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1;~2563~;
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de
dérivés de la prednisone.
L'invention a pour ob~et un procédé de préparation des produits de
5 formule (I) : ~~ ~1
~ O (I)
dans laquelle Rl représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de
carbone et R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical
hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un produit de
15 formule (II) :
q~ - )~OCl
~ (II)
0~
par un agent de réduction,pour obtenir un produit de formule (111) :
0~)\
~ CHO (III)
o~J
produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence
d'ions cuivriques et d'oxygene,pour obtenir un produ~t de formule (IV):
~ (IV)
,.~
1225635
produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine, pour
obtenir un produit de formule (V) :
~ ~ ~ ~ ~ OH (V)
sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et
anti, produit de formule (Y) que l'on traite par un agent d'acylation
10 dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur,pour obtenir un
produit de formule (VI) :
~ - N - H
o~ fj-R2
sous forme d'isomere E, Z ou d'un mélange d'isomeres E et Z, dans
laguelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que
l'on traite par un agent d'époxydation~pour obtenir apres deshydratation
20 un produit de formule (YII):
CH2
~ r'f ~
O
produit de formule (VII) que l'on traite par un agent d'halogénation
puls d'hydrolyse,pour obtenir un produit delformule (VIII):
~ - ~ ~ 2 (VIII)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogene, produit de formule
(VIII) que l'on traite par un dérivé du radical acyle RlCO-, pour
obtenir un produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs de Rl, on peut citer les radicaux méthyle,
éthyle, propyle, butyle, isopropyle, tert-butyle.
Lorsque R2 represente un radical hydrocarboné, il est egalement
choisi de preference parmi les valeurs citees ci-dessus pour Rl.
L'agent de réduction avec lequel on traite le produit de formule
~225635
(II) pour obtenir le produit de formule (III) est de préférence choisi
dans le groupe formé par l'hydrure de tri-tert butoxy aluminium lithium,
le bis-triphényl phosphine borohydrure de cuivre, le tétramethyl
ammonium hydridofer tétracarbonyl, le borohydrure de sodium dans le
5 diméthylformamide, l'hydrure de tris n-butyl étain éventuellement
catalysé par le palladium. La réduction du produit de formule (II) peut
encore être effectuée par la méthode de Rosenmund.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule (III)
pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence, le tert-
10 butylate de potassium ou le 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane. Les ions
cu~vriques sont apportés de préférence, par l'acétate cuivrique.
L'oxygene est introduit de préférence sous barbotage.
On traite le produit de formule (IV) par l'hydroxylam~ne de
préférence en m~lieu fa~blement acide. On utilise par exemple, un
15 mélange tamponné acide acétique-acétate de sodium. On utilise
l'hydroxylam~ne de préférence sous forme de chlorhydrate. On peut opérer
dans un solvant ou un mélange de solvants tels que pyridine, méthanol-
dioxanne, méthanol ou méthanol-eau. On peut opérer dans un milieu
tamponné acide acétique-acétate de sodium-eau.
La température peut être comprise entre la température ambiante et
100'C, la durée de réaction pouvant varier entre 2 heures et 40 heures
par exemple.
La transformation des produits de formule (V) en produits de formule
(VI) est effectuée de préférence par utillsation des réactifs
25 suivants :
- le réactif d'acylation est un réactif classique connu dans la
chimie organique; On peut utiliser par exemple, un mélange
anhydride/acide de formules (R2 CO)20 et R2 C02H ;
-l'agent réducteur est de préférence, un métal tel que le fer et le
30 nickel ; la température réactionnelle peut être comprise entre 20 et
90C, préférentiellement de l'ordre de 55-60C.
La transformation des produits de formule (VI) en produits de
formule ~VII) est effectuée de préférence a l'aide d'un agent
d'époxydation qui est un peracide choisi parmi les acides
35 métachloroperbenzolque, perphtalique, peracétique et performique.
L'acide résultant de la réaction d'époxydation, c'est-a-dire l'acide
métachlorobenzolque, phtalique,acétique ou formique favorise la réaction
de déshydratation qui est effectuée par chauffage, par exemple au reflux
au sein d'un solvant tel que le toluene ou le chlorure de méthylene.
40 L'eau résultant de la réaction peut être eliminée par azéotropie.
4 1Z25635
La transformation des produits de formule (YII) en produits de
formule (VIII) est effectuée d'abord par l'action d'un reactif
d'halogenation, de preférence de bromuration. Le réactif préferé est le
perbromure de pyridinium Py H+, Br3 . On opère de preference, en
5 presence d'une base telle que la pyridine ou une autre amine tertiaire.
On obtlent ainsi intenmédiairement un produit de fsrmule (YIIa):
~ )~ (VIIa)
dans laquelle Hal represente un halogène, de préférence le brome, qui
est éventuellement isolé. Ce produ~t est ensu~te transforme en produ~t
de formule tVIII) par action d'un agent d'hydrolyse, préférentiellement
15 un acide fa~ble tel que l'acide acétique ou formique dilué par de l'eau.
La réa~tion d'hydrolyse est effectuée de préférence par chauffage, par
exemple au reflux.
La transformation des produits de formule (VIII) en produits de
formule (I) est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de formule
20 R1 C02 A, A représentant un atome de métal alcalin, de préférence le
sodium.
La réaction est effectuée de préférence dans un milieu acide aqueux
en présence éventuelle d'un solvant polaire m~scible a l'eau tel que le
dimethylformamide. On peut ains~ operer dans un milieu acide acetique-
25 eau-dimethylformamide. La reaction est effectuee de préférence par
chauffage.
Le procéde objet de la presente invention est de preférence,
caracterisé en ce que R1 représente un radical méthyle et R2
represente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
La valeur preférée de R2 est également la valeur methyle.
Dans un mode prefere d'execution, le procede objet de la presente
demande est caracterise en ce que :
a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits
de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-
35 butyl etain catalyse par le palladium ;b) les produits de-formule (III) sont transformes en produits de
formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en presence
d'acetate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ;
c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule
40 (YI), à l'aide d'un melange anhydride acétique/acide acetique en
1225635
présence de fer ;
dl les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule
(VII) a l'aide d'acide méta-chloroperbenzolque ;
e) l'agent d'halogénation que l'on ut~lise pour transformer les produits
5 de formule (YII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de
pyridin~um.
Parmi les différents stades du procédé, l'invention a plus
particulierement pour caractéristique, le stade conduisant des produits
de formule (V) aux produits de formule (VI). Lorsque la réaction
10 d'acylation est effectuée en présence d'un réducteur, notamment le fer,
on obt~ent d~rectement les produits de formule (VI) sans passer
~nterméd~a~rement par le produ~t de diacylat~on dont la format~on est
a~ns1 empêchée. On obt~ent a~ns~ un me~lleur rendement en produit de
formule (VI). (Un procédé en deux étapes comprenant la formulat10n
15 ~nterméd~a~re d'un produ~t de d~acylat~on est décr~t, sur des produ~ts
de structure d~fférente de celle ~s présents produ~ts, dans Journal of
the Chem~cal Soc~ety, Perk~n Transact~ons I, 1975, p. 1242-1244).
Il faut noter enf~n que la structure 3-céto ~ 1,4 des produits de la
présente demande est tres fragile et donne facilement na~ssance en
20 particul~er en m~lieu ac~de, au produ~t d'aromat~sation correspondant.
Or, de man~ere surprenante, on n'observe ~ama~s une telle réaction
seconda~re ; en particulier, les étapes V ~ VI et VII ~VIIa qui
pourra~ent donner lleu 3 une telle aromat~sat~on sont effectuées de
façon tres sat~sfaisante.
Les produits de formules III, V, VI, VII, VIIa et VIII telles
que décrites ci-dessus, obtenus à titre d'intermédiaires au
cours du procédé de l'invention sont nouveaux.
La preparation des produits de formule (VI) est effectuee
a partir des produits de formule (IV) selon le schema:
6 ~22563~
~. q^h'~ OH O~<N--H
O O ~
(IV) (V) (VI)
dans laquelle R2 a la signification précédente et l'application des
produits de formule (VI) à la préparation des produits de formule (I)
selon le schéma : ~Hal
~ ~ H ~R~ 0~
O ~J C--R ~ R2 O~ OC-R2
~OR2
formules dans lesqueltes Rl, R2 et Hal ont les significations
précédentes.
Bien entendu, chacun des différents stades est effectué dans les
20 conditions indiquées ci-dessus.
Le produit de formule (II) est décrit dans les brevets européens
39893 et 39895.
Le produit de formule (IYt est décrit par exemple dans le brevet
francais 2.506.305.
Les produits de formule (I) sont généralement connus. Le produit
dans lequel R1-R2=CH3 est par exemple, décrit dans le brevet belge
661.975.
La transformation des produits de formule (I) en produits
pharmacologiquement actifs, notamment la prednisone ou la prednisolone
30 est décrite dans la littérature.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE : 17 ~ , 21-bis(acétyloxy)pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
STADE A :3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldéhyde.
On agite à 25C pendant 40 minutes et sous argon un melange de 65
35 mg de chlorure de palladium, 480 mg de triphénylphosphine et 5 cm3 de
dioxanne, puis ajoute une solution de 13,5 9 de chlorure de l'acide
3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxylique dans 80 cm3 de dioxanne. La
solution obtenue est portée a une température de 30C puis en 50
minutes, on ajoute une solution de 12 cm3 d'hydrure de tributyl étain
40 dans 20 cm3 de dioxanne. On agite encore 15 minutes puis concentre sous
. ,.~
1225635
-- 7 --
pression reduite. On obtient 27 g de produit que l'~n
utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0.3 (toluene-acetate d'ethyle 6:4)
Spectre RMN (CDC13)
1,44 ppm H du CH3 en 19
7,58-7,7 ppm H en
6,13-6,24 ppm H en 2
6,07 ppm H en 4
0,77 ppm H en 18
1,14-1,08 ppm H en 21
9,52-9,54 ppm H du formyl en 22.
STADE B : Pregna 1,4-diene 3,11,20-trione.
Pendant une nuit, on chauffe ~ 40-45C en faisant
barboter un courant d'oxygène, un mélange de 20 g de 3,11-
dioxo pregna 1,4-diene 20-carboxaldéhyde, 100 cm de diméthyl-
formamide, 2,02 g de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane, 0,16 g
d'acetate de cuivre hydrate et 0,13 g de 2,2'-bipyridine.
On verse dans un melange de 1 1 d'eau et glace et
4 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait 3 fois avec
400 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à
l'eau, seche et concentre sous pression réduite. On obtient
25 g de produit brut qui est chromatographié sur silice
(éluant: toluene-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 7,65 g de
produit attendu. Rf = 0,2 (toluene-acétate d'éthyle 6-4).
STADE C : ?0-oxime de pregna 1,4-diene 3,11,20-trione.
On agite à 25~C jusqu'a dissolution complète,un
mélange de 4,5 g de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione dans
18 cm3 d'acide acétique puis ajoute en une fois 5 cm3 d'eau
distillée et 4,5 g d'acétate de sodium. On agite a 25C
pendant 10 minutes puis refroidit a 18C et ajoute en une
fois 1,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On maintient
sous agitation a 18/20C.
Apres 2 heures, on ~erse sous agitation dans
250 cm3 d'eau et de glace. On laisse 30 minutes au repos,
essore, lave a l'eau PUiS sèche à pression reduite à 40C
,
lZ25635
pendant 16 heures. On obtient 4,67 g de produit attendu.
Rf = 0,3 (eluant : chlorure de methylene-acetone 8-2).
Spectre RMN (CDC13)
1,85 ppm H en 21
8,30 ppm H de l'hydroxyle
0,66 ppm H en 18
1,45 ppm H en 19
7,62 - 7,73 ppm H en 1
6,19 - 6,27 ppm H en 2
6,09 ppm H en 4.
STADE D : Acétamide N-l3,11-dioxo pregna 1,4,17(20)trien
20-yl) (E+Z).
On chauffe 50US agitation a 55C pendant 30 minu-
tes,un mélange de 2,97 g de 20-oxime de pregna 1,4-diene
3,11,20-trione, 15 cm3 d'anhydride acetique et 10 cm3 d'acide
acetique. On introduit ensuite a 55C en 30 minutes 1 g de
fer en poudre.
Apres 2 h 15 minutes a 55C, on refroidit vers
+10C et verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace.
On extrait au chlorure de methyl~ne, lave a~ec une
solution aqueuse de carbonate acide de sodium, seche et con-
centre sous pression réduite. On obtient 3,6 g de produit
brut que l'on chromatographie sur silice (eluant : toluene-
acetone 6/4 puis 5/5). On isole, apres sechage, 2,72 g de
produit attendu (E+Z).
Spectre RMN (CDC13)
2,02 ppm H de l'acetyle
4,7 et 5,61 ppm H en 21
0,67 ppm H en 18
1,45 ppm H en 19
6,14 - 6,25 ppm H en 2
6,08 ppm H en 4.
STADE E : (17~) 2'-methyl 4'-methylene-spiro /androsta 1,4-
diene 17, 5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione.
On agite a 20C jusqu'a dissolution complete, un
~2~563~;
mélange de 368 mg d'acétamide N-(3,11-dioxo pregna 1,4,17(20)
trien-20-yl) (E+Z) dans 15 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit vers 0C puis ajoute en une fois 207 mg d'acide
métachloroperbenzolque. On maintient a 0/3C pendant 30
minutes puis chauffe au reflux du chlorure de methylene pen-
dant 2 heures et quart.
On refroidit a 20C puis lave avec une solution
aqueuse de carbonate acide de sodium a 10 % dans l'eau, puis
a l'eau. On seche, concentre, chromatographie le résidu sur
silice (éluant : chlorure de méthylene-acétone 85/15 puis
8~/20 puis 60/40). Apres concentration et séchage sous
pression reduite, on obtient 199 mg de produit attendu.
Rf = 0,4 (chlorure de méthyl~ne-acétone 80/20).
Spectre RMN ~CDC13)
2,06 ppm H en 24
4,41 et 5,14 ppm H en 21
0,84 ppm H en 18
1,47 ppm H en 19
7,57 - 7,68 ppm H en 1
6,12 - 6,23 ppm H en 2
6,08 ppm H en 4.
STADE F : (17~)-4'-(bromométhylene)-2-methyl spiro /androsta
1,4-diene-17/5'(4'H)oxazole / 3,11-dione.
On refroidit vers 0C un melange de 0,89 g de
(17~) 2'-méthyl 4'-méthylenespiro /androsta 1,4-diene
17,5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione, 34 cm3 de chlorure de
méthylene et 1,7 cm3 de pyridine et ajoute en 15 minutes
0,86 g de perbromure de pyridinium. On maintient deux
heures entre 0 et 3C. On lave avec une solution aqueuse
diluée de thiosulfate de sodium puis a l'eau, distille le
chlorure de méthylene sous pression réduite et obtient
environ 2 g de produit brut attendu que l'on utilise tel
quel pour le stade suivant.
Rf = 0,5 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8/2)
~ZZ5~i35
-- 10 --
Spectre IR (CHC13)
- C-H 3105cm 1
ensemble du 2 ~ 1610cm 1
11 ceto 1705cm 1
53 céto 1655cm 1
C = C ~1620cm
605cm
C = N 1555cm 1
STADE G : 17a-~acetyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diène 3,11,20-
trione.
On chauffe au reflux pendant 6 heures SOUS
atmosphere d'azote un mélange de 2,5 g de (17a)-4'-(bromo-
m~thylene)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène 17-5'(4'H)-
oxazole/ 3,11-dione dans 10 cm3 d'acide acétique et 10 cm3
d'eau. On refroidit ensuite a température ambiante et verse
dans 100 cm d'eau glacee. On extrait au chlorure de
methylene, lave avec une solution aqueuse de carbonate
acide de sodium a 10% puis a l'eau, seche et concentre à
sec sous pre~sion réduite. On obtient 1,03 g de produit
brut qUe l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,53 (éluant : chlorure de méthylene-acétone 8/2)
Spectre RMN (CDC13)
3,95 ppm H en 22
1,34 ppm H de l'acetyle
0,73 ppm H en 18
1,46 ppm H en 19
7,59 - 7,7 ppm H en 1
6,15 - 6,27 ppm H en 2
6,1 ppm H en 4.
STADE H : 17~,21-bis(acétyloxy~ pregna-1,4-diène, 3, 11,
20-trione.
On chauffe a 60~ SoUS atmosphere d'azote pendant
19 heures,un mélange de 1,03 g de 17~-(acetyloxy)-21-bromo-
pregna 1,4-diène 3,11,20-trione, 3 cm de dimethylformamide,
0,6 g d'acetate de sodium, 0,1 cm d'acide acetique et
1225635
-- 11 --
0,05 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite en une seule fois 0,6 g
d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique, 2 cm3 de
diméthylformamide, et maintient 9 heures a 60C.
On refroidit a température ambiante et verse dans
100 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de methylene, lave a
l'eau distillée, seche et concentre sous pression reduite.
On obtient 1,05 g de produit que l'on chromatographie sur
silice (eluant : chlorure de méthylene-acétone 9-1).
Apres concentration et séchage sous pression
réduite, on obtient 566 mg de produit attendu.
