrité de la barriere cutanee~ Elle evite les
pertes hydriques transépi~ermiques.
~u Le r~le de l'acide arachidonique et de llacide
homo ~ linoleique est tout autreO Ces molecules intervien-
nent comme precurseurs de prostaglandines :
. l'acide arachidonique ~20 : 4 w 6) est le precurseur
cle toutes les prostaglandines à deux doubles liaisons ;
. l'acide homo y linoleique (20 : 3 w 6) est le precur-,
seur de toutes les prostaglandines à une aouble liaison.
~1~
~5~
L'organisme animal n'est pas capable de
synth~tiser ces A.G.E.~ En effet, les déshydroyénases
capables de cr~er une nouvelle double liaison en w 6
ou en w 3 n'existent pas dans le monde animal (elles
existent par contre chez les végétaux).
Ce déficit enzymatique limité à une seule étape
biochimique empêche la synkhèse des AG polyinsaturés des
deux séries w 6 et w 3. De plus/ elle empêche, a partir
des A.G.E. en w 3 la synthese des A.G.E. en w 6 et vice-
versa.
Il est necessaire d'apporter a l'animal a lafois des A.G.E. en w 6 et en w 3. Chez les mammiferes, ce
sont surtout les A.G.E. en w 6 qui sont importants.
Ce défaut de..syn*hese et l'importance biologique
de ces molecules obligent-l'animal a trouver dans son
environnement des sources d'A.G.E.
Il existe deux voies d'entrée de ces composés
dans l'organisme : le tube digestif et la peau. Clest
BUTCHER (Journ. of Investig. Dermatology 16/1/1973 p.43-
48) qui a montre que llacide linoleique passe rapidementà travers la barrière.cutanéel pénètre dans les cellules
de l'épiderme et gagne les capillaires cut~nes. Toutefois,
apres plusieurs annees de traitement et des dizaines de
milliers d'applications , les praticiens se sont aper~us que
l'application locale de fortes doses dlA.G.Eo est tout a
iait a deconseiller, car elle entraîne tres frequemment
une augmentation sensible de la prolifération des cellules
du derme.
Clest precisement pour eviter cet inconvénient
tres genant que le ~emandeur s'est ~ixe pour but de
pourvoir a une nouvelle ~orme galenique a action prolongée
et reglée dans le temps qui repond mieux aux necessitës
de la pratique que les pommades, cremes et.lotions, etc..
contenant le A.G.E. precedemment connus. En effet~ il est
maintenant admis que la lib~ration continue de substances
actives pendant une duree prolongee se traduit p~r des
~s~
avantages ph~rmacologiques et cliniques tres appr~ciables.
I,a pr~sente inventi.on a pour objet ~le nouvelle
composition pharmaceutigue solide a usage dermique,
caractérisee en ce qu'elle contient :
- des acides gras essentiels ~A.G.E.) - 5 à 35 % de la
masse ~otale - sur un support macromoléculaire solide
approprié
- des regulateuxs de di~fusion des principes actifs ;
- des stabilisants de matière plastique servant de support,
et
- des agents stabilis a nt.s de A.G.~.
Selon un mode de realisation avantageux de
l'objet de l'invention, le support macro~.oléculaire
solide est un-support thermoplastique additionné d'un
plastifiant lui confèrant de la souplesse et de la resis-
tance mecanique n
Selon une modalite particuliere de ce rnode de
realisation, le support thermoplastique est en materiau
pris dans le groupe qui comprend le polyethylenel le
polypropylene, les copolymeres d'ethylene et de propylène,
les polyacrylates, les polymeres vinyliques, les halogenu-
res de vinyle~ les acetates de polyvinyle, les composes
du type polyvinyllidene, les polyuréthanes et les poly-
aldehydes et.l~s plastifiants sont pris dans le groupe qui
comprend les esters d'acide phosphorique et notamment le
phosphate de tricresyle, les esters d'acide phtalique et
notamment le phtalate de methyle ou d'ethyle ou de butyle
ou d'octyle ou d'ethyl-2 hexylel les esters d'acide
adipique et nota~ment l'adipate d'ethyle ou de butyle ou
d'octyle ou d'~thyl-2 hexyle, les esters d'acide azelaique
les esters d'acide sebacique e-t les esters d'acide
maleique:.
Selon un autre mode de realisation de llobjet
de l'invention, l.es A.G.E. sont sous la forme d'un produit
pur compose de u
~2~
de l'.acide linol~iqlle ....... (18 : 2 W 6)
et/ou de l'acide y linoléique .~.... (18 : 3 W 6)
et/ou de l'acide arachidonique ....... (20 ^ 4 W 6)
et/ou de l'acide homo ~ linol~que . (20 : 3 W 6)
S et/ou de l'.acide linoléique .......... (18 : 3 W 3)
et/ou de l'.acide eicosapenta~noique t2G : 5 W 3)
et/ou de l'aside docosahexaénoique ~ (22 6 W 3)
Selon un autre mode de réalisation de l'objet
de l'invention, les A.G.E. sont ajoutés sous forme de
l'huile d'origine naturelle animale ou végétale.
Selon un autre mode de réalisation de l'objet
de l'invention, les A.G.E. sont inclus sous.la forme de
leurs esters (méthylique et/ou ethylique et/ou propylique
et/ou isopropylique et/ou butylique) linéaires ou rami-
fiés-
Selon un autre mode.de réalisation de l'objetde l'invention, le réyulateur de diifusion des principes
actifs (qui agissent par modification de la porosité de
la trame plastique) sont pris dans le groupe qui comprend
les composés azotés et notamment le ben2énesulfonylhydra-
zine et la trihydrazinotriazine, les composés azo~ques
et notamment l'azodiisobutyronitrile, le diaminobenzène
ou les azodicarbona~ides.
Selon encore un autre mode de realisation de
l'objet de l'invention, les stabilisants de matières
plastiques servant de support sont pris dans le groupe
qui comprend le stéarate de Ca, l'oxyde de Zn, l'oxyde
de Ba, lloxyde de Cd et lës complexes metalli~ues.
Selon un mode particulierement avantageux de
l'objet de l'invention, les agents stabilisants des A.G.E.
sont oonstitués par des antioxydants pris dans le groupe qui
comprend l'alpha tocophérol et ses esters, le phenol ou
ses derivés aromatiques et notamment le butylhydroxy-
anisole~le ~utylhydroxytoluène et les polyphénols et
notamment les gallates de propyle, de buty].e ou d'octyle.
~35~
Selon un autre mode de r~alisation de l'objek~
de l'invention on ajoute, en outre, des additifs consti-
tués de charges minerales et/ou de colorants et/ou de
pigments et/ou de désodorisants.
Conformément à l'invention, le support solide
est du type "éponge" ou "buvard" imbibé d'A.G.E. et
i~troduit dans une enveloppe en matière plastique dont
J.a partie en contact avec la peau est pexcée de micropo-
res.
Egalement conformement à l'inventi~n, le support
solide est sous la forme d'une plaquette de carton ou de
buvard absorbante, imbibee d'A.~,.E. et collée sur une
laniere en matiere plastique avec un sys-teme de fermetuxe
approprié.
La presente invention a egalement pour objet
des dispositifis contenant les compositi~ns conformes a
la presente invention, lesquels dispositifs sont caracte-
risés en ce qu'ils sont constitues de lanières et/ou
bracelets et/ou de b~ndeaux et/ou de pastilles et/ou d'annea
mu n i s des systèmes de ixation ou auto-adhesifs.
Outre les dispositions qui precedent, l'inven-
tion comprend encore dlautres dispositions qui ressorti-
ront de la description qui va suivre.
L'invention vise plus particulierement les
compositions phaxmaceutiques dermiques à base d'A~G.E.
ainsi que des dispositifs comportant ces compositions
permettant la liberation continue et reglee de ces subs-
tances actives pouvant etre utilisés à la fois chez
l'homme et chez 1'animal a~in de prevenir et/ou de guerir
les diverses manifestations dermatologiques et les
troubles genéraux lies à une carence de l'organisme en
acides gras essentiels.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du
complement de description qui va suivre, qui se réfèxe à
des exemples de composition, à des exemples de fabrication
et ~ un compte rendu d'essais d'élimination progressive
des principes actifs.
Il doit bien etre entendu toutefois que ces
exemples et compte rendu sont donn~s uniquement a titre
d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne
constituent en aucune manière une limitationO
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
Exemple 1 Parties`en.poids
y-Linoléate de méthyle ..................... 18
Adipate d'éthyl-2 hexyle ................... 20
Huile de soja expoxydée .................... 5
Stearate de calcium ........................ 3
Oxyde de fer noir .......................... 0,5
- Silice micronisée . ........................ 1,5
Copolymere butadiene-acrylonitrile ......... 5
Homcpolymere de chlorure de vinyle O.. ~. 47
Exemple 2
Eicosapentaenoate d'ethyle ................. 15
Adipate d'~thyl-2 hexyle ...... ....... 20
Complexe cadmium/bari~/zinc ~.............. 1
Stéarate de calcium ........................ 3
Oxyde de fer noir ~ 0,3
Oxyde de fer.rouge ......................... 0,2
Silice ~cronisée ............. .......
Alpha tocophérol ........................... 1l5
Homopolymere de chlorure de vinyle ......... 58
Exemple 3
Arachidonate d'éthyle ...................... 10
y-linoleate d'ethyle ....................... 5
Linoleate d`ethyle ......................... 5
Adipate d'~thyl-2 hexyle ...... O.~.... 18
Huile de soja expoxydee .................... 4
Butylhydroxyanisole ........................ 0,1
Butylhydroxytoluene ~ . 0,1
Oxyde de fer jaune V.~ 0,3
~2~
Dloxyde de tl~ane ~ 0,5
Stéarate de calcium ................~........ 5
Copolymère ~utadi~ne acrylorlitcile ....... 8
llomopolymere de P.V.C. ................... 44
5 Exemple 4
Huile de foie de morue .............~........ 25
Adipate de butyle ......................... 15
Alpha tocophérol ........v................... S
Stéarate de calcium ~ O 5
Copolymere butadiène-acrylonitrile ......... 10
Carbonate d~ calcium
Dioxyde de titane ~
Homopolymère de P.V.C. ..................... 31
Exemple 5
Homo y linoléate de m~thyle................. 10
Eicosapenta~noate d'~thyle ................. 5
DocosaheY.aén~ate d'ethyle .~ O~ 5
Phtalate d'~thyl-~ hexyle .................. 12,5
Stéarate de calcium ........................ 5
20 Silicate d'aluminium et de magnesium . 6
Oxyde de fer jaune ~ 0,5
Alpha tocopherol ..... ~...... .....O~............. 1
Homopolymère de P.V.C. ..................... 5
Exemple 6
~5 Distillat d'huile de lin estérifié ......... 15
Adipate d'~thyl-2 hexyle ................... 20
St'arate de calcium ........................ 5
Carbonate de calcium ....................... 5
Oxyde de fer noir ...........~................... 0/5
30 Gallate d'octyle ~ 0l5
Copolymere butadiene-acrylonitrile ~O 4
Homopolymere de P.~.CO ..................... 49
EXEMPLE DE FABRICATION
Exemple 7
On utilise la methode générale d'extrusion a
chaud. Les substances sont celles de l'exemple 2.
~5~
Dans un melangeur approprié ~quip~ d'un chauf
fage ~ double paroi, on introduit 38 ~g.d'homopolymere
de P.V.C., 20 kg d'adipate d'~thyl-2 hexyle, 1 kg de
complexe cadmium/barium/zinc, 3 kg de stearate de calcium,
0,3 kg d'oxyde de fer noir, 0,2 kg d'oxyde de fer rouge.
On agite le mélange pendant 30 mn en chauf~ant
la poudre a 80-85C puis on laisse refroidir sous agita-
tion. L~rsque la masse est a 30C environ, on introduit
d~ns ltordre : 1,5 kg a'~lpha toc~phérol, 1 kg de silice
micronis~e~ 20 kg de polymere de P.V.C. et 15 kg d':eicosa-
pentaénoate d'~thyle. On agite pe~dant.15 minutes environ.
La poudre obtenue, de.couleur brun uniforme, est
immédiatement introduite.dans la trémie d'alimentation
d'une extrudeuse a vis. En sortie de ilière la laniere
obtenue est refroidie par immersion dans un bac d'eau
frQide puis automatiquement coupée a la longueur désiree.
Les parametres.d'extrusion : te~pérature de
filiere, vitesse et pression a~extrusion~ sont.fixés de
façon a obtenir une laniere uniorme en aspect et en
dimensions. La sectisn.de la laniere est fixée.par les
cotes de la filière et.s~nt, à titre d'exemple, de 10 mm
de large sur 3 ~m d'épaiss~ur. La laniere plastique est
thermosoudée sur une bande de P.V.C. de 14 mm d~ large et
présentant a ses extrémites un systeme de ixation type
auto-adhésif.
Le dispositif final ~st ~oule et condi~ionn~.en
sachets soudés a triple epaisseurs tP.V.C~luminium-
papier). ~es dimensions du dispositif permettent sa fixa-
; tion soit au poignet soit a la cheville de 1'homme.
30 Exemple B
On utilise la methode génerale de moulage achaud. Les substances sont celles de 1 ~exemple 5.
On mélange intimement et à 70~C, 12 ~5 kg de
.phtalate dl~thyl-2 hexyleO 5 kg de stéarate`dr calcium
35 6 kg de silicate d' aluminium et de magnésium, 0 ,5 kg
~'
d'oxyde de fer ~aune et 55 ky d'homopolymere de P.V.C.
Apr~s 30 minutes, on lai.sse refroidir la poudre
temp~ratuxe al~iante et on ajoute, sous agitation :
l k~ d'alpha tocophéxol, 10 kg d'homo y linoléate de
méthyle, 5 kg d'eicosapentaénoate d'éthyle, 5 kg de
docosahexaénoate d'éthyle.
Le m~lange, de couleur jaune est ensuite formé
à chaud dans des moules permettant la réalisation de
pastilles ovales de 2 mm d'épaisseur, de 15mm de petit
10 diamètre et 30 mm de yrand diametre.
. Elles sont fixées par collage sur un ruban
aclhésif et conditionnées en sachets soudés.
Exemple 9
Les lanieres obtenues dans l'exemple 7 sont
15 coupées a la longueur de 60 cm et munies d~une boucle
rivetée a l'une des extrémités.
Elles peuvent etre fix~es au cou d'animaux
familiers (chien ou chat).
COMPTE RENDU D'ESSAIS D'ELIMINATION
Les dispositifs obtenus a l'exemple 7 sont fixés
aux poignets de.20 personnes volontaires et portés pendant
l0 semaines consecutives.
Un examen de tol.érance montre que sur cette
période, aucun signe dlirritation ou d'alleryie n'est
25 relevé chez chacun des sujets~ Par ailleurs, aucun suinte-
ment excessif de la trame plastique n'est Dbser~é.
Les controles d'élimination sont effectués
chaque semaine et.portent sur l'analyse de deux dispositifs.
La substance active : l'eicosapentaénoate
30 d'ethyle restant dans la matrice P~V.C. est analysée sui-
vant le p~otocole ci-après :
- di.ssolution par du tétrahydrofurane de l g de lanière.
- pre~ipitation du chlorure de polyvinyle par l'hexane.
- apres filtration, l'éluat organi~ue contenant a la fois
3~ l'elcosapentaenoate d'ethyle et le plastifian-t ~l'adipate
d'~thyl~2 hexyle) est analys~ par chromatographie en phase
aqueuse.
La d~termination qualitative et quantitative
est effectuée par comparaison des temps de rétention et
des aires des pics détectés par rapport à une solution
témoin.
Le tableau ci-apres regroupe les valeurs pox~ant
sur les quantités restantes d'eicosapentaénoate d'éthyle
exprimées par gramme de laniere active (Rmg) ainsi que la
teneur en mg calculée éliminée par jour (Tmq) et par
gram~e de matiere plastique.
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Ainsi que cela xessort de ce qui précede,
l'invention ne se l.imite nullement a ceux de ses modes
de mise en oeuvre, de r~alisation et d'application ~ui.
viennent d'~tre decrits de fa~on plus explicite ; elle
en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent
venir a l'esprit du kechnicien en la matière, sans
s'écarter du ca~re, ni de la portée, de la présente
invention.
